CN103690560B - 一种转化糖电解质注射液药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种提高了稳定性的转化糖电解质注射液药物组合物及其制备方法。该组合物含果糖、葡萄糖、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化镁、磷酸二氢钠、亚硫酸氢钠和葡萄糖酸。其制备方法包括药液配制、活性炭吸附、循环脱炭、葡萄糖酸调pH值、灌封、灯检、包装等步骤。本发明利用葡萄糖酸‑磷酸盐的强缓冲能力和葡萄糖酸与Fe3+等金属离子的螯合作用，使本发明制备的转化糖电解质注射液药物组合物在高温灭菌中能保持稳定的pH范围，该pH范围内葡萄糖、果糖不易脱水生成5‑羟甲基糠醛；同时，由环境中带来的Fe3+等金属离子由于被螯合，其在产生5‑羟甲基糠醛的副反应中的催化作用被大大降低，从而有效地控制了注射液中5‑羟甲基糠醛有关物质的含量，提高了产品质量和用药的安全性。
Description
技术领域
本发明是属于药物制剂领域，具体涉及一种转化糖电解质注射液药物组合物及其制备方法。
背景技术
转化糖（invert sugar）是稀酸或酶对蔗糖（由α-D-葡萄糖和β-D-果糖通过α-1,2糖苷键连接的二糖）进行水解作用后，所得含等量葡萄糖和果糖的混合物。蔗糖具右旋光性，而其混合物则具左旋光性，由右旋变为左旋的水解过程称为转化，故称为“转化糖”。
如今，临床所用的转化糖注射液就是直接由葡萄糖与果糖等量混合调配而成。因此，从其特点上来说应该兼具了果糖和葡萄糖的特点。首先可提高糖的利用效率。果糖由于可绕过限速酶—磷酸果糖激酶直接进行糖酵解而达到快速供能，葡萄糖则可维持后续的能量。其次可同时满足不同组织的需要。葡萄糖可透过血脑屏障给高度依赖葡萄糖的脑组织供能，且脑组织对葡萄糖的利用不需要胰岛素的信号刺激，但外周组织利用葡萄糖时则必须通过胰岛素的调控，在某些病理因素下，机体处于胰岛素抵抗状态时，胰岛素不能发挥正常生物效应则使外周组织无法利用葡萄糖或葡萄糖利用障碍。而果糖不能透过血脑屏障，但果糖的代谢却不受胰岛素的限制，因此可被外周组织摄取和利用，并可避免脂肪和蛋白质的消耗。这对于外伤、手术等病人伤口的愈合也有着重要的意义。再次可有效降低血糖的波动。由于果糖的分解速度较快。且代谢不依赖胰岛素调控，可在无胰岛素的情况下转换为糖原，有效降低血糖波动。
因此，转化糖注射液是外科应激包括麻醉、手术、烧创伤、感染、肿瘤术后等导致机体应激时一种理想的糖类能量输液，其中的葡萄糖供应脑组织能量，果糖供应外周组织能量。这样转化糖就做到了脑和外周的整体供能，明显优越于单纯葡萄糖输液或单纯果糖输液，有利于机体快速修复和免疫功能的维持，且使用安全。转化糖注射液还可用作药物稀释剂，与大部分药物配伍使用，因而临床应用相当广泛。
转化糖电解质注射液在转化糖注射液基础上新增加了氯化钠、氯化钾、氯化镁、磷酸二氢钠与乳酸钠等电解质成分，除为患者提供水分和能量外，还同时为机体补充电解质，同时还具有利尿作用和代谢性碱化作用。临床上转化糖电解质注射液适用于需要非口服途径补充水分或能源及电解质的患者的补液治疗，目前国内外已广泛使用。
研究表明，葡萄糖和果糖中特别是果糖在一定条件下较不稳定，易形成烯醇式结构，受高温和酸催化脱水生成5-羟甲基糠醛（有毒，对眼、粘膜或皮肤有刺激性，体内至一定量会引起中毒，造成动物横纹肌麻痹和内脏损害），再分解生成乙酰丙酸和甲酸等（生成的酸也会进一步催化加速反应进程）；工艺过程中由于不可避免与容器、设备的接触而由环境带入的Fe3+等金属离子也会催化5-羟甲基糠醛的生成。
由5-羟甲基糠醛的形成过程可知，体系的pH度和微量的Fe3+等金属离子是两个重要的影响因素，现有技术中的转化糖电解质注射液在制备过程中通常都只通过加入盐酸来调节体系的pH至一定范围，实验表明这种情况下灭菌后注射液的pH值发生了较大幅度的改变，由于体系的pH缓冲能力弱，因而灭菌时的高温高压导致体系pH度变化而更易催生5-羟甲基糠醛（灭菌后注射液的pH度不再是维持葡萄糖、果糖稳定的最合适的pH度，也会加大产品贮存过程中葡萄糖、果糖向5-羟甲基糠醛转化的趋势），同时体系中微量Fe3+等金属离子的催化作用也加剧了5-羟甲基糠醛的形成。这是现有技术中一些转化糖电解质注射液产品呈现微黄色的重要原因。因此，如何使转化糖电解质注射液在制备过程中其pH度不受灭菌步骤和Fe3+等金属离子催化作用的影响，是目前本领域亟待解决的问题。
发明内容
针对上述现有技术中存在的技术问题，发明人进行了反复试验和系统的研究，惊喜地发现，在转化糖电解质注射液药物组合物中引入葡萄糖酸可以很好地解决上述pH度不稳定、Fe3+等金属离子催化作用的影响这两方面的问题。因为，一方面葡萄糖酸可以同组合物中磷酸二氢钠、亚硫酸氢钠组分形成具备强缓冲能力的pH缓冲对，另一方面，葡萄糖酸由于与金属离子具有强的螯合能力从而可将体系中Fe3+等金属离子螯合，掩蔽了它们的催化作用。因此本发明要解决的技术问题是：针对于现有技术的不足，提供一种转化糖电解质注射液药物组合物及其制备方法，由此所制备的该药物组合物的pH度不受灭菌步骤和Fe3+等金属离子催化作用的影响，能更好地维持葡萄糖和果糖在注射液制备过程中和产品贮存过程中保持较强的稳定性。
本发明的具体技术方案如下：
本发明提供一种转化糖电解质注射液药物组合物，它包含果糖、葡萄糖、氯化镁、氯化钾、氯化钠、乳酸钠、磷酸二氢钠、亚硫酸氢钠和葡萄糖酸。
上述注射液药物组合物每1000mL中含有：
进一步地，上述注射液药物组合物每1000mL中含有：
本发明还提供上述转化糖电解质注射液药物组合物的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）在浓配罐中加入适量注射用水，投入处方量的葡萄糖、果糖、氯化镁、氯化钾、氯化钠、乳酸钠、磷酸二氢钠、亚硫酸氢钠，搅拌至完全溶解；
（2）在浓配罐中加入0.05～0.10%（w/v）已湿润煮沸的针用活性炭，搅拌15分钟后，开启浓配自身循环系统循环脱炭15～20分钟，将药液泵入稀配罐中，输送结束后在浓配罐中加入注射用水，循环清洗三次，清洗水均泵入稀配罐；
（3）在稀配罐中加注射用水至规定配制体积的80%，搅拌15～20分钟，初测药液pH值，用20%葡萄糖酸调节pH至4.0～5.8后补加注射用水至规定配制体积，搅拌回滤15～20分钟；
（4）软袋灌封后于121℃灭菌20分钟，或者玻璃瓶灌封后于115℃灭菌30分钟，灯检，包装，即得。
进一步地，上述制备方法中，步骤（3）中用葡萄糖酸调节pH值为4.0～4.6。
在一具体实施方案中，上述步骤（3）中用葡萄糖酸调节pH值为4.2。
在一具体实施方案中，上述步骤（3）中用葡萄糖酸调节pH值为4.4。
在一具体实施方案中，上述步骤（3）中用葡萄糖酸调节pH值为4.0。
本发明的转化糖电解质注射液药物组合物中葡萄糖和果糖含量可照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定：
色谱条件：色谱柱：SUNTEK氨基键合硅胶柱(250mm×4.6mm，5μm)，柱温30℃，流动相：乙腈-水(85:15)，流速1.00mL/min，进样量20μL。
对照品处理：果糖：70℃减压干燥4h；葡萄糖：80℃干燥5h。
样品测定：精密称取一定量供试品，加水溶解并定量稀释成每1mL含果糖25mg，葡萄糖25mg的供试品溶液，精密量取供试品溶液20μL注入HPLC仪，记录色谱图。另精密称取干燥至恒重的果糖与葡萄糖对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每1mL中含有果糖25mg与葡萄糖25mg的溶液作为对照品溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
有关物质5-羟甲基糠醛的含量测定：
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇—0.1%枸橼酸溶液(25:75)为流动相；检测波长为284nm。
对照品溶液的制备：取5-羟甲基糠醛对照品适量，精密称定，加水溶解制成每lmL含10μg的溶液，作为对照品溶液。
样品测定：取供试品溶液，另取5-羟甲基糠醛对照品适量，精密称定，加水溶解制成每1mL中含l0μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液20μL注人液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10%～20%，再精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。
本发明提供的转化糖电解质注射液药物组合物及其制备方法具有以下优点：
（1）解决了目前转化糖电解质注射液在制备过程中高温灭菌时pH度不稳定加上微量Fe3+等金属离子的催化导致葡萄糖、果糖易脱水生成5-羟甲基糠醛、注射液出现微黄色等影响产品质量和安全性的问题，增强了葡萄糖和果糖在制备过程和产品贮存过程中的稳定性，提高了产品质量。
（2）本发明提供的转化糖电解质注射液药物组合物制备方法简便，易于实现工业化。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1转化糖电解质注射液药物组合物的制备
处方：
制备方法，按如下步骤制备：
（1）在浓配罐中加入适量注射用水，投入处方量的葡萄糖、果糖、氯化镁、氯化钾、氯化钠、乳酸钠、磷酸二氢钠、亚硫酸氢钠，搅拌至完全溶解；
（2）在浓配罐中加入0.05%（w/v）已湿润煮沸的针用活性炭，搅拌15分钟后，开启浓配自身循环系统循环脱炭15～20分钟，将药液泵入稀配罐中，输送结束后在浓配罐中加入注射用水，循环清洗三次，清洗水均泵入稀配罐；
（3）在稀配罐中加注射用水至规定配制体积的80%，搅拌15～20分钟，初测药液pH值，用20%葡萄糖酸调节pH至4.2后补加注射用水至规定配制体积，搅拌回滤15～20分钟；
（4）软袋灌封后于121℃灭菌20分钟，或者玻璃瓶灌封后于115℃灭菌30分钟，灯检，包装，即得。
实施例2转化糖电解质注射液药物组合物的制备
处方：
制备方法，按如下步骤制备：
（1）在浓配罐中加入适量注射用水，投入处方量的葡萄糖、果糖、氯化镁、氯化钾、氯化钠、乳酸钠、磷酸二氢钠、亚硫酸氢钠，搅拌至完全溶解；
（2）在浓配罐中加入0.08%（w/v）已湿润煮沸的针用活性炭，搅拌15分钟后，开启浓配自身循环系统循环脱炭15～20分钟，将药液泵入稀配罐中，输送结束后在浓配罐中加入注射用水，循环清洗三次，清洗水均泵入稀配罐；
（3）在稀配罐中加注射用水至规定配制体积的80%，搅拌15～20分钟，初测药液pH值，用20%葡萄糖酸调节pH至4.4后补加注射用水至规定配制体积，搅拌回滤15～20分钟；
（4）软袋灌封后于121℃灭菌20分钟，或者玻璃瓶灌封后于115℃灭菌30分钟，灯检，包装，即得。
实施例3转化糖电解质注射液药物组合物的制备
处方：
制备方法，按如下步骤制备：
（1）在浓配罐中加入适量注射用水，投入处方量的葡萄糖、果糖、氯化镁、氯化钾、氯化钠、乳酸钠、磷酸二氢钠、亚硫酸氢钠，搅拌至完全溶解；
（2）在浓配罐中加入0.10%（w/v）已湿润煮沸的针用活性炭，搅拌15分钟后，开启浓配自身循环系统循环脱炭15～20分钟，将药液泵入稀配罐中，输送结束后在浓配罐中加入注射用水，循环清洗三次，清洗水均泵入稀配罐；
（3）在稀配罐中加注射用水至规定配制体积的80%，搅拌15～20分钟，初测药液pH值，用20%葡萄糖酸调节pH至4.0后补加注射用水至规定配制体积，搅拌回滤15～20分钟；
（4）软袋灌封后于121℃灭菌20分钟，或者玻璃瓶灌封后于115℃灭菌30分钟，灯检，包装，即得。
实施例4转化糖电解质注射液药物组合物的制备
处方：
制备方法，按如下步骤制备：
（1）在浓配罐中加入适量注射用水，投入处方量的葡萄糖、果糖、氯化镁、氯化钾、氯化钠、乳酸钠、磷酸二氢钠、亚硫酸氢钠，搅拌至完全溶解；
（2）在浓配罐中加入0.06%（w/v）已湿润煮沸的针用活性炭，搅拌15分钟后，开启浓配自身循环系统循环脱炭15～20分钟，将药液泵入稀配罐中，输送结束后在浓配罐中加入注射用水，循环清洗三次，清洗水均泵入稀配罐；
（3）在稀配罐中加注射用水至规定配制体积的80%，搅拌15～20分钟，初测药液pH值，用20%葡萄糖酸调节pH至3.8后补加注射用水至规定配制体积，搅拌回滤15～20分钟；
（4）软袋灌封后于121℃灭菌20分钟，或者玻璃瓶灌封后于115℃灭菌30分钟，灯检，包装，即得。
实施例5转化糖电解质注射液药物组合物的制备
处方：
制备方法，按如下步骤制备：
（1）在浓配罐中加入适量注射用水，投入处方量的葡萄糖、果糖、氯化镁、氯化钾、氯化钠、乳酸钠、磷酸二氢钠、亚硫酸氢钠，搅拌至完全溶解；
（2）在浓配罐中加入0.07%（w/v）已湿润煮沸的针用活性炭，搅拌15分钟后，开启浓配自身循环系统循环脱炭15～20分钟，将药液泵入稀配罐中，输送结束后在浓配罐中加入注射用水，循环清洗三次，清洗水均泵入稀配罐；
（3）在稀配罐中加注射用水至规定配制体积的80%，搅拌15～20分钟，初测药液pH值，用20%葡萄糖酸调节pH至5.8后补加注射用水至规定配制体积，搅拌回滤15～20分钟；
（4）软袋灌封后于121℃灭菌20分钟，或者玻璃瓶灌封后于115℃灭菌30分钟，灯检，包装，即得。
试验例1—灭菌对注射液pH度及吸光度影响的考察
分别按照实施例1～5的制备方法制备样品，另二个对比样品各按实施例1、2的方法制备，只是用将pH调节剂分别改为10%盐酸和20%柠檬酸，所得样品均为无色透明的溶液（吸光度A值为0），检测灭菌前后各样品的pH值和吸光度A值，结果如下表1所示：
表1灭菌前后各实施例样品pH度、吸光度A值
| 项目 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 盐酸调pH | 柠檬酸调pH |
| 灭菌前pH | 4.2 | 4.4 | 4.0 | 3.8 | 5.8 | 4.2 | 4.4 |
| 灭菌后pH | 4.2 | 4.4 | 4.0 | 3.8 | 5.8 | 3.6 | 4.0 |
| 灭菌后A值 | 0.022 | 0.027 | 0.025 | 0.030 | 0.028 | 0.360 | 0.343 |
由上表1可以明显地看出，以葡萄糖酸作pH调节剂的转化糖注射液在灭菌前后的pH值没有发生变化，吸光度A值接近于0（几乎仍为无色透明溶液），而以盐酸和柠檬酸作pH调节剂的转化糖注射液在灭菌后pH值则明显降低，吸光度A值也明显偏高（颜色微黄）。这表明本发明以葡萄糖酸作pH调节剂显著优于现有技术中以盐酸或柠檬酸作pH调节剂。
试验例2（稳定性考察）—加速试验
试验方法：取实施例1～5制备的样品及市售转化糖电解质注射液样品（田力），置于温度40℃±2℃条件下放置，在放置满1、2、3、6个月时均取样分析，测定各样品中葡萄糖、果糖的含量（以初始0天的检测结果为100％作为参比，计算得到的相对含量），同时测定有关物质5-甲基糠醛的百分含量。下表2是上述样品经加速试验满6个月时葡萄糖、果糖的相对含量以及有关物质5-甲基糠醛（5-HMF）的百分含量测定结果：
表2经加速试验6个月后样品中葡萄糖、果糖的相对含量（以0天时的检测结果为100％）及5-羟甲基糠醛（5-HMF）的百分含量
| 含量（%） | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 市售品（田力） |
| 葡萄糖 | 99.3 | 99.6 | 99.7 | 99.0 | 99.5 | 96.4 |
| 果糖 | 99.0 | 98.6 | 98.2 | 98.5 | 98.8 | 95.0 |
| 5-HMF | 0.038 | 0.046 | 0.043 | 0.045 | 0.040 | 0.37 |
上述结果表明：本发明样品在加速试验6个月内葡萄糖和果糖的含量均无明显变化，有关物质5-羟甲基糠醛（5-HMF）含量均很低；而市售品（田力）的葡萄糖和果糖含量则有明显下降，5-HMF含量显著高于本发明样品。说明与市售品比较，本发明制备的转化糖电解质注射液药物组合物具备更好的稳定性，其杂质含量更低，质量整体上优于市售的转化糖电解质注射液。
Claims (4)
1.一种转化糖电解质注射液药物组合物，其特征在于，每1000mL注射液中含有：
该药物组合物通过以下制备步骤制备得到：
(1)在浓配罐中加入适量注射用水，投入处方量的无水葡萄糖、果糖、无水氯化镁、氯化钾、氯化钠、乳酸钠、无水磷酸二氢钠、亚硫酸氢钠，搅拌至完全溶解；
(2)在浓配罐中加入重量体积比为0.05～0.10％的已湿润煮沸的针用活性炭，搅拌15分钟后，开启浓配自身循环系统循环脱炭15～20分钟，将药液泵入稀配罐中，输送结束后在浓配罐中加入注射用水，循环清洗三次，清洗水均泵入稀配罐；
(3)在稀配罐中加注射用水至规定配制体积的80％，搅拌15～20分钟，初测药液pH值，用20％葡萄糖酸调节pH至4.0～4.6后补加注射用水至规定配制体积，搅拌回滤15～20分钟；
(4)软袋灌封后于121℃灭菌20分钟，或者玻璃瓶灌封后于115℃灭菌30分钟，灯检，包装，即得。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述步骤(3)中用葡萄糖酸调节pH值为4.2。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述步骤(3)中用葡萄糖酸调节pH值为4.4。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述步骤(3)中用葡萄糖酸调节pH值为4.0。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |