CN103070871B - 一种氟维司群的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种氟维司群的药物组合物，其含有：(1)氟维司群；(2)至少一种药学上可接受的醇；(3)中链甘油三酯；(4)蓖麻油基质。

Description

一种氟维司群的药物组合物

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种适合注射给药的氟维司群制剂，以及该制剂的制备方法和应用。

背景技术

据2011年公布的全球肿瘤统计报告，2008年约有1270万癌症发病数及760万癌症死亡数，其中发展中国家的病例数占56％，死亡数占64％。乳腺癌是女性发病率最高、致死比率最高的癌症，大约占总癌症病例数的23％，癌症死亡数的14％。在发展中国家，乳腺癌在女性癌症死亡中占第一位，超过了宫颈癌，乳腺癌严重危害人类健康。

许多乳腺癌细胞中都有雌激素受体(estrogen receptor，ER)，雌激素与这些受体结合后，通过一系列改变，促进细胞增殖、刺激肿瘤生长。雌激素拮抗剂类药物能有效控制雌激素与ER的结合，达到阻止肿瘤进展的目的。

氟维司群是一类新型甾体类雌激素受体拮抗剂，可以在细胞水平下与雌激素受体结合、阻断并降解雌激素受体，从而阻断雌激素作用下的肿瘤细胞生长。由于雌激素受体有多个信号通路介入，氟维司群可以直接作用于雌激素受体，同时引起雌激素受体降解及信号通路的阻断，阻止或延缓内分泌治疗的耐药。2002年美国FDA批准氟维司群用于治疗既往抗激素内分泌治疗无效、疾病进展、雌激素受体阳性(ER⁺)的绝经后晚期或转移性乳腺癌。

氟维司群是一种低水溶性药物，在很多可注射用溶媒中溶解度都很低，为了提高氟维司群的溶解度，制备出适合临床给药的注射用溶液，人们对此进行了大量的研究。

US5183814中以40％苯甲醇和约60％蓖麻油为溶媒，制备了浓度高达50mg/ml的氟维司群制剂。

US20090227552A1公布了一种含有丙二醇和/或聚乙二醇(PEG)的氟维司群制剂，其组成为蓖麻油、丙二醇和/或聚乙二醇(PEG)、乙醇、苯甲醇，其中药物浓度可达50mg/ml。

US20090227549A1公布了一种浓度高达40mg/ml的不含蓖麻油成分的氟维司群注射液。

中国专利ZL01803546.9公布了一种浓度至少为45mg/ml的氟维司群制剂，其组成为蓖麻油酸酯赋形剂、非水性酯溶剂(选自苯甲酸苄醋、油酸乙醋、十四酸异丙酯、棕榈酸异丙酯或它们的混合物)和醇。该专利是在US5183814的基础上调整了蓖麻油和苯甲醇的用量，避免使用高浓度苯甲醇，并增加了苯甲酸苄酯(15％)和乙醇(10％)，从而提高了药物在混合溶剂中的溶解度(苯甲醇-乙醇-蓖麻油(约10％∶10％∶加至100％))，使氟维司群在上述混合溶剂中的溶解度由45mg/ml提高至65mg/ml。

ZL01803546.9说明书指出，氟维司群在单一有机溶剂中溶解度通常很小，为了达到给药剂量，配制溶液时往往需要较大的体积，不适合临床应用。由表3可知，不加苯甲酸苄酯时(10％乙醇+10％苯甲醇+加蓖麻油至100％)，氟维司群的溶解度为45mg/ml，而加入15％苯甲酸苄酯时提高到65mg/ml，从而使人体肌肉注射有效量的氟维司群成为可能。

为可注射用缓释制剂，外观为粘稠油溶液，规格为每支250mg∶5ml(氟维司群浓度为50mg/ml)，通过肌肉注射给药。为了达到有效给药剂量500mg，FDA规定在使用氟维司群注射液时，需分别将250mg药物于患者左右臀部同时注射，注射总体积为10ml。

关于临床肌肉注射给药时人体可接受的最大药液体积问题，一般认为对于成人身体的较大体积肌肉，单次肌肉注射体积不宜超过5mL(Berger等，Fundamentals of Nursing：Collaborating for Optimal Health.1992；Newton等，Nursing，1992，22：34-42.Rosdahl等，Textbook of Basic Nursing，第6版.1995；Michael等，Journal of Advanced Nursing，2000，31(3)，574-582)；而Beyea等认为虽然对于临床单次注射的最大体积没有明确结论，但其推荐最佳的标准认为，对成人身体的较大块肌肉如臀部肌肉，单次注射体积不宜超过4mL(Beyea等，American Journal of Nursing.1996(1)：34-35.)；我国学者也认为“长期的临床实践证明肌肉注射的一次剂量最大不宜超过5毫升。”(蔡藕珍，国际护理学杂志，1981，05：33-36.)。因此，为了达到FDA规定的500mg的给药量，不得不使用多个注射位置给药，给患者用药带来的极大的不便，而且在生产氟维司群注射液时，不得不将一次注射给药的所需剂量500mg分成两支注射液独立分装，也大大增加了产品的制造、运输、存储成本。

此外，苯甲酸苄酯是一种具有刺激作用的药用辅料，对皮肤、眼睛、粘膜均具有刺激作用，对接触该物质的操作需进行防护，如眼部保护、手部保护和呼吸口罩或防毒面具(Raymond C Rowe，et al.Handbook of PharmaceuticalExcipients，Sixth edition，《药用辅料手册》，第六版)。因此使用苯甲酸苄酯不仅会增加肌肉刺激的风险，而且对生产时操作人员的身体健康形成潜在威胁，从而对操作中安全防护提出了更高了要求，增加了生产成本。

因此，寻找一种刺激性小、安全有效、使用方便、适合肌肉注射用的制剂成为人们追求的目标，而目前市售的产品无法满足该要求。进一步提高氟维司群在注射液中的溶度，进而方便患者用药、减少用药次数、减轻患者用药痛苦，在降低产品制造、运输、存储成本的同时，确保产品的安全性，避免药品生产中潜在的危险，具有重要的实用价值。

发明内容

本发明提供一种氟维司群的药物组合物，其含有：(1)氟维司群；(2)至少一种药学上可接受的醇；(3)中链甘油三酯(Medium-chain Triglycerides)；(4)蓖麻油基质。

其中所述中链甘油三酯在组合物中的量(w/v)为3％～20％，优选为5％～20％，较优选为8％～20％，更优选为8％～15％，最优选为10％～15％。

其中所述氟维司群浓度为45～115mg/ml，优选为50～110mg/ml，进一步优选为78～110mg/ml，最优选为100mg/ml。

其中所述至少一种药学上可接受的醇，选自乙醇、苯甲醇或两者的混合物，优选乙醇和苯甲醇的混合物。所述至少一种药学上可接受的醇的用量(w/v)为15％～30％，优选用量为15％～25％，更优选为15％～20％。当上述至少一种药学上可接受的醇为乙醇和苯甲醇的混合物时，乙醇与苯甲醇的质量比1∶0.5～1∶2，优选为1∶0.8～1∶1.2，更优选为1∶1～1∶1.2。

本发明所述的乙醇应符合药典标准，如中国药典2010版规定，乙醇中含有约95％乙醇和约5％水分。

本发明同时提供了上述组合物的制备方法，包括以下步骤：(1)氟维司群与至少一种药学上可接受的醇、中链甘油三酯混合；(2)加入适量蓖麻油基质至预先设定的体积。视需要，该制备方法还包括(3)对步骤(2)的产品进行过滤除菌和/或高温灭菌，(4)分装样品。

本发明提供的上述组合物可进一步含有药学可接受的其他赋形剂，如抗氧剂、防腐剂、表面活性剂等。

本发明提供一种氟维司群药物组合物，包括以下部分：(1)氟维司群；(2)10％(w/v)苯甲醇和10％(w/v)乙醇；(3)15％(w/v)中链甘油三酯；(4)加至所需量的蓖麻油基质。

本发明还提供一种氟维司群药物组合物，包括以下部分：(1)10％(w/v)的氟维司群；(2)10％(w/v)苯甲醇和10％(w/v)乙醇；(3)15％(w/v)中链甘油三酯；(4)加至所需量的蓖麻油基质。

本发明还提供一种所述组合物在制备治疗激素受体阳性肿瘤的药物中的应用，激素受体阳性肿瘤进一步是指乳腺癌。

除非另有说明，本发明中所涉及各组分含量用“w/v”表述，其含义为单位体积内含有按重量计的某一组分的量，例如用量20％是指每100ml体积内含有20g所述组分。特别的，凡是涉及蓖麻油的用量时，如所述的“预先设定的体积”或“加至所需量”，是按体积计算的，即指“加至设定体积的100％”。

本发明人意外发现，在“10％(w/v)乙醇+10％(w/v)苯甲醇+加蓖麻油至100％含醇蓖麻油”中加入中链甘油三酯即可极大的提高氟维司群的溶解度至110mg/ml以上。仅需加入3％(w/v)中链甘油三酯即可高于市售产品中的药物浓度(50mg/ml)，达到78.5mg/ml；加入5％(w/v)中链甘油三酯，溶解度即可很容易的提高至95.8mg/ml，7.5％(w/v)中链甘油三酯即可达到100mg/ml，进一步提高中链甘油三酯加入量至10％和15％(w/v)时，溶解度分别提高至103.1mg/ml和114.2mg/ml。按100mg/ml的药物浓度配制注射液，即可达到每次用药时一次注射完成，改善患者用药顺应性的目的。

而且本发明使用的中链甘油三酯，是一种高度安全、无毒无刺激的药用辅料，可用于静脉制剂、口服制剂和局部用药制剂，对眼睛无刺激作用。无论是在动物还是人体的急性毒性试验中，均未发现任何刺激性或其他副作用。在慢性毒性试验中，无论是吸入给药、腹腔注射、口服给药甚至注射给药，中链甘油三酯都未表现出任何毒副作用。从而生产过程中更加安全，并且临床用药的安全性也得到提高，彻底消除了因苯甲酸苄酯引起肌肉刺激的风险。

综上所述，本发明的突出优势在于：

1、使用少量的中链甘油三酯，显著提高了氟维司群的溶解度，使得在达到有效治疗量的前提下，减少注射体积和/或注射次数成为可能，可方便医生用药，改善患者用药顺应性。

2、不含苯甲酸苄酯，消除了目前上市处方中所含苯甲酸苄酯引起肌肉刺激的风险，避免生产过程中操作人员接触具有刺激作用的苯甲酸苄酯，提高了生产安全性。

3、含有中链甘油三酯的制剂产品，高度稳定。加速试验结果显示产品能耐受高温加速试验，含量稳定。

4、含有中链甘油三酯的制剂产品，体内用药安全无刺激，不会发生注射部位不适或药物结晶析出，高度安全可靠。

具体实施方式

本发明通过以下实施例作出进一步阐述，但并不限制本发明的内容。

实施例1 100mg/ml氟维司群注射液制备

制备：取处方量氟维司群、乙醇(95％)、苯甲醇、中链甘油三酯，室温下搅拌混合，直至氟维司群完全溶解，加入蓖麻油至终体积(10ml)，搅拌混匀。将混合好的溶液经0.2微米滤器过滤1～2次达到除菌目的，在无菌条件下，分装样品至注射液小瓶或预填充注射装置中，目视检查后即得。

实施例2～6 氟维司群注射液制备

处方中氟维司群和中链甘油三酯的用量按下表进行，其他成分用量与实施例1相同，按实施例1操作，制备注射液。

表1

实施例	中链甘油三酯用量(含量)	氟维司群用量(g)	氟维司群浓度(mg/ml)
				实施例2	0.3g(3％)	0.50	50
实施例3	0.5g(5％)	0.85	85
				实施例4	0.8g(8％)	0.95	95
实施例5	1.0(10％)	1.0	100
				实施例6	1.5(15％)	1.1	110

实施例7 100mg/ml氟维司群注射液制备

与实施例1相同，但制备过程中“经0.2微米滤器过滤1～2次”改变为“高温121℃度12分钟灭菌”。

实施例8 氟维司群在含有不同组成的蓖麻油中的溶解度

按实施例1方法和下列表2中的组成配制药物溶液，其中需要加入过量的氟维司群并测定溶解度，药物浓度测定采用高效液相色谱法，色谱条件同实施例9。

表2.中链甘油三酯对氟维司群在蓖麻油中溶解度的影响

由上表可知，在处方1的基础上只需加入5％的中链甘油三酯，药物在混合溶剂中的溶解度即可达到95.8mg/ml，这远高于市售产品50mg/ml的浓度要求，而中链甘油三酯用量提高至与苯甲酸苄酯同样为15％时，药物在混合溶剂中的溶解度则高达114.2mg/ml，远远高于ZL01803546.9表3中的65mg/ml。

实施例9 氟维司群注射液加速稳定性测定

按实施例1制备氟维司群注射液，置于40℃环境，分别于0天，15天，1个月时，取样测定药物浓度，并同时观测产品是否有药物结晶析出，评价处方中药物的稳定性，药物含量数据按“＝药物实际浓度/理论浓度×100％”表示。每个处方每时间点测定3份样品，结果以“均值±SD”表示。

使用高效液相色谱法HPLC测定药物含量，色谱条件参考美国药典USP方法，具体条件如下：

色谱柱：USP L7色谱柱，填料3.5μm，体积4.6mm×15cm

柱温：40℃

流动相：采用混合流动相，由下述两部分按不同比例混合而成，流动相A：水-乙腈-甲醇(410∶320∶270)；流动相B：乙腈-甲醇-水(490∶410∶100)。流动相A和流动相B混合洗脱方案按下表进行。

时间(分钟)	流动相A(％)	流动相B(％)	洗脱
				0-25	100	0	等度洗脱
25-55	100→0	0→100	线性梯度洗脱
				55-65	0	100	等度洗脱
65-66	0→100	100→0	线性梯度洗脱
				66-70	100	0	平衡色谱柱

检测波长：225nm

流速：2ml/min

氟维司群注射液加速稳定性测定见表3，结果显示，含有中链甘油三酯的处方，经过40℃一个月加速试验，药物含量稳定，均未见有药物结晶析出。

表3.高温加速对处方中氟维司群含量的影响(n＝3，均值±SD)

实施例10 氟维司群注射液肌肉刺激性试验

按实施例1制备氟维司群注射液，进行家兔肌肉注射刺激性试验，表4结果显示，本发明处方未见注射部位有沉淀析出，也未见中等或以上注射部位不适反应。

表4.氟维司群注射液肌肉刺激性试验

注：分别用0，+，++，+++表示注射部位沉淀析出程度(无析出，轻微析出，中等析出，大量析出)。分别用0，*，**，***表示注射部位不适反应(无不适反应，轻微不适反应，中等不适反应，严重不适反应)。

Claims (12)

1.一种氟维司群的药物组合物，其含有：(1)氟维司群；(2)乙醇、苯甲醇的混合物；(3)中链甘油三酯；(4)蓖麻油基质；其中所述的乙醇、苯甲醇的混合物的含量为15％～25％；其中所述乙醇与苯甲醇的质量比为1：0.5～1：2；其中所述中链甘油三酯在组合物中的含量为3％～20％。

2.权利要求1所述的药物组合物，其中中链甘油三酯在组合物中的含量为8％～15％。

3.权利要求2所述的药物组合物，其中中链甘油三酯在组合物中的含量为10％～15％。

4.权利要求1所述的药物组合物，其中所述乙醇、苯甲醇的混合物的的含量为15％～20％。

5.权利要求1所述的药物组合物，其中乙醇与苯甲醇的质量比为1：0.8～1：1.2。

6.权利要求5所述的药物组合物，其中乙醇与苯甲醇的质量比为1：1～1：1.2。

7.权利要求1-6任一所述的药物组合物，其中氟维司群的浓度为45～115mg/ml。

8.权利要求7所述的药物组合物，其中氟维司群的浓度为50～110mg/ml。

9.权利要求8所述的药物组合物，其中氟维司群的浓度为78～110mg/ml。

10.一种氟维司群的药物组合物，其含有：(1)氟维司群；(2)10％的苯甲醇和10％的乙醇；(3)15％中链甘油三酯；(4)加至所需量的蓖麻油基质。

11.一种氟维司群的药物组合物，其含有：(1)10％的氟维司群；(2)10％的苯甲醇和10％的乙醇；(3)15％中链甘油三酯；(4)加至所需量的蓖麻油基质。

12.一种制备权利要求1所述的药物组合物的方法，包括以下步骤：(1)氟维司群与至少一种药学上可接受的乙醇、苯甲醇的混合物、中链甘油三酯混合；(2)加入适量蓖麻油基质至预先设定的体积。