CN107789320B - 一种氟维司群缓释注射液及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明属医药技术领域，涉及一种包含氟维司群的注射液及其制备方法。本发明的目的在于提供一种不含油性溶剂的氟维司群缓释注射液，处方中包含活性成分氟维司群、助悬剂、表面改性剂、pH调节剂，避免了药液中刺激性溶剂蓖麻油、苯甲醇、玉米油等肌肉注射时引起的强烈疼痛和肌肉刺激，增加了药液安全性，同时保证药液物理、化学稳定性。且其缓释作用优于现有技术，将用药间隔由7天/次改为10天～15天/次，接近两倍于现有药物释放时间，提高了患者顺应性。

Description

一种氟维司群缓释注射液及其制备工艺
技术领域
本发明属医药技术领域，具体涉及一种包含氟维司群的注射液，本发明还涉及它们的制备方法。
背景介绍
乳腺癌是女性发病率最高、死亡率最高的癌症，给女性健康带来了灾难性的恐慌。氟维司群(fulvestrant)为一种抗雌激素药物，不同于他莫昔芬的是，该药能下调雌激素受体而无部分激动活性，对他莫昔芬治疗失败的患者，氟维司群具有临床疗效。因此，在众多治疗乳腺癌的药物中，氟维司群是唯一在他莫昔芬作用失败后可广泛用于临床的抗雌激素药物，开辟了一条治疗激素敏感型乳腺癌的新路。
目前上市的氟维司群制剂为油性溶剂，其中含有乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯、蓖麻油，外观为无色的粘稠油溶液制剂，肌肉注射给药，每7天使用一次。由于制剂粘度太高，且含有刺激性成分，会引起注射时疼痛及强烈的肌肉刺激，偶尔会引发过敏反应，影响了用药安全性和顺应性。
专利CN103070871A公开了一种氟维司群的药物组合物，该专利进一步提高了氟维司群在注射液中的溶度，由
Figure BDA0001108025470000011
肌肉注射时左右臀部同时注射改为仅注射一次，减少了用药次数，但是注射时引起的疼痛同样的未得到改善。
专利CN103083236A公开了一种氟维司群的油针制剂，其选用注射用玉米油为油针制剂的赋形剂；专利CN103083231A公开了一种氟维司群的油针制剂，其选用注射用大豆油为油针制剂的赋形剂，以上两个专利是在
Figure BDA0001108025470000012
的基础上进行改进的，但是未从根本上改善因制剂粘度太高而引起的注射疼痛问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种不含油性溶剂的氟维司群缓释注射液，处方中包含活性成分氟维司群、助悬剂、表面改性剂、pH调节剂。避免了药液中刺激性溶剂蓖麻油、苯甲醇、玉米油等肌肉注射时引起的强烈疼痛和肌肉刺激，增加了药液安全性。且其缓释作用优于现有技术，将用药间隔由7天/次改为10天～15天/次。提高了患者顺应性。
本发明的另一目的在于提供上述氟维司群缓释注射液的制备方法。本制备工艺利用球磨机将氟维司群研磨至所需粒径保证缓释性，并加入助悬剂、表面改性剂、pH调节剂保证药液物理、化学稳定性。
本发明提供的氟维司群缓释注射液，含有活性成分氟维司群、助悬剂、表面改性剂、pH调节剂。其中助悬剂为聚乙二醇4000、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素的一种；氟维司群与助悬剂的重量比为20～50:1，优选为25～40:1。表面改性剂为吐温20、吐温80、卵磷脂的一种；氟维司群与表面改性剂的重量比为10～25:1；优选10-15:1。pH调节剂为枸橼酸-枸橼酸钠缓冲盐、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲盐或酒石酸-酒石酸钠缓冲盐的一种；最终药液pH调节至6.8～8.5，优选为7.0～7.8。
本发明提供的氟维司群缓释注射液制备工艺，其特征在于包含以下步骤：
(1)对所有设备121℃高压蒸汽灭菌20分钟。将氟维司群原料置不锈钢反应器中，加入乙醇，搅拌并加热至氟维司群全部溶解，并在保温条件下经0.22um滤芯将药液除菌过滤到无菌结晶器中。将减压蒸除乙醇，待药液体积剩余40％～60％时，冷却药液至-5℃～-15℃使氟维司群结晶。采用过滤器分离氟维司群晶体，干燥晶体得到无菌氟维司群原料；所述的乙醇的加入量为5L～8L/kg氟维司群原料。
(2)向灭菌后的不锈钢容器中加入表面改性剂，加水至配制总量的30％～50％，混合使其溶解；通过0.22um滤芯除菌过滤到灭菌后的不锈钢研磨室中；
(3)将步骤(1)中制备的无菌氟维司群原料加入到不锈钢研磨室的除菌过滤后的表面改性剂水溶液中，使其分散并混合均匀成悬浮液。使用锆珠作为研磨介质在研磨室内无菌研磨该悬浮液，直到达到所需的粒度为止；
(4)将处方量助悬剂、pH调节剂加注射用水至配制总量的40％～60％，搅拌溶解。通过0.22um滤芯将该溶液过滤除菌，并无菌转移到步骤(3)所得悬浮液中，混合直至均匀得均匀悬浮液；
(5)将步骤(4)所得均匀悬浮液加注射用水至配制总量，继续混合均匀后通过40um过滤器过滤，灌装即得。
在上述制备工艺中，所用研磨介质锆珠直径为1.0mm～3.0mm，步骤(3)中悬浮液无菌研磨温度为10℃～20℃，步骤(3)中悬浮液研磨后粒径d90为2.0um～4.5um，d50为0.6um～1.5um。
水难溶性药物常被制备成混悬注射液，可以起到缓释作用。其机制为不同粒径的药物颗粒释放速度不同，粒径小的颗粒释放速度较快，粒径大的颗粒释放速度较慢。药物注射后，粒径小于1um药物首先释放，是药物血药浓度达到有效治疗浓度，其它粒径药物逐渐释放，使药物浓度一直维持在有效治疗浓度之上，并维持较长时间从而起到缓释作用。且药物浓度无明显波动，药时曲线平滑，可以降低不良反应的发生率并减轻不良反应严重程度。
本发明中活性物质氟维司群几乎不溶于水，现有上市制剂利用乙醇作为溶剂将其溶解，加入苯甲醇、苯甲酸苄酯保持其稳定性并减轻疼痛，最后加入蓖麻油起到缓释作用。蓖麻油能够起到缓释作用主要是因为蓖麻油被人体吸收速度极慢，注射后形成一个液体包块，逐渐释放吸收达到缓释作用。但该制剂有两个缺点，一是刺激性较强，不仅有机溶剂刺激产生疼痛和肌肉损伤，而是包块对肌肉的伤害导致的严重疼痛，这两个缺点都会导致安全性风险增加及患者顺应性较差。
为解决上述问题，本发明提供了不含油性溶剂的缓释注射液。将药物混悬于液体中，利用不同粒径的药物颗粒释放速度不同达到缓释作用。其中，表面改性剂为表面活性剂，增加药物颗粒表面的亲水性，助悬剂降低药物沉降的速度，增强混悬液的物理稳定性。缓冲盐的加入可以维持药物的稳定性，也可以降低颗粒的ζ电势，使其凝聚几率降低，同时增强物理、化学稳定性。
本发明制备工艺利用球磨机降低氟维司群粒径至d90为2.0um～4.5um，d50为0.6um～1.5um。实验证明，该粒径范围的药液可以讲药物有效浓度维持10天～15天，接近两倍于现有药物释放时间。研磨用锆珠的直径对药物的粒径影响较大，因此需控制其直径1mm～3mm，优选为1mm～2mm左右。研磨温度10℃～20℃可以保证研磨时温度不会因锆珠互相撞击而温度局部过热，导致药物降解。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明和解释本发明，但本发明不限于以下实施例及使用的制备方法，并且在不偏离本文和下文所述意图的情况下，可以进行各种修改，这些修改也包括在本发明的技术范围内。
实施例1
配方如下：
氟维司群 500g
聚乙二醇4000 25g
吐温20 20g
枸橼酸 5g
枸橼酸钠 4g
注射用水 加至5L
制备工艺：
(1)对所有设备121℃高压蒸汽灭菌20分钟。将氟维司群原料置不锈钢反应器中，按照5L/kg用量加入乙醇，搅拌并加热至70℃使氟维司群全部溶解，并在该温度下经0.22um滤芯将药液除菌过滤到无菌结晶器中。将药液加热至78℃并抽真空挥去乙醇，待药液体积剩余40％时，冷却药液至-15℃使氟维司群结晶。采用过滤器分离氟维司群晶体，在0.01MPa真空和50℃条件下干燥晶体得到无菌原料。
(2)使用注射用水清洗锆珠(直径1mm)和不锈钢研磨室，通过290℃干热法灭菌8分钟灭菌和除细菌内毒素。向不锈钢容器中加入吐温20，加水至配制总量的50％，混合使其溶解。通过0.22um滤芯除菌过滤到不锈钢研磨室中。
(3)将步骤(1)中制备的无菌氟维司群原料加入到不锈钢研磨室中，使其分散并混合均匀成悬浮液。使用锆珠作为研磨介质在研磨室内无菌研磨该悬浮液(研磨温度10℃)，直到达到所需的粒度为止。
(4)将处方量聚乙二醇4000、枸橼酸-枸橼酸钠加注射用水至配制总量的40％，搅拌溶解。通过0.22um滤芯将该溶液过滤除菌，并无菌转移到步骤(3)所得悬浮液中，混合直至均匀。(5)将步骤(4)所得悬浮液加注射用水至配制总量，检测pH为6.8，混合均匀后通过40um过滤器过滤，将最终药液无菌灌装到无菌注射器中。
实施例2
配方如下：
氟维司群 500g
羧甲基纤维素钠 10g
卵磷脂 50g
酒石酸 5g
酒石酸钠 4g
注射用水 加至5L
制备工艺：
(1)对所有设备121℃高压蒸汽灭菌20分钟。将氟维司群原料置不锈钢反应器中，按照8L/kg用量加入乙醇，搅拌并加热至70℃使氟维司群全部溶解，并在该温度下经0.22um滤芯将药液除菌过滤到无菌结晶器中。将药液加热至78℃并抽真空挥去乙醇，待药液体积剩余40％时，冷却药液至-5℃使氟维司群结晶。采用过滤器分离氟维司群晶体，在0.01MPa真空和50℃条件下干燥晶体得到无菌原料。
(2)使用注射用水清洗锆珠(直径3mm)和不锈钢研磨室，通过290℃干热法灭菌8分钟灭菌和除细菌内毒素。向不锈钢容器中加入卵磷脂，加水至配制总量的30％，混合使其溶解。通过0.22um滤芯除菌过滤到不锈钢研磨室中。
(3)将步骤(1)中制备的无菌氟维司群原料加入到不锈钢研磨室中，使其分散并混合均匀成悬浮液。使用锆珠作为研磨介质在研磨室内无菌研磨该悬浮液(研磨温度20℃)，直到达到所需的粒度为止。
(4)将处方量羧甲基纤维素钠、酒石酸-酒石酸钠加注射用水至配制总量的60％，搅拌溶解。通过0.22um滤芯将该溶液过滤除菌，并无菌转移到步骤(3)所得悬浮液中，混合直至均匀。
(5)将步骤(4)所得悬浮液加注射用水至配制总量，检测pH为8.5，混合均匀后通过40um过滤器过滤，将最终药液无菌灌装到无菌注射器中。
实施例3
配方如下：
Figure BDA0001108025470000051
制备工艺：
(1)对所有设备121℃高压蒸汽灭菌20分钟。将氟维司群原料置不锈钢反应器中，按照7L/kg用量加入乙醇，搅拌并加热至70℃使氟维司群全部溶解，并在该温度下经0.22um滤芯将药液除菌过滤到无菌结晶器中。将药液加热至78℃并抽真空挥去乙醇，待药液体积剩余40％时，冷却药液至-10℃使氟维司群结晶。采用过滤器分离氟维司群晶体，在0.01MPa真空和50℃条件下干燥晶体得到无菌原料。
(2)使用注射用水清洗锆珠(直径2mm)和不锈钢研磨室，通过290℃干热法灭菌8分钟灭菌和除细菌内毒素。向不锈钢容器中加入吐温80，加水至配制总量的40％，混合使其溶解。通过0.22um滤芯除菌过滤到不锈钢研磨室中。
(3)将步骤(1)中制备的无菌氟维司群原料加入到不锈钢研磨室中，使其分散并混合均匀成悬浮液。使用锆珠作为研磨介质在研磨室内无菌研磨该悬浮液(研磨温度约16℃)，直到达到所需的粒度为止。
(4)将处方量羟丙甲纤维素、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠加注射用水至配制总量的50％，搅拌溶解。通过0.22um滤芯将该溶液过滤除菌，并无菌转移到步骤(3)所得悬浮液中，混合直至均匀。
(5)将步骤(4)所得悬浮液加注射用水至配制总量，检测pH为7.5，混合均匀后通过40um过滤器过滤，将最终药液无菌灌装到无菌注射器中。
实施例4
配方如下：
氟维司群 500g
羟丙甲纤维素 20g
吐温20 40g
磷酸二氢钠 8g
磷酸氢二钠 8g
注射用水 加至5L
制备工艺：
(1)对所有设备121℃高压蒸汽灭菌20分钟。将氟维司群原料置不锈钢反应器中，按照7L/kg用量加入乙醇，搅拌并加热至70℃使氟维司群全部溶解，并在该温度下经0.22um滤芯将药液除菌过滤到无菌结晶器中。将药液加热至78℃并抽真空挥去乙醇，待药液体积剩余40％时，冷却药液至-10℃使氟维司群结晶。采用过滤器分离氟维司群晶体，在0.01MPa真空和50℃条件下干燥晶体得到无菌原料。
(2)使用注射用水清洗锆珠(直径2mm)和不锈钢研磨室，通过290℃干热法灭菌8分钟灭菌和除细菌内毒素。向不锈钢容器中加入吐温20，加水至配制总量的40％，混合使其溶解。通过0.22um滤芯除菌过滤到不锈钢研磨室中。
(3)将步骤(1)中制备的无菌氟维司群原料加入到不锈钢研磨室中，使其分散并混合均匀成悬浮液。使用锆珠作为研磨介质在研磨室内无菌研磨该悬浮液(研磨温度约16℃)，直到达到所需的粒度为止。
(4)将处方量羟丙甲纤维素、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠加注射用水至配制总量的50％，搅拌溶解。通过0.22um滤芯将该溶液过滤除菌，并无菌转移到步骤(3)所得悬浮液中，混合直至均匀。
(5)将步骤(4)所得悬浮液加注射用水至配制总量，检测pH为7.9，混合均匀后通过40um过滤器过滤，将最终药液无菌灌装到无菌注射器中。
对比例1
配方如下：
Figure BDA0001108025470000061
Figure BDA0001108025470000071
制备工艺：称取处方量乙醇、苯甲醇，混合均匀，加入氟维司群，搅拌溶解。加入苯甲酸苄酯，混合均匀，加蓖麻油至配制总量，混合均匀经0.22um滤芯除菌过滤，分装即得
实验例1
对实施例1～实施例4所得药液中颗粒粒径进行测定(单位：um)，测定结果如下：
d90 d50
实施例1 4.52 1.49
实施例2 4.33 1.13
实施例3 2.08 1.35
实施例4 3.54 0.62
实验例2
将实施例1～实施例4及对比例1进行动物实验，肌肉注射后测定血药浓度(单位：ug/ml)，比较其缓释作用，实验结果如下：
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 对比例1
第一天 25 30 27 32 45
第三天 28 32 33 38 50
第五天 34 35 38 40 59
第七天 37 38 40 47 34
第九天 39 40 44 53 24
第十一天 43 47 51 44 19
第十三天 37 33 42 38 13
第十五天 30 25 33 32 6
第十七天 27 19 25 26 2
由实验例2实验结果可以看出，本发明产品药时曲线更加平滑，药物浓度变化幅度较小，维持时间较对比例1长。

Claims (10)

1.一种氟维司群缓释注射液，其特征在于，其处方中包含活性成分氟维司群、助悬剂、表面改性剂、pH调节剂；所述的助悬剂为聚乙二醇4000、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素的一种；所述的表面改性剂为吐温20、吐温80、卵磷脂的一种；所述氟维司群与助悬剂的重量比为20～50:1；所述氟维司群与表面改性剂的重量比为10～25:1；所述氟维司群缓释注射液制备工艺中利用球磨机将包括氟维司群、表面改性剂的悬浮液研磨至所需粒径；所述粒径d90为2.0um~4.5um，d50为0.6um~1.5um。
2.如权利要求1所述的一种氟维司群缓释注射液，其特征在于，氟维司群与助悬剂的重量比为25～40:1。
3.如权利要求1所述的一种氟维司群缓释注射液，其特征在于，氟维司群与表面改性剂的重量比为10-15:1。
4.如权利要求1所述的一种氟维司群缓释注射液，其特征在于，pH调节剂为枸橼酸-枸橼酸钠缓冲盐、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲盐或酒石酸-酒石酸钠缓冲盐的一种。
5.如权利要求1所述的一种氟维司群缓释注射液，其特征在于，最终药液pH调节至6.8～8.5。
6.如权利要求1所述的一种氟维司群缓释注射液，其特征在于，最终药液pH调节至7.0～7.8。
7.如权利要求1-6任一权利要求所述的一种氟维司群缓释注射液的制备工艺，其特征在于，包含以下步骤：
(1)对所有设备121℃高压蒸汽灭菌20分钟， 将氟维司群原料置不锈钢反应器中，加入乙醇，搅拌并加热至氟维司群全部溶解，并在保温条件下经0.22um滤芯将药液除菌过滤到无菌结晶器中，将减压蒸除乙醇，待药液体积剩余40％～60％时，冷却药液至-5℃～-15℃使氟维司群结晶， 采用过滤器分离氟维司群晶体，干燥晶体得到无菌氟维司群原料；
(2)向灭菌后的不锈钢容器中加入表面改性剂，加水至配制总量的30％～50％，混合使其溶解；通过0.22um滤芯除菌过滤到灭菌后的不锈钢研磨室中；
(3)将步骤(1)中制备的无菌氟维司群原料加入到不锈钢研磨室的除菌过滤后的表面改性剂水溶液中，使其分散并混合均匀成悬浮液；使用锆珠作为研磨介质在研磨室内无菌研磨该悬浮液，直到达到所需的粒度为止；步骤(3)中悬浮液无菌研磨温度为10℃～20℃；
(4)将处方量助悬剂、pH调节剂加注射用水至配制总量的40％～60％，搅拌溶解，通过0.22um滤芯将该溶液过滤除菌，并无菌转移到步骤(3)所得悬浮液中，混合直至均匀得均匀悬浮液；
(5)将步骤(4)所得均匀悬浮液加注射用水至配制总量，继续混合均匀后通过40um过滤器过滤，灌装即得。
8.如权利要求7所述的一种氟维司群缓释注射液的制备工艺，其特征在于，所述的乙醇的加入量为5L～8L/kg氟维司群原料。
9.如权利要求7所述的一种氟维司群缓释注射液的制备工艺，其特征在于，在上述制备工艺中，所用研磨介质锆珠直径为1.0mm～3.0mm。
10.如权利要求7所述的一种氟维司群缓释注射液的制备工艺，其特征在于，步骤(3)中悬浮液研磨后粒径d90为2.0um～4.5um，d50为0.6um～1.5um。
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