CN112274493A - 一种哌柏西利胶囊的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种干法造粒的方法，通过选择合适的细粉比例范围，提高了哌柏西利胶囊制备过程中得到的总混颗粒的含量均匀度，并且解决哌柏西利胶囊每个取样时间点溶出均一性差的问题。
Description
技术领域
本发明属于制剂制备方法领域，具体涉及一种哌柏西利胶囊的制备方法。
背景技术
哌柏西利胶囊(IBRANCE)由辉瑞公司研发，规格有75mg、100mg和125mg。IBRANCE最早于2015年2月3日在美国批准上市，与诺华来曲唑联合用药，作为一线疗法用于先前未接受过系统治疗的雌激素受体阳性(ER+)、人类表皮生长因子受体阴性(HER2-)晚期乳腺癌绝经后女性。哌柏西利胶囊于2018年07月31日在中国批准上市，规格125、100、75mg，商品名为“爱博新”。
专利CN201510732916.0公开了一种干法制粒工艺得到的含帕波克利(即哌柏西利)的药物组合物。采用如下方法制备：帕波克利原料中，加入胶态二氧化硅、微晶纤维素、羧甲淀粉钠(内加)、硬脂酸镁(内加)、乳糖，混合均匀，混合后的物料中加入干法制粒机中进行制粒，在制粒后得到的颗粒和粉末的混合物中加入羧甲淀粉钠(外加)、硬脂酸镁(外加)，混匀，压片或胶囊填充。由于哌柏西利原料的粒径小，比表面积大，且在处方中的比例较大，造成原料物理状态对整个处方混合物的物料性质产生较大的影响。而哌柏西利原料流动性较差，因此降低了处方混合物物料的流动性。
本申请发明人重复该专利中实施例2的制备方法时发现，制得的大片裂片现象较严重，并且得到的总混粉含量均匀度较差，所得胶囊在pH4.5溶出介质中每个取样时间点的溶出度值差异较大。
本申请的发明人经研究发现，干法造粒后得到的细粉比例不仅会影响制剂的含量均匀度，而且对溶出均一性的影响较大，因此控制细粉比例成为需要解决的重点技术问题。
发明内容
本发明提供了一种干法造粒的方法，通过选择合适的细粉比例范围，提高了哌柏西利胶囊制备过程中得到的总混颗粒的含量均匀度，并且解决哌柏西利胶囊每个取样时间点溶出均一性差的问题。
本发明提供了一种哌柏西利胶囊的制备方法，具体步骤如下所示：
a、称取处方量哌柏西利、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠(内加)、胶态二氧化硅、硬脂酸镁(内加)，混合，得混粉；将混粉过筛网整粒解聚后，再混合；
b、通过调整螺旋转速、滚筒转速及滚筒压力来控制大片密度，将大片过20目筛整粒后所得颗粒经过振荡筛进行筛分，筛分目数：20目、60目，选取20～60目之间的颗粒，对未通过20目筛的大粒，进行再整粒；对通过60目筛的细粉重新进行干法制粒；重复上述筛分、再整粒、重新干法制粒的步骤；
c、加入处方量羧甲淀粉钠(外加)、硬脂酸镁(外加)，混合均匀；
d、按照总混含量检测结果计算理论装量及装量调节控制范围，填充胶囊。
其特征在于，步骤b制得的＜60目的细粉比例在25％-50％之间，优选在30％-45％之间，更优选32％-43％之间。
在一些实施例中，所述哌柏西利的制备方法，步骤b中的大片密度在0.9-1.0g/cm3范围内。
在一些实施例中，所述哌柏西利的制备方法，步骤b中螺旋转速为12～17rpm，滚筒转速为8～18rpm，滚筒压力为4.0～8.0MPa。优选地，步骤b中螺旋转速为12.5～17rpm，滚筒转速为9.5～14.5pm，滚筒压力为5.0～7.0MPa。更优选地，步骤b中螺旋转速为13～15rpm，滚筒转速为10～14pm，滚筒压力为5.0～6.0MPa。
在一些实施例中，所述哌柏西利处方中各组分的重量百分比为：
本发明提供的技术方案取得了以下技术效果：
首先，本发明通过控制干法制粒中压大片的过程的螺旋转速、滚筒转速、滚筒压力使大片密度保持在0.9-1.0g/cm3范围内，制得的大片外观良好，并可以减少制粒次数，对于提高干法制粒的效果具有重要作用。
其次，本发明通过控制＜60目的细粉比例，使中间得到的总混颗粒的含量均匀度得到显著提高，并在不显著改变溶出速度的情况下，进一步提高了所得胶囊的溶出均一性，有助于保障产品质量。
具体实施方式
下面通过部分实施例对本发明所提供的哌柏西利胶囊的制备方法进行详细说明，但本发明并不限于下述实施例。任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。
溶出方法：
温度：37℃±0.5℃
pH4.5介质的配制：29.90g三水合乙酸钠和16ml冰乙酸加入到10L脱气纯化水中，搅拌溶解，测pH为4.50
介质体积：900mL(取10mL补10mL)
方法：桨法
转速：50rpm
取样时间点：10、20、30、45、60min
溶出度检测方法：
紫外-可见分光光度法在368nm处测定吸光度
粒径分布测定仪：
名称：粉体特性测定仪
厂家：丹东百特
混合机：
名称：YHA-1B型提升料斗混合机
厂家：上海华兴制药设备有限公司
实施例1：大片密度的影响
由于干法制粒工艺先压大片再进行制粒，不同大片密度会影响颗粒的粒径分布情况，并进而影响溶出结果，因此应考察不同大片密度对粒径分布的影响。
表1处方信息
具体制备工艺如下：
(1)预混合：
预混合1：称取处方量哌柏西利、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠(内加)、胶态二氧化硅、硬脂酸镁(内加)，混合2分钟(转速：10rpm)。
预混合2：将上述混粉过孔径1.0mm筛网整粒解聚后，再混合5分钟(转速：10rpm)。
(2)干法制粒(一次制粒)：通过调整螺旋转速、滚筒转速及滚筒压力来控制大片密度，将大片过20目筛整粒。
上述制备过程步骤(2)中的螺旋转速、滚筒转速及滚筒压力如表2所示，分别制得不同密度和外观的大片(见表2)。并且进一步测定了经一次制粒所得颗粒的粒径分布，计算步骤(2)中得到的<60目细粉的比例，具体结果见表3。
表2工艺对大片性质的影响
表3不同大片密度对所得颗粒粒径、＜60目细粉比例的影响
注：60目对应粒径250μm。
由上述表2和表3可看出：
(1)不同密度的大片经过一次制粒后，随着大片密度的增加，＜60目细粉比例呈降低趋势，为减少制粒次数，优先选择密度较大者。
(2)由于密度0.85g/cm3时制粒压大片过程中不成片，密度1.14g/cm3时易裂片，故优选密度范围为0.9-1.0g/cm3。
实施例2：不同大片密度对多次制粒所得颗粒粒径和＜60目细粉比例的影响
采用实施例1的处方，控制大片密度0.9-1.0g/cm3，并根据如下制备方法：
(1)预混合：
预混合1：称取处方量哌柏西利、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠(内加)、胶态二氧化硅、硬脂酸镁(内加)，混合2分钟(转速：10rpm)。
预混合2：将上述混粉过孔径1.0mm筛网整粒解聚后，再混合5分钟(转速：10rpm)。
(2)干法制粒(多次制粒)：通过调整螺旋转速、滚筒转速及滚筒压力来控制大片密度。将大片过20目筛整粒后所得颗粒经过振荡筛进行筛分，筛分目数：20目、60目，选取20～60目之间的颗粒(一次制粒)；对未通过20目筛的大粒，进行再整粒；对通过60目筛的细粉重新进行干法制粒。重复上述筛分、再整粒&重新干法制粒步骤。每进行一次上述筛分、再整粒&重新干法制粒步骤，累计制粒次数加一。
(3)总混合：在步骤(2)所得颗粒中加入处方量羧甲淀粉钠(外加)、硬脂酸镁(外加)，混合5分钟(转速：10rpm)。
(4)胶囊填充：按照总混含量检测结果计算理论装量及装量调节控制范围，填充胶囊。
因步骤(2)中筛分、再整粒&重新干法制粒步骤的重复次数不同，经过多次制粒后得到了粒径分布不同的颗粒，测定所述颗粒的粒径，并计算＜60目细粉的比例，结果见表4和表5。
其中细粉比例的计算公式为：细粉比例＝细粉重量/(细粉重量+颗粒重量)*100％。
表4大片密度为1g/cm3时细粉比例
表5大片密度为0.9g/cm3时细粉比例
根据表4和表5的结果可以看出，随着累计制粒次数的增多，＜60目细粉比例减小。
实施例3：不同细粉比例对混合均匀度的影响
选取实施例2中大片密度为1.0g/cm3或0.9g/cm3时步骤(3)制得的总混颗粒。在不同位置取样(共11个取样点)，测定总混颗粒的含量均匀度。
表6大片密度为1.0g/cm3时，步骤(2)所得颗粒粒径分布对步骤(3)总混颗粒含量均匀度的影响
表7大片密度为0.9g/cm3时，步骤(2)所得颗粒粒径分布对步骤(3)总混颗粒含量均匀度的影响
根据表6和表7的结果可以看出，在大片密度为1.0g/cm3或0.9g/cm3情况下，控制＜60目细粉比例在25％-50％之间，尤其是在30％-45％之间时，步骤(3)总混颗粒的含量均匀度在1％以内，明显优于＜60目细粉比例低于25％或高于50％的样品，混合均匀度显著改善。大片密度对步骤(3)总混颗粒的含量均匀度无显著影响。
实施例4：细粉比例对溶出曲线的影响
采用实施例2步骤(4)所得胶囊，考察溶出均一性，结果见表8和表9。
表8大片密度为1g/cm3时，所得胶囊的溶出结果汇总
表9大片密度为0.9g/cm3时，所得胶囊的溶出结果汇总
根据表4与表5的数据，2-2与2-6、2-3与2-7、2-4与2-8的粒径分布情况相似，＜60目细粉比例基本相当。结合表8和表9的结果可以看出，在大片密度为1.0g/cm3和0.9g/cm3情况下，大片密度没有对胶囊剂的溶出速度产生显著影响。这与本领域通常认为的大片密度越大，颗粒越紧实，崩解速度越慢，体外溶出速度越慢的常规认知不同，这是本领域技术人员难以事先预见的。
与大片密度相比，步骤(2)所得颗粒的粒径分布情况对胶囊的溶出特性影响更为显著。分析相同大片密度、不同颗粒粒径分布的胶囊溶出情况发现，随着＜60目细粉比例的减少，体外溶出速度有减慢的趋势。但是，当步骤2所得颗粒中＜60目细粉比例在25％～50％，尤其是30％-45％之间时，各取样点的溶出均一度明显优于＜60目细粉比例大于50％或小于25％的情形。更值得注意的是，在大片密度为1.0g/cm3和0.9g/cm3情况下，控制＜60目细粉比例在30％-45％之间，尤其是＜60目细粉比例在40％-45％之间时，与＜60目细粉比例在54％以上的样品相比，体外溶出速度没有明显降低(P<0.05)，但溶出均一性却得到了极大的改善。
对比例1：专利CN201510732916.0制备方法的研究
根据实施例1中的处方，并采用专利CN201510732916.0中实施例2的制备方法，具体工艺如下(经过一次制粒)：
哌柏西利原料中，加入胶态二氧化硅、微晶纤维素、羧甲淀粉钠(内加)、硬脂酸镁(内加)、乳糖，混合均匀，混合后的物料中加入干法制粒机中进行制粒，设备参数为：油压35-50kg/cm2，送料8Hz，制粒10Hz，制粒孔径1mm。在制粒后得到的颗粒和粉末的混合物中加入羧甲淀粉钠(外加)、硬脂酸镁(外加)，混匀，压片或胶囊填充。采用上述实验方法，分别测定总混颗粒含量均匀度和胶囊的溶出度，结果见表10-12。
结果发现，制得的大片外观裂片严重。
表10粒径分布数据汇总
| 粒径分布/μm | 占比/％ |
| 0-45 | 14.80 |
| 45-75 | 11.69 |
| 75-150 | 19.25 |
| 150-250 | 27.3 |
| 250-355 | 11.39 |
| 355-425 | 3.12 |
| 425-1000 | 12.45 |
| ﹥1000 | 0 |
| ＜60目(250μm)细粉比例 | 73.04 |
表11总混颗粒含量均匀度
表12溶出实验数据汇总
| 取样点/min | 平均溶出度/％ | RSD/％ |
| 10 | 55.1 | 23.34 |
| 20 | 76.4 | 20.15 |
| 30 | 85.0 | 15.43 |
| 45 | 90.6 | 16.93 |
| 60 | 96.5 | 17.67 |
由上表可看出：采用专利CN201510732916.0的制备方法得到的大片裂片现象较严重，且该专利并未考察干法造粒后颗粒和细粉的分布情况，仅经一次制粒后，＜60目(250μm)细粉比例为73.04％。制得的总混颗粒的含量均匀度为3.31％，远大于本发明的总混颗粒的含量均匀度(低于1％)。并且溶出结果在取样点10min-20min时，RSD大于20％，30-60min时，RSD大于15％，溶出均一性较差。
Claims (4)
1.一种哌柏西利胶囊的制备方法，具体步骤如下所示：
a、称取处方量哌柏西利、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠(内加)、胶态二氧化硅、硬脂酸镁(内加)，混合，得混粉；将混粉过筛网整粒解聚后，再混合；
b、通过调整螺旋转速、滚筒转速及滚筒压力来控制大片密度，将大片过20目筛整粒后所得颗粒经过振荡筛进行筛分，筛分目数：20目、60目，选取20-60目之间的颗粒，对未通过20目筛的大粒，进行再整粒；对通过60目筛的细粉重新进行干法制粒；重复上述筛分、再整粒、重新干法制粒的步骤；
c、加入处方量羧甲淀粉钠(外加)、硬脂酸镁(外加)，混合均匀；
d、按照总混含量检测结果计算理论装量及装量调节控制范围，填充胶囊；
其特征在于，步骤b中得到的＜60目的细粉比例在25％-50％之间，优选在30％-45％之间，更优选32％-43％之间。
2.如权利要求1所述的哌柏西利的制备方法，其特征在于，步骤b中的大片密度在0.9-1.0g/cm3范围内。
3.如权利要求1-2任一项所述的哌柏西利的制备方法，其特征在于，步骤b中螺旋转速为12-17rpm，滚筒转速为8-18rpm，滚筒压力为4.0-8.0MPa；优选地，步骤b中螺旋转速为12.5-17rpm，滚筒转速为9.5-14.5pm，滚筒压力为5.0-7.0MPa；更优选地，步骤b中螺旋转速为13-15rpm，滚筒转速为10-14pm，滚筒压力为5.0-6.0MPa。
4.如权利要求1-3任一项所述的哌柏西利的制备方法，其特征在于，所述哌柏西利处方中各组分的重量百分比为：
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