CN102000040A - 一种非布司他胶囊药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种非布司他胶囊药物组合物及其制备方法，其特征在于，制成1000粒的配方组成如下：非布司他80-120g，乳糖(MeggleC80)120-180g，微晶纤维素(JRS12) 20-30g，交联羧甲基纤维素钠10-15g，硬脂酸镁1-1.5g。本发明还涉及非布司他药物组合物的制备方法，先将原料和辅料分别在80℃条件下干燥3小时，然后将其按照等比例混合均匀后，装囊，即得。本发明所提供的处方和制备方法所制备的非布司他胶囊流动性好，溶出度好，装量差异小，生物利用度高，疗效好。

Description

一种非布司他胶囊药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及包含作为活性成分的非布司他的药物组合物及其制备方法。

背景技术

非布司他，其化学名为：2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基) -4-甲基-5-噻唑甲酸。分子式：C16H16N2O3S，分子量：316.37。其结构式如下：

。

药理类型：新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂。

作用机制：非布司他是一个2-芳基噻唑衍生物，通过降低血清尿酸水平的选择性抑制氧化酶来实现其治疗效果。

适应症：非布司他片为一种黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。不建议将非布司他片用于无症状高尿酸血症的治疗。

用法用量：推荐非布司他片的初始剂量为40mg/day。若使用40mg/day剂量两周后，患者的血清尿酸（sUA）含量仍高于6mg/dL，则建议将非布司他片的剂量增高至80mg/day。

非布司他原研厂家是日本帝人株式会社， 2008年5月5日Ipsen公司的Adenuric??获欧盟批准在法国上市， 2009年2月13日日本武田制药的ULORIC??获美国FDA批准上市，临床上用于治疗由痛风引起的高尿酸血症（包括痛风石沉积和痛风性关节炎的患者）。

痛风的发病与生活水平密切相关，以往我国人民生活水平较低，饮食中的动物性食品较少，因而痛风的患病率较低，一直被认为是一种少见病，以前被称为“帝王病”。我国于1948年首次报告2例痛风症，随着人民生活水平的提高，与痛风发病有关的食品，主要是各种动物性食品、高蛋白质和高嘌呤食物在饮食结构中的比重逐渐增加，使得原来少见的痛风患病率与日俱增，有直追西方国家甚至超越之势。尤其在中老年人群、慢性心血管疾病和糖尿病患者中更容易发病。

有关单位进行的一项局部调查发现，上海地区男性各年龄组血尿酸值均明显大于2006年上海以及北京、广州的血尿酸平均值，而血尿酸过高正是引发痛风的一个主要因素。北京、上海和广州3个城市为抗痛风药的主要市场，这3个城市的抗痛风药医院市场在全国抗痛风药医院市场中所占比重已经由2005年的66.78%上升至2007年的80.64%。

抗痛风药物主要是临床用药，从目前医院抗痛风制剂的销售数量与销售金额来看，近两年这类药物的销售均呈现大幅上扬趋势，并呈现出夏秋季高发的季节性特点，这与流行病学发病高峰时间上的分析基本一致。抗痛风药目前品种不多，临床治疗主要以秋水仙碱、非甾体类抗炎药、激素、(如丙磺舒、磺比酮及苯溴马隆)和抑制尿酸合成药(别嘌呤醇)为主。急性发病期主要应用秋水仙碱、非甾体类抗炎药、激素，缓解期主要应用促进尿酸排泄药、抑制尿酸合成药。这些药物在治疗上都有缺陷。疗效差、副作用大成为其临床应用的瓶颈。回顾近两年痛风治疗药物市场，不难看出在这一领域很难见到新品上市， 市场依然以别嘌呤醇和苯溴马龙为主。这两种药都是缓解用药，前者以抑制尿酸生成为主，后者以促进排泄为主。和别嘌醇一样，非布司他通过阻断尿酸形成发挥作用，尿酸结晶在痛风患者关节内沉淀，引起疼痛性肿胀。但是别嘌醇抑制一系列参与尿酸通路的酶，而非布司他只抑制黄嘌呤氧化酶，所以非布司他是一种更具特异性的治疗药物。基于此项特点，非布司他比同类的药物更具安全性。

从绝对人数来看，中国事实上还存在一个庞大的患者人群，加上痛风的发病率不断上升，呈现出向年轻人蔓延的趋势，因此开发新药非布司他的市场潜力相当大。

专利CN101780073A公开了非布司他分散片药物及制备方法。该药物以非布司他为有效药物成分与在分散片制剂中可以接受的辅助成分共同组成，其特征是所说辅助成分中含有包括聚氧乙烯硬脂酸酯类成分、聚氧乙烯醚篦麻油类成分、氢化蓖麻油聚烃氧酯类成分中的至少一种作为增溶剂成分，用量为非布司他重量的0.1~5倍。

专利CN101773498A提供了一种含有非布司他的口服缓控释制剂及其制备方法，将非布司他制备成长效的口服缓控释制剂，可以解决现有技术存在的普通制剂因溶出较快、具有突释效应，增加不良反应发生率的问题。技术方案是：一种含有非布司他的口服缓控释制剂，包括如下组分及其重量百分含量：非布司他5%~60%，缓控释材料10%~50%，填充辅料20%~80%，粘合剂0.3%~20%，润滑剂或助流剂0.1%~7%。

专利CN101474175涉及到一种高生物利用度非布司他口服固体制剂及其制备方法，其特征在于包含：a)非布司他为C、H、I或J晶型；b)非布司他晶型的平均粒径在3.5~10μm，优选为3.5~7μm。优选的口服固体制剂为片剂，该片剂制备工艺简单，成本低，相对生物利用度较高，可以用于治疗与尿酸过高有关的疾病，如痛风，用于降低血中的尿酸。

专利CN101296696一种用于治疗痛风的药物组合物及其在制备治疗痛风的药物中的应用，该药物组合物包含治疗有效量的非布司他或其药用盐或其溶剂化物和促尿酸排泄剂。

专利CN101658520涉及用于治疗高尿酸血症的药物组合物，该组合物包括非布司他或其衍生物和丙磺舒及药学上可接受的药用载体；其中非布司他或其衍生物∶丙磺舒∶药学上可接受的药用载体的重量份数比为1∶10~200∶0.5~100。

专利CN101658519涉及用于治疗高尿酸血症的药物组合物，该组合物包括非布司他或其衍生物和苯溴马隆及药学上可接受的药用载体；其中非布司他或其衍生物∶苯溴马隆∶药学上可接受的药用载体的重量份数比为1∶1~4∶0.5~100。

现有专利仅仅提出了非布司他良好的医药用途，并未提出非布司他胶囊的配方组成及制备方法。合适的制备方法与工艺条件，填充剂与崩解剂种类和用量的选择，以及填充剂和崩解剂的合适组成对药物组合物的溶出效果，流动性，装量差异至关重要。

如何通过所述非布司他的溶出度调整配方以及工艺调整得到更加优良的溶出率，如何通过合适的工艺方法改善其流动性、装量差异，如何选用合适的工艺条件使非布司他药物组合物具有优良的长期稳定性，现有技术都没有给出进一步提示，有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明旨在克服已有普通胶囊制剂流动性不好、装量差异明显等问题，改变了非布司他规格小装量差异大的缺点，提高了疗效，且所提供的非布司他胶囊的流动性好，装量差异小。根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，使非布司他具有良好的生物利用度。

因此，本发明的目的在于提供了一种非布司他胶囊，其特征在于，制成1000粒的配方组成如下：

非布司他                  80-120g

乳糖（Meggle C80）  120-180g

微晶纤维素（JRS 12）  20-30g

交联羧甲基纤维素钠     10-15g

硬脂酸镁                    1-1.5g 

    优选的，本发明的非布司他胶囊制成1000粒的配方组成如下：

非布司他                   80g

乳糖（Meggle C80）    120g

微晶纤维素（JRS 12）   20g

交联羧甲基纤维素钠     10g

硬脂酸镁                    1g 

  更优选的，本发明的非布司他胶囊制成1000粒的配方组成如下：

非布司他                     120g

乳糖（Meggle C80）     180g

微晶纤维素（JRS 12）   30g

交联羧甲基纤维素钠      15g

硬脂酸镁                     1.5g 

本发明另一目的还包含非布司他药物组合物的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括如下步骤：

1)        将非布司他、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁在80℃条件下干燥3小时。

2)        按照处方量，经双人复核称取处方量的非布司他，乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁。

3)        将非布司他与其他辅料以等量递加方式混合均匀。

4)      测定颗粒主药含量。

5)        根据含量调整装量，胶囊灌装，即得。

以下通过方案设计和处方优化及试验数据说明本发明：

本发明通过处方筛选确定乳糖与微晶纤维素的组配应用，所制备的非布司他胶囊溶出度较好，装量差异小，且经过辅料筛选试验确定本发明的优选处方。处方筛选试验及结果见下：

处方号	1	2	3	4
					非布司他	120	120	120	6g
乳糖	180	30	120	180g
					微晶纤维素	30	180	90	30g
交联羧甲基纤维素钠	15	15	15	0g
					硬脂酸镁	1.5	1.5	1.2g	0g
制成	1000粒	1000粒	1000粒	1000粒
					装量差异	2.3	8.1	5.4	2.8
溶出5min（%）	72.7	70.4	66.8	78.5
					溶出10min（%）	99.7	98.7	95.5	90.4
溶出30min（%）	100.0	99.7	99.7	99.4

    由以上试验结果可知：处方1无论装量差异还是溶出趋势均优于其它处方。

本发明非布司他胶囊是一种抗痛风药品。本发明以装量差异小、流动性好的乳糖、微晶纤维素作为填充剂、交联羧甲基纤维素钠为崩解剂；润滑剂为硬脂酸镁。制成非布司他胶囊，有以下优点：

1)    能掩盖非布司他原药的气味：因为药物被包于胶囊中，故可掩盖药物的苦味及臭气；

2)    能提高非布司他的稳定性：因为药物被包于胶囊中，故可隔绝药物与光线、空气和湿气的接触，提高药物稳定性；

3)     比片剂生物利用度高，等同于注射液生物利用度：因为胶囊剂的制备一般不添加赋形剂，也不加压力，故在胃肠中较丸剂、片剂分散快，吸收好；

4)     本发明所提供的非布司他胶囊的制备方法，不仅很好的克服了加热对非布司他造成的降解问题，而且采用该方法所制备的非布司他胶囊流动性好、溶出度好、装量差异不明显。

附图说明

图1为本发明产品非布司他胶囊的制备工艺流程图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1

非布司他                   80g

乳糖（Meggle C80）    120g

微晶纤维素（JRS 12）   20g

交联羧甲基纤维素钠     10g

硬脂酸镁                    1g 

制备方法包括如下步骤：

1)  将非布司他、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁在80℃条件下干燥3小时。

2) 按照处方量，经双人复核称取处方量的非布司他，乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁。

3)  将非布司他与其他辅料以等量递加方式混合均匀。

  4)  测定颗粒主药含量。

5)  根据含量调整装量，胶囊灌装，即得。

实施例2

非布司他                     120g

乳糖（Meggle C80）     180g

微晶纤维素（JRS 12）   30g

交联羧甲基纤维素钠      15g

硬脂酸镁                     1.5g 

制备方法同实施例1。

试验例1

加速试验结果：

      以上试验结果表明：非布司他胶囊在加速条件下，质量稳定。

Claims (4)

1.一种非布司他胶囊药物组合物，其特征在于，制成1000粒的配方组成如下：

非布司他                  80-120g

乳糖（Meggle C80）  120-180g

微晶纤维素（JRS 12）  20-30g

交联羧甲基纤维素钠     10-15g

硬脂酸镁                    1-1.5g 。

2.根据权利要求1所述的非布司他胶囊药物组合物，其特征在于，制成1000粒的配方组成如下：

非布司他                   80g

乳糖（Meggle C80）    120g

微晶纤维素（JRS 12）   20g

交联羧甲基纤维素钠     10g

硬脂酸镁                    1g 。

3.根据权利要求1所述的非布司他胶囊药物组合物，其特征在于，制成1000粒的配方组成如下：

非布司他                     120g

乳糖（Meggle C80）     180g

微晶纤维素（JRS 12）   30g

交联羧甲基纤维素钠      15g

硬脂酸镁                     1.5g 。

4.根据权利要求1或2或3所述一种稳定的非布司他胶囊药物组合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

1)           将非布司他、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁在80℃条件下干燥3小时。

2)        按照处方量，经双人复核称取处方量的非布司他，乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁。

3)        将非布司他与其他辅料以等量递加方式混合均匀。

4)      测定颗粒主药含量。

5)        根据含量调整装量，胶囊灌装，即得。

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