CN104042645B - 复方氨基酸注射液 - Google Patents

Abstract

一种复方氨基酸注射液，包括以下组分按重量比配置而成：酪氨酸，甲硫氨酸，谷氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物，水溶性β-环糊精衍生物等。本发明具有配方合理、功效持久、人体吸收好、保健效果好的优点。通过合理配比的氨基酸与其他营养成分，并在缓释控制剂的作用下缓慢生效，氨基酸在人体内缓慢释放，能减少注射次数，稳定体内氨基酸浓度，防止氨基酸含量在体内起伏波动，提高氨基酸的补充、吸收效果，让使用者保持旺盛精力，节省大量注射针剂的时间和药物刺激。该发明改善了现有氨基酸注射液的不足，具有很好的保健、康复效果。

Description

复方氨基酸注射液

技术领域

本发明涉及一种注射液，尤其是涉及一种复方氨基酸注射液。

背景技术

氨基酸是组成蛋白质的基本单位，在生物体内组成蛋白质的氨基酸有20种。氨基酸分为必须氨基酸和非必须氨基酸，必需氨基酸在机体内不能合成，必须通过食物或补剂摄入，以满足机体的代谢需要。

必需氨基酸中的亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸这三种氨基酸组成的混合物，学名叫支链氨基酸，它是一种十分重要和有效的营养补剂，它可以帮助生物体自然地、没有副作用的增强肌肉或获得更多能量，尤其适用于运动后缓解肌肉疲劳、增强肌肉力量、快速恢复体力以及改善身体蛋白质代谢异常、病人治疗时补充营养等。

如果人体摄入氨基酸不够，则需要采用氨基酸补剂进行补充。常见的氨基酸补剂分为口服和注射两种，口服氨基酸补剂便于携带，可随时服用，但是口服氨基酸补剂是通过消化系统吸收利用，肝脏内的转氨酶会将氨基酸上的氨基脱去，最终将氨基酸转化为葡萄糖，利用度低，补剂效果会大大降低。注射氨基酸补剂是直接将氨基酸注射液通过静脉注射，氨基酸溶于体液中，被肌肉或其他组织直接吸收，见效快，但是注射氨基酸补剂时，人的活动会受到限制，由于吸收快，需要经常进行注射摄入，会耗费大量的时间。

发明内容

本发明的目的是提供一种复方氨基酸注射液，以改善现有注射用氨基酸补剂使用时需要耗费大量时间、需要经常进行注射、效果不持久等问题。

本发明主要是通过下述技术方案解决上述技术问题的：一种复方氨基酸注射液，包括以下组分按重量比配置而成：酪氨酸50-60份，甲硫氨酸500-560份，谷氨酸887-1083份，苯丙氨酸1275-1555份，苏氨酸887-1083份，甘氨酸1460-1780份，丙氨酸846-1034份，盐酸精氨酸1300-1590份，丝氨酸302-368份，脯氨酸450-550份，门冬氨酸515-635份，盐酸半胱氨酸200-240份，L-硒甲基硒代半胱氨酸100-150份，色氨酸175-215份，盐酸组氨酸1110-1350份，谷氨酰胺1000-1200份，木糖醇25000份、亚硫酸氢钠250份，亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物3800-4700份，聚赖氨酸-海藻酸钠-银杏叶提取物-大豆卵磷脂复合物2350-2800份，水溶性β-环糊精衍生物1350-1650份，注射用水加至50万份。

作为优选，所述亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物是按每10份壳聚糖溶于1000份乙酸溶液，加入1.5份体积浓度为1%的氯化钙，并用0.2g/ml的氢氧化钠溶液，调节壳聚糖溶液的PH值为5.5备用；另按每20份海藻酸钠溶于1000份水中，15转/分搅拌3-4分钟，向海藻酸钠溶液中加入20份亮氨酸、13份异亮氨酸、12份缬氨酸以15转/分搅拌1-2分钟备用；将制得的氨基酸-海藻酸钠溶液缓慢倒入壳聚糖-氯化钙的溶液中，40-60转/分搅拌30-40分钟，其间开启超声波发生器振动三次，每次1分钟，制得亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物。

作为优选，所述聚赖氨酸-海藻酸钠-银杏叶提取物-大豆卵磷脂复合物是：将每15份海藻酸钠溶于1000份水中，加入5-6份聚赖氨酸、5-6份注射用大豆卵磷脂，在60转/分搅拌3-4分钟备用；取6-7份银杏叶提取物加入1000份11g/L氯化钙溶液中溶解备用；在高压电场微囊发生器的电压9000-9500 V，针距1cm，微量泵推进速50mm/h条件下，向海藻酸钠溶液中滴入1.6份11g/L氯化钙溶液形成微胶球，用无菌生理盐水洗涤并过滤，即得平均粒径为50—90μm的聚赖氨酸-海藻酸钠-银杏叶提取物-大豆卵磷脂微胶囊。

作为优选，所述水溶性β-环糊精衍生物是羟丙基β-环糊精（HP-β-CD），所述羟丙基β-环糊精是按每5.13mol氢氧化钠溶于1L水中，缓慢加入0.6mol β-环糊精，搅拌至完全溶解后，将溶液冷却至室温后滴加1.9mol环氧丙烷，滴加完毕后加入离子交换树脂中和溶液至PH=7，减压蒸馏除去水分，得到糖浆状粘液，向粘液中加入无水乙醇，搅拌至有白色沉淀析出，抽滤得无色的乙醇溶液，减压蒸馏去除乙醇得到粘稠状固体，用丙酮去除粘稠状固体的水分，得到粗品，对粗品再次添加无水乙醇，重复搅拌、抽滤过程，得到粘稠状固体，真空干燥得到白色羟丙基β-环糊精。

生产上述复方氨基酸注射液的方法，包括以下步骤:

a）原料分组：

第一组：酪氨酸、甲硫氨酸、活性炭（适量，120—135份）；

第二组：谷氨酸、苯丙氨酸、门冬氨酸；

第三组：苏氨酸、甘氨酸、木糖醇、盐酸半胱氨酸；

第四组：盐酸精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸；

第五组：盐酸组氨酸、色氨酸、亚硫酸氢钠、L-硒甲基硒代半胱氨酸、谷氨酰胺；

第六组：亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物，聚赖氨酸-海藻酸钠-银杏叶提取物-大豆卵磷脂复合物，水溶性β-环糊精衍生物；

b）按生产处方量分别准确称取亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物，聚赖氨酸-海藻酸钠-银杏叶提取物-大豆卵磷脂复合物原料, 使用0.2—0.4倍的10%氢氧化钠溶液，加活性炭润湿后备用；                

c）取药配制总量1/4的新鲜注射用水，加热至90～95℃，充氮气，依次加入第一组原料，以60转/分钟搅拌使溶解，加活性炭，煮沸5min；

d）降温至70-75℃加入第二组原料搅拌使溶解；至60-65℃加入第三组原料搅拌使溶解；至50-55℃加入第四组原料搅拌使溶解；

e）降温至45℃加入第五组盐酸组氨酸，溶解搅匀后，将溶液用输液泵经5μm钛棒过滤器加压过滤脱炭并将溶液送入稀配罐中，以60转/分钟搅拌，通N2，缓缓加入10%氢氧化钠溶液（使pH约5.9），加色氨酸、亚硫酸氢钠、L-硒甲基硒代半胱氨酸、谷氨酰胺使溶解；

f）降温至40℃，加入通过步骤b获得的亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物的水溶液，加注射用水至全量，搅拌15min；取样进行中间品检查，测定溶液pH值应为5.5-7.0、透光率≥97.7%、色氨酸含量为标示量的82-118%；以10%氢氧化钠溶液或稀盐酸溶液调节溶液pH值（控制在5.8～6.0），合格后加入步骤b获得的聚赖氨酸-海藻酸钠-银杏叶提取物-大豆卵磷脂复合物，加入水溶性β-环糊精衍生物，用输液泵循环依次经5μm钛棒过滤器、0.45μm、0.22μm筒式过滤器滤过并输送至高位槽，检查可见异物，合格后通氮气灌装，加塞，轧盖；以115℃、20min水浴灭菌，升温时间40min，50℃以下时出柜，灯检、包装，得到成品。

本发明中，L-硒甲基硒代半胱氨酸是自然界仅有的两种含硒氨基酸之一，可作为营养补充剂，因其含有硒元素，能提高人体的免疫力。

谷氨酰胺是谷氨酸的酰胺，它可以促进大脑发育，增强记忆，防止脑部疲劳，可防止肌肉蛋白分解，促进肌肉增长，也有利于病人的身体康复。

水溶性β-环糊精衍生物是对β环糊精进行羟烷基化，没有生理毒性，其水溶性大大增强；β环糊精具有锥筒状空腔，它可以与其他生理活性物质形成稳定的包合物，对被包合的物质可以起到缓释的作用，起到持久生效的作用。

注射用大豆卵磷脂的主要成分是磷脂酰胆碱、脑磷脂和肌醇磷脂等，大豆卵磷脂富含身体所必须的磷脂，能参与脂肪和胆固醇的运输，降低胆固醇含量，缓解高血脂症状，磷脂还是合成乙酰胆碱的原料，服用大豆卵磷脂能强化大脑机能，减缓脑细胞死亡和退化，增强记忆力，强化神经系统。银杏叶提取物能减轻血脂，具有改善微循环，抑制凝血等作用。聚赖氨酸-海藻酸钠-银杏叶提取物-大豆卵磷脂复合物可以协同作用、提高疗效，能促进大脑和身体肢体的循环，减轻血胆固醇、三酰甘油、极低密度脂蛋白对人体的不利影响。并能延长药品的保质期，拥有很好的缓释效果，能提高药物的整体疗效。

亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物是将氨基酸包裹在壳聚糖和海藻酸钠复合而成的微囊中，超声波促进各成分的分散后结合，促使几种氨基酸功能最大化。壳聚糖具有良好的生物活性和生物降解性，无毒性，不溶血，具有调节免疫系统的功能，是一种很好的药剂辅料，因其具有延缓药物释放、降低药物的毒副作用。海藻酸钠是常见的海藻酸盐，是一种从褐藻或细菌内提取的天然多糖，它是一种聚阴离子电解质，壳聚糖作为聚阳离子材料与海藻酸钠结合，形成壳聚糖-海藻酸钠微胶囊体系，作为氨基酸的载体。

本发明具有配方合理、功效持久、人体吸收好、保健效果好的优点。通过合理配比的营养成分和功能成分，最大限度地发挥各组分的协同作用，并在缓释控制剂的作用下缓慢生效。使用本发明，氨基酸在人体内缓慢释放，能减少注射次数，稳定体内氨基酸浓度，防止氨基酸含量在体内起伏波动，提高氨基酸的补充、吸收效果，让使用者保持旺盛精力，节省大量注射针剂的时间和药物刺激。该发明大大改善了现有氨基酸注射液的不足，具有很好的保健、康复、治疗效果。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，对本发明的技术方案做进一步说明。

实施例1：一种生产复方氨基酸注射液的方法，包括以下步骤：

a）原料分组：

第一组：酪氨酸50份、甲硫氨酸500份、活性炭125份；

第二组：谷氨酸887份、苯丙氨酸1275份、门冬氨酸635份；

第三组：苏氨酸887份、甘氨酸1460份、木糖醇25000份、盐酸半胱氨酸200份；

第四组：盐酸精氨酸1590份、丙氨酸846份、脯氨酸450份、丝氨酸302份；

第五组：盐酸组氨酸1110份、色氨酸175份、亚硫酸氢钠250份、L-硒甲基硒代半胱氨酸150份、谷氨酰胺1000份；

第六组：亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物4700份，聚赖氨酸-海藻酸钠-银杏叶提取物-大豆卵磷脂复合物2350份，水溶性β-环糊精衍生物1550份；

获取第六组辅料中亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物的制备方法：按每10份壳聚糖溶于1000份乙酸溶液，加入1.5份体积浓度为1%的氯化钙，并用0.2g/ml的氢氧化钠溶液，调节壳聚糖溶液的PH值为5.5备用；另按每20份海藻酸钠溶于1000份水中，15转/分搅拌3-4分钟，向海藻酸钠溶液中加入20份亮氨酸、13份异亮氨酸、12份缬氨酸以15转/分搅拌1-2分钟备用；将制得的氨基酸-海藻酸钠溶液缓慢倒入壳聚糖-氯化钙的溶液中，40-60转/分搅拌30-40分钟，其间开启超声波发生器振动三次，每次1分钟，制得亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物。

获取第六组辅料中聚赖氨酸-海藻酸钠-银杏叶提取物-大豆卵磷脂复合物是：将每15份海藻酸钠溶于1000份水中，加入5-6份聚赖氨酸、5-6份注射用大豆卵磷脂，在60转/分搅拌3-4分钟备用；取6-7份银杏叶提取物加入1000份11g/L氯化钙溶液中溶解备用；在高压电场微囊发生器的电压9000-9500 V，针距1cm，微量泵推进速50mm/h条件下，向海藻酸钠溶液中滴入1.6份11g/L氯化钙溶液形成微胶球，用无菌生理盐水洗涤并过滤，即得平均粒径为50—90μm的聚赖氨酸-海藻酸钠-银杏叶提取物-大豆卵磷脂微胶囊。

获取第六组辅料中水溶性β-环糊精衍生物是羟丙基β-环糊精（HP-β-CD），羟丙基β-环糊精是按每5.13mol氢氧化钠溶于1L水中，缓慢加入0.6mol β-环糊精，搅拌至完全溶解后，将溶液冷却至室温后滴加1.9mol环氧丙烷，滴加完毕后加入离子交换树脂中和溶液至PH=7，减压蒸馏除去水分，得到糖浆状粘液，向粘液中加入无水乙醇，搅拌至有白色沉淀析出，抽滤得无色的乙醇溶液，减压蒸馏去除乙醇得到粘稠状固体，用丙酮去除粘稠状固体的水分，得到粗品，对粗品再次添加无水乙醇，重复搅拌、抽滤过程，得到粘稠状固体，真空干燥得到白色羟丙基β-环糊精；

b）按生产处方量分别准确称取亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物，聚赖氨酸-海藻酸钠-银杏叶提取物-大豆卵磷脂复合物原料,使用0.2倍的10%氢氧化钠溶液，60份活性炭润湿后，备用；        

c）取药配制总量1/4的新鲜注射用水，加热至90℃，充氮气，依次加入第一组原料，以60转/分钟搅拌使溶解，加65份活性炭，煮沸5min；

d）降温至70℃加入第二组原料搅拌使溶解；至60℃加入第三组原料搅拌使溶解；至50℃加入第四组原料搅拌使溶解；

e）待经过d步骤所获得的辅料降温至45℃加入第五组盐酸组氨酸，溶解搅匀后，将溶液用输液泵经5μm钛棒过滤器加压过滤脱炭并将溶液送入稀配罐中，以60转/分钟搅拌，通N2，缓缓加入10%氢氧化钠溶液（使pH约5.9），加色氨酸、亚硫酸氢钠、L-硒甲基硒代半胱氨酸、谷氨酰胺后，上述组分充分混合后，使其溶解；

f）降温至40℃，加入通过步骤b获得的亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物的水溶液，加注射用水至全量，搅拌15min；取样进行中间品检查，测定溶液pH值应为5.5-7.0、透光率≥97.7%、色氨酸含量为标示量的82-118%；必要时以10%氢氧化钠溶液或稀盐酸溶液调节溶液pH值（控制在5.8～6.0），合格后加入步骤b获得的聚赖氨酸-海藻酸钠-银杏叶提取物-大豆卵磷脂复合物，加入水溶性β-环糊精衍生物，用输液泵循环依次经5μm钛棒过滤器、0.45μm、0.22μm筒式过滤器滤过并输送至高位槽，检查可见异物，合格后通氮气灌装，加塞，轧盖；以115℃、20min水浴灭菌，升温时间40min，50℃以下时出柜，灯检、包装，得到成品。

实施例2：一种生产复方氨基酸注射液的方法，包括以下步骤：

a）原料分组：

第一组：酪氨酸60份、甲硫氨酸500份、活性炭135份；

第二组：谷氨酸1083份、苯丙氨酸1555份、门冬氨酸515份；

第三组：苏氨酸1083份、甘氨酸1780份、木糖醇25000份、盐酸半胱氨酸240份；

第四组：盐酸精氨酸1300份、丙氨酸1034份、脯氨酸550份、丝氨酸368份；

第五组：盐酸组氨酸1350份、色氨酸215份、亚硫酸氢钠250份、L-硒甲基硒代半胱氨酸100份、谷氨酰胺1200份；

第六组：亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物3800份，聚赖氨酸-海藻酸钠-银杏叶提取物-大豆卵磷脂复合物2800份，水溶性β-环糊精衍生物1350份；

获取第六组辅料中亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物的制备方法：按每10份壳聚糖溶于1000份乙酸溶液，加入1.5份体积浓度为1%的氯化钙，并用0.2g/ml的氢氧化钠溶液，调节壳聚糖溶液的PH值为5.5备用；另按每20份海藻酸钠溶于1000份水中，15转/分搅拌3-4分钟，向海藻酸钠溶液中加入20份亮氨酸、13份异亮氨酸、12份缬氨酸以15转/分搅拌1-2分钟备用；将制得的氨基酸-海藻酸钠溶液缓慢倒入壳聚糖-氯化钙的溶液中，40-60转/分搅拌30-40分钟，其间开启超声波发生器振动三次，每次1分钟，制得亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物。

获取第六组辅料中聚赖氨酸-海藻酸钠-银杏叶提取物-大豆卵磷脂复合物是：将每15份海藻酸钠溶于1000份水中，加入5-6份聚赖氨酸、5-6份注射用大豆卵磷脂，在60转/分搅拌3-4分钟备用；取6-7份银杏叶提取物加入1000份11g/L氯化钙溶液中溶解备用；在高压电场微囊发生器的电压9000-9500 V，针距1cm，微量泵推进速50mm/h条件下，向海藻酸钠溶液中滴入1.6份11g/L氯化钙溶液形成微胶球，用无菌生理盐水洗涤并过滤，即得平均粒径为50—90μm的聚赖氨酸-海藻酸钠-银杏叶提取物-大豆卵磷脂微胶囊。

获取第六组辅料中水溶性β-环糊精衍生物是羟丙基β-环糊精（HP-β-CD），羟丙基β-环糊精是按每5.13mol氢氧化钠溶于1L水中，缓慢加入0.6mol β-环糊精，搅拌至完全溶解后，将溶液冷却至室温后滴加1.9mol环氧丙烷，滴加完毕后加入离子交换树脂中和溶液至PH=7，减压蒸馏除去水分，得到糖浆状粘液，向粘液中加入无水乙醇，搅拌至有白色沉淀析出，抽滤得无色的乙醇溶液，减压蒸馏去除乙醇得到粘稠状固体，用丙酮去除粘稠状固体的水分，得到粗品，对粗品再次添加无水乙醇，重复搅拌、抽滤过程，得到粘稠状固体，真空干燥得到白色羟丙基β-环糊精。

b）按生产处方量分别准确称取各亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物，聚赖氨酸-海藻酸钠-银杏叶提取物-大豆卵磷脂复合物原料,使用0.3倍的10%氢氧化钠溶液，65份活性炭润湿后备用；

c）取药配制总量1/4的新鲜注射用水，加热至95℃，充氮气，依次加入第一组原料，以60转/分钟搅拌使溶解，加70份活性炭，煮沸5min；

d）降温至75℃加入第二组原料搅拌使溶解；至65℃加入第三组原料搅拌使溶解；至55℃加入第四组原料搅拌使溶解；

e）待经过d步骤所获得的辅料降温至45℃加入第五组盐酸组氨酸，溶解搅匀后，将溶液用输液泵经5μm钛棒过滤器加压过滤脱炭并将溶液送入稀配罐中，以60转/分钟搅拌，通N2，缓缓加入10%氢氧化钠溶液（使pH约5.9），加色氨酸、亚硫酸氢钠、L-硒甲基硒代半胱氨酸、谷氨酰胺后，上述组分充分混合后，使其溶解；

f）降温至40℃，加入通过步骤b获得的亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物的水溶液，加注射用水至全量，搅拌15min；取样进行中间品检查，测定溶液pH值应为5.5-7.0、透光率≥97.7%、色氨酸含量为标示量的82-118%；必要时以10%氢氧化钠溶液或稀盐酸溶液调节溶液pH值（控制在5.8～6.0），合格后加入步骤b获得的聚赖氨酸-海藻酸钠-银杏叶提取物-大豆卵磷脂复合物，加入水溶性β-环糊精衍生物，用输液泵循环依次经5μm钛棒过滤器、0.45μm、0.22μm筒式过滤器滤过并输送至高位槽，检查可见异物，合格后通氮气灌装，加塞，轧盖；以115℃、20min水浴灭菌，升温时间40min，50℃以下时出柜，灯检、包装，得到成品。

实施例3：一种生产复方氨基酸注射液的方法，包括以下步骤：

a）原料分组：

酪氨酸50-60份，甲硫氨酸500-560份，谷氨酸887-1083份，苯丙氨酸1275-1555份，门冬氨酸515-635份，苏氨酸887-1083份，甘氨酸1460-1780份，木糖醇25000份，盐酸半胱氨酸200-240份，盐酸精氨酸1300-1590份，丙氨酸846-1034份，脯氨酸450-550份，丝氨酸302-368份，盐酸组氨酸1110-1350份，色氨酸175-215份，亚硫酸氢钠250份，L-硒甲基硒代半胱氨酸100-150份，谷氨酰胺1000-1200份，亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物3800-4700份，聚赖氨酸-海藻酸钠-银杏叶提取物-大豆卵磷脂复合物2350-2800份，水溶性β-环糊精衍生物1350-1650份，注射用水加至50万份。

第一组：酪氨酸57份、甲硫氨酸530份、活性炭120份；

第二组：谷氨酸1000份、苯丙氨酸1400份、门冬氨酸600份；

第三组：苏氨酸1000份、甘氨酸1600份、木糖醇25000份、盐酸半胱氨酸220份；

第四组：盐酸精氨酸1400份、丙氨酸900份、脯氨酸500份、丝氨酸320份；

第五组：盐酸组氨酸1200份、色氨酸200份、亚硫酸氢钠250份、L-硒甲基硒代半胱氨酸110份、谷氨酰胺1100份；

第六组：亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物4000份，聚赖氨酸-海藻酸钠-银杏叶提取物-大豆卵磷脂复合物2600份，水溶性β-环糊精衍生物1500份；

获取第六组辅料中亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物的制备方法：按每10份壳聚糖溶于1000份乙酸溶液，加入1.5份体积浓度为1%的氯化钙，并用0.2g/ml的氢氧化钠溶液，调节壳聚糖溶液的PH值为5.5备用；另按每20份海藻酸钠溶于1000份水中，15转/分搅拌3-4分钟，向海藻酸钠溶液中加入20份亮氨酸、13份异亮氨酸、12份缬氨酸以15转/分搅拌1-2分钟备用；将制得的氨基酸-海藻酸钠溶液缓慢倒入壳聚糖-氯化钙的溶液中，40-60转/分搅拌30-40分钟，其间开启超声波发生器振动三次，每次1分钟，制得亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物。

获取第六组辅料中聚赖氨酸-海藻酸钠-银杏叶提取物-大豆卵磷脂复合物是：将每15份海藻酸钠溶于1000份水中，加入5-6份聚赖氨酸、5-6份注射用大豆卵磷脂，在60转/分搅拌3-4分钟备用；取6-7份银杏叶提取物加入1000份11g/L氯化钙溶液中溶解备用；在高压电场微囊发生器的电压9000-9500 V，针距1cm，微量泵推进速50mm/h条件下，向海藻酸钠溶液中滴入1.6份11g/L氯化钙溶液形成微胶球，用无菌生理盐水洗涤并过滤，即得平均粒径为50—90μm的聚赖氨酸-海藻酸钠-银杏叶提取物-大豆卵磷脂微胶囊。

获取第六组辅料中水溶性β-环糊精衍生物是羟丙基β-环糊精（HP-β-CD），羟丙基β-环糊精是按每5.13mol氢氧化钠溶于1L水中，缓慢加入0.6mol β-环糊精，搅拌至完全溶解后，将溶液冷却至室温后滴加1.9mol环氧丙烷，滴加完毕后加入离子交换树脂中和溶液至PH=7，减压蒸馏除去水分，得到糖浆状粘液，向粘液中加入无水乙醇，搅拌至有白色沉淀析出，抽滤得无色的乙醇溶液，减压蒸馏去除乙醇得到粘稠状固体，用丙酮去除粘稠状固体的水分，得到粗品，对粗品再次添加无水乙醇，重复搅拌、抽滤过程，得到粘稠状固体，真空干燥得到白色羟丙基β-环糊精。

b）按生产处方量分别准确称取各亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物，聚赖氨酸-海藻酸钠-银杏叶提取物-大豆卵磷脂复合物原料，使用0.3倍的10%氢氧化钠溶液，55份活性炭润湿后备用；

c）取药配制总量1/4的新鲜注射用水，放入反应装置，加热至92℃，然后灌充氮气，加入第一组原料，以60转/分钟搅拌使溶解，加65份活性炭，煮沸5min；

d）待经过c步骤所获得的辅料降温至73℃加入第二组原料搅拌使溶解；至62℃时加入第三组原料搅拌使溶解；至52℃加入第四组原料搅拌使溶解；

e）待经过d步骤所获得的辅料降温至45℃加入第五组盐酸组氨酸，溶解搅匀后，将溶液用输液泵经5μm钛棒过滤器加压过滤脱炭并将溶液送入稀配罐中，以60转/分钟搅拌，通N2，缓缓加入10%氢氧化钠溶液（使pH约5.9），加色氨酸、亚硫酸氢钠、L-硒甲基硒代半胱氨酸、谷氨酰胺后，上述组分充分混合后，使其溶解；

f）降温至40℃，加入通过步骤b获得的亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物的水溶液，加注射用水至全量，搅拌15min；取样进行中间品检查，测定溶液pH值应为5.5-7.0、透光率≥97.7%、色氨酸含量为标示量的82-118%；必要时以10%氢氧化钠溶液或稀盐酸溶液调节溶液pH值（控制在5.8～6.0），合格后加入步骤b获得的聚赖氨酸-海藻酸钠-银杏叶提取物-大豆卵磷脂复合物，加入水溶性β-环糊精衍生物，用输液泵循环依次经5μm钛棒过滤器、0.45μm、0.22μm筒式过滤器滤过并输送至高位槽，检查可见异物，合格后通氮气灌装，加塞，轧盖；以115℃、20min水浴灭菌，升温时间40min，50℃以下时出柜，灯检、包装，得到成品。

对比例：选取山东某药业有限公司生产的复方氨基酸注射液（20AA）为对比例。

将实施例1-3制得的复方氨基酸注射液按照《中国药典》二部附录记载对其PH值、透光率、重金属含量、细菌内毒素等项目检查方法，分别对其进行检测，检测结果如下：

区分	PH值	透光率430nm	重金属含量	细菌内毒素
					实施例1	5.8	98.5%	＜2PPM	＜0.5EU
实施例2	5.9	98.8%	＜2PPM	＜0.5EU
					实施例3	5.9	99.2%	＜2PPM	＜0.5EU

取小白鼠100只，分为两组，每组50只，一组为实验组，一组为对照组。实验组每半个月注射实施例2制得的复方氨基酸注射液一次，对照组每半个月注射一次对比例复方氨基酸注射液，对比观察三个月，对比结果如下：

区分	对比结果
		实验组	充满活力、肌肉协调能力高，行动非常敏捷，体毛柔软有光泽，体重有很明显增加，总有效率98%
对照组	较为活泼，机体健康，体重少量增加，总有效率76%

为了进一步检验本发明的效果，选用实施例2制备的复方氨基酸注射液，对脑出血重症病人采用全肠外营养（TPN）提供能量和蛋白质，通过病人使用后的身体状况来对病人蛋白质、氨基酸代谢状况进行对比。

对比试验病例入选标准为：脑出血患者，除高血压外不伴有代谢疾病及营养不良，患者共30人，患者年龄为45-63岁，入院时GCS评分为4-9分，病人入院后经手术治疗，无休克表现，研究期内输血量少于1200ml。病人头部CT证实出血部位基底节区17例，丘脑7例，小脑4例，出血量为10-65ml，另有脑干出血2例，出血量5ml。随机将病人分成治疗组和对照组两组，每组15人，两组病人均于伤后24h接受TPN营养治疗，即根据病人身高、体质量、年龄、性别用Harris-Bendict公式测得基础能量消耗(BEE):

BEE(男)=66.47+13.75×体质量（kg）+5×身高（cm）-6.76×年龄（岁）

BEE(女)=65.5+9.6×体质量（kg）+1.7×身高（cm）-4.7×年龄（岁）

再根据伤后10d内，每天晨8:00病人的GCS评分、心率（HR）、起病后天数（DSI），用Clifton营养公式算出每天的热能需要量，GCS评分≤7分时，%RM E=152-14(GCS)+0.4(HR)+7(DSI)；GCS≥8分时，%RM E=90-3(GCS)+0.9(HR)

治疗组的非蛋白热能采用25%或50%葡萄糖和10%或20%脂肪乳剂，脂肪乳剂占非蛋白热能的30%-50%。氮源采用实施例2制备的复方氨基酸注射液，另外补充水溶性维生素、脂溶性维生素、微量元素和电解质。各病例均采用深静脉穿刺置管。

对照组的非蛋白热能采用25%或50%葡萄糖和10%或20%脂肪乳剂，脂肪乳剂占非蛋白热能的30%-50%。氮源采用市售的复方氨基酸注射液（20AA），另外补充水溶性维生素、脂溶性维生素、微量元素和电解质。各病例均采用深静脉穿刺置管。

在整个用药过程中，治疗组和对照组患者的生命体征（体温、心率、呼吸频率、血压）变化都在正常范围内，两组为显著差异。治疗组不良反应发生率少，程度轻，临床应用安全性好。

血清游离氨基酸测定:清晨空腹采血,分离血清,取800微升,加20毫克磺基水杨酸,振荡10余次,于4℃冰箱放置1小时.用冷冻离心机离心30分钟(6,000转/分).吸取上清液60微升于样品囊中,然后放入LKB 4400氨基酸自动分析仪进行检测。

通过对治疗组和对照组进行血浆氨基酸谱检验，对比数据如下表：

氮平衡试验：另对30例肝炎后肝硬化病人进行氮平衡试验。其中男14例，女8例，年龄37—62岁，平均47岁，其按标准诊断，Child-Pugh分级均为A级。

治疗组的非蛋白热能采用25%或50%葡萄糖和10%或20%脂肪乳剂，脂肪乳剂占非蛋白热能的30%-50%。氮源采用实施例2制备的复方氨基酸注射液，另外补充水溶性维生素、脂溶性维生素、微量元素和电解质。各病例均采用深静脉穿刺置管。

对照组的非蛋白热能采用25%或50%葡萄糖和10%或20%脂肪乳剂，脂肪乳剂占非蛋白热能的30%-50%。氮源采用市售的复方氨基酸注射液（20AA），另外补充水溶性维生素、脂溶性维生素、微量元素和电解质。各病例均采用深静脉穿刺置管。

在整个用药过程中，治疗组和对照组患者的生命体征（体温、心率、呼吸频率、血压）变化都在正常范围内，两组为显著差异。治疗组不良反应发生率少，程度轻，临床应用安全性好。

结果显示治疗组的病人迅速获得了正氮平衡，治疗组和对照组6天之间具有显著差异（P＜0.05），对比数据如下表所示：

综上所述，使用本发明复方氨基酸注射液更有利于调节血浆氨基酸谱趋于正常，且由于缓释微囊成分的加入，促使氨基酸的持续补充效果优于现有市售产品，患者血氨水平稳定下降，机体营养状况和免疫力得到了很好的提升，有利于患者更快的恢复健康，从而提高了疗效。

最后，应当指出，以上具体实施方式仅是本发明较有代表性的例子。显然，本发明不限于上述具体实施方式，还可以有许多变形。凡是依据本发明的技术实质对以上具体实施方式所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均应认为属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种复方氨基酸注射液，其特征是包括以下组分按重量比配置而成：酪氨酸50-60份，甲硫氨酸500-560份，谷氨酸887-1083份，苯丙氨酸1275-1555份，苏氨酸887-1083份，甘氨酸1460-1780份，丙氨酸846-1034份，盐酸精氨酸1300-1590份，丝氨酸302-368份，脯氨酸450-550份，门冬氨酸515-635份，盐酸半胱氨酸200-240份，L-硒甲基硒代半胱氨酸100-150份，色氨酸175-215份，盐酸组氨酸1110-1350份，谷氨酰胺1000-1200份，木糖醇25000份、亚硫酸氢钠250份，亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物3800-4700份，聚赖氨酸-海藻酸钠-银杏叶提取物-大豆卵磷脂复合物2350-2800份，水溶性β-环糊精衍生物1350-1650份，注射用水加至50万份。

2.根据权利要求1所述的一种复方氨基酸注射液，其特征是所述所述亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物是按每10份壳聚糖溶于1000份乙酸溶液，加入1.5份体积浓度为1%的氯化钙，并用0.2g/ml的氢氧化钠溶液，调节壳聚糖溶液的PH值为5.5备用；另按每20份海藻酸钠溶于1000份水中，15转/分搅拌3-4分钟，向海藻酸钠溶液中加入20份亮氨酸、13份异亮氨酸、12份缬氨酸以15转/分搅拌1-2分钟备用；将制得的氨基酸-海藻酸钠溶液缓慢倒入壳聚糖-氯化钙的溶液中，40-60转/分搅拌30-40分钟，其间开启超声波发生器振动三次，每次1分钟，制得亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物。

3.根据权利要求2所述的一种复方氨基酸注射液，其特征是所述聚赖氨酸-海藻酸钠-银杏叶提取物-大豆卵磷脂复合物是：将每15份海藻酸钠溶于1000份水中，加入5-6份聚赖氨酸、5-6份注射用大豆卵磷脂，在60转/分搅拌3-4分钟备用；取6-7份银杏叶提取物加入1000份11g/L氯化钙溶液中溶解备用；在高压电场微囊发生器的电压9000-9500 V，针距1cm，微量泵推进速50mm/h条件下，向海藻酸钠溶液中滴入1.6份11g/L氯化钙溶液形成微胶球，用无菌生理盐水洗涤并过滤，即得平均粒径为50—90μm的聚赖氨酸-海藻酸钠-银杏叶提取物-大豆卵磷脂微胶囊。

4.根据权利要求3所述的一种复方氨基酸注射液，其特征是所述所述水溶性β-环糊精衍生物是羟丙基β-环糊精（HP-β-CD），所述羟丙基β-环糊精是按每5.13mol氢氧化钠溶于1L水中，缓慢加入0.6mol β-环糊精，搅拌至完全溶解后，将溶液冷却至室温后滴加1.9mol环氧丙烷，滴加完毕后加入离子交换树脂中和溶液至PH=7，减压蒸馏除去水分，得到糖浆状粘液，向粘液中加入无水乙醇，搅拌至有白色沉淀析出，抽滤得无色的乙醇溶液，减压蒸馏去除乙醇得到粘稠状固体，用丙酮去除粘稠状固体的水分，得到粗品，对粗品再次添加无水乙醇，重复搅拌、抽滤过程，得到粘稠状固体，真空干燥得到白色羟丙基β-环糊精。

5.一种制备权利要求1所述的一种复方氨基酸注射液的方法，其特征是包括以下步骤：

a）原料分组：

第一组：酪氨酸、甲硫氨酸、活性炭120—135份；

第二组：谷氨酸、苯丙氨酸、门冬氨酸；

第三组：苏氨酸、甘氨酸、木糖醇、盐酸半胱氨酸；

第四组：盐酸精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸；

第五组：盐酸组氨酸、色氨酸、亚硫酸氢钠、L-硒甲基硒代半胱氨酸、谷氨酰胺；

第六组：亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物，聚赖氨酸-海藻酸钠-银杏叶提取物-大豆卵磷脂复合物，水溶性β-环糊精衍生物；

b）按生产处方量分别准确称取亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物，聚赖氨酸-海藻酸钠-银杏叶提取物-大豆卵磷脂复合物原料, 使用0.2—0.4倍的10%氢氧化钠溶液，加活性炭润湿后备用；                

c）取药配制总量1/4的新鲜注射用水，加热至90～95℃，充氮气，依次加入第一组原料，以60转/分钟搅拌使溶解，加活性炭，煮沸5min；

d）降温至70-75℃加入第二组原料搅拌使溶解；至60-65℃加入第三组原料搅拌使溶解；至50-55℃加入第四组原料搅拌使溶解；

e）降温至45℃加入第五组盐酸组氨酸，溶解搅匀后，将溶液用输液泵经5μm钛棒过滤器加压过滤脱炭并将溶液送入稀配罐中，以60转/分钟搅拌，通N2，缓缓加入10%氢氧化钠溶液PH值约5.9，加色氨酸、亚硫酸氢钠、L-硒甲基硒代半胱氨酸、谷氨酰胺使溶解；

f）降温至40℃，加入通过步骤b获得的亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的海藻酸钠-壳聚糖复合物的水溶液，加注射用水至全量，搅拌15min；取样进行中间品检查，测定溶液pH值应为5.5-7.0、透光率≥97.7%、色氨酸含量为标示量的82-118%；以10%氢氧化钠溶液或稀盐酸溶液调节溶液pH值控制在5.8～6.0，合格后加入步骤b获得的聚赖氨酸-海藻酸钠-银杏叶提取物-大豆卵磷脂复合物，加入水溶性β-环糊精衍生物，用输液泵循环依次经5μm钛棒过滤器、0.45μm、0.22μm筒式过滤器滤过并输送至高位槽，检查可见异物，合格后通氮气灌装，加塞，轧盖；以115℃、20min水浴灭菌，升温时间40min，50℃以下时出柜，灯检、包装，得到成品。