CN101791310A - 长春西汀药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种稳定的长春西汀药物组合物，该组合物为冻干粉针剂，其特征在于冻干粉针剂由下列组分制成：长春西汀10-30g，甘露醇70g，山梨醇20g，10-20％磷酸50-100ml，注射用水加至2000ml。本发明制备得到的冻干粉针剂具有更好的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种稳定的长春西汀组合物，该组合物为冻干粉针剂。
背景技术
长春西汀(长春乙酯，康维脑，卡兰片，润坦)为脑血管扩张药，能抑制磷酸二酯酶活性，增加血管平滑肌松弛信使C-GMP的作用，选择性地增加脑血流量，此外还能抑制血小板凝集，降低人体血液粘度，增加红细胞变形力，改善血液流动性和微循环促进脑组织摄取葡萄糖，增加脑耗氧量，改善脑代谢。长春西汀具有多种有益于脑、心血管、血液循环等系统的药理作用：(1)增加脑血流；(2)促进脑部葡萄糖和氧的摄取和利用，增加ATP，减少缺血缺氧时乳酸的生成；(3)防止脑细胞兴奋中毒性死亡(兴旮I生氨基酸导致的过度的受体兴奋)；(4)减轻脑缺氧损害，保护神经元；(5)增强多巴胺能、5羟色胺能和去甲肾上腺素能神经的功能；(6)防止脑、肝脏、肌肉组织和其它部位的缺血I生损害；(7)清除自由基、抗脂质过氧化；(8)增强长期和短期记忆；(9)提高警醒程度；(10)减轻衰老性脑功能障碍；(11)清除动脉粥样硬化斑块；(12)增加心输出量和至各器官的营养血流；(13)促进血管舒张，改善血液循环，但对外周血流影响极小；(14)改善血液中脂蛋白构成；(15)提高红细胞的变形能力。由于本品有选择性地增加脑血流量，提高血液流动性，改善微循环和脑代谢的作用。临床适用于脑栓塞后遗症，脑出血后遗症，脑动脉硬化症所引起的眩晕，头痛，四肢麻木等。
目前长春西汀相关剂型包括片剂、注射液、冻干粉针剂等，其中口服制剂普遍生物利用度低，注射剂型虽然与口服制剂比较生物利用度相对比较高，但由于长春西汀为生物碱类化合物，易受外界影响发生氧化反应，其对热不稳定，目前制备得到的注射液和冻干粉针剂一般都选择加入抗氧化成分，现有技术也对适宜的助溶剂进行了研究，助溶剂包括柠檬酸、酒石酸、醋酸、乳酸、山梨酸、盐酸、抗坏血酸等。
发明内容
我们在研究中发现，采用上述助溶剂制备长春西汀冻干粉针剂还存在一定的缺陷，其中采用上述弱酸类如柠檬酸、酒石酸、醋酸、乳酸、山梨酸、抗坏血酸作为助溶剂时需要辅助加入抗氧化剂来共同提高其稳定性，在没有加抗氧化剂情况下制剂稳定性会明显下降，而且上述酸类如柠檬酸、乳酸、山梨酸、抗坏血酸本身都是生理活性物质，如柠檬酸有抗凝血作用，乳酸可能会导致乳酸性酸中毒等，这会一定程度上影响制剂的品质，而盐酸属于强酸，虽然增溶效果好，但稍微控制不好就会导致溶液pH过低，这时如果用碱调节其pH至3.0以上，则长春西汀就会从溶液中析出结晶，这也影响了其使用。
我们在研究中通过大量筛选发现采用特定浓度的磷酸溶液作为助溶剂可以很好的克服上述缺陷，而且显著提高了长春西汀冻干粉针制剂的稳定性。
本发明长春西汀冻干粉针制剂的由下列组分制成：
长春西汀 10-30g，
甘露醇 70g，
山梨醇 20g，
10-20％磷酸 50-100ml，
注射用水 加至2000ml。
上述量的组合物制备成冻干粉针剂1000瓶。
上述组分的优选活性成分用量为10g、20g、30g，即相当于10mg/瓶，20mg/瓶或30mg/瓶
其中甘露醇和山梨醇的用量是根据得到的冻干制剂的外观性状等确定的。本申请采用上述浓度的磷酸溶解长春西汀后配置得到的溶液pH值在3.0-4.5之间，即多数情况下不再需要再进一步调节制剂pH，这不仅节约了生产中的步骤，也有利于制剂的稳定性，因为本领域公知调节pH次数越多，给最终制剂带来的pH变化就越大。
其中冻干粉针剂的制备工艺为：
1)将甘露醇和山梨醇加到总配液量40％的无菌注射用水中，搅拌使溶解；将长春西汀用10-20％的磷酸溶液溶解。将二者混合，补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀。
2)向溶液中加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟，过滤脱炭。
3)测定溶液的pH值并调节pH值2.7～4.3。
4)半成品检验合格后，用0.22μm的无菌微孔滤膜精滤。
5)澄明度检查合格后分装于抗生素玻璃瓶中，理论装量为每瓶2.0ml。
6)置冻干机中，预冻至-40℃约5小时，低温升华16小时，然后升温至25℃再干燥4小时。
7)将样品加塞、压盖。
8)成品全检、包装。
助溶剂初步筛选实验
硫酸浓度为1mol/L，盐酸浓度为1mol/L，其他酸配成10％水溶液，取长春西汀100mg加入酸至药物完全溶解，加水至20ml，分别测定其pH值，再调节最后溶液pH值至3.0-5.0，观察溶解情况，结果如下：
| pH3.0 pH4.0 pH5.0 |
| 磷酸 澄清 澄清 澄清 |
| 柠檬酸 澄清 澄清 澄清 |
| 乙酸 澄清 澄清 澄清 |
| 抗坏血酸 澄清 澄清 澄清 |
| 山梨酸 澄清 澄清 澄清 |
| pH3.0 pH4.0 pH5.0 |
| 乳酸 澄清 澄清 澄清 |
| 酒石酸 澄清 澄清 澄清 |
| 硫酸 结晶析出 结晶析出 结晶析出 |
| 盐酸 结晶析出 结晶析出 结晶析出 |
上述初步实验结果表明使用强酸使长春西汀使药物溶解后，在反调使其pH至3-5之间(注射液的pH适宜范围)后药物会发生析出，不利于制剂的生产控制和稳定，因此采用了弱酸作为稳定剂。而进一步研究中意外发现使用磷酸作为长春西汀的助溶剂更有利于制剂的稳定性的提高，在不使用氧化剂的情况下，比目前长春西汀冻干制剂其他的常用助溶剂效果更显著(见制备例实验结果)，根据pH调节需要结合溶解度的情况，本申请最终选择了磷酸水溶液的浓度为10-20％之间。
制备实施例
实施例1长春西汀冻干粉针剂
组成
长春西汀 10g，
甘露醇 70g，
山梨醇 20g，
20％磷酸 50ml，
注射用水 加至2000ml。
共制成1000瓶
制备方法：
1)将甘露醇和山梨醇加到总配液量40％的无菌注射用水中，搅拌使溶解；将长春西汀用20％的磷酸溶液溶解。将二者混合，补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀。
2)向溶液中加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟，过滤脱炭。
3)测定溶液的pH值并调节pH值2.7～4.3。
4)半成品检验合格后，用0.22μm的无菌微孔滤膜精滤。
5)澄明度检查合格后分装于抗生素玻璃瓶中，理论装量为每瓶2.0ml。
6)置冻干机中，预冻至-40℃约5小时，低温升华16小时，然后升温至25℃再干燥4小时。
7)将样品加塞、压盖。
8)成品全检、包装。
实施例2长春西汀冻干粉针剂
组成
长春西汀 20g，
甘露醇 70g，
山梨醇 20g，
10％磷酸 100ml，
注射用水 加至2000ml。
共制成1000瓶
制备方法参照实施例1的方法。
实施例3长春西汀冻干粉针剂
组成
长春西汀 30g，
甘露醇 70g，
山梨醇 20g，
15％磷酸 70ml，
注射用水 加至2000ml。
制备方法参照实施例1方法。
比较实施例1长春西汀冻干粉针剂
组成
长春西汀 10g，
甘露醇 70g，
山梨醇 20g，
10％柠檬酸 100ml，
注射用水 加至2000ml。
共制成1000瓶。
制备方法：
1)将甘露醇和山梨醇加到总配液量40％的无菌注射用水中，搅拌使溶解将长春西汀用10％的柠檬酸溶液溶解。将二者混合，补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀。
2)向溶液中加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟，过滤脱炭。
3)测定溶液的pH值并调节pH值2.7～4.3。
4)半成品检验合格后，用0.22μm的无菌微孔滤膜精滤。
5)澄明度检查合格后分装于抗生素玻璃瓶中，理论装量为每瓶2.0ml。
6)置冻干机中，预冻至-40℃约5小时，低温升华16小时，然后升温至25℃再干燥4小时。
7)将样品加塞、压盖。
8)成品全检、包装。
比较实施例2长春西汀冻干粉针剂
组成
长春西汀 10g，
甘露醇 70g，
山梨醇 20g，
柠檬酸 60g，
注射用水 加至2000ml。
共制成1000瓶。
制备方法为：
1)将长春西汀、甘露醇、山梨醇、柠檬酸加到总配液量40％的无菌注射用水中，搅拌使溶解；补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀。
2)向溶液中加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟，过滤脱炭。
3)测定溶液的pH值并调节pH值2.7～4.3。
4)半成品检验合格后，用0.22μm的无菌微孔滤膜精滤。
5)澄明度检查合格后分装于抗生素玻璃瓶中，理论装量为每瓶2.0ml。
6)置冻干机中，预冻至-40℃约5小时，低温升华16小时，然后升温至25℃再干燥4小时。
7)将样品加塞、压盖。
8)成品全检、包装。
比较实施例3长春西汀冻干粉针剂
组成
长春西汀 10g，
甘露醇 70g，
山梨醇 20g，
乳酸 20g，
注射用水 加至2000ml。
共制成1000瓶。
制备方法：
1)将长春西汀、甘露醇、山梨醇、乳酸加到总配液量40％的无菌注射用水中，搅拌使溶解；补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀。
2)向溶液中加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟，过滤脱炭。
3)测定溶液的pH值并调节pH值2.7～4.3。
4)半成品检验合格后，用0.22μm的无菌微孔滤膜精滤。
5)澄明度检查合格后分装于抗生素玻璃瓶中，理论装量为每瓶2.0ml。
6)置冻干机中，预冻至-40℃约5小时，低温升华16小时，然后升温至25℃再干燥4小时。
7)将样品加塞、压盖。
8)成品全检、包装。
比较实施例4长春西汀冻干粉针剂
组成
长春西汀 10-30g，
甘露醇 70g，
山梨醇 20g，
山梨酸 30g，
注射用水 加至2000ml。
共制成1000瓶。
制备方法：
1)将长春西汀、甘露醇、山梨醇、山梨酸加到总配液量40％的无菌注射用水中，搅拌使溶解；补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀。
2)向溶液中加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟，过滤脱炭。
3)测定溶液的pH值并调节pH值2.7～4.3。
4)半成品检验合格后，用0.22μm的无菌微孔滤膜精滤。
5)澄明度检查合格后分装于抗生素玻璃瓶中，理论装量为每瓶2.0ml。
6)置冻干机中，预冻至-40℃约5小时，低温升华16小时，然后升温至25℃再干燥4小时。
7)将样品加塞、压盖。
8)成品全检、包装。
比较实施例5长春西汀冻干粉针剂
组成
长春西汀 10-30g，
甘露醇 70g，
山梨醇 20g，
抗坏血酸 10g，
注射用水 加至2000ml。
共制成1000瓶。
制备方法：
1)将长春西汀、甘露醇、山梨醇、抗坏血酸加到总配液量40％的无菌注射用水中，搅拌使溶解；补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀。
2)向溶液中加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟，过滤脱炭。
3)测定溶液的pH值并调节pH值2.7～4.3。
4)半成品检验合格后，用0.22μm的无菌微孔滤膜精滤。
5)澄明度检查合格后分装于抗生素玻璃瓶中，理论装量为每瓶2.0ml。
6)置冻干机中，预冻至-40℃约5小时，低温升华16小时，然后升温至25℃再干燥4小时。
7)将样品加塞、压盖。
8)成品全检、包装。
比较实施例6长春西汀冻干粉针剂
组成
长春西汀 10-30g，
甘露醇 70g，
山梨醇 20g，
酒石酸 40g，
注射用水 加至2000ml。
共制成1000瓶。
制备方法：
1)将长春西汀、甘露醇、山梨醇、酒石酸加到总配液量40％的无菌注射用水中，搅拌使溶解；补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀。
2)向溶液中加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟，过滤脱炭。
3)测定溶液的pH值并调节pH值2.7～4.3。
4)半成品检验合格后，用0.22μm的无菌微孔滤膜精滤。
5)澄明度检查合格后分装于抗生素玻璃瓶中，理论装量为每瓶2.0ml。
6)置冻干机中，预冻至-40℃约5小时，低温升华16小时，然后升温至25℃再干燥4小时。
7)将样品加塞、压盖。
8)成品全检、包装。
比较实施例7长春西汀冻干粉针剂
组成
长春西汀 10-30g，
甘露醇 70g，
山梨醇 20g，
乙酸 30g，
注射用水 加至2000ml。
共制成1000瓶。
制备方法：
1)将长春西汀、甘露醇、山梨醇、乙酸加到总配液量40％的无菌注射用水中，搅拌使溶解；补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀。
2)向溶液中加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟，过滤脱炭。
3)测定溶液的pH值并调节pH值2.7～4.3。
4)半成品检验合格后，用0.22μm的无菌微孔滤膜精滤。
5)澄明度检查合格后分装于抗生素玻璃瓶中，理论装量为每瓶2.0ml。
6)置冻干机中，预冻至-40℃约5小时，低温升华16小时，然后升温至25℃再干燥4小时。
7)将样品加塞、压盖。
8)成品全检、包装。
稳定性实验结果
由于加速稳定性实验结果不能完全反映制剂的实际稳定性情况，因此本发明研究中取实施例样品和对比实施例样品进行了长期稳定性研究。
考察条件：参照中国药典2005年版附录药物稳定性试验指导原则，常温放置，相对湿度60％±10％。
考察项目：性状、澄明度、有关物质(标准为小于1.5％)、含量测定。
上述项目的测定方法参照文文献方法(“注射用长春西汀稳定性考察”，张秀杰，中国医药导报，第4卷第15期)测定。
实验结果表明放置过程中本发明制剂制剂的性状、溶解后澄明度均未发生显著改变，符合冻干制剂的相关质量要求，比较实施例则在放置24个月后性状出现变化，部分样品出现微黄色小块，本发明实施例测定的有关物质和含量变化较小，而对比例24个月后随时间变化明显，上述试验样品测定得到的有关物质和含量测定结果见下表。
长期稳定性实验有关物质测定结果(％)
| 0月 6月 12月 18月 24月 30月 |
| 本发明实施例1 0.68 0.69 0.69 0.71 0.73 0.77 |
| 本发明实施例2 0.72 0.75 0.76 0.78 0.82 0.88 |
| 本发明实施例3 0.79 0.79 0.80 0.81 0.85 0.91 |
| 对比实施例1 0.69 0.73 0.78 1.13 1.56 1.89 |
| 对比实施例2 0.68 0.71 0.75 1.09 1.55 1.77 |
| 对比实施例3 0.71 0.74 0.89 1.16 1.62 1.84 |
| 对比实施例4 0.70 0.75 0.84 1.21 1.68 1.76 |
| 对比实施例5 0.69 0.74 0.85 1.24 1.70 1.79 |
| 对比实施例6 0.69 0.75 0.82 1.18 1.82 1.87 |
| 对比实施例7 0.72 0.80 0.92 1.25 1.91 1.96 |
长期稳定性实验含量测定结果(％)
| 0月 6月 12月 18月 24月 30月 |
| 本发明实施例1 100.1 100.1 99.9 99.9 99.5 99.1 |
| 本发明实施例2 100.5 100.4 100.2 100.0 99.6 98.7 |
| 本发明实施例3 99.8 99.9 99.6 99.6 99.2 98.7 |
| 对比实施例1 101.5 101.4 100.1 98.6 95.6 93.5 |
| 对比实施例2 102.0 101.7 100.9 98.8 96.4 94.8 |
| 对比实施例3 101.9 101.8 99.6 99.0 96.4 94.9 |
| 对比实施例4 100.3 100.0 98.9 97.6 95.1 93.5 |
| 对比实施例5 100.2 100.2 98.5 98.0 95.0 94.6 |
| 0月 6月 12月 18月 24月 30月 |
| 对比实施例6 101.5 100.3 100.1 97.4 94.9 94.0 |
| 对比实施例7 99.7 99.5 99.4 97.1 95.2 94.2 |
长期稳定性结果结果表明本发明制剂的稳定性显著提高，在放置30个月后本发明制剂的含量和有关物质变化很小，依然符合质量要求，而对比实施例制剂在长期稳定性实验24个月后有关物质超出了质量标准的规定，表明没有加抗氧剂的上述实施例制备的冻干粉24个月后就无法达到质量标准的规定，且含量下降也相对比较明显，由此可见本发明制剂使用的特定助溶剂不需要使用抗氧剂且对于长春西汀冻干制剂的稳定性具有预料不到的提高，而现有技术的弱酸类助溶剂与其他抗氧化剂共同使用时才可以达到较好的稳定性效果。
Claims (4)
1.一种含有长春西汀的药物组合物，其特征在于由下列组分制成：
长春西汀 10-30g，
甘露醇 70g，
山梨醇 20g，
10-20％磷酸 50-100ml，
注射用水 加至2000ml；
所述组合物为冻干粉针剂。
2.根据权利要求1的含有长春西汀的药物组合物，其特征在于长春西汀的用量为10g、20g或30g。
3.根据权利要求2的含有长春西汀的药物组合物，其特征在于长春西汀的含量为10mg/瓶、20mg/瓶或30mg/瓶。
4.根据权利要求1至3任意一项的药物组合物的制备方法，其特征为包括以下步骤：
1)将甘露醇和山梨醇加到总配液量40％的无菌注射用水中，搅拌使溶解；将长春西汀用10-20％的磷酸溶液溶解。将二者混合，补加无菌注射用水至全量，搅拌均匀；
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3)测定溶液的pH值并调节pH值2.7～4.3；
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| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20100804 Assignee: Shanxi Powerdone Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Wang Baoming Contract record no.: 2012110000119 Denomination of invention: Vinpocetine medicine composition and preparation method thereof Granted publication date: 20111207 License type: Common License Record date: 20120718 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20160120 Address after: 100022 Beijing Jianguo Road No. 93, building 12, building 1901, No. Patentee after: Beijing Bobangjiayuan Medical Technology Development Co.,Ltd. Address before: Room 12, building 93, Wanda Plaza, No. 100022 Jianguo Road, Beijing, Chaoyang District, China Patentee before: Wang Baoming |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20161222 Address after: 100022 Beijing Jianguo Road No. 93, building 12, building 1901, No. Patentee after: XIZANG JIURUI HEALTH Co.,Ltd. Address before: 100022 Beijing Jianguo Road No. 93, building 12, building 1901, No. Patentee before: Beijing Bobangjiayuan Medical Technology Development Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: XIZANG JIURUI HEALTH Co.,Ltd. Document name: Notification of Passing Examination on Formalities |
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| DD01 | Delivery of document by public notice | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 100022 Beijing Jianguo Road No. 93, building 12, building 1901, No. Patentee after: JIURUI health Co.,Ltd. Address before: 100022 Beijing Jianguo Road No. 93, building 12, building 1901, No. Patentee before: XIZANG JIURUI HEALTH Co.,Ltd. |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |