CN107773530B - 一种米铂药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种米铂药物组合物及其注射液的制备方法。本发明米泊药物组合物含有活性成分米铂、助悬剂、稳定剂，并将其灌装于预填充注射器中，可以长期保证稳定、不聚结。本发明提供的制备方法采用无菌工艺将米铂原料粉碎到所需粒径，再与助悬剂、稳定剂等混悬于碘化油中，避免了冻干等制备过程生产时间短的问题，生产成本低，且药物粒径更加容易控制。

Description

一种米铂药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及一种米铂药物组合物及其制备方法。
背景介绍
米铂是由日本住友制药株式会所研制开发的铂类抗癌药，在治疗肝癌、恶性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌及表面膀胱癌方面效果显著。米铂原料为白色至微黄色结晶性粉末，在氯仿，二氯甲烷中溶解，在乙醇中微溶，在甲醇中极微溶解，在水、乙腈中几乎不溶；目前上市的米铂制剂为冻干粉针，临床使用时使用碘化油混悬。
中国专利CN102266297A公开了一种米铂冻干制剂的制备方法，通过使用叔丁醇和无水乙醇的混合溶剂，可降低对生产环境的温度要求，保证米铂溶液在生产过程中于室温环境下不发生凝固或局部凝固；混悬在碘化油注射液中后24h内沉降系数及粘度均无明显变化。中国专利CN103565756A公开了一种米铂冻干制剂的制备方法。通过使用叔丁醇和甲醇的混合溶剂，同样可降低对生产环境的温度要求，保证米铂溶液在生产过程中于室温环境下不发生凝固或局部凝固；制备得到的米铂无菌冻干制剂，形成的球形颗粒圆整，大小均一，可容易的混悬于碘化油中，且形成的混悬剂不易分层、粘度不随时间延长而增加。
上述专利方法存在两项劣势：
(1)碘化油粘度较大，抽取时准确度较差且易污染。将碘化油注入米铂冻干粉混悬后，抽取时不易全部抽出，瓶内残留有0.1ml-0.3ml药液，影响药物使用效果。
(2)米铂水溶性极差，使用叔丁醇溶解后除菌过滤、冻干后使用。该工艺冻干周期较长，成本高，且叔丁醇极易挥发，不利于配制灌装工人劳动保护。米铂冻干后的粒径分布取决于冻干工艺的优化，只能间接控制，往往批与批之间均一性较差。
发明内容
本发明的目的在于提供一种米铂药物组合物，处方中包含活性成分米铂、助悬剂、稳定剂。该药物组合物灌装于预填充注射器中，可以直接使用，提高了用药的便利性，节省了使用碘化油混悬米铂冻干粉的过程，避免了混悬过程中的污染风险。
本发明的另一目的在于提供上述米铂组合物缓释注射液的制备方法。本制备工艺利用球磨机将米铂无菌原料研磨至所需粒径保证药效的发挥，并加入助悬剂、稳定剂保证药液物理、化学稳定性。本工艺不必将米铂做成冻干粉再用碘化油混悬，节省了冻干的时间和成本；且对米铂原料的粒径直接进行测定、控制，而不是通过冻干曲线间接控制冻干粉中原料的粒径，对粒径控制效果更优。
本发明提供的米铂药物组合物，含有米铂、助悬剂、稳定剂。
所述的米铂药物组合物，助悬剂选自聚乙二醇4000、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素的一种或几种。
所述的米铂药物组合物，稳定剂选自枸橼酸、卵磷脂、吐温80的一种或几种。
所述的米铂药物组合物，米铂的粒径要求d90为3.0um～5.5um，d50为0.9um～1.5um。
所述的米铂药物组合物，米铂与助悬剂的重量比为20～50:1，优选25～40:1。
所述的米铂药物组合物，米铂与稳定剂的重量比为10～25:1。
所述的米铂药物组合物的注射液制备方法，包含以下步骤：
(1)将米铂原料置不锈钢反应器中，按照8L～10L/kg用量加入叔丁醇，搅拌并加热至60℃使米铂全部溶解，并在60℃下经0.22um滤芯将药液除菌过滤到无菌结晶器中；将药液加热至75℃并抽真空挥去叔丁醇，待药液体积剩余30％～50％时，冷却药液至25℃～35℃使米铂结晶；采用过滤器分离米铂晶体，在0.01MPa真空和70℃条件下干燥晶体得到无菌原料；
(2)清洗锆珠和不锈钢研磨室，干热法灭菌8分钟；向不锈钢容器中加入米铂无菌原料，使用锆珠作为研磨介质在研磨室内无菌研磨，直到达到所需的粒度为止；
(3)将处方量助悬剂、稳定剂加碘化油至配制总量的40％～60％，搅拌溶解；通过0.22um滤芯将该溶液过滤除菌，将所得到的溶液加入处方量球磨后的米铂原料，搅拌混悬；
(4)将步骤(3)所得悬浮液加碘化油至配制总量，混合均匀后通过40um过滤器过滤，将最终药液无菌灌装到预填充注射器中；
所述米铂药物组合物的注射液制备方法，所用研磨介质锆珠直径为1.0mm～3.0mm。
该药物组合物以无菌混悬注射液的形式灌装于预填充注射器中，增加了使用的便利性。
水难溶性药物常被制备成混悬注射液，可以起到缓释作用。其机制为不同粒径的药物颗粒释放速度不同，粒径小的颗粒释放速度较快，粒径大的颗粒释放速度较慢。药物注射后，粒径1um左右药物首先释放，使药物血药浓度达到有效治疗浓度，其它粒径药物逐渐释放，使药物浓度一直维持在有效治疗浓度之上，并维持较长时间从而起到缓释作用。且药物浓度无明显波动，药时曲线平滑，可以降低不良反应的发生率并减轻不良反应严重程度。
本发明中活性物质米铂几乎不溶于水，现有上市制剂及相关专利利用叔丁醇等作为溶剂将其溶解，加入乙醇、丙二醇等溶剂后将其冻干，使用时加入碘化油混悬。该方法存在两项劣势：
1、碘化油粘度较大，抽取时准确度较差且易污染。将碘化油注入米铂冻干粉混悬后，抽取时不易全部抽出，瓶内残留有0.1ml-0.3ml药液，影响药物使用效果。
2、米铂水溶性极差，使用叔丁醇溶解后除菌过滤、冻干后使用。该工艺冻干周期较长，成本高，且叔丁醇极易挥发，不利于配制灌装工人劳动保护。米铂冻干后的粒径分布取决于冻干工艺的优化，只能间接控制，往往批与批之间均一性较差。
本发明提供的米铂药物组合物及其制备工艺解决了以上问题。所得产品可以直接使用，节省了配制混悬、抽取过程，大大提高了使用便利性。本专利提供的制备工艺避免了冻干等制备过程，生产时间短，成本低，且药物粒径更加容易控制，
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明和解释本发明，但本发明不限于以下实施例及使用的制备方法，并且在不偏离本文和下文所述意图的情况下，可以进行各种修改，这些修改也包括在本发明的技术范围内。
实施例1：
处方：
米铂 250g
聚乙二醇4000 5g
吐温80 5g
枸橼酸 5g
碘化油 加至5L
制备工艺：
(1)对所有设备121℃高压蒸汽灭菌20分钟。将米铂原料置不锈钢反应器中，按照8L/kg用量加入叔丁醇，搅拌并加热至60℃使米铂全部溶解，并在该温度下经0.22um滤芯将药液除菌过滤到无菌结晶器中。将药液加热至75℃并抽真空挥去叔丁醇，待药液体积剩余30％时，冷却药液至25℃使米铂结晶。采用过滤器分离米铂晶体，在0.01MPa真空和70℃条件下干燥晶体得到无菌原料。
(2)所用研磨介质锆珠直径为1.0mm。使用注射用水清洗锆珠和不锈钢研磨室，通过290℃干热法灭菌8分钟。向不锈钢容器中加入米铂无菌原料，使用锆珠作为研磨介质在研磨室内无菌研磨，直到达到所需的粒度为止。
(3)将处方量助悬剂、稳定剂加碘化油至配制总量的40％，搅拌溶解。通过0.22um滤芯将该溶液过滤除菌，将处方量球磨后的米铂原料加入该溶液中，搅拌混悬。
(4)将步骤(3)所得悬浮液加碘化油至配制总量，混合均匀后通过40um过滤器过滤，将最终药液无菌灌装到预填充注射器中。
实施例2：
处方：
米铂 500g
羧甲基纤维素钠 25g
卵磷脂 40g
枸橼酸 10g
碘化油 加至10L
制备工艺：
(1)对所有设备121℃高压蒸汽灭菌20分钟。将米铂原料置不锈钢反应器中，按照10L/kg用量加入叔丁醇，搅拌并加热至60℃使米铂全部溶解，并在该温度下经0.22um滤芯将药液除菌过滤到无菌结晶器中。将药液加热至75℃并抽真空挥去叔丁醇，待药液体积剩余50％时，冷却药液至35℃使米铂结晶。采用过滤器分离米铂晶体，在0.01MPa真空和70℃条件下干燥晶体得到无菌原料。
(2)所用研磨介质锆珠直径为3.0mm。使用注射用水清洗锆珠和不锈钢研磨室，通过290℃干热法灭菌8分钟。向不锈钢容器中加入米铂无菌原料，使用锆珠作为研磨介质在研磨室内无菌研磨，直到达到所需的粒度为止。
(3)将处方量助悬剂、稳定剂加碘化油至配制总量的50％，搅拌溶解。通过0.22um滤芯将该溶液过滤除菌，将处方量球磨后的米铂原料加入该溶液中，搅拌混悬。
(4)将步骤(3)所得悬浮液加碘化油至配制总量，混合均匀后通过40um过滤器过滤，将最终药液无菌灌装到预填充注射器中。
实施例3：
处方：
Figure BDA0001095289000000041
Figure BDA0001095289000000051
制备工艺：
(1)对所有设备121℃高压蒸汽灭菌20分钟。将米铂原料置不锈钢反应器中，按照10L/kg用量加入叔丁醇，搅拌并加热至60℃使米铂全部溶解，并在该温度下经0.22um滤芯将药液除菌过滤到无菌结晶器中。将药液加热至75℃并抽真空挥去叔丁醇，待药液体积剩余40％时，冷却药液至30℃使米铂结晶。采用过滤器分离米铂晶体，在0.01MPa真空和70℃条件下干燥晶体得到无菌原料。
(2)所用研磨介质锆珠直径为1.0mm。使用注射用水清洗锆珠和不锈钢研磨室，通过290℃干热法灭菌8分钟。向不锈钢容器中加入米铂无菌原料，使用锆珠作为研磨介质在研磨室内无菌研磨，直到达到所需的粒度为止。
(3)将处方量助悬剂、稳定剂加碘化油至配制总量的60％，搅拌溶解。通过0.22um滤芯将该溶液过滤除菌，将处方量球磨后的米铂原料加入该溶液中，搅拌混悬。
(4)将步骤(3)所得悬浮液加碘化油至配制总量，混合均匀后通过40um过滤器过滤，将最终药液无菌灌装到预填充注射器中。
实施例4：
处方：
米铂 400g
羟丙甲纤维素 10g
吐温80 30g
卵磷脂 10g
碘化油 加至10L
制备工艺：
(1)对所有设备121℃高压蒸汽灭菌20分钟。将米铂原料置不锈钢反应器中，按照8L/kg用量加入叔丁醇，搅拌并加热至60℃使米铂全部溶解，并在该温度下经0.22um滤芯将药液除菌过滤到无菌结晶器中。将药液加热至75℃并抽真空挥去叔丁醇，待药液体积剩余30％时，冷却药液至25℃℃使米铂结晶。采用过滤器分离米铂晶体，在0.01MPa真空和70℃条件下干燥晶体得到无菌原料。
(2)所用研磨介质锆珠直径为3.0mm。使用注射用水清洗锆珠和不锈钢研磨室，通过290℃干热法灭菌8分钟。向不锈钢容器中加入米铂无菌原料，使用锆珠作为研磨介质在研磨室内无菌研磨，直到达到所需的粒度为止。
(3)将处方量助悬剂、稳定剂加碘化油至配制总量的40％，搅拌溶解。通过0.22um滤芯将该溶液过滤除菌，将处方量球磨后的米铂原料加入该溶液中，搅拌混悬。
(4)将步骤(3)所得悬浮液加碘化油至配制总量，混合均匀后通过40um过滤器过滤，将最终药液无菌灌装到预填充注射器中。
对比例1：
处方：
米铂 50g
叔丁醇 5000ml
制备工艺：
称取处方量米铂，加入到叔丁醇中，加热至50℃搅拌溶解，经0.22um滤芯除菌过滤，灌装、半加塞送入冻干箱内，放入前将板层预冻至-20℃；开始冻干：①预冻阶段：-50℃保持4h；②升华干燥：搁板温度以10℃/h升温至-1℃，保持至叔丁醇完全抽干，真空度控制在100Pa；③解析干燥：以5℃/h升温至40℃，真空度控制在100Pa；40℃保持12h，真空度缓慢降至0Pa，压塞出箱，轧盖包装即得。使用时用碘化油混悬使用。
对实施例1～实施例4、对比实施例1所得药液中颗粒粒径进行测定(单位：um)，测定结果如下：
d90 d50
实施例1 5.42 1.49
实施例2 4.33 1.13
实施例3 3.54 0.92
实施例4 4.08 1.35
对比例1 7.82 4.33

Claims (3)

1.一种米铂药物注射液，其特征在于，含有米铂、助悬剂、稳定剂；助悬剂选自聚乙二醇4000、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素中的一种或几种；稳定剂选自枸橼酸、卵磷脂、吐温80中的一种或几种；米铂的粒径要求d90为3.0um～5.5um，d50为0.9um～1.5um；米铂与助悬剂的重量比为20～50:1；米铂与稳定剂的重量比为10～25:1；注射液的制备包含以下步骤：
(1)将米铂原料置不锈钢反应器中，按照8L～10L/kg用量加入叔丁醇，搅拌并加热至60℃使米铂全部溶解，在60℃下经0 .22um滤芯将药液除菌过滤到无菌结晶器中；将药液加热至75℃并抽真空挥去叔丁醇，待药液体积剩余30％～50％时，冷却药液至25℃～35℃使米铂结晶；采用过滤器分离米铂晶体，在0.01MPa真空和70℃条件下干燥晶体得到无菌原料；
(2)清洗锆珠和不锈钢研磨室，干热法灭菌8分钟；向不锈钢容器中加入米铂无菌原料，使用锆珠作为研磨介质在研磨室内无菌研磨，直到达到所需的粒度为止；
(3)将处方量助悬剂、稳定剂加碘化油至配制总量的40％～60％，搅拌溶解；通过0.22um滤芯将过滤除菌，将所得到的溶液加入处方量球磨后的米铂原料，搅拌混悬；
(4)将步骤(3)所得悬浮液加碘化油至配制总量，混合均匀后通过40um过滤器过滤，将最终药液无菌灌装到预填充注射器中。
2.根据权利要求1所述的米铂药物注射液，其特征在于，米铂与助悬剂的重量比为25～40:1。
3.根据权利要求1所述的米铂药物注射液，其特征在于，所述的注射液的制备所用研磨介质锆珠直径为1.0mm～3.0mm。
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