CN107669656A - 非布司他胶囊剂药物组合物和制法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及非布司他胶囊剂药物组合物和制法。具体地，涉及一种非布司他胶囊剂，其包括明胶空心胶囊以及填充在该明胶空心胶囊内的内容物，内容物包括：非布司他、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、润滑剂等。胶囊剂的制备方法包括如下步骤：使各物料粉碎，配制粘合剂溶液，粘合剂溶液进行湿法制粒、干燥，终混均匀，装胶囊。本发明提供的非布司他胶囊剂具有优良的药学性质，例如具有优良稳定性。

Description

非布司他胶囊剂药物组合物和制法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，涉及一种黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他(又称为非布索坦)的药物组合物，特别是涉及非布司他胶囊剂。还涉及制备该胶囊剂的方法。本发明提供的非布司他胶囊剂具有优良的药学性质。
背景技术
高尿酸血症是由于尿酸产生增多和/或肾尿酸分泌减少所致，它是诱发痛风的最危险的因素。使用药物降低血内尿酸浓度是预防痛风发生的常用方法之一，这类药物包括可以阻断肾小管腔膜对尿酸吸收的促尿酸尿药和黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂。但是，促尿酸尿药禁用于肾功能障碍病人，而具有正常肾功能的病人用此类药物则会导致尿碱化；别嘌醇则是目前唯一上市的黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂，但它仅用于下列3种病人：促尿酸药不能使其血内尿酸浓度低于70mg/L的病人、对促尿酸药不能耐受的病人及由于尿酸产生增多导致痛风同时伴有肾功能障碍的病人，而且别嘌醇有明显的不良反应，如肝炎、肾病和过敏反应等。
鉴于对黄嘌呤氧化酶的抑制是预防痛风发生的机制，因而研究人员已把目光瞄准较别嘌醇更为安全有效的药物开发。回顾近两年痛风治疗药物市场，不难看出在这一领域很难见到新品上市，市场依然以别嘌呤醇和苯溴马隆为主。这两种药都是缓解期用药，前者以抑制尿酸生成为主，后者以促进排泄为主。
非布司他(febuxostat)，其化学名为：2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸。分子式：C16H16N2O3S，分子量：316.37。其化学结构式如下：
非布司他是帝人(Teijin)公司合成的新一代抗痛风药物，显示出极好的活性，它是一种选择性黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂，具有良好的应用前景。帝人公司于2004年4月在日本递交了非布司他片20～40mg剂量的申请，非布司他化合物已被特许给了欧洲的Ipsen公司及韩国的SK Chemical公司开发。2008年5月欧盟批准Ipsen公司的非布司他(Adenuric)上市，用于治疗痛风的慢性高尿酸血症。2009年2月FDA批准TAKEDA公司的非布司他(ULORIC)在美国上市，规格40mg、80mg。
抗痛风药目前品种不多，临床治疗主要以秋水仙碱、非甾体类抗炎药、激素、促进尿酸排泄药(如丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆)和抑制尿酸合成药(别嘌呤醇)为主。这些药物在治疗上都有缺陷。疗效差、副作用大成为其临床应用的瓶颈。而非布司他的有效性和特异性均强于目前治疗痛风的标准药物别嘌醇，是40年来首个治疗高尿酸血症的新药。
非布司他是一个非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，它的基本作用机制与别嘌醇相仿。然而，别嘌醇伴随明显的过敏反应，非布司他却没有显示与别嘌醇具有交叉反应。而且，非布司他用于肾衰患者具有较高安全性。关于有效性方面，非布司他80mg/d显示对于尿酸的降低优于别嘌醇300mg/d。
一项多中心、双盲、随机临床研究评价了非布司他的安全性和对痛风的疗效。总共有136名男性和17名女性痛风病人随机接受安慰剂或本品(40、80或120mg/d)，4周后检测发现，本品各剂量组病人血清尿酸(sUA)浓度较治疗前均显著降低，按剂量由低至高各组分别平均降低37％、44％和59％，而安慰剂组病人sUA浓度仅降低了2％；且安慰剂组及由低至高各剂量组中sUA浓度降到60mg/L以下的病人分别占0％、56％、76％和94％；绝大多数病人坚持完成了试验，非布司他和安慰剂组不良反应发生率相近，分别为54％和50％，并且这些不良反应大多轻微，具有自限性。
与别嘌醇一样，非布司他可阻断尿酸的形成，而尿酸结晶沉积在痛风病人的关节处，引起疼痛性肿胀。但是，别嘌醇会抑制一系列参与尿酸通路的酶，非布司他则仅抑制黄嘌呤氧化酶，因而其作用更具特异性。TAP公司的MacDonald博士认为，这种作用差异在理论上使得非布司他要比别嘌醇更为安全。别嘌醇可致大约1％～2％的病人出现副作用，其中25％甚至是致命的。尤其是，本品主要在肝脏代谢，可能更适用于肾衰病人，而别嘌醇是经由肾排泄。
非布司他是一种不吸潮的白色结晶粉末，溶于二甲基甲酰胺，溶于二甲基亚砜；微溶于乙醇；略微溶于甲醇和乙腈，基本不溶于水。熔点范围205℃至208℃。
中国专利公开号CN101780073A公开了非布司他分散片药物及制备方法。该药物以非布司他为有效药物成分与在分散片制剂中可以接受的辅助成分共同组成，其特征是所说辅助成分中含有包括聚氧乙烯硬脂酸酯类成分、聚氧乙烯醚篦麻油类成分、氢化蓖麻油聚烃氧酯类成分中的至少一种作为增溶剂成分，用量为非布司他重量的0.1～5倍。
中国专利公开号CN101773498A提供了一种含有非布司他的口服缓控释制剂及其制备方法，将非布司他制备成长效的口服缓控释制剂，可以解决现有技术存在的普通制剂因溶出较快、具有突释效应，增加不良反应发生率的问题。其技术方案是：一种含有非布司他的口服缓控释制剂，包括如下组分及其重量百分含量：非布司他5％～60％，缓控释材料10％～50％，填充辅料20％～80％，粘合剂0.3％～20％，润滑剂或助流剂0.1％～7％。
中国专利公开号CN101474175涉及到一种高生物利用度非布司他口服固体制剂及其制备方法，其特征在于包含：a)非布司他为C、H、I或J晶型；b)非布司他晶型的平均粒径在3.5～10μm，优选为3.5～7μm。优选的口服固体制剂为片剂，该片剂制备工艺简单，成本低，相对生物利用度较高，可以用于治疗与尿酸过高有关的疾病，如痛风，用于降低血中的尿酸。
中国专利公开号CN101296696一种用于治疗痛风的药物组合物及其在制备治疗痛风的药物中的应用，该药物组合物包含治疗有效量的非布司他或其药用盐或其溶剂化物和促尿酸排泄剂。
中国专利公开号CN101658520涉及用于治疗高尿酸血症的药物组合物，该组合物包括非布司他或其衍生物和丙磺舒及药学上可接受的药用载体；其中非布司他或其衍生物∶丙磺舒∶药学上可接受的药用载体的重量份数比为1∶10～200∶0.5～100。
中国专利公开号CN101658519涉及用于治疗高尿酸血症的药物组合物，该组合物包括非布司他或其衍生物和苯溴马隆及药学上可接受的药用载体；其中非布司他或其衍生物∶苯溴马隆∶药学上可接受的药用载体的重量份数比为1∶1～4∶0.5～100。
本申请人提交的中国专利公开号CN102614145A公开了稳定的非布司他片剂及其制备方法。具体地非布司他片剂包括：i)非布司他或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，ii)微晶纤维素，iii)预胶化淀粉，和iv)羧甲基淀粉钠，以及任选的粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂。该发明的非布司他片剂具有良好溶出性能和/或稳定性能，为临床提供一种有效的非布司他口服固体制剂特别是片剂。例如CN102614145A中公开了非布司他片的配方为：非布司他40mg、微晶纤维素50mg、预胶化淀粉40mg、羧甲基淀粉钠15mg、PVPK30 3mg、硬脂酸镁2mg。
本申请人提交的中国专利公开号CN102614146A公开了制备非布司他片的方法和非布司他片。具体地非布司他片剂包括：i)非布司他或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，ii)微晶纤维素，iii)乳糖，iv)羧甲基淀粉钠等。在一个实施方案中，该非布司他片剂包括：i)40重量份的非布司他或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，ii)20-200重量份的微晶纤维素，iii)5-150重量份的乳糖，iv)2-100重量份的羧甲基淀粉钠等。该发明的非布司他片剂具有良好溶出性能，并且片剂制片性能良好，为临床提供一种有效的非布司他口服固体制剂特别是片剂。
在制药工业上和临床上，胶囊剂是一种与片剂一样最为广泛使用的药物剂型，两者在工业上和临床上各具自身优势。例如，胶囊剂在工业制备过程中不需要进行压片工艺过程，在口服后崩解和溶出比片剂更快。鉴于临床上现有的非布司他制剂均为片剂，本领域仍然期待有制备非布司他胶囊剂的新方法，特别是期待有制备具有良好药学特征的非布司他胶囊剂药物组合物的新方法。
发明内容
本发明的目的在于为临床提供一种新颖的非布司他固体制剂药物组合物特别是胶囊剂，该制剂具有良好的药学特征。本发明人发现具有特定组方的非布司他胶囊剂不但具有良好的溶出性能，而且还具有良好的稳定性能。本发明基于此发现而得以完成。
本发明第一方面提供了一种非布司他胶囊剂，其包括明胶空心胶囊以及填充在该明胶空心胶囊内的内容物，所述内容物包括：
i)非布司他或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，
ii)微晶纤维素，
iii)预胶化淀粉，和
iv)羧甲基淀粉钠，
以及任选的粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂。
根据本发明第一方面的非布司他胶囊剂，所述内容物包括：
i)40重量份的非布司他或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，
ii)30-100重量份的微晶纤维素，
iii)20-100重量份的预胶化淀粉，和
iv)2-30重量份的羧甲基淀粉钠，
以及任选的粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂。
根据本发明第一方面的非布司他胶囊剂，所述内容物包括：
i)40重量份的非布司他或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，
ii)40-80重量份的微晶纤维素，
iii)30-75重量份的预胶化淀粉，
iv)5-20重量份的羧甲基淀粉钠，
v)粘合剂，和
vi)润滑剂。
根据本发明第一方面的非布司他胶囊剂，所述内容物包括：
i)40重量份的非布司他或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，
ii)40-60重量份的微晶纤维素，
iii)30-50重量份的预胶化淀粉，
iv)5-10重量份的羧甲基淀粉钠，
v)1-5重量份的粘合剂，和
vi)0.2-2重量份的润滑剂。
根据本发明第一方面的非布司他胶囊剂，其中所述非布司他的药学可接受的盐是其钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐。
根据本发明第一方面的非布司他胶囊剂，其中所述非布司他的溶剂合物是其水合物、醇合物、乙醇合物。
根据本发明第一方面的非布司他胶囊剂，其中所述非布司他的多晶型是非布司他的一种晶态，或者是两种或两种以上晶态的混合物。在一个实施方案中，所述非布司他的晶型选自：晶型A、B、C、D、G、无定形(它们的制备例如记载于CN1275126A)，晶型H、I、J(它们的制备例如记载于CN1970547A)，晶型K、L(它们的制备例如记载于CN101759656A)，晶型M(它们的制备例如记载于CN101891702A)，晶型N(它们的制备例如记载于CN101891703A)，晶型P(它们的制备例如记载于CN101824006A)，晶型Q(它们的制备例如记载于CN101824005A)，晶型R、S、T(它们的制备例如记载于CN101928260A)，晶型X、Y、Z(它们的制备例如记载于CN101684107A)。本领域技术人员知晓，上述的一些晶型本身就是溶剂合物，例如晶型G是水合物。在本发明中，术语“晶态”包括晶体以及无定形。
根据本发明第一方面的非布司他胶囊剂，其中所述粘合剂是选自下列的一种或多种：羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(即聚维酮，PVP，例如PVP K15、PVP K30等)、羟丙基甲基纤维素(例如粘度等级3或6cps的HPMC)、淀粉浆、聚乙二醇(例如PEG2000、PEG4000等)等。另外，在本发明中，可以不使用粘合剂，而直接使用润湿剂例如水、浓度低于80％的乙醇溶液等制软材，制粒。
根据本发明第一方面的非布司他胶囊剂，其中所述润滑剂可以是具有润滑的作用，亦可以是具有助流的作用，即在本发明中使用的术语“润滑剂”广义上地包括润滑剂和助流剂。本发明的润滑剂是选自下列的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、PEG4000至8000、滑石粉、氢化蓖麻油、硬脂酸及其盐或甘油酯、硬脂富马酸钠等，以及胶体二氧化硅、硅酸镁、滑石粉。最优选的润滑剂是硬脂酸镁、滑石粉、或胶体二氧化硅。
根据本发明第一方面的非布司他胶囊剂，其中所述羧甲基淀粉钠具有崩解作用。因此，在本发明一个实施方案中，羧甲基淀粉钠是作为崩解剂使用的。在本发明的一个实施方案中，崩解剂羧甲基淀粉钠优选以外加、内外加的方式加入。在本发明的一个实施方案中，崩解剂羧甲基淀粉钠优选以内加的方式加入。
根据本发明第一方面的非布司他胶囊剂，所述内容物中还包括山嵛酸甘油酯。在一个实施方案中，所述胶囊剂中以每40重量份的非布司他或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型计，山嵛酸甘油酯的量为1-5重量份，例如2-4重量份。已经出人意料的发现，当添加少量山嵛酸甘油酯、以羟丙基甲基纤维素为粘合剂、以胶体二氧化硅为润滑剂并以特定方法制备胶囊剂时，胶囊剂的胶囊壳具有优异的稳定性，例如以胶囊壳脆碎度表征的稳定性。
根据本发明第一方面的非布司他胶囊剂，其中每粒中含有的非布司他或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型的量为20mg～100mg，例如40mg～80mg，例如约20mg、约40mg、约50mg、约60mg、约80mg、约100mg。
根据本发明第一方面的非布司他胶囊剂，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)使各物料分别粉碎成可通过65目的粉末；
(2)使粘合剂配制成粘合剂溶液；
(3)除了微晶纤维素和润滑剂外，将其余物料在湿法制粒机中用粘合剂溶液进行湿法制粒，接着使湿颗粒干燥；
(4)使干燥的颗粒与微晶纤维素和润滑剂混合均匀，根据每粒剂量分装到适宜大小的明胶空心胶囊中，即得。
根据本发明第一方面的非布司他胶囊剂，其中所述粘合剂溶液是用水配制的。在一个实施方案中，所述粘合剂溶液中粘合剂的浓度为2～5％。
根据本发明第一方面的非布司他胶囊剂，其中步骤(3)中所述干燥是使得颗粒干燥至水分含量小于2％。
在本发明中，如果未作特别说明，提及“非布司他”时是指泛指该物质，并且包括非布司他的游离酸，以及它的药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型。
本发明第二方面提供了制备本发明第一方面所述非布司他胶囊剂的方法，其包括以下步骤：
(1)使各物料分别粉碎成可通过65目的粉末；
(2)使粘合剂配制成粘合剂溶液；
(3)除了微晶纤维素和润滑剂外，将其余物料在湿法制粒机中用粘合剂溶液进行湿法制粒，接着使湿颗粒干燥；
(4)使干燥的颗粒与微晶纤维素和润滑剂混合均匀，根据每粒剂量分装到适宜大小的明胶空心胶囊中，即得。
根据本发明第二方面的方法，其中所述粘合剂溶液是用水配制的。在一个实施方案中，所述粘合剂溶液中粘合剂的浓度为2～5％。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(3)中所述干燥是使得颗粒干燥至水分含量小于2％。
根据本发明第二方面的方法，所述内容物包括：
i)非布司他或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，
ii)微晶纤维素，
iii)预胶化淀粉，和
iv)羧甲基淀粉钠，
以及任选的粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂。
根据本发明第二方面的方法，所述内容物包括：
i)40重量份的非布司他或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，
ii)30-100重量份的微晶纤维素，
iii)20-100重量份的预胶化淀粉，和
iv)2-30重量份的羧甲基淀粉钠，
以及任选的粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂。
根据本发明第二方面的方法，所述内容物包括：
i)40重量份的非布司他或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，
ii)40-80重量份的微晶纤维素，
iii)30-75重量份的预胶化淀粉，
iv)5-20重量份的羧甲基淀粉钠，
v)粘合剂，和
vi)润滑剂。
根据本发明第二方面的方法，所述内容物包括：
i)40重量份的非布司他或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，
ii)40-60重量份的微晶纤维素，
iii)30-50重量份的预胶化淀粉，
iv)5-10重量份的羧甲基淀粉钠，
v)1-5重量份的粘合剂，和
vi)0.2-2重量份的润滑剂。
根据本发明第二方面的方法，其中所述非布司他的药学可接受的盐是其钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐。
根据本发明第二方面的方法，其中所述非布司他的溶剂合物是其水合物、醇合物、乙醇合物。
根据本发明第二方面的方法，其中所述非布司他的多晶型是非布司他的一种晶态，或者是两种或两种以上晶态的混合物。在一个实施方案中，所述非布司他的晶型选自：晶型A、B、C、D、G、无定形(它们的制备例如记载于CN1275126A)，晶型H、I、J(它们的制备例如记载于CN1970547A)，晶型K、L(它们的制备例如记载于CN101759656A)，晶型M(它们的制备例如记载于CN101891702A)，晶型N(它们的制备例如记载于CN101891703A)，晶型P(它们的制备例如记载于CN101824006A)，晶型Q(它们的制备例如记载于CN101824005A)，晶型R、S、T(它们的制备例如记载于CN101928260A)，晶型X、Y、Z(它们的制备例如记载于CN101684107A)。本领域技术人员知晓，上述的一些晶型本身就是溶剂合物，例如晶型G是水合物。在本发明中，术语“晶态”包括晶体以及无定形。
根据本发明第二方面的方法，其中所述粘合剂是选自下列的一种或多种：羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(即聚维酮，PVP，例如PVP K15、PVP K30等)、羟丙基甲基纤维素(例如粘度等级3或6cps的HPMC)、淀粉浆、聚乙二醇(例如PEG2000、PEG4000等)等。另外，在本发明中，可以不使用粘合剂，而直接使用润湿剂例如水、浓度低于80％的乙醇溶液等制软材，制粒。
根据本发明第二方面的方法，其中所述润滑剂可以是具有润滑的作用，亦可以是具有助流的作用，即在本发明中使用的术语“润滑剂”广义上地包括润滑剂和助流剂。本发明的润滑剂是选自下列的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、PEG4000至8000、滑石粉、氢化蓖麻油、硬脂酸及其盐或甘油酯、硬脂富马酸钠等，以及胶体二氧化硅、硅酸镁、滑石粉。最优选的润滑剂是硬脂酸镁、滑石粉、或胶体二氧化硅。
根据本发明第二方面的方法，其中所述羧甲基淀粉钠具有崩解作用。因此，在本发明一个实施方案中，羧甲基淀粉钠是作为崩解剂使用的。在本发明的一个实施方案中，崩解剂羧甲基淀粉钠优选以外加、内外加的方式加入。在本发明的一个实施方案中，崩解剂羧甲基淀粉钠优选以内加的方式加入。
根据本发明第二方面的方法，所述内容物中还包括山嵛酸甘油酯。在一个实施方案中，所述胶囊剂中以每40重量份的非布司他或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型计，山嵛酸甘油酯的量为1-5重量份，例如2-4重量份。已经出人意料的发现，当添加少量山嵛酸甘油酯、以羟丙基甲基纤维素为粘合剂、以胶体二氧化硅为润滑剂并以特定方法制备胶囊剂时，胶囊剂的胶囊壳具有优异的稳定性，例如以胶囊壳脆碎度表征的稳定性。
根据本发明第二方面的方法，其中所述非布司他胶囊剂每粒中含有的非布司他或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型的量为20mg～100mg，例如40mg～80mg，例如约20mg、约40mg、约50mg、约60mg、约80mg、约100mg。
本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
非布司他是一种选择性黄嘌呤氧化酶(XO)/黄嘌呤脱氢酶抑制剂。体外试验显示，对于牛乳黄嘌呤氧化酶及大鼠和人肝脏中黄嘌呤氧化酶，非布司他具有复合型的抑制作用，IC50、Ki和Ki'等均在nM范围以下。非布司他的代谢物也参与了非布司他的药效作用。
在体内试验中，单剂量的非布司他可以减少正常大鼠尿酸和尿囊素的排泄，同时剂量依赖性的增加黄嘌呤的尿液排泄。
在大鼠高尿酸血症模型中，采用氧嗪酸盐抑制尿酸酶6天，非布司他可剂量依赖性地抑制黄嘌呤氧化酶和降低血清尿酸浓度(非布司他的ED50为1.6mg/kg，而别嘌醇为9.1mg/kg)，可见非布司他的作用强度为别嘌醇的5-6倍。在另一项大鼠高尿酸血症模型研究中，采用氧嗪酸盐抑制尿酸酶1小时，非布司他和别嘌醇降低血清尿酸浓度的ED50值分别为1.5mg/kg和5.0mg/kg。非布司他和别嘌醇同时降低血清尿酸和尿囊素浓度的ED50值分别为2.1mg/kg和6.9mg/kg，提示非布司他的作用强度约是别嘌醇的3倍。
在黑猩猩试验中，通过抑制黄嘌呤氧化酶，非布司他2、5和12.5mg/kg口服给药可剂量依赖性的降低血清尿酸水平。一般毒理研究方面，急性毒性试验显示，非布司他对大鼠的口服近似致死量低于300和600mg/kg。非布司他对大鼠的口服最高非致死剂量为300mg/kg。动物死亡出现在给药后的6小时至4天。Beagle犬单次口服非布司他最高2000mg/kg剂量下未出现动物死亡，因此口服最高非致死剂量为2000mg/kg。
长期毒性试验显示，非布司他主要毒性靶器官为肾脏、膀胱、甲状腺、肝脏和造血系统。非布司他对小鼠、大鼠和犬具有剂量、时间依赖性的肾脏和膀胱效应。生化指标和组织学检查结果均显示了给药后引起的肾脏损伤、肾脏结石以及膀胱结石、粘膜上皮增生。肾脏和膀胱的病理改变可判断为黄嘌呤结晶沉积引起，是由本品主要药效作用所致，因而是可以接受的。
特殊毒理研究方面，按照常规的方法进行了对非布司他进行了一系列的体内/体外致突变作用考察，其中包括5项体外试验(Ames试验和大肠杆菌试验，小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验，中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验，人外周血淋巴细胞染色体畸变试验)，3项体内试验(BDF1小鼠和Wistar大鼠骨髓微核试验，F344大鼠肝细胞期外DNA合成试验)。结果显示非布司他的致突变作用试验结果均为阴性。
非布司他设3、12和48mg/kg 3个剂量组，在大鼠和兔中进行生殖毒性研究。大鼠和兔均未见胚胎毒性。非布司他对2种动物均未见致畸作用。在大鼠生前发育和出生后发育毒性试验中，非布司他48mg/kg剂量组F1代出现毒性反应，提示非布司他不宜哺乳期用药。
在B6C3F1小鼠给药104周致癌性试验和F344大鼠给药104周致癌性试验中，均可见本品相关膀胱肿瘤的发生率增加，综合分析表明雌性小鼠和雄性大鼠膀胱肿瘤发生率的增加可能继发于黄嘌呤结石对膀胱上皮长期持续的刺激。
药代动力学研究方面，非布司他口服后>80％可快速且广泛的吸收，tmax约为1.0～1.8小时。非布司他每天口服单剂量多次给药后体内无蓄积。多次服用非布司他80mg降低血清尿酸浓度的作用不受食物的影响，因此非布司他临床服药可以不考虑食物因素。非布司他口服10mg～300mg后稳态表观分布容积(Vss/F)为29～75L。非布司他的血浆蛋白结合率约为99.2％(主要是白蛋白)。口服[14C]-非布司他4小时后，血浆原形药物占总放射活性的84％-96％。非布司他的血浆半衰期为5～8小时，每天服药1次将在1周内达到稳态血药浓度。非布司他主要通过被肝脏代谢为葡萄糖醛酸结合物而从血中消除，另有较少部分在肝脏中经CYP450氧化代谢。葡萄糖醛酸结合后的非布司他经尿排泄，仅有低于4％的非布司他口服后以原形经尿排泄。
本发明人发现制备包括非布司他的胶囊剂时，具有如本发明所述特定的配方的胶囊剂具有优良的药剂学性能。
具体实施方式
下面通过具体的实施例/实验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。在以下实施例中，如未另外说明，所用的非布司他是其游离酸。使用具体晶型的非布司他是参考相关文献方法制备的。
在以下各样品制备的实例中，如未另外说明，制备批量均为10000粒/批次，在干燥湿颗粒时，干燥至使水分量小于2％。
一、制备胶囊剂的实施例部分
实施例1：制备含有非布司他的胶囊剂
配方：
制备方法：
(1)使各物料分别粉碎成可通过65目的粉末；
(2)使粘合剂HPMC配制成粘合剂溶液(4％)；
(3)除了微晶纤维素和润滑剂外，将其余物料在湿法制粒机中用粘合剂溶液进行湿法制粒，接着使湿颗粒干燥；
(4)使干燥的颗粒与微晶纤维素和润滑剂混合均匀，根据每粒剂量分装到适宜大小的明胶空心胶囊中，即得。
实施例2：制备含有非布司他的胶囊剂
配方：
成分 量(mg/粒)
非布司他(A晶型) 40
微晶纤维素 40
预胶化淀粉 50
羧甲基淀粉钠 5
山嵛酸甘油酯 2
HPMC(6cps) 1
胶体二氧化硅 2
制备方法：
(1)使各物料分别粉碎成可通过65目的粉末；
(2)使粘合剂配制成粘合剂溶液(2％)；
(3)除了微晶纤维素和润滑剂外，将其余物料在湿法制粒机中用粘合剂溶液进行湿法制粒，接着使湿颗粒干燥；
(4)使干燥的颗粒与微晶纤维素和润滑剂混合均匀，根据每粒剂量分装到适宜大小的明胶空心胶囊中，即得。
实施例3：制备含有非布司他的胶囊剂
配方：
成分 量(mg/粒)
非布司他(A晶型) 40
微晶纤维素 60
预胶化淀粉 30
羧甲基淀粉钠 10
山嵛酸甘油酯 4
HPMC(3cps) 5
胶体二氧化硅 0.2
制备方法：
(1)使各物料分别粉碎成可通过65目的粉末；
(2)使粘合剂配制成粘合剂溶液(5％)；
(3)除了微晶纤维素和润滑剂外，将其余物料在湿法制粒机中用粘合剂溶液进行湿法制粒，接着使湿颗粒干燥；
(4)使干燥的颗粒与微晶纤维素和润滑剂混合均匀，根据每粒剂量分装到适宜大小的明胶空心胶囊中，即得。
本实施例中，以5万粒的量投料，终混颗粒均分为5份，采用不同大小的明胶空心胶囊，分别分装成以活性成分计20mg、40mg、60mg、80mg、100mg/粒的规格。下文“二、试验例部分”中已发现不同规格胶囊在各试验中的结果无差异。
实施例4：制备含有非布司他的胶囊剂
配方：
成分 量(mg/粒)
非布司他(B晶型) 40
微晶纤维素 50
预胶化淀粉 40
羧甲基淀粉钠 7.5
山嵛酸甘油酯 3
HPMC(3cps) 3
胶体二氧化硅 1
制备方法：
(1)使各物料分别粉碎成可通过65目的粉末；
(2)使粘合剂配制成粘合剂溶液(3％)；
(3)除了微晶纤维素和润滑剂外，将其余物料在湿法制粒机中用粘合剂溶液进行湿法制粒，接着使湿颗粒干燥；
(4)使干燥的颗粒与微晶纤维素和润滑剂混合均匀，根据每粒剂量分装到适宜大小的明胶空心胶囊中，即得。
实施例5：制备含有非布司他的胶囊剂
配方：
成分 量(mg/粒)
非布司他(C晶型) 40
微晶纤维素 50
预胶化淀粉 40
羧甲基淀粉钠 7.5
山嵛酸甘油酯 3
HPMC(3cps) 3
胶体二氧化硅 1
制备方法：
(1)使各物料分别粉碎成可通过65目的粉末；
(2)使粘合剂配制成粘合剂溶液(3％)；
(3)除了微晶纤维素和润滑剂外，将其余物料在湿法制粒机中用粘合剂溶液进行湿法制粒，接着使湿颗粒干燥；
(4)使干燥的颗粒与微晶纤维素和润滑剂混合均匀，根据每粒剂量分装到适宜大小的明胶空心胶囊中，即得。
实施例6：制备含有非布司他的胶囊剂
配方：
制备方法：
(1)使各物料分别粉碎成可通过65目的粉末；
(2)使粘合剂配制成粘合剂溶液(4％)；
(3)除了微晶纤维素和润滑剂外，将其余物料在湿法制粒机中用粘合剂溶液进行湿法制粒，接着使湿颗粒干燥；
(4)使干燥的颗粒与微晶纤维素和润滑剂混合均匀，根据每粒剂量分装到适宜大小的明胶空心胶囊中，即得。
实施例7：制备含有非布司他的胶囊剂
配方：
成分 量(mg/粒)
非布司他(G晶型) 40
微晶纤维素 50
预胶化淀粉 40
羧甲基淀粉钠 7.5
山嵛酸甘油酯 3
HPMC(3cps) 3
胶体二氧化硅 1
制备方法：
(1)使各物料分别粉碎成可通过65目的粉末；
(2)使粘合剂配制成粘合剂溶液(4％)；
(3)除了微晶纤维素和润滑剂外，将其余物料在湿法制粒机中用粘合剂溶液进行湿法制粒，接着使湿颗粒干燥；
(4)使干燥的颗粒与微晶纤维素和润滑剂混合均匀，根据每粒剂量分装到适宜大小的明胶空心胶囊中，即得。
实施例8：制备含有非布司他的胶囊剂
配方：
成分 量(mg/粒)
非布司他(无定型) 40
微晶纤维素 50
预胶化淀粉 40
羧甲基淀粉钠 7.5
山嵛酸甘油酯 3
HPMC(3cps) 3
胶体二氧化硅 1
制备方法：
(1)使各物料分别粉碎成可通过65目的粉末；
(2)使粘合剂配制成粘合剂溶液(4％)；
(3)除了微晶纤维素和润滑剂外，将其余物料在湿法制粒机中用粘合剂溶液进行湿法制粒，接着使湿颗粒干燥；
(4)使干燥的颗粒与微晶纤维素和润滑剂混合均匀，根据每粒剂量分装到适宜大小的明胶空心胶囊中，即得。
实施例11：制备含有非布司他的胶囊剂(#145)
配方：
成分 量(mg/粒)
非布司他(A晶型) 40
微晶纤维素 50
预胶化淀粉 40
羧甲基淀粉钠 15
PVP K30 3
硬脂酸镁 2
制备方法：
i)将各物料分别粉碎并通过孔径小于80目的筛；
ii)将处方量的非布司他、微晶纤维素、预胶化淀粉混合均匀；
iii)用粘合剂(PVP K30，预先用水配制成4％溶液)对以上混合物料制软材，制粒，干燥，整粒；
iv)向步骤iii)所得颗粒中加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀，将由此得到的终混颗粒，根据每粒剂量分装到适宜大小的明胶空心胶囊中，即得。
实施例12：制备含有非布司他的胶囊剂(#145)
配方：
成分 量(mg/粒)
非布司他(A晶型) 40
微晶纤维素 50
预胶化淀粉 40
羧甲基淀粉钠 15
PVP K30 3
硬脂酸镁 2
制备方法：
(1)使各物料分别粉碎成可通过65目的粉末；
(2)使粘合剂PVP K30配制成粘合剂溶液(4％)；
(3)除了微晶纤维素和润滑剂外，将其余物料在湿法制粒机中用粘合剂溶液进行湿法制粒，接着使湿颗粒干燥；
(4)使干燥的颗粒与微晶纤维素和润滑剂混合均匀，根据每粒剂量分装到适宜大小的明胶空心胶囊中，即得。
实施例13：制备含有非布司他的胶囊剂(#040)
配方：非布司他80g、乳糖(Meggle C80)120g、微晶纤维素(JRS 12)20g、交联羧甲基纤维素钠10g、硬脂酸镁1g。
制备方法：1)将非布司他、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁在80℃条件下干燥3小时；2)按照处方量，经双人复核称取处方量的非布司他，乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁；3)将非布司他与其他辅料以等量递加方式混合均匀；4)测定颗粒主药含量；5)以每粒含主药80mg的量，灌装胶囊，即得。
实施例14：制备含有非布司他的胶囊剂
配方和制法分别参照实施例1以及实施例4-8，不同的仅是其中不添加山嵛酸甘油酯，得到6种胶囊剂。
实施例15：制备含有非布司他的胶囊剂
配方和制法分别参照实施例1以及实施例4-8，不同的仅是将其中的胶体二氧化硅替换为等量的硬脂酸镁，得到6种胶囊剂。
实施例16：制备含有非布司他的胶囊剂
配方和制法分别参照实施例1以及实施例4-8，不同的仅是将其中的HPMC替换为等量的PVP K30，得到6种胶囊剂。
实施例17：制备含有非布司他的胶囊剂
配方和制法分别参照实施例1以及实施例4-8，不同的仅是照如下方法制备得到6种胶囊剂：
(1)使各物料分别粉碎成可通过65目的粉末；
(2)使粘合剂配制成粘合剂溶液；
(3)除了润滑剂外，将其余物料(包括微晶纤维素)在湿法制粒机中用粘合剂溶液进行湿法制粒，接着使湿颗粒干燥；
(4)使干燥的颗粒与微晶纤维素和润滑剂混合均匀，根据每粒剂量分装到适宜大小的明胶空心胶囊中，即得。
二、试验例部分
试验例1：胶囊剂胶囊壳的脆碎度检查
制药工业中使用的明胶空心胶囊通常具有一定的脆性，这种脆性通常可以用脆碎度来表示。另外，在明胶空心胶囊中填充药物之后，胶囊在长期贮藏过程和运输过程中亦会出现脆碎度变差的老化现象。
明胶空心胶囊的脆碎度照如下方法检查：取明胶空心胶囊50粒，置表面皿中，放入盛有硝酸镁饱和溶液的干燥器内，置25℃±1℃恒温24小时，取出，立即分别逐粒放人直立在木板(厚度2cm)上的玻璃管内径为24mm，长为200mm)内，将圆柱形砝码(材质为聚四氟乙烯，直径为22mm，重20g±0.lg)从玻璃管口处自由落下，视胶囊是否破裂。一般标准规定药用空心胶囊如有破裂，不得超过5粒。
上述破裂数可以更简便的改用破裂率表示，破裂数除以试验胶囊数再乘以100％所得百分数，即为破裂率，例如50粒试验中有5粒破裂时，破裂率为10％。
本发明上文“一、制备胶囊剂的实施例部分”各实施例中所用明胶空心胶囊，经测定，其破裂率均小于等于2％，均为0或2％，即无破裂或者1粒破裂。
本发明上文“一、制备胶囊剂的实施例部分”各实施例所制得的胶囊剂，经测定，这种装药胶囊剂的破裂率均为0或2％，即无破裂或者1粒破裂，此结果表明装药与否不影响胶囊壳的脆碎度。
本发明上文“一、制备胶囊剂的实施例部分”各实施例所制得的胶囊剂在经40℃密封(模拟上市用水泡眼泡罩包装)放置6月(在本发明中可称为高温处置6月)后，测定经此高温处置6月后的胶囊剂破裂率；经测定，实施例1～实施例8所得全部胶囊剂的破裂率均为2％或4％(有1～2粒破裂)，实施例11～实施例17所得全部胶囊剂的破裂率均在16～22％范围(有8～11粒破裂)，例如实施例11胶囊剂破裂率为20％(有10粒破裂)，又例如实施例14参照实施例1所得胶囊剂破裂率为18％(有9粒破裂)。
试验例2：胶囊剂的溶出度
取上文各实施例制备的胶囊剂测定溶出度，照溶出度测定法(中华人民共和国药典2010年版二部附录XC第一法)，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.80g与氢氧化钠0.90g，加水溶解成1000ml，调节pH值至6.8)1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释，用HPLC法测定。结果表明，本发明实施例1-8以及实施例11-17制得的全部胶囊剂的溶出度均达到92～97％的范围，例如本发明实施例1-8制得的全部胶囊剂的溶出度均达到94～97％的范围，结果表明本发明胶囊剂总体上具有溶出度高的特点。其中，非布司他的溶出量采用张晓燕等的文献(非布司他片有关物质测定方法的建立，中国新药杂志，2011年第22期)的HPLC方法进行测定。
另外，对实施例1-8制得的全部胶囊剂进行40℃密封放置6月处置后，测定它们在6月的溶出度，结果显示全部胶囊剂在6月的溶出度均在91～97％范围，与未经高温处置时的溶出度基本无差异，表明本发明胶囊剂具有优良的溶出稳定性。
张晓燕文献的HPLC方法如下：使用Agilent1100高效液相色谱仪，色谱柱：迪马C18(5μm，4.6mm×250mm)，流动相：流动相A为乙腈，流动相B为0.5％甲酸水溶液，梯度洗脱，检测波长：317nm，流速：1.0mL/min，柱温：25℃，洗脱梯度为：0min-62％A-38％B、15min-62％A-38％B、15.01min-95％A-5％B、39min-95％A-5％B、39.01min-62％A-38％B、45min-62％A-38％B。用此HPLC方法测定主成分非布司他的保留时间约为11.4min，经高温处置的样品会在24min左右出现一降解杂质峰，其相对于主成分的相对保留时间RRT为2.1，其在本发明中可称为杂质RRT2.1。另外，已经发现，采用其它HPLC条件可能检测不到该杂质RRT2.1，例如当将色谱条件改为CN103175905A之[0248]-[0249]所载时，无法检测到该杂质RRT2.1，这种特异性情况在液相色谱条件开发中是非常常见的。
试验例3：有关物质
使用张晓燕文献方法，测定本文各实施例所得胶囊剂中有关物质的变化。具体是，先测定各胶囊剂内容物中杂质RRT2.1含量(相对于主成分)和其余杂质加和含量(相对于主成分)，接着使各胶囊剂40℃密封放置6月处置后，测定它们在6月的杂质RRT2.1含量和其余杂质加和含量，对于同一胶囊剂，分别计算其其余杂质加和含量增加百分数和杂质RRT2.1含量增加百分数，该增加百分数是6月杂质含量减去0月杂质含量所得差值再除以0月杂质含量再乘以100％所得百分数。其余杂质加和含量增加百分数方面，实施例1-8所得全部胶囊剂和实施例11-17所得全部胶囊剂均在31～43％范围内且未见明显差异。杂质RRT2.1含量增加百分数方面，实施例11-14所得全部未加山嵛酸甘油酯的胶囊剂均在226～281％范围内显示出极大的增加，实施例1-8和实施例15-17所得全部添加山嵛酸甘油酯的胶囊剂均在46～63％范围内显示出相对而言非常小的增加，可见，在处方中添加山嵛酸甘油酯能够有益的抑制典型的长期留样形成的杂质。
试验例4：胶囊剂的含量测定
使用张晓燕文献方法，测定本文各实施例所得胶囊剂(未经6月处置以及经40℃密封放置6月处置)中活性成分量相对于其理论投料量的百分含量，结果显示，实施例1-8制得的全部胶囊剂未经6月处置时的百分含量均在98～101％范围内，实施例1-8制得的全部胶囊剂经40℃密封放置6月处置时的百分含量均在97～101％范围内，各胶囊剂在高温处置前后活性成分含量基本无变化。

Claims (10)

1.一种非布司他胶囊剂，其包括明胶空心胶囊以及填充在该明胶空心胶囊内的内容物，所述内容物包括：
i)非布司他或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，
ii)微晶纤维素，
iii)预胶化淀粉，和
iv)羧甲基淀粉钠，
以及任选的粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂。
2.根据权利要求1的非布司他胶囊剂，所述内容物包括：
i)40重量份的非布司他或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，
ii)30-100重量份的微晶纤维素，
iii)20-100重量份的预胶化淀粉，和
iv)2-30重量份的羧甲基淀粉钠，
以及任选的粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂；或者
所述内容物包括：
i)40重量份的非布司他或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，
ii)40-80重量份的微晶纤维素，
iii)30-75重量份的预胶化淀粉，
iv)5-20重量份的羧甲基淀粉钠，
v)粘合剂，和
vi)润滑剂；或者
所述内容物包括：
i)40重量份的非布司他或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，
ii)40-60重量份的微晶纤维素，
iii)30-50重量份的预胶化淀粉，
iv)5-10重量份的羧甲基淀粉钠，
v)1-5重量份的粘合剂，和
vi)0.2-2重量份的润滑剂。
3.根据权利要求1的非布司他胶囊剂，其中所述非布司他的药学可接受的盐是其钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐；和/或
所述非布司他的溶剂合物是其水合物、醇合物、乙醇合物。
4.根据权利要求1的非布司他胶囊剂，所述粘合剂是选自下列的一种或多种：羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、聚乙二醇。
5.根据权利要求1的非布司他胶囊剂，所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、PEG4000至8000、滑石粉、氢化蓖麻油、硬脂酸及其盐或甘油酯、硬脂富马酸钠、胶体二氧化硅、硅酸镁、滑石粉；最优选的润滑剂是硬脂酸镁、滑石粉、或胶体二氧化硅；或者，所述内容物中还包括山嵛酸甘油酯，例如其量为2-4重量份。
6.根据权利要求1的非布司他胶囊剂，其中每粒中含有的非布司他或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型的量为20mg～100mg，例如40mg～80mg，例如约20mg、约40mg、约50mg、约60mg、约80mg、约100mg。
7.根据权利要求1的非布司他胶囊剂，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)使各物料分别粉碎成可通过65目的粉末；
(2)使粘合剂配制成粘合剂溶液；
(3)除了微晶纤维素和润滑剂外，将其余物料在湿法制粒机中用粘合剂溶液进行湿法制粒，接着使湿颗粒干燥；
(4)使干燥的颗粒与微晶纤维素和润滑剂混合均匀，根据每粒剂量分装到适宜大小的明胶空心胶囊中，即得。
8.根据权利要求1的非布司他胶囊剂，其中所述粘合剂溶液是用水配制的；例如，所述粘合剂溶液中粘合剂的浓度为2～5％。
9.根据权利要求1的非布司他胶囊剂，其中步骤(3)中所述干燥是使得颗粒干燥至水分含量小于2％。
10.制备权利要求1-9任一项所述非布司他胶囊剂的方法，其包括以下步骤：
(1)使各物料分别粉碎成可通过65目的粉末；
(2)使粘合剂配制成粘合剂溶液(例如浓度为2～5％)；
(3)除了微晶纤维素和润滑剂外，将其余物料在湿法制粒机中用粘合剂溶液进行湿法制粒，接着使湿颗粒干燥(例如使得颗粒干燥至水分含量小于2％)；
(4)使干燥的颗粒与微晶纤维素和润滑剂混合均匀，根据每粒剂量分装到适宜大小的明胶空心胶囊中，即得。
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