CN105213322A

CN105213322A - 一种干法制粒工艺制备的药物组合物

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Publication number: CN105213322A
Application number: CN201510732916.0A
Authority: CN
Inventors: 章晓骅; 陆洁; 徐丹; 朱春霞; 田舟山; 谢军; 李惠
Original assignee: SHANGHAI BOYUE BIOTECHNOLOGY CO Ltd; Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: SHANGHAI BOYUE BIOTECHNOLOGY CO Ltd; Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-10-30
Filing date: 2015-10-30
Publication date: 2016-01-06

Abstract

本发明属药物制剂领域，涉及一种干法制粒工艺制备的药用组合物。本发明以帕波克利或其药用盐为有效成分，添加适宜辅料如填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂，通过干法制粒后压片或胶囊填充制成。本发明的制剂是针对帕波克利或其药用盐的性质特点而设计，能快速释放帕波克利，并能同时满足临床用药、患者顺应性、工业化规模生产等各项要求。

Description

一种干法制粒工艺制备的药物组合物

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种干法制粒工艺制备的药物组合物。

背景技术

世界每年约有120万妇女患乳癌，乳癌占所有癌症发病率的10％，占女性癌症发病率的32％、女性癌症死亡率的15％。中国是乳腺癌发病率增长最快的国家之一，中国抗癌协会公布的统计数字显示，我国近年来乳癌发病率正以每年3％的速度递增，成为城市中死亡率增长最快的癌症，发病年龄也呈逐渐年轻化的趋势。乳腺癌已经成为城市女性的第一杀手，在北京、上海、广州等大城市发病率更高。在情况最严重的上海，发病率已经由1972年的17/10万发展到现在的52.98/10万，35年间增幅超过200％。ER⁺/HER2^-(LuminalA型)乳腺癌占全部乳腺癌患者的60％以上，而其中LuminalB型乳腺癌又存在较高的复发风险。目前对此类乳腺癌患者的复发后治疗仍以内分泌治疗为主，靶向治疗处于积极探索阶段。

帕波克利是一种细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)抑制剂。细胞周期蛋白D1和CDK4/6是信号通路的下游分子，可导致细胞增殖。在体外试验中，帕波克利能够阻止细胞周期从生长期(G1期)向DNA复制期(S1期)转变，从而减少ER⁺乳腺癌细胞增殖。与各自单独用药相比，帕波克利和抗雌激素药物联合应用处理乳腺癌细胞系，可减少视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)磷酸化作用，从而导致E2F表达和信号传递减少，生长停滞增加。帕波克利联合抗雌激素药物在体外作用于ER⁺乳腺癌细胞系，可增加细胞衰老，且该效应可持续到药物清除后6天。体内研究采用ER⁺乳腺癌接种的移植瘤模型，结果表明帕波克利和来曲唑联用较各自单独给药可增加对Rb磷酸化、下游信号以及肿瘤生长的抑制作用。

ZL03802556，专利名为“2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮”，保护帕波克利的化学结构。原研公司沃尼尔·朗伯有限责任公司随后申请了帕波克利的羟乙基磺酸盐专利200480023494.X，其中公开了帕波克利羟乙基磺酸盐的三种晶型、制备和制剂方法。此外，辉瑞产品公司及国内少数企业在我国申请了该药物的合成方法专利，目前尚无国内外企业或个人申请的涉及帕波克利制剂产品相关的专利。

现代制剂应根据临床用药需求、药物性质、患者顺应性、工业化生产水平等因素设计合适的剂型和制剂技术。口服是患者最乐于接受的给药方式之一，其中片剂和胶囊剂是最常用的口服剂型，具有生产自动化程度较高，产量大，成本低，携带、运输、服用方便等优点，是患者顺应性最佳，工业化生产水平最高的剂型之一。

本发明提供一种干法制粒工艺制备的药物组合物。该制剂是针对帕波克利的性质特点而设计，并能同时满足临床用药、患者顺应性、工业化规模生产等各项要求。

发明内容

本发明旨在提供一种干法制粒工艺制备的药物组合物。

本发明提供了一种药物组合物，其中包含细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂帕波克利或其药用盐以及药学上可接受的辅料。

本发明提供一种含帕波克利或其药用盐的药物组合物，其特征是含有重量百分比20－50％的帕波克利或其药用盐，50－80％的辅料。

本发明为治疗雌激素受体阳性，人类表皮生长因子受体2阴性(ER+/HER2-)绝经后晚期乳腺癌患者一种具体实施方案，本发明中帕波克利及其药用盐为一种细胞周期素依赖性激酶(CDKs)4和6抑制剂，CDKs4和6是细胞周期的关键调节因素，其能够触发细胞周期进展。本文所使用的术语“帕波克利”化学结构式是：

也可以称作“6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮”；本领域普通技术人员可以理解，本发明方法包括细胞周期素依赖性激酶(CDKs)4和6抑制剂帕波克利游离碱或其药用盐，如羟乙基磺酸盐、盐酸盐，苯磺酸盐。

本发明的药物组合物中辅料含有填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂。

所述填充剂包括：微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、磷酸二氢钙中的一种或几种，优选乳糖、微晶纤维素。占总配方重量百分比的35－70％，优选50－65％。

所述崩解剂包括：交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素纳，优选羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素纳。占总配方重量百分比的4－10％，优选4－6％-

所述助流剂包括：胶态二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉，优选胶态二氧化硅、微粉硅胶。占总配方重量百分比的0－5％，优选1-3％

所述润滑剂包括：硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石粉中的一种或几种，优选硬脂酸镁，占总配方重量百分比的0.2－5％，优选1-3％。

上述辅料中，填充剂、崩解剂和润滑剂是本发明所述药物组合物的必需辅料。

本发明所述的药物组合物可通过以下工艺进行制备：

干法制粒工艺(1)：取帕波克利或其药用盐，加入助流剂、填充剂、崩解剂、润滑剂，混合均匀；将混合均匀后粉末置干法制粒机制粒，取制粒后的颗粒和粉末加入润滑剂，充分混匀，压片或胶囊填充。

干法制粒工艺(2)：取帕波克利或其药用盐，加入助流剂，混合，加入填充剂、崩解剂、润滑剂，混合均匀。将混合均匀后粉末置干法制粒机制粒，取制粒后的颗粒和粉末加入崩解剂、润滑剂，充分混匀，压片或胶囊填充。

溶出度检查：按2010版《中国药典》二部附录XC溶出度测定法第二法，测定药物组合物中帕波克利的溶出度。溶出介质选用0.1moL/L盐酸溶液，溶出介质体积为900mL；水浴温度(37±0.5)℃；转速50rpm；依法操作，在10、15、20、30和45min时取溶液5mL，取样后立即补充空白溶出介质5mL。样品经滤过后，取续滤液测定其中帕波克利的浓度，计算溶出量。

为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明所述的药物组合物及其制备方法进行详细的描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。

附图说明

图1干法制粒工艺流程图；

图2实施例1－15的溶出曲线。

具体实施方式

实施例1

该实施例以帕波克利游离碱制备药物组合物。(1000个制剂单位)

将帕波克利游离碱，加入胶态二氧化硅、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁(内加)、乳糖，混合均匀。混合后物料加入干法制粒机中进行制粒，设备参数为：油压35-50Kg/cm²，送料8Hz，压片18Hz，制粒10Hz，制粒孔径1mm。取制粒后颗粒和粉末加入硬脂酸镁(外加)，混匀，压片或胶囊填充。

实施例2

将帕波克利游离碱、胶态二氧化硅，充分混合。加入微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁(内加)、乳糖，混合均匀。混合后物料加入干法制粒机中进行制粒，设备参数为：油压35-50Kg/cm²，送料8Hz，压片18Hz，制粒10Hz，制粒孔径1mm。取制粒后颗粒和粉末加入羧甲基淀粉钠(外加)、硬脂酸镁(外加)，混匀，压片或胶囊填充，工艺流程图见图1。

实施例3

将帕波克利游离碱、胶态二氧化硅，充分混合。加入微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁(内加)、乳糖，混合均匀。混合后物料加入干法制粒机中进行制粒，设备参数为：油压35-50Kg/cm²，送料8Hz，压片18Hz，制粒10Hz，制粒孔径1mm。取制粒后颗粒和粉末加入羧甲基淀粉钠(外加)、硬脂酸镁(外加)，混匀，压片或胶囊填充。

实施例4

将帕波克利游离碱、胶态二氧化硅，充分混合。加入微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁(内加)、乳糖，混合均匀。混合后物料加入干法制粒机中进行制粒，设备参数为：油压35-50Kg/cm²，送料8Hz，压片18Hz，制粒10Hz，制粒孔径1mm。取制粒后颗粒和粉末加入羧甲基淀粉钠(外加)、硬脂酸镁(外加)，混匀，装胶囊。

实施例5

将帕波克利游离碱、胶态二氧化硅，充分混合。加入微晶纤维素、交联聚维酮、滑石粉(内加)、淀粉，混合均匀。混合后物料加入干法制粒机中进行制粒，设备参数为：油压35-50Kg/cm²，送料8Hz，压片18Hz，制粒10Hz，制粒孔径1mm。取制粒后颗粒和粉末加入交联聚维酮(外加)、滑石粉(外加)，混匀，装胶囊。

实施例6

将帕波克利游离碱、胶态二氧化硅，充分混合。加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁(内加)、甘露醇，混合均匀。混合后物料加入干法制粒机中进行制粒，设备参数为：油压35-50Kg/cm²，送料8Hz，压片18Hz，制粒10Hz，制粒孔径1mm。取制粒后颗粒和粉末加入交联羧甲基纤维素钠(外加)、硬脂酸镁(外加)，混匀，装胶囊。

实施例7

该实施例以帕波克利制备药物组合物。(1000个制剂单位)

将帕波克利、胶态二氧化硅，充分混合。加入微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁(内加)、乳糖，混合均匀。混合后物料加入干法制粒机中进行制粒，设备参数为：油压45±5Kg/cm²，送料8Hz，压片18Hz，制粒10Hz，制粒孔径0.8mm。取制粒后颗粒和粉末加入硬脂酸镁(外加)，混匀，压片或胶囊填充。

实施例8

该实施例以帕波克利制备药物组合物。(1000个制剂单位)

将帕波克利、胶态二氧化硅，充分混合。加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁(内加)、甘露醇，混合均匀。混合后物料加入干法制粒机中进行制粒，设备参数为：油压45±5Kg/cm²，送料12Hz，压片24Hz，制粒10Hz，制粒孔径1mm。取制粒后颗粒和粉末加入硬脂酸镁(外加)，混匀，压片或胶囊填充。

实施例9

该实施例以帕波克利羟乙基磺酸盐制备药物组合物。处方中给出的是帕波克利羟乙基在药物组合物中的用量，生产时的投药量应换算成帕波克利游离碱。(1000个制剂单位)

将帕波克利羟乙基磺酸盐、胶态二氧化硅，充分混合。加入微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁(内加)、乳糖，混合均匀。混合后物料加入干法制粒机中进行制粒，设备参数为：油压35-50Kg/cm²，送料8Hz，压片18Hz，制粒10Hz，制粒孔径1mm。取制粒后颗粒和粉末加入硬脂酸镁(外加)，混匀，压片或胶囊填充。

实施例10

该实施例以帕波克利盐酸盐制备药物组合物。处方中给出的是帕波克利盐酸盐在药物组合物中的用量，生产时的投药量应换算成帕波克利游离碱。(1000个制剂单位)

将帕波克利盐酸盐、胶态二氧化硅，充分混合。加入微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁(内加)、乳糖，混合均匀。混合后物料加入干法制粒机中进行制粒，设备参数为：油压35-50Kg/cm²，送料8Hz，压片18Hz，制粒10Hz，制粒孔径1mm。取制粒后颗粒和粉末加入硬脂酸镁(外加)，混匀，压片或胶囊填充。

实施例11——对比例1

按照CN03802556.6中公开的处方来制备帕波克利的药物组合物

将帕波克利、乳糖、玉米淀粉、硬脂酸镁混合均匀，用干法制粒剂进行制粒，压片或胶囊填充。

实施例12——对比例2

按照CN200480023494.X中公开的处方来制备帕波克利药物组合物

将帕波克利、甘露醇，充分混合。加入羟乙酸淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨醇酯80，混合均匀。混合后物料加入干法制粒机中进行制粒，设备参数为：油压45±5Kg/cm²，送料12Hz，压片24Hz，制粒10Hz，制粒孔径1mm。取制粒后颗粒和粉末加入二氧化硅，混匀，压片或胶囊填充。

实施例13——对比例3

实施例14——对比例4

实施例15——对比例5

将帕波克利游离碱、木糖醇、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁(内加)、乳糖，混合均匀。混合后物料加入干法制粒机中进行制粒，设备参数为：油压35-50Kg/cm²，送料8Hz，压片18Hz，制粒10Hz，制粒孔径1mm。取制粒后颗粒和粉末加入硬脂酸镁(外加)，混匀，压片或胶囊填充。

实施例16

实施例1-15所制药物组合物的溶出度比较。

按2010版《中国药典》二部附录XC溶出度测定法第二法(桨法)测定药物组合物中帕波克利的溶出度。溶出介质：经脱气处理的0.1moL/LHCl溶液900mL。水浴温度：(37±0.5)℃，转速：50rpm。分别投入实施例1－15中的样品，依法操作，在10、15、20、30和45min时取溶液5mL，取样后立即补充空白溶出介质5mL。经0.45μm微孔滤膜滤过，用紫外可见发光光度法测定吸光度，计算溶出介质中帕波克利的浓度，计算累积溶出度，溶出数据见下表。

表1实施例1-15溶出度测定

取样时间点(min)	0	15	20	30	45
						实施例1	0.0％	91.0％	95.6％	98.2％	97.6％
实施例2	0.0％	90.0％	94.6％	96.3％	98.2％
						实施例3	0.0％	86.0％	93.2％	97.6％	97.4％
实施例4	0.0％	89.2％	94.4％	96.8％	97.0％
						实施例5	0.0％	86.0％	92.8％	95.4％	96.6％
实施例6	0.0％	88.0％	94.8％	97.8％	98.0％
						实施例7	0.0％	92.60％	93.8％	94.5％	94.6％
实施例8	0.0％	91.1％	94.3％	95.1％	96.7％
						实施例9	0.0％	87.2％	90.3％	93.4％	95.0％
实施例10	0.0％	89.2％	92.3％	94.5％	96.2％

实施例11	0.0％	45.1％	53.2％	57.3％	61.2％
						实施例12	0.0％	61.2％	67.2％	73.2％	85.3％
实施例13	0.0％	72.3％	77.5％	81.2％	86.2％
						实施例14	0.0％	57.4％	64.2％	72.3％	80.1％
实施例15	0.0％	62.1％	67.3％	77.2％	83.4％

由图所示数据可以看出，按照本发明的方法制备的制剂实施例1-10在30min，均能达到90％以上的溶出，而按照现有技术中已公开的处方(实施例11-12)以及选择不同的处方量配比和不同类型的辅料(实施例13-15)而制备的制剂，在30min的溶出度都明显劣于实施例1-10，表明本发明的药物组合物生物利用度高，符合临床用药的要求。

实施例17

实施例2、3、4、12、13、15所述帕波克利药物组合物的影响因素试验。

按2010版《中国药典》二部附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则对实施例1、2所述帕波克利药物组合物进行影响因素试验。高温试验：取实施例2、3、4置60℃温度下放置30天，于第10天和第30天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。强光照射试验：取实施例2、3、4放在装有日光灯的光照箱内，于照度为4500lx±500lx的条件下放置30天，于第10天和第30天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，并与参比制剂比较。影响因素试验结果见表1。

表2实施例2、3、4、12、13、15影响因素试验结果

结果表明：与市售参比制剂相较，采用本发明提供的处方及工艺，可制得稳定的帕波克利药物组合物，而实施例12、13、15的杂质含量均超过了药品的质量标准，稳定性不符合药用要求。

实施例18

实施例2、3、4、12、13、15所述帕波克利药物组合物的加速试验。

按2010版《中国药典》二部附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则对实施例2、3、4所述右旋布洛芬口服液体制剂进行加速试验。取实施例2、3、4，按预计市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％的条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测，并与参比制剂比较。加速试验结果见表2。

表3实施例2、3、4、12、13、15加速试验结果

实施例2、3、4经加速6个月的稳定性试验，与0月相比较，各项检查均无明显变化，说明实施例2、3、4所述药物组合物稳定性良好，而实施例12、13、15在加速试验过程中杂质含量均有明显的增加，稳定性劣于本发明的产品。

综上所述，本发明所制备的制剂具有高稳定性与高生物利用度的特性。

Claims

1.一种药物组合物，其特征在于以CDK4/6抑制剂帕波克利或其可药用盐为有效成分，添加辅料制成，所述辅料包括填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，帕波克利以游离碱或其药用盐的形式加入，其用量占总配方重量百分比的20－50％。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的药用盐包括盐酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、磷酸二氢钙中的一种或两种联用，用量占总配方重量百分比的35－70％；所述的崩解剂为交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种，用量占总配方重量百分比的4－10％；所述的助流剂为二氧化硅，用量占总配方重量百分比的0－5％；所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉中的一种或两种的混合物，用量占总配方重量百分比的0.2－5％。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，药物组合物被制备成片剂、胶囊剂或颗粒剂。

6.根据权利要求,4所述的药物组合物，其特征在于，按2010版《中国药典》二部附录XC溶出度测定法第二法检查溶出度时，所述药物组合物在30min内的累积溶出量达到或超过标示量的80％；所述的溶出度测定法第二法的测定条件为转速50rpm，水浴温度37±0.5℃，溶出介质900mL。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的溶出介质为0.1mol/L盐酸溶液。

8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物通过干法制粒工艺制得。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的干法制粒工艺包括如下步骤：取帕波克利与助流剂、填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，置干法制粒中制粒，加入润滑剂，充分混匀，压片或者胶囊填充。

10.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的干法制粒工艺包括如下步骤：取帕波克利与助流剂混合，加入填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，置干法制粒中制粒，加入崩解剂、润滑剂，充分混匀，压片或者胶囊填充。