CN103083236A - 氟维司群的油针制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于肌肉注射的氟维司群油针制剂，其所选油针制剂的赋形剂为注射用玉米油，且所述的油针制剂在无菌条件下灌装于玻璃安瓿瓶内。本发明的氟维司群油针制剂优势是：所选注射用玉米油作为赋形剂其被认为是完全无毒、无刺激性的物质，而选用玻璃安瓿瓶灌装油针制剂避免了赋形剂、药学所接受的醇和非水性酯溶剂与塑料制品长期接触引起有关的副作用。

Description

氟维司群的油针制剂

技术领域：

本发明涉及氟维司群(其化学名为7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇)的油针制剂，特别涉及氟维司群的可注射油针制剂，并且尤其涉及可肌内注射的油针制剂。本发明还涉及赋形剂玉米油，至少一种药学上可接受的醇和一种药学上可接受的非水性酯溶剂。

背景技术：

氟维司群是无激动剂作用的雌激素受体拮抗剂，它结合、阻滞和降解乳腺癌细胞内的雌激素受体，从而阻断了雌激素作用下的肿瘤细胞生长。

近年来，本领域也在不断地研制出治疗乳腺癌的制剂，但普遍存在副作用。如：中国专利号ZL01803546.9中所涉及到的蓖麻油酸酯赋形剂，其注射位置可带来刺激等副作用。蓖麻油酸锌已被发现其除臭剂中添加了致敏物质。蓖麻油酸钠已被发现具有膜破坏效果。蓖麻油酸酯给药可使类型IV皮肤致敏。因此对于本发明的意图，必须要找这样的溶剂或溶剂体系：其能够使氟维司群溶解至适当程度；必须是经由注射，特别是肌内注射，或者经由经皮或局部途径可给药的溶剂；其基本上没有或完全没有通常归咎于注射用蓖麻油或蓖麻油衍生物的副作用。

我们发现，玉米油作为赋形剂广泛用于肌内注射，其被认为是完全无毒、无刺激性的物质。并且，氟维司群在本发明制剂中所能达到的浓度不低于30mg/ml。

发明内容：

本发明涉及适用于肌内给药的新型药用制剂，它含有氟维司群，作为溶解在玉米油酸酯赋形剂中的化合物氟维司群，其浓度至少为30mg/ml，并且另外包括至少一种药学上可接受的醇和一种可与所述玉米油混溶的非水性酯溶剂。

本发明的目的是提供氟维司群的肌内注射油针制剂，能够递送在不大于8ml的油针制剂体积中的大于等于250mg氟维司群的剂量，且其基本上没有与蓖麻油和蓖麻油衍生物有关的副作用，所选赋形剂是注射用玉米油。

在本发明的实施方式中，其特征在于氟维司群油针制剂的赋形剂为注射用玉米油。其中适于给药目前推荐的治疗剂量的多至250mg氟维司群的剂型是作为单次注射剂或在两次注射剂中，本发明的前述和其他的目的能够通过这样的组合来实现，即注射用玉米油，药学上可接受的醇，药学上可接受的非水性酯溶剂。这种油针制剂优选肌内给药。

本发明涉及首要设计用于肌内注射的氟维司群油针制剂。本发明油针制剂的主要特征是(1)氟维司群以至少30mg/ml的浓度包含于油针制剂中，优选约50mg/ml(尽管可以达到更高浓度)。(2)所述油针制剂含有溶剂或者混合溶剂体系，其选自玉米油、药学上可接受的醇、药学上可接受的非水性酯溶剂。(3)所述油针制剂，玉米油作为赋形剂，其基本上没有与蓖麻油和蓖麻油衍生物有关的副作用。(4)本发明药剂溶液在无菌条件下灌装于玻璃安瓿瓶内，避免赋形剂、药学所接受的醇和非水性酯溶剂与塑料制品长期接触引起有关的副作用。

本发明的优势药用制剂如上所述，其中：

1.制剂的总体积是8ml或8ml以下，氟维司群的浓度至少是30mg/ml，优选制剂中氟维司群的浓度是50mg/ml。

2.药剂溶液在无菌条件下灌装于玻璃安瓿瓶内，通入无菌氮气覆盖，然后熔封。

本发明再一特征包括这样的适合肌内注射的氟维司群药用制剂：每体积含有70％w/v或者更少的注射用的玉米油、至多30％w/v药学上可接受的醇、至多46％w/v药学上可接受的酯溶剂，以便配制出的制剂氟维司群的浓度达到30mg/ml以上。

具体实施方式：

将氟维司群与药学上可接受的醇混合，搅拌直至完全溶解。加入药学上可接受的酯溶剂，然后用玉米油将溶液制成最终重量，同时搅拌。该溶液使用活性炭去除热原，使用0.45цm的滤膜过滤除碳，0.22цm的滤膜过滤除菌。无菌滤液在无菌条件下灌装于玻璃安瓿瓶内，通入无菌氮气覆盖，熔封。

以下是发明人给出的具体实施例，这些实施例是一些较优的例子，并非限定本发明。

制剂实施例1

氟维司群的油针制剂的制备(50mg/ml)

称取处方量的96％乙醇和苯甲醇混合，加入处方量的氟维司群搅拌，溶解。

加入处方量的苯甲酸苄酯，搅拌，混合均匀。

加入处方量的注射用玉米油将制剂溶液制成最终重量，搅拌，混合均匀。

加入活性炭5g，25℃下搅拌30min，用0.45цm滤膜过滤除碳，再用0.22цm滤膜过滤除菌。

测定中间体含量。

在无菌条件下滤液灌装于5ml安瓿瓶内，灌装体积为5.25ml，通入无菌氮气覆盖，熔封。

实施例2：

氟维司群的油针制剂的制备(50mg/ml)

称取处方量的96％乙醇和苯甲醇混合，加入处方量的氟维司群搅拌，溶解。

加入处方量的苯甲酸苄酯，搅拌，混合均匀。

加入处方量的注射用玉米油将制剂溶液制成最终重量，搅拌，混合均匀。

加入活性炭5g，25℃下搅拌30min，用0.45цm滤膜过滤除碳，再用0.22цm滤膜过滤除菌。

测定中间体含量。

在无菌条件下滤液灌装于5ml安瓿瓶内，灌装体积为5.25ml，通入无菌氮气覆盖，熔封。

实施例3：氟维司群的油针制剂稳定性研究

按照氟维司群的油针制剂申报临床研究用质量标准与中国药典2010年版二部附录“药物稳定性试验指导原则”中注射剂的稳定性试验所列的考察项目，我们对本品进行了稳定性考察。

影响因素试验

影响因素试验方法：取本品(批号：20120620)，除去外包装，分别置于25℃，光照强度4500Lx的条件下放置10天，于第5天、第10天分别取样检测，以外观、氟维司群的含量、有关物质为主要考察指标，与0天数据对比考察制剂对温度和光照的稳定性。结果见表1。

表1影响因素试验

^＊：代表无色的澄明溶液

结果显示：本品在25℃、4500lx强光照射条件放置10天，性状、有关物质、含量无明显差异；但在4500lx强光照射条件下放置10天，有关物质略有增加。

热循环试验方法：取本品(批号：20120620)，除去外包装。-18℃放置2天，25℃放置2天，为1次循环，共进行3次循环。分别于第1，2，3次循环结束后，即放置4，8，12天取样检测，以外观、含量、有关物质为主要考察指标，与0天数据对比考察制剂对热循环的稳定性。结果见表2。

表2热循环试验

时间(天)	外观	含量(％)	有关物质(％)
				0	＊	100.59	0.48
4	＊	100.52	0.47
				8	＊	100.56	0.48
12	＊	100.54	0.50

^＊：代表无色的澄明溶液

结果显示：本品热循环3次，性状、有关物质、含量无明显变化。

加速试验方法：取本品(批号：20120620，20120621，20120622)，按上市包装，置温度为25℃±2℃、相对湿度为75％±5％的药物稳定性试验箱中，放置6个月，于第1、2、3、6月末取样检测，以外观、含量、有关物质为主要考察指标，与0月数据对比考察制剂加速稳定性。结果见表3。

表3加速稳定性试验

^＊：代表无色的澄明溶液

结果显示：本品25℃加速6个月，性状、有关物质、含量均符合规定，且与0月比较无明显差异。

长期试验试验方法：取本品(批号：20120620，20120621，20120622)，按上市包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下放置36个月，分别于第3、6、9、12、18、24、36月末取样检测，以外观、含量、有关物质为主要考察指标，与0月数据对比考察制剂长期稳定性。结果如表3所示。

表4加速稳定性试验

^＊：代表无色的澄明溶液

结果显示：本品25℃长期6个月，性状、有关物质、含量均符合规定，且与0月比较无明显变化。

实施例4：局部刺激性试验

肌肉刺激性试验方法：取白兔3只，在动物左腿股四头肌注射1ml，右侧股四头肌注射生理盐水1ml。48小时后放血处死动物，纵向切开注射部位肌肉，观察有无充血、水肿、变性或坏死等现象，并进行病理组织学检查。

结果显示：股四头肌注射48小时后，放血处死动物，纵向切开肌肉，对照侧和给药侧注射部位均未见明显异常反应。分别在注射点即近针端(a)和距注射点0.5cm处即远针端(b)取材，病理检查显示，对照侧和给药侧各例进针部位及远针部位股四头肌结构清楚，肌纤维成束状，排列整齐，肌膜完整，间质内未见明显炎细胞浸润等病理变化。

Claims (6)

1.一种用于肌肉注射的氟维司群油针制剂，其特征在于氟维司群油针制剂的赋形剂为注射用玉米油。

2.权利要求1所述的油针制剂，含有至少30mg/ml的氟维司群。

3.权利要求1-2所述的油针制剂，含有30％(重量)或者更少的药学上可接受的醇。

4.权利要求1-3所述的油针制剂，含有46％(重量)或者更少的药学上可接受的非水性酯溶剂。

5.权利要求1-4所述的油针制剂，含有70％w/v或者更少的注射用的玉米油。

6.权利要求1-5所述的油针制剂在无菌条件下灌装于玻璃安瓿瓶内，通入无菌氮气覆盖后熔封。