CN105520913A - 一种包含沙格列汀的微丸、其用途及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种包含沙格列汀的微丸，包含：a）空白丸芯；b）隔离层，所述隔离层包被在空白丸芯上，所用包衣材料占空白丸芯的重量比为10～20%，包被隔离层后得到的丸为隔离丸；c）载药层，所述载药层包被在隔离层上，包含药物沙格列汀或其盐和水合物，以及包衣材料，所述包衣材料占隔离丸的重量比为10～20%，所述药物与包衣材料的重量比为1∶2-8，包被载药层后得到的丸为载药丸；d）保护层，包被在载药层上，所用包衣材料占载药丸的重量比为20～30%。本发明的包含沙格列汀的微丸制剂含量均匀度高、性质稳定、溶出度良好、工艺简单，是一种质量优良且易于工业化的药物制剂。

Description

一种包含沙格列汀的微丸、其用途及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包含沙格列汀的微丸、其用途及其制备方法。

背景技术

糖尿病是一种常见的内分泌代谢疾病。近年来，随着世界各国社会经济的发展和居民生活水平的提高以及老龄化进程的加速，糖尿病的发病率及患病率逐年升高，据WHO估计，目前全球已约有糖尿病患者1.75亿，至2025年将达3亿，糖尿病已成为威胁人民健康的重大社会问题，引起各国政府、卫生部门以及广大医务工作者的关注和重视。因此，开发新型安全有效的抗糖尿病药物，已成为各国迫切需要解决的问题。

二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)能够降解肠促胰岛素激素样多肽(GLP-1)以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)，这两种肠促胰岛素激素都参与了葡萄糖稳态的生理调节。DPP-Ⅳ抑制剂，能够升高活性肠促胰岛素激素的浓度，以葡萄糖依赖性的方式刺激胰岛素释放，降低循环中的胰高血糖素水平，被认为是治疗糖尿病的有价值的药物。

沙格列汀(saxalipitin，结构式如式1所示)，是一种二肽基肽酶Ⅳ抑制剂，化学名为(1S,3S,5S)-2-{(2S)-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-3-甲腈，由百时美施贵宝研制，用于治疗2型糖尿病。

沙格列汀为不稳定化合物，易于发生分子内环化，产生无治疗活性的降解产物环脒。这种环化反应可在固态和溶液状态两种情况发生。当用常规加工行为例如湿法制粒、碾压或压片进行配制时，分子内环化速率加快。另外，大部分常用赋形剂与该化合物混合时，也可加快环化速率。此外，当药物与赋形剂比率增加时，环脒水平增加，对低强度剂型造成更大挑战。考虑到分子的这些性质，用常规方法制造沙格列汀制剂如片剂、胶囊等是不可行的。

因此，制备稳定的包含沙格列汀的制剂成为摆在药物制剂学家面前的一大难题。

中国专利CN1988891A公开了包含沙格列汀的包衣片制剂及其制备方法。该专利记载的包衣片包含片芯和三层包衣层，药物包含在第二包衣层中。该包衣片在正常储存条件(30℃，60％相对湿度)下是基本稳定的。但该包衣片制备工艺复杂，在每层包衣过程中需密切监测包衣增重(如每10分钟或15分钟称重一次)，同时，在进行载药层包衣时，需时常密切监测药物含量，当达到目标含量时停止包衣。通常，进行药物含量的监测可通过HPLC、光纤探头或NIR手段来完成，而后两种手段国内设备往往都不具备相应的检测仪器，若通过HPLC法进行药物含量检测则需要一定的时间，这就意味着包衣过程中需要停机等待，停机等待的同时可能需要清洗喷枪等复杂的附属工作需要进行，操作极为不便。因此，该包衣片的药物含量均匀度可控性较差，国内产业化程度低。

因此，还需要对沙格列汀制剂处方工艺进行研究，以期得到质量优良、易于产业化的制剂产品。

发明内容

基于现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种质量稳定、含量均匀度高、制备工艺简单易于工业化的包含沙格列汀的药物制剂及其制备方法。

因此，本发明一方面提供一种包含沙格列汀的微丸，包含：a)空白丸芯，b)隔离层，所述隔离层包被在空白丸芯上，所用包衣材料占空白丸芯的重量比为10～20％，包被隔离层后得到的丸为隔离丸；c)载药层，所述载药层包被在隔离层上，包含药物沙格列汀或其盐和水合物，以及包衣材料，所述包衣材料占隔离丸的重量比为10～20％，所述药物与包衣材料的重量比为1:2-8，包被载药层后得到的丸为载药丸；d)保护层，包被在载药层上，所用包衣材料占载药丸的重量比为20～30％。

所述空白丸芯选自微晶纤维素丸、淀粉丸、糖丸，鉴于本药品用于抗糖尿病治疗，因此优选为微晶纤维素丸及淀粉丸；所述丸芯粒径可为0.2-1mm，在此范围内，丸芯粒径对最终制剂稳定性影响不大，但粒径越小，制备工艺难度越大，因此，丸芯粒径优选为0.5-1mm，更优选为0.7-0.8mm。

所述载药层中包衣材料占隔离丸的重量比优选为12～18％，更优选为13-16％；所述药物与包衣材料比例减小时，药液粘度增大，增加了工艺难度，比例增大时，制剂中高分子材料含量增加，增加制剂安全性风险，因此所述药物与包衣材料的重量比优选为1:3-5，更优选为1:4。

所述隔离层、载药层和保护层所用包衣材料为含胃溶型高分子材料，任选地，所述隔离层、载药层和保护层还包含增塑剂、遮光剂、色素，所述胃溶型高分子材料选自聚乙烯醇(PVA)，所述增塑剂选自丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯或二丁酯中的一种或几种，所述遮光剂选自二氧化钛，所述色素选自苋莱红、胭脂红、柠檬黄、日落黄及靛蓝中的一种或几种；所述包衣材料也可从商业上购买如易释丽胃溶型包衣系列、欧巴代胃溶型包衣系列等。包衣所用粘合剂为适宜浓度的乙醇溶液或水，优选为水或85％的乙醇溶液(体积百分比浓度)。

任选地，所述隔离层、载药层和保护层中还包含至少一种水溶性抗氧化剂，所述水溶性抗氧化剂选自抗坏血酸、没食子酸丙酯、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代甘油、巯基乙酸，或其组合。所述水溶性抗氧化剂与药物的重量比约为1:4。

本发明另一方面提供一种本发明所述的包含沙格列汀的微丸在制备药物制剂中的用途。

本发明另一方面还提供一种药物制剂，包含本发明所述的包含沙格列汀的微丸。所述药物制剂可以为胶囊剂、颗粒剂或片剂，优选为胶囊剂。

本发明另一方面还提供一种上述包含沙格列汀的微丸的制备方法，采用流化床包衣，包括：将空白丸芯进行隔离层包衣，然后将配置好的含药包衣液进行载药层包衣，最后进行保护层包衣。

其中：

隔离层、载药层和保护层的包衣液的pH为1.4～1.8，在此范围内，所得微丸制剂稳定性较好，且当pH越低时，制剂在放置过程中环化降解产物(环脒)含量越少，但当pH低于1.6时，另一种降解产物(杂质B，结构式如式2所示)开始有所增长，当pH为1.6-1.8时，制剂在放置过程中最稳定，因此隔离层、载药层和保护层的包衣液的pH优选为1.6-1.8，所用pH调节剂为适宜浓度的盐酸溶液，优选为1N的盐酸溶液。

本发明方法采用流化床包衣，各包衣层增重稳定可控，所得微丸的药物含量均匀度高，并且不需要繁琐的定时监测，操作简单，更适合规模化生产。

本发明另一方面还提供一种包含本发明所述的包含沙格列汀的微丸的药物制剂的制备方法，包括：

将本发明的包含沙格列汀的微丸按规格量装入胶囊，即得沙格列汀微丸胶囊剂；

或将本发明的包含沙格列汀的微丸直接分装成袋，即得沙格列汀颗粒剂；

或将本发明的包含沙格列汀的微丸与一种或多种药物可接受的赋形剂混合，进行压片，即得沙格列汀片剂。

其中，在片剂的制备中所述赋形剂包含填充剂、崩解剂、润滑剂，所述填充剂优选为微晶纤维素，所述崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠，所述润滑剂优选为硬脂酸镁。

将本发明所得沙格列汀制剂样品用铝铝泡罩包装，在加速条件下40℃±2℃/75％RH±5％RH放置6个月，环化降解产物(环脒)、杂质B和总杂含量均较低，稳定性良好。

将本发明所得沙格列汀制剂样品在0.1mol/L盐酸、水、pH4.0醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液中进行溶出试验，60min内均溶出完全。

综上，本发明的包含沙格列汀的微丸制剂含量均匀度高、性质稳定、溶出度良好、工艺简单，是一种质量优良且易于工业化的药物制剂。

附图说明

图1为本发明实施例11样品与对比例样品在0.1M盐酸溶液中的溶出曲线。

图2为本发明实施例11样品与对比例样品在水中的溶出曲线。

图3为本发明实施例11样品与对比例样品在pH4.0醋酸盐缓冲液的溶出曲线。

图4为本发明实施例11样品与对比例样品在pH6.8磷酸盐缓冲液的溶出曲线。

具体实施方式

通过下列实施例进一步阐述了本发明，但是不应该构成对本发明的任何限制。

实施例1-4：沙格列汀微丸

表1实施例1-4处方组成

制备工艺：

①隔离层包衣

称取处方量欧巴代Ⅱ，搅拌状态下缓慢加入适量纯化水中，配制成固含量10％～15％的包衣混悬液，持续搅拌45min，使包衣粉充分分散后加入1N盐酸溶液，调节pH至2.0，称取处方量的空白丸芯缓慢倒入流化床底喷锅内，进行流化床包衣，包衣结束后物料过22～40目筛，除去过小粒子和形成的聚集粒子，得隔离丸。

②载药层包衣

称取适量纯化水、1N盐酸溶液于配浆锅中混合均匀，搅拌状态下缓慢加入处方量沙格列汀原料至溶解，搅拌状态下缓慢加入处方量欧巴代Ⅱ，配制成固含量10％～15％的载药包衣混悬液，继续搅拌45min使欧巴代Ⅱ分散均匀，调节包衣液pH值为2.0，称取制得的隔离丸缓慢倒入流化床底喷锅内进行流化床包衣，物料过20～40目筛，除去过小粒子和形成的聚集粒子，得载药丸。

③保护层包衣

称取处方量欧巴代Ⅱ，搅拌状态下缓慢加入适量纯化水中，配制成固含量10％～15％的包衣混悬液，持续搅拌45min，使包衣粉充分分散后加入1N盐酸溶液，调节pH至2.0，称取制得的载药丸缓慢倒入流化床底喷锅内进行流化床包衣，物料过20～40目筛，除去过小粒子和形成的聚集粒子，得包含沙格列汀的微丸。检测微丸药物含量，含量均匀度结果见表2：

表2实施例1-4实验结果

实施例	1	2	3	4
					百分含量(％)	2.82	2.60	2.62	2.41
含量均匀度(n＝10，RSD(％)	0.36	0.43	0.38	0.33

实施例5-8沙格列汀胶囊

根据微丸药物含量，计算理论装量，实施例1-4所得包含沙格列汀的微丸装入胶囊，即得沙格列汀胶囊。

实施例9稳定性试验

将实施例5-8所得沙格列汀制剂样品用铝铝泡罩包装，在加速条件下40℃±2℃/75％RH±5％RH放置6个月，分别于0、1、2、3和6月取样，进行样品的有关物检测，结果见表3：

表3实施例5-8样品稳定性实验结果

从上表可以看出，隔离层、保护层厚度对样品的稳定性有至关重要的作用，当保护层增重为20％(基于载药丸重w/w)时，环化降解产物(环脒)的含量及总杂质含量明显低于增重10％时；而在此基础上，当隔离层增重达20％(基于空白丸芯重w/w)时，环化降解产物(环脒)的含量及总杂质含量进一步明显降低。

实施例10-13沙格列汀微丸各包衣层pH考察

参照实施例4处方组成和制备工艺，只是在配制包衣混悬液过程中3层包衣混悬液的pH有所不同。

表4实施例10-13各包衣层pH

	实施例10	实施例11	实施例12	实施例13
					3层包衣混悬液pH	2.2	1.8	1.6	1.4

对所得微丸样品，根据微丸药物含量，计算理论装量，装入胶囊，得沙格列汀胶囊。将所得沙格列汀胶囊用铝铝泡罩包装，在加速条件下40℃±2℃/75％RH±5％RH放置6个月，分别于0、1、2、3和6月取样，进行样品的有关物检测，结果见表5：

表5实施例10-13样品稳定性实验结果

从实施例8及实施例10-13稳定性实验结果可以看出，pH对沙格列汀环化物降解有较大影响，pH越低，环化降解产物(环脒)越少，但pH过低时，另一种降解产物(杂质B)会增加，综合考虑各杂质含量及杂质安全性，优选3层包衣混悬液pH为1.4-1.8，更优选为1.6-1.8。

实施例14：溶出度试验

试验方法：

取实施例11制剂样品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第一法，篮法)，分别以0.1mol/L盐酸、水、pH4.0醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，于5、10、15、30、45min取溶出液10ml(同时补充等量同温介质)，滤过，取续滤液作为供试品溶液。以高效液相色谱法测定供试品溶液中沙格列汀含量，以外标法计算每粒样品的溶出量。

表6本发明制剂样品在4种介质种的溶出度

对比例1：沙格列汀片的制备

参照CN198889A实施例制备得到沙格列汀片。对所得片剂进行药物含量、含量均匀度检测，检测结果：标示百分含量98.9％，含量均匀度(n＝10)RSD％＝9.2％。

将所得沙格列汀片用铝铝泡罩包装，在加速条件下40℃±2℃/75％RH±5％RH放置6个月，分别于0、1、2、3和6月取样，进行样品的有关物检测，结果见表7：

表7对比例样品稳定性实验结果

参照实施例14溶出度测定方法，进行对比例制剂样品溶出度测定，实验结果见表8：

表8对比例样品在4种介质中的溶出度

从表6和表8实验结果可以看出，本发明的包含沙格列汀的微丸制剂与CN198889A中公开处方工艺得到的沙格列汀片具有相似的体外溶出行为。

由本发明的包含沙格列汀的微丸与对比例的沙格列汀片的含量均匀度测定结果可以看出，采用普通片剂包衣设备，在片芯包衣的过程中片芯获得包衣液的机会不均等，对于小剂量的沙格列汀来讲，更易造成药物的含量不均匀，而采用多单元给药系统，流化床底喷包衣的方式制备沙格列汀微丸，能够克服片剂包衣过程中含量均匀度差的问题，是一种更易操作的沙格列汀制剂。

综上，本发明的包含沙格列汀的微丸制剂相对沙格列汀片剂是一种含量均匀度高、溶出度良好、稳定性更佳、制备工艺更简单可控易于工业化的优良制剂。

Claims (10)

1.一种包含沙格列汀的微丸，包含：a）空白丸芯，b）隔离层，所述隔离层包被在空白丸芯上，所用包衣材料占空白丸芯的重量比为10~20%，包被隔离层后得到的丸为隔离丸；c）载药层，所述载药层包被在隔离层上，包含药物沙格列汀或其盐和水合物，以及包衣材料，所述包衣材料占隔离丸的重量比为10~20%，所述药物与包衣材料的重量比为1:2-8，包被载药层后得到的丸为载药丸；d）保护层，包被在载药层上，所用包衣材料占载药丸的重量比为20~30%。

2.如权利要求1所述的包含沙格列汀的微丸，其特征在于，所述空白丸芯选自微晶纤维素丸、淀粉丸、糖丸，优选为微晶纤维素丸及淀粉丸；优选地，所述丸芯粒径为0.2-1mm，优选为0.5-1mm，更优选为0.7-0.8mm。

3.如权利要求1所述的包含沙格列汀的微丸，其特征在于，所述载药层中所述包衣材料占隔离丸的重量比为12~18%，优选为13-16%；所述药物与包衣材料的重量比优选为1:3-5，更优选为1:4。

4.如权利要求1所述的包含沙格列汀的微丸，其特征在于，所述隔离层、载药层和保护层所用包衣材料为含胃溶型高分子材料，任选地，所述隔离层还包含增塑剂、遮光剂、色素，所述胃溶型高分子材料选自聚乙烯醇，所述增塑剂选自丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯或二丁酯中的一种或几种，所述遮光剂选自二氧化钛，所述色素选自苋莱红、胭脂红、柠檬黄、日落黄及靛蓝中的一种或几种。

5.如权利要求1所述的包含沙格列汀的微丸在制备药物制剂中的用途。

6.一种药物制剂，包含权利要求1所述的包含沙格列汀的微丸，所述药物制剂为胶囊剂、颗粒剂或片剂，优选为胶囊剂。

7.一种如权利要求1所述的包含沙格列汀的微丸的制备方法，采用流化床包衣，包括：将空白丸芯进行隔离层包衣，然后将配置好的含药包衣液进行载药层包衣，最后进行保护层包衣。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，隔离层、载药层和保护层的pH为1.4~1.8，优选pH为1.6-1.8。

9.一种如权利要求6所述的药物制剂的制备方法，包括：将权利要求1所述的包含沙格列汀的微丸按规格量装入胶囊，即得沙格列汀微丸胶囊剂；或将权利要求1所述的包含沙格列汀的微丸直接分装成袋，即得沙格列汀颗粒剂；或将权利要求1所述的包含沙格列汀的微丸与一种或多种药物可接受的赋形剂混合，进行压片，即得沙格列汀片剂。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在片剂的制备中所述赋形剂包含填充剂、崩解剂、润滑剂，所述填充剂为微晶纤维素，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述润滑剂为硬脂酸镁。