CN102716125A - 长春西汀组合物及其制备方法 - Google Patents
长春西汀组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102716125A CN102716125A CN2011103598263A CN201110359826A CN102716125A CN 102716125 A CN102716125 A CN 102716125A CN 2011103598263 A CN2011103598263 A CN 2011103598263A CN 201110359826 A CN201110359826 A CN 201110359826A CN 102716125 A CN102716125 A CN 102716125A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- vinpocetine
- injection
- parts
- acid
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 title claims abstract description 90
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 title claims abstract description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 36
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 36
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims abstract description 36
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 30
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 20
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 17
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 17
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 16
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 16
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 9
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 4
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 22
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 8
- 230000002792 vascular Effects 0.000 abstract description 8
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 abstract description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N Apovincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 244000037364 Cinnamomum aromaticum Species 0.000 description 1
- 235000014489 Cinnamomum aromaticum Nutrition 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005654 Hip Contracture Diseases 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003026 anti-oxygenic effect Effects 0.000 description 1
- 229950006936 apovincamine Drugs 0.000 description 1
- OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N apovincamine Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229940088033 calan Drugs 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003118 histopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000011003 system suitability test Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种长春西汀组合物及其制备方法，其中，长春西汀组合物由以下成分组成：长春西汀10-20份，抗坏血酸0.1-0.45份，抗氧化剂1-5份，助溶剂6-15份，物理稳定剂120-180份，水2000份。与现有技术比较，在相同条件下，本发明的组合物中长春西汀的降解产物没有明显增加，但抗坏血酸的降解产物大幅度减少，溶液颜色有明显改观。本发明去除了注射液中经常使用的血管刺激调节剂。本发明通过分析长春西汀刺激性产生的原因，对pH值、离子强度、物理稳定剂的用量，等通过调整，特别是大量山梨醇可以将长春西汀包裹，避免了刺激性的出现，发明出一种不含血管刺激剂但同时对人体血管无刺激性的注射剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种长春西汀组合物，同时，还涉及一种该组合物的制备方法，属于医药制剂领域。
背景技术
长春西汀，其化学名称为乙基(13as，13bs)-13a-乙基-2，3，5，6-13a，13b六氢-1H-吲哚[3，2，1-de]吡啶[3，2，1-ij][1，5]一二氮杂萘-12-羧酸。其化学结构式：
分子式：C22H26N2O2
分子量：350.46
长春西汀(Vinpocetine)是一种吲哚类生物碱，大量科学研究证实，它能够选择性改善大脑的血液循环，促进大脑的能量代谢，调节神经递质系统功能，多方面保护大脑免受缺血缺氧的损害，特别适合心脑血管疾病治疗，对衰老所致的脑部疾病也有显著疗效。临床上主要用于改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状，现已成为欧美国家及日本的常规用药和保健用品。
长春西汀组合物在生产和储存过程中，容易氧化降解，产生各种降解产物，目前发现的长春西汀主要的降解产物有四种，而且采用121℃过度灭菌，会加速降解产物的出现。目前长春西汀上市注射剂中常加的抗氧化剂，虽然可以有效的保证长春西汀不被降解，但在高温灭菌的条件下容易氧化降解，产生更多的降解产物，影响溶液的澄清度。
由于注射剂在生产过程中需要用到注射用水，虽然经过了除氧和充氮工序，但依然无法排除注射用水中溶解氧的存在。而且注射液最终灭菌环节需要121℃15min灭菌，高热条件会加剧氧化反应的速率。抗坏血酸在阻止长春西汀氧化的同时，会被氧化而产生很多降解产物。因此，如何防止长春西汀 被氧化，同时要尽量减少抗坏血酸氧化产物的数量是目前长春西汀组合物生产过程中的一个难题。
注射剂在使用过程中经常会给患者带来各种各样的疼痛可以有效缓解这种症状。通常使用的血管刺激调节剂包括苯甲醇、桂油醇、丙二醇、盐酸利多卡因等。但苯甲醇、丙二醇等血管刺激调节剂等都有一定的毒副作用，容易产生臀肌挛缩症，对患者的身体产生不同程度的损害。
发明内容
本发明的目的在于提供一种安全有效的长春西汀组合物。
为了实现上述目的，本发明的技术方案采用了一种长春西汀组合物，包括长春西汀10-20份，抗坏血酸0.1-0.45份，抗氧化剂1-5份，助溶剂6-15份，物理稳定剂120-180份，水2000份。
所述助溶剂为柠檬酸、酒石酸、乙酸、乳酸、盐酸或磷酸中的一种或其任意组合。
所述助溶剂优选为酒石酸或柠檬酸。
所述抗氧化剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸或乙二胺四乙酸二钠中的一种或其任意组合。
所述抗氧化剂优选焦亚硫酸钠。
所述物理稳定剂为甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖或木糖醇中的一种或其任意组合。
所述物理稳定剂优选山梨醇。
本发明的一种优选技术方案，包括长春西汀10-20份，抗坏血酸0.1-0.45份，酒石酸6-15份，焦亚硫酸钠2份，山梨醇160份，水2000份。
另外，本发明的另一目的在于提供一种安全有效的长春西汀组合物的制备方法，其步骤如下：
(1)取80％注射用水过滤除氧，加热至40-50℃，加入抗坏血酸、助溶剂和抗氧化剂，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解；
(3)加入物理稳定剂，搅拌溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4)在121℃的温度下，灭菌15min，充氮灌装。
通过大量实验表明，采用本发明的技术方案不仅有助于碱性长春西汀的溶解，而且有很好的抗氧化性能，可以有效抑制在生产和储存过程中长春西汀降解产物的出现。通过刺激性试验对比，证明本发明处方可以有效改善刺激性。
本发明优化了组成中抗坏血酸的用量，在保证长春西汀不被氧化的同时， 降低了抗坏血酸的用量。
与现有技术比较，在相同条件下，本发明的组合物中长春西汀的降解产物没有明显增加，但抗坏血酸的降解产物大幅度减少，溶液颜色有明显改观。
本发明去除了注射液中经常使用的血管刺激调节剂。
本发明通过分析长春西汀刺激性产生的原因，对pH值、离子强度、物理稳定剂的用量，等通过调整，特别是大量山梨醇可以将长春西汀包裹，避免了刺激性的出现，发明出一种不含血管刺激剂但同时对人体血管无刺激性的注射剂。
本发明通过121℃，15min灭菌，经检测，杂质含量没有明显提高，说明本发明的制备方法稳定，可以应用于工业化生产。较之原有处方，可以采用121℃15min的过度灭菌，确保药物的无菌水平。
具体实施方式
实施例1
本实施例的长春西汀组合物组成为：
长春西汀10g 抗坏血酸0.3g
焦亚硫酸钠2g 酒石酸6g
山梨醇160g
共制成注射液2000ml。
制备方法如下：
(1)取80％用量的注射用水过滤除氧，加热至40℃，加入抗坏血酸、酒石酸和焦亚硫酸钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解；
(3)加入山梨醇，搅拌溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4)121℃的温度下，灭菌15min，充氮灌装。
实施例2
本实施例的长春西汀组合物组成：
长春西汀12g 抗坏血酸0.1g
焦亚硫酸钠2g 酒石酸8g
山梨醇160g
共制成注射液2000ml。
制备方法如下：
(1)80％用量的注射用水过滤除氧，加热至45℃，加入抗坏血酸、酒石酸和焦亚硫酸钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解；
(3)加入山梨醇，搅拌溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4)121℃，15min灭菌，充氮灌装。
实施例3
本实施例的长春西汀组合物组成为：
长春西汀20g 抗坏血酸0.45g
焦亚硫酸钠2g 酒石酸15g
山梨醇160g，共制成注射液2000ml。
制备方法如下：
(1)80％用量的注射用水过滤除氧，加热至50℃，加入抗坏血酸、酒石酸和焦亚硫酸钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解；
(3)加入山梨醇，搅拌溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4)121℃，15min灭菌，充氮灌装。
实施例4
本实施例中长春西汀组合物组成为：
长春西汀10g 抗坏血酸0.1g
焦亚硫酸钠3g 乙酸7g
葡萄糖120g
共制成注射液2000ml。
制备方法如下：
(1)80％用量的注射用水过滤除氧，加热至40℃，加入抗坏血酸、乙酸和焦亚硫酸钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解；
(3)加入葡萄糖，搅拌溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4)121℃，15min灭菌，充氮灌装。
实施例5
本实施例中长春西汀组合物组成为：
长春西汀15g 抗坏血酸0.45g
亚硫酸氢钠5g 柠檬酸9g
右旋糖苷140g
共制成注射液2000ml。
制备方法如下：
(1)80％用量的注射用水过滤除氧，加热至45℃，加入抗坏血酸、柠檬酸和亚硫酸氢钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解；
(3)加入右旋糖苷，搅拌溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4)121℃的温度下，灭菌15min，充氮灌装。
实施例6
本实施例中长春西汀组合物的组成为：
长春西汀20g 抗坏血酸0.45g
亚硫酸钠1g 乳酸15g
乳糖180g，共制成注射液2000ml。
制备方法如下：
(1)取80％用量的注射用水过滤除氧，加热至50℃，加入抗坏血酸、乳酸和亚硫酸钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解；
(3)加入乳糖，搅拌溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4)121℃的温度下，灭菌15min，充氮灌装。
实施例7
本实施例中长春西汀组合物组成为：
长春西汀10g 抗坏血酸0.1g
硫代硫酸钠3g 1mol/L盐酸6g
山梨醇120g
共制成注射液2000ml。
制备方法如下：
(1)将80％用量的注射用水过滤除氧，加热至45℃，加入抗坏血酸、盐酸和硫代硫酸钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解；
(3)加入山梨醇，搅拌溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4)121℃的温度下，灭菌15min，充氮灌装。
实施例8
本实施例中长春西汀组合物组成为：
长春西汀15g 抗坏血酸0.2g
焦亚硫酸钠5g 磷酸7g
木糖醇140g
共制成注射液2000ml。
制备方法如下：
(1)取80％用量的注射用水过滤除氧，加热至45℃，加入抗坏血酸、磷酸和焦亚硫酸钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解；
(3)加入木糖醇，搅拌溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4)121℃的温度下，灭菌15min，充氮灌装。
实施例9
本实施例中长春西汀组合物组成：
长春西汀20g 抗坏血酸0.4g
乙二胺四乙酸二钠1g 酒石酸15g
甘露醇180g
共制成注射液2000ml。
制备方法如下：
(1)取80％用量的注射用水过滤除氧，加热至50℃，加入抗坏血酸、酒石酸和乙二胺四乙酸二钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解；
(3)加入甘露醇，搅拌溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4)121℃的温度下，灭菌15min，充氮灌装。
长春西汀组合物不同处方稳定性和安全性比较
对比样品；实施例1-9
对比实验例1
组成：
长春西汀10g 枸橼酸10g 加水至2000ml
制备方法如下：
(1)80％用量的注射用水过滤除氧，加热至40℃，加入柠檬酸，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4)121℃，15min灭菌，充氮灌装。
对比实验例2
组成：
长春西汀20g 柠檬酸20g 抗坏血酸2g
焦亚硫酸钠2g 山梨醇100g 丙二醇20g
pH调节剂(NaOH)pH3.7-3.9
制成注射液2000ml。
制备方法如下：
(1)80％用量的注射用水过滤除氧，加热至45℃，加入抗坏血酸、柠檬酸和焦亚硫酸钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解；
(3)加入山梨醇，丙二醇，搅拌溶解，调节pH至3.7-3.9，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4)121℃，15min灭菌，充氮灌装。
对比实验例3
组成：
长春西汀10g 酒石酸20g 抗坏血酸1g
焦亚硫酸钠2g 山梨醇100g 苯甲醇20g
pH调节剂(NaOH)pH3.0-3.6
制成注射液2000ml。
制备方法如下：
(1)80％用量的注射用水过滤除氧，加热至50℃，加入抗坏血酸、酒石酸和焦亚硫酸钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解；
(3)加入山梨醇，苯甲醇搅拌溶解，调节pH至3.0-3.6，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4)121℃，15min灭菌，充氮灌装。
检测方法：
(1)澄清度：黑色背景，采用4500Lx照度下，取各处方成品100瓶进行检测。
(2)pH值：依法测定(中国药典2010版二部附录VI H)各处方制备成品的pH值。
(3)有关物质：取本品适量(约相当于长春西汀50mg)，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.2mol/L醋酸铵溶液-乙腈(30：70)为流动相；检测波长为280nm。理论板数按长春西汀峰计不低于3000。取分离度溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，长春胺乙酯对长春西汀的相 对保留时间为0.39，阿朴长春胺对长春西汀的相对保留时间为0.71。精密量取对照溶液与供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。
(4)含量：照高效液相色谱法(《中国药典》2010年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-碳酸铵溶液(1.75g→1000ml)-乙醚(80∶25∶3)为流动相，检测波长为273nm。理论板数按长春西汀峰计算应不低于2500。长春西汀峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定法精密量取本品适量，用流动相定量稀释制成每1ml约含长春西汀25μg的溶液，摇匀，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取长春西汀对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含25μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，既得。
(5)血管肌肉刺激性
采用耳缘静脉滴注给药。给药浓度及给药周期：临床用药浓度，1次/d，连续5d。
给药方法：健康耳缘无损家兔4只，同体自身对比。每只家兔右侧耳缘静脉滴注长春西汀组合物临床用药浓度溶液，左侧耳缘静脉滴注等容积5％氯化钠注射液，给药容积5ml/kg。
观察指标：每天观察动物一般状态、行为、体征及给药局部组织红肿、充血等情况。并于末次给药后48h空气栓塞法将1/2动物处死，分别于注射部位近心端剪取耳缘，10％甲醛溶液固定，常规组织切片，观察有无血栓形成、内皮损伤及其他病理变化。剩余动物继续观察14d，了解刺激性反应的可逆程度，必要时进行再次的病理组织学检查。
实验结果表明，本发明处方有关物质的含量明显低于对比实施例和上市品中有关物质含量，本发明处方没有明显的血管刺激性，与含有苯甲醇处方的血管肌肉刺激性相当，甚至效果更好。说明本发明长春西汀组合物处方有良好的稳定性和安全性。
表1本发明注射液与对比实施例注射液检测结果对比
表2 24个月稳定性试验数据对比
Claims (10)
1.一种长春西汀组合物，其特征在于：由以下成分组成：长春西汀10-20份，抗坏血酸0.1-0.45份，抗氧化剂1-5份，助溶剂6-15份，物理稳定剂120-180份，水2000份。
2.根据权利要求1所述的长春西汀组合物，其特征在于：所述助溶剂为柠檬酸、酒石酸、乙酸、乳酸、盐酸或磷酸中的一种或其任意组合。
3.根据权利要求2所述的长春西汀组合物，其特征在于：所述助溶剂优选为酒石酸或柠檬酸。
4.根据权利要求1所述的长春西汀组合物，其特征在于：所述抗氧化剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠或乙二胺四乙酸二钠中的一种或其任意组合。
5.根据权利要求4所述的长春西汀组合物，其特征在于：所述抗氧化剂优选焦亚硫酸钠。
6.根据权利要求1所述的长春西汀组合物，其特征在于：所述物理稳定剂为甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖或木糖醇中的一种或其任意组合。
7.根据权利要求6所述的长春西汀组合物，其特征在于：所述物理稳定剂优选山梨醇。
8.根据权利要求1所述的长春西汀组合物，其特征在于：优选为长春西汀10-20份，抗坏血酸0.1-0.45份，酒石酸6-15份，焦亚硫酸钠2份，山梨醇160份，水2000份。
9.根据权利要求1-8中任一条所述的长春西汀组合物，其特征在于：所述的水为注射用水。
10.一种长春西汀组合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)取80％注射用水过滤除氧，加热至40-50℃，加入抗坏血酸、助溶剂和抗氧化剂，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解；
(3)加入物理稳定剂，搅拌溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4)在121℃的温度下，灭菌15min，充氮灌装。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110359826 CN102716125B (zh) | 2011-11-14 | 2011-11-14 | 长春西汀组合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110359826 CN102716125B (zh) | 2011-11-14 | 2011-11-14 | 长春西汀组合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102716125A true CN102716125A (zh) | 2012-10-10 |
| CN102716125B CN102716125B (zh) | 2013-07-31 |
Family
ID=46942083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201110359826 Active CN102716125B (zh) | 2011-11-14 | 2011-11-14 | 长春西汀组合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102716125B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110123744A (zh) * | 2019-06-03 | 2019-08-16 | 齐齐哈尔医学院 | 一种以龙胆为原料制备龙胆碱注射液的方法及其应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101066244A (zh) * | 2006-09-28 | 2007-11-07 | 郑州羚锐制药有限公司 | 长春西汀小容量注射剂及其制备工艺 |
| CN101791310A (zh) * | 2010-02-24 | 2010-08-04 | 王保明 | 长春西汀药物组合物及其制备方法 |
| CN102091030A (zh) * | 2011-01-20 | 2011-06-15 | 罗军 | 长春西汀注射液及其制备方法 |
| CN102160853A (zh) * | 2011-02-11 | 2011-08-24 | 方宝林 | 一种长春西汀注射液及其制备方法 |
-
2011
- 2011-11-14 CN CN 201110359826 patent/CN102716125B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101066244A (zh) * | 2006-09-28 | 2007-11-07 | 郑州羚锐制药有限公司 | 长春西汀小容量注射剂及其制备工艺 |
| CN101791310A (zh) * | 2010-02-24 | 2010-08-04 | 王保明 | 长春西汀药物组合物及其制备方法 |
| CN102091030A (zh) * | 2011-01-20 | 2011-06-15 | 罗军 | 长春西汀注射液及其制备方法 |
| CN102160853A (zh) * | 2011-02-11 | 2011-08-24 | 方宝林 | 一种长春西汀注射液及其制备方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110123744A (zh) * | 2019-06-03 | 2019-08-16 | 齐齐哈尔医学院 | 一种以龙胆为原料制备龙胆碱注射液的方法及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102716125B (zh) | 2013-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9295657B1 (en) | Epinephrine formulations | |
| DK3110399T3 (en) | PROCEDURE FOR PREPARING A STABLE INJECTABLE SOLUTION OF NORADRENALIN WITH LOW CONCENTRATION | |
| CN108135889A (zh) | 用于在危重监护治疗期间使用的镇静方法和肠胃外制剂 | |
| CN105078909B (zh) | 一种注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物及其制备方法 | |
| CN101816642B (zh) | 复方利多卡因乳膏及其制备方法 | |
| CN102038651B (zh) | 一种甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂 | |
| CN104644551B (zh) | 一种供注射用的含有盐酸法舒地尔的药物组合物 | |
| CN102716125B (zh) | 长春西汀组合物及其制备方法 | |
| CN102038680B (zh) | 一种药用组合物 | |
| CN102716067B (zh) | 长春西汀注射液及其生产方法 | |
| CN110269837B (zh) | 盐酸纳洛酮注射液及其制备方法 | |
| CN102716066B (zh) | 长春西汀注射液及其制备方法 | |
| EA006506B1 (ru) | Лиофилизованная композиция 2-метилтиенобензодиазепина | |
| US20220387386A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating migraine | |
| CN102846542A (zh) | 一种酮咯酸氨丁三醇注射液 | |
| CN103202805B (zh) | 一种含有长春西汀的注射用药物组合物及其制备方法 | |
| CN102488649B (zh) | 葛根素氯化钠注射液及其制备方法 | |
| CN102688188A (zh) | 马来酸桂哌齐特注射液及其制备方法 | |
| US20230285326A1 (en) | Epinephrine formulations | |
| CN102526042B (zh) | 稳定的液体药物组合物 | |
| CN102716064B (zh) | 一种长春西汀注射液及其生产方法 | |
| CN102600143A (zh) | 长春西汀药物组合物及其制备方法 | |
| CN103083231A (zh) | 氟维司群的油针制剂 | |
| BG1841U1 (bg) | Парентерална лекарствена форма | |
| CN103083236A (zh) | 氟维司群的油针制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Vinpocetine composition and its preparation method Effective date of registration: 20230222 Granted publication date: 20130731 Pledgee: CITIC Bank Limited by Share Ltd. Zhengzhou branch Pledgor: HENAN RUNHONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980033250 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Granted publication date: 20130731 Pledgee: CITIC Bank Limited by Share Ltd. Zhengzhou branch Pledgor: HENAN RUNHONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980033250 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Changchun Sitin Combination and Its Preparation Method Granted publication date: 20130731 Pledgee: CITIC Bank Limited by Share Ltd. Zhengzhou branch Pledgor: HENAN RUNHONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2024980003580 |