CN109001353B - 富马酸喹硫平片剂药物组合物和制法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及富马酸喹硫平片剂药物组合物和制法。一方面，本发明涉及一种富马酸喹硫平片剂药物组合物，其中包括富马酸喹硫平、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，所述的润滑剂是硬脂酸镁，所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、预胶化淀粉、糊精、磷酸氢钙及其组合。本发明还涉及该片剂药物组合物的制备方法，其质量检测方法以及其在制备用于预防或治疗治疗精神分裂症和治疗双相情感障碍的躁狂发作的药物中的用途。本发明富马酸喹硫平片剂药物组合物呈现优良药学性能。

Description

富马酸喹硫平片剂药物组合物和制法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种抗精神病药物的药物组合物，特别是涉及抗精神病药物富马酸喹硫平的片剂药物组合物，本发明还涉及该片剂药物组合物的制备方法。进一步的，本发明还涉及此类药物组合物的制药用途。本发明富马酸喹硫平片剂药物组合物呈现优异的性能例如优异的药学性能。
背景技术
由英国阿斯利康研发的喹硫平(商品名：斯瑞康)于1997年9月26日获美国FDA批准上市，临床上用于治疗包括精神分裂症、双相情感障碍、广泛性焦虑和辅助重型抑郁症等精神障碍的治疗。喹硫平是第二代抗精神病药物的代表，因其不仅对精神分裂症患者阳性症状、阴性症状有效，还可以改善患者的认知功能，且不良反应轻微而颇受临床青睐。目前，喹硫平已成为用作治疗精神分裂症和双相情感障碍一线用药。
喹硫平在临床上以其半富马酸盐使用，通称富马酸喹硫平(QuetiapineFumarate)，其化学名为：11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓半富马酸盐，其分子式为：C21H25N3O2S)·1/2C4H4O4，其分子量为：441.54，其化学结构式为：
Figure BDA0001846176960000011
富马酸喹硫平主要以片剂的形式用于临床，临床目前已有诸多关于富马酸喹硫平片剂的制备技术公开。例如，CN101991555A(中国专利申请号2009100564802，秀新)公开了一种富马酸喹硫平片剂及其制备方法，所述片剂由一定比例的富马酸喹硫平、填充剂、崩解剂、聚维酮和硬脂酸镁组成。将富马酸喹硫平、填充剂、崩解剂经湿法制粒，再加入聚维酮制粒，制成软材；所述软材经过筛、干燥、整粒，加入硬脂酸镁混和，在经含量测定，计算片重，分别进行压片和包衣制得所述的富马酸喹硫平片剂。例如该发明实施例1～3中公开了每片含活性成分以喹硫平计25mg、100mg或200mg的富马酸喹硫平片剂配方为：230.26g富马酸喹硫平、约130g淀粉、40g磷酸氢钙、50g微晶纤维素、35g羟甲基淀粉钠、15g聚维酮、5g硬脂酸镁，将此组方制成的片芯包衣。所述片剂可用于治疗精神分裂症。据信该发明提供的处方克服了现有技术在制粒时颗粒流动性差的缺点。
CN101940561A(中国专利申请号201010285020X，华海)公开了一种喹硫平片，该片剂含有活性成分喹硫平或其药学上可接受的盐，以及至少一种药用辅料，特别的喹硫平片中还含有能够促进药物快速溶出的特定的一种或几种酸，优选富马酸。发明还涉及所述喹硫平片的制备方法。据信通过该发明可以获得溶出较快且稳定性好的产品，提高了产品质量。
CN106038506A(中国专利申请号2016105767216，正宽)公开了一种富马酸喹硫平片，为缓释片，所述的富马酸喹硫平缓释片由含药颗粒与药学上可接受的辅料混匀后直接压片而成，所述的含药颗粒是将富马酸喹硫平加入到低粘度羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液中形成混悬液，加热蒸干后过筛而得，本发明制剂减少了缓释材料的用量，将颗粒包衣和制粒一步完成。据信该发明所得片剂药物释放平稳，适于工业化生产。
CN107582534A(中国专利申请号2017108905833，正科)公开了一种富马酸喹硫平片及其制备方法，该片剂由富马酸喹硫平纳米混悬剂、填充剂、粘合剂、矫味剂和硬脂酸镁组成。其中富马酸喹硫平纳米混悬剂利用纳米混悬技术制成，由富马酸喹硫平原料药1份，稳定剂0.5～1份，水50～300份组成，粒径在50-800nm。据信该发明提供的富马酸喹硫平片利用纳米混悬技术改善富马酸喹硫平的溶出度，提高其生物利用度，同时纳米混悬技术工艺简单，适宜工业化生产。
已知活性成分的化学稳定性是药物制剂的最重要的品质指标。喹硫平所制成的药物制剂在长期贮藏过程中仍然会面临化学稳定性的缺陷，因此，本领域仍然期待有新的方法来制备富马酸喹硫平片剂药物组合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的方法制备富马酸喹硫平片剂药物组合物，期待这种新的方法所制得的富马酸喹硫平片呈现优异的药学性质，例如呈现优异的化学稳定性。已经出人意料地发现，本发明所制得的富马酸喹硫平片剂药物组合物呈现一个或者多个本发明说明书所述技术效果，本发明基于此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种使用HPLC法测定富马酸喹硫平片剂药物组合物中杂质含量的方法，所述富马酸喹硫平片药物组合物中包含硬脂酸镁，该方法包括如下操作：
照2015年版《中国药典》四部第59页之0512高效液相色谱法的规范进行测定；
取片剂研成的细粉适量(相当于喹硫平50mg)，精密称定，置100ml容量瓶中，加溶剂适量，超声10min使溶解，待冷却至室温后加溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取富马酸喹硫平对照品适量，精密称定，溶剂溶解并稀释制成每1ml含富马酸喹硫平1.4μg溶液，作为对照溶液；
照高效液相色谱法试验，以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(C8，4.6mm×150mm，5μm)；缓冲盐溶液(称取0.8g无水磷酸氢二钠和0.6g磷酸二氢钾，1L水溶解)，流动相A：[乙腈：缓冲盐溶液(10:90)，磷酸(1/10，v/v)调节pH至6.7]；流动相B：乙腈；溶剂：[乙腈：流动相A(65:35)]；检测波长：225nm；柱温：45℃；流速：1.5ml/min，进样量20μl；梯度洗脱程序见下表：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 80 20
20 75 25
30 65 35
35 35 65
55 25 75
56 80 20
65 80 20
取富马酸喹硫平对照品与杂质H、杂质G、杂质I对照品适量，用溶剂溶解并稀释制成每1ml中含富马酸喹硫平0.65mg，杂质H、杂质G、杂质I分别为1.1μg的混合溶液，作为系统适用性试验溶液(1)；
取富马酸喹硫平对照品与杂质B对照品适量，用溶剂溶解并稀释制成每1ml中含富马酸喹硫平0.5mg、杂质B为1.0μg的混合溶液，作为系统适用性试验溶液(2)；
取系统适用性试验溶液(1)20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，依次按杂质H、杂质G、杂质I、喹硫平峰出峰，喹硫平与杂质I峰的分离度不得小于2.0，喹硫平峰拖尾因子不得大于1.5；
取系统适用性试验溶液(2)20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，依次按杂质B、喹硫平峰出峰，取对照溶液重复进样5次，主峰峰面积的相对标准偏差不得大于5.0％；
精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图并读取色谱图中各峰的峰面积，以下式计算杂质的百分含量：
杂质％＝(Ax/Ar)×(Cr/Cx)×0.8686×100％
式中，
Ax：供试品溶液中某个杂质的峰面积，
Ar：对照溶液中喹硫平的峰面积，
Cx：供试品溶液中喹硫平浓度(μg/ml)，
Cr：对照溶液中富马酸喹硫平浓度(μg/ml)。
根据本发明第一方面的方法，其中相对于喹硫平而言，杂质H的相对保留时间为0.28±0.05，杂质B的相对保留时间为0.39±0.05，杂质G的相对保留时间为0.69±0.05，杂质I的相对保留时间为0.88±0.05。
在本发明中，杂质B、杂质G、杂质H、杂质I是本领域公知的，并且其产品或对照品均可从市购途径获得，例如，它们的化学名分别为：
杂质H：4-(Dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl)-1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazine-1-oxide，4-(二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-基)-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-哌嗪-1-氧化物；
杂质B：11-(Piperazin-1-yl)Dibenzo[b,f][1,4]thiazepine，11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓；
杂质G：Dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11(10H)-one，二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11(10H)-酮；
杂质I(其通常亦可称为脱乙氧基喹硫平)：2-[4-(Dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl)piperazin-1-yl]ethanol，2-[4-(二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-基)哌嗪-1-基]乙醇。
通常而言，上述杂质在制剂中的含量在0.2％以下即认为产品合格。
杂质H是喹硫平的氧化降解产物，虽然该杂质在原料药中的含量较低，然而，已经发现，当喹硫平存在于包含硬脂酸镁的药物组合物例如片剂中时，在片剂长期贮藏过程中，杂质H的增长速度似乎显著的比在未添加硬脂酸镁组合物中的更快，即，杂质H在片剂中的较快速增加可能与硬脂酸镁有关；然而由于硬脂酸镁是制备片剂时最优选的润滑剂，因此，抑制包含硬脂酸镁的片剂组合物中杂质H快速增长是本领域技术人员迫切面临的问题。
根据本发明第一方面的方法，其中所述富马酸喹硫平片剂药物组合物如本发明第二方面任一实施方案所述。
根据本发明第一方面的方法，其中还包括测定所述富马酸喹硫平片剂药物组合物中杂质H增长速度的步骤，包括：使所述富马酸喹硫平片剂药物组合物在30～45℃温度下放置3～8个月(例如在40℃温度下放置6个月)，使用所述HPLC法测定所述富马酸喹硫平片剂药物组合物中杂质H在0月以及6月时的含量，以下式计算杂质H的增长速度：ν＝[(C6-C0)÷C0]×100％，式中，C0和C6分别为组合物0月和6月时的杂质含量。
进一步的，本发明第二方面提供了一种富马酸喹硫平片剂药物组合物，其中包括富马酸喹硫平、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，所述的润滑剂是硬脂酸镁。
根据本发明第二方面的富马酸喹硫平片剂药物组合物，其中所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、预胶化淀粉、糊精、磷酸氢钙及其组合，例如选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、磷酸氢钙及其组合，例如是微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙的组合，例如是微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙的组合。当组合使用稀释剂时，各种稀释剂之间的量的比例无需要作特别限制，例如本发明人并未发现微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙的组合或者微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙的组合中，三种成分比例差异会影响到片剂颗粒的流动性、片重差异、片面光洁度、粘冲、崩解时间、溶出度、以及活性成分的稳定性和杂质的增长速度等。
根据本发明第二方面的富马酸喹硫平片剂药物组合物，其中所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇，优选聚维酮，例如聚维酮K15、聚维酮K30、聚维酮K60。
根据本发明第二方面的富马酸喹硫平片剂药物组合物，其中所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、羟甲基淀粉钠、交联羟甲基淀粉钠、羟甲基纤维素钠、交联羟甲基纤维素钠、交联聚维酮及其组合，优选羟甲基淀粉钠。
根据本发明第二方面的富马酸喹硫平片剂药物组合物，以包含的每25重量份游离碱喹硫平计，稀释剂的量为10～40重量份，例如15～35重量份，例如20～30重量份。
根据本发明第二方面的富马酸喹硫平片剂药物组合物，以包含的每25重量份游离碱喹硫平计，粘合剂的量为1～5重量份，例如1.5～4重量份，例如2～3重量份。
根据本发明第二方面的富马酸喹硫平片剂药物组合物，以包含的每25重量份游离碱喹硫平计，崩解剂的量为1～5重量份，例如1.5～4重量份，例如2～3重量份。在一个实施方案中，所述崩解剂一部分在颗粒内添加，一部分在颗粒外添加；例如，内加部分与外加部分的重量比为3～5：1，例如3.5～4.5：1。
根据本发明第二方面的富马酸喹硫平片剂药物组合物，以包含的每25重量份游离碱喹硫平计，润滑剂的量为0.25～1.5重量份，例如0.5～1重量份，例如0.6～0.9重量份。根据本发明的富马酸喹硫平片剂药物组合物，其中还包括三硅酸镁；例如，以包含的每25重量份游离碱喹硫平计，三硅酸镁的量为0.1～0.5重量份，例如0.2～0.4重量份，例如0.25～0.35重量份。采用片剂制备最为常规的湿法制粒压片工艺，硬脂酸镁在终混过程中添加，当使该三硅酸镁与硬脂酸镁混合均匀后，再与其余组分物料混合，已经发现，制得的片剂与未添加三硅酸镁的片剂一样呈现均优异的制剂工艺性能，例如均呈现不粘冲、片面光洁、终混颗粒流动性优良、片重差异小、片剂崩解迅速、溶出速度快等特点。已经出人意料的发现，当在终混阶段使该三硅酸镁与硬脂酸镁混合均匀后再与其余物料混合、压片，所得片剂在长期贮藏后，其中的杂质H即氮氧化杂质的增加速度显著的比未添加三硅酸镁的低，并且已经发现该三硅酸镁在其它工艺阶段添加时抑制氧化杂质增长速度的效果不明显。另外，还出人意料地发现，通过添加微小量的三硅酸镁，可以提高片剂脆碎度性能，这对于该片剂经历长期贮藏运输以及进一步进行包衣是非常有益的，脆碎度性能提高有利于片剂保持其完整性。
根据本发明第二方面的富马酸喹硫平片剂药物组合物，其是通过湿法制粒压片工艺制备得到的，其中在湿法制粒时还使用润湿剂进行制粒。在一个实施方案中，所述的润湿剂是水。水的用量是不限的，并且通常是在生产实践中根据实际情况添加。在本发明中，例如，其是按制粒物料重量的15～35％的量添加的，例如其是按制粒物料重量的25～35％的量添加的。在本发明中，所述粘合剂是以干粘合剂形式添加的，而不是配制成水溶液的形式添加的。
根据本发明第二方面的富马酸喹硫平片剂药物组合物，其是通过湿法制粒压片工艺制备得到的，其中所述硬脂酸镁是在终混工序中添加的。
根据本发明第二方面的富马酸喹硫平片剂药物组合物，其是通过湿法制粒压片工艺制备得到的，其中所述硬脂酸镁是在终混工序中添加的，并且所述三硅酸镁是预先与所述硬脂酸镁混合均匀的。
根据本发明第二方面的富马酸喹硫平片剂药物组合物，其是照包括如下的步骤制备得到的：使富马酸喹硫平、稀释剂、粘合剂、内加部分崩解剂混合均匀；用水为润湿剂对此混合物料进行制湿颗粒；使湿颗粒干燥、整粒；添加外加部分崩解剂，添加预先混合均匀的三硅酸镁与硬脂酸镁的混合物，终混使全部物料混合均匀；压制成素片，即得。上述片剂制备方法是制剂工业领域非常常规的方法。
根据本发明第二方面的富马酸喹硫平片剂药物组合物，其每片中包含的富马酸喹硫平以游离碱喹硫平计为20～500mg，例如25～400mg，例如25mg、100mg、200mg、250mg、400mg。
根据本发明第二方面的富马酸喹硫平片剂药物组合物，该片剂还进一步被包衣。在一个实施方案中，所述包衣是薄膜衣(例如胃溶衣或者肠溶衣)或糖衣，优选是薄膜衣，优选是胃溶型薄膜衣。在一个实施方案中，所述包衣是胃溶型薄膜衣，例如是欧巴代(
Figure BDA0001846176960000061
一种羟丙基甲基纤维素含水分散体)预包衣粉剂，例如欧巴代03B、
Figure BDA0001846176960000062
85F20694、
Figure BDA0001846176960000063
85F32004、
Figure BDA0001846176960000064
85F23452、
Figure BDA0001846176960000065
85G60978、
Figure BDA0001846176960000066
85F18422、03K180001等。
根据本发明第二方面的富马酸喹硫平片剂药物组合物，所述包衣占片芯重量的2～5％，例如2.5～4％，例如2.5～3.5％。
进一步的，本发明第三方面提供了一种制备富马酸喹硫平片剂药物组合物例如本发明第二方面任一实施方案所述富马酸喹硫平片剂药物组合物的方法，所述片剂中包括富马酸喹硫平、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，所述的润滑剂是硬脂酸镁；该方法通过湿法制粒压片工艺制备片剂，其中所述硬脂酸镁是在终混工序中添加的。
根据本发明第三方面的方法，其中所述富马酸喹硫平片剂药物组合物中所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、预胶化淀粉、糊精、磷酸氢钙及其组合，例如选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、磷酸氢钙及其组合，例如是微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙的组合，例如是微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙的组合。当组合使用稀释剂时，各种稀释剂之间的量的比例无需要作特别限制，例如本发明人并未发现微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙的组合或者微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙的组合中，三种成分比例差异会影响到片剂颗粒的流动性、片重差异、片面光洁度、粘冲、崩解时间、溶出度、以及活性成分的稳定性和杂质的增长速度等。
根据本发明第三方面的方法，其中所述富马酸喹硫平片剂药物组合物中所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇，优选聚维酮，例如聚维酮K15、聚维酮K30、聚维酮K60。
根据本发明第三方面的方法，其中所述富马酸喹硫平片剂药物组合物中所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、羟甲基淀粉钠、交联羟甲基淀粉钠、羟甲基纤维素钠、交联羟甲基纤维素钠、交联聚维酮及其组合，优选羟甲基淀粉钠。
根据本发明第三方面的方法，其中所述富马酸喹硫平片剂药物组合物中，以包含的每25重量份游离碱喹硫平计，稀释剂的量为10～40重量份，例如15～35重量份，例如20～30重量份。
根据本发明第三方面的方法，其中所述富马酸喹硫平片剂药物组合物中，以包含的每25重量份游离碱喹硫平计，粘合剂的量为1～5重量份，例如1.5～4重量份，例如2～3重量份。
根据本发明第三方面的方法，其中所述富马酸喹硫平片剂药物组合物中，以包含的每25重量份游离碱喹硫平计，崩解剂的量为1～5重量份，例如1.5～4重量份，例如2～3重量份。在一个实施方案中，所述崩解剂一部分在颗粒内添加，一部分在颗粒外添加；例如，内加部分与外加部分的重量比为3～5：1，例如3.5～4.5：1。
根据本发明第三方面的方法，其中所述富马酸喹硫平片剂药物组合物中，以包含的每25重量份游离碱喹硫平计，润滑剂的量为0.25～1.5重量份，例如0.5～1重量份，例如0.6～0.9重量份。根据本发明的富马酸喹硫平片剂药物组合物，其中还包括三硅酸镁；例如，以包含的每25重量份游离碱喹硫平计，三硅酸镁的量为0.1～0.5重量份，例如0.2～0.4重量份，例如0.25～0.35重量份。采用片剂制备最为常规的湿法制粒压片工艺，硬脂酸镁在终混过程中添加，当使该三硅酸镁与硬脂酸镁混合均匀后，再与其余组分物料混合，已经发现，制得的片剂与未添加三硅酸镁的片剂一样呈现均优异的制剂工艺性能，例如均呈现不粘冲、片面光洁、终混颗粒流动性优良、片重差异小、片剂崩解迅速、溶出速度快等特点。已经出人意料的发现，当在终混阶段使该三硅酸镁与硬脂酸镁混合均匀后再与其余物料混合、压片，所得片剂在长期贮藏后，其中的杂质H即氮氧化杂质的增加速度显著的比未添加三硅酸镁的低，并且已经发现该三硅酸镁在其它工艺阶段添加时抑制氧化杂质增长速度的效果不明显。另外，还出人意料地发现，通过添加微小量的三硅酸镁，可以提高片剂脆碎度性能，这对于该片剂经历长期贮藏运输以及进一步进行包衣是非常有益的，脆碎度性能提高有利于片剂保持其完整性。
根据本发明第三方面的方法，其中在湿法制粒时还使用润湿剂进行制粒。在一个实施方案中，所述的润湿剂是水。水的用量是不限的，并且通常是在生产实践中根据实际情况添加。在本发明中，例如，其是按制粒物料重量的15～35％的量添加的，例如其是按制粒物料重量的25～35％的量添加的。在本发明中，所述粘合剂是以干粘合剂形式添加的，而不是配制成水溶液的形式添加的。
根据本发明第三方面的方法，所述硬脂酸镁是在终混工序中添加的，并且所述三硅酸镁是预先与所述硬脂酸镁混合均匀的。
根据本发明第三方面的方法，其包括如下步骤：使富马酸喹硫平、稀释剂、粘合剂、内加部分崩解剂混合均匀；用水为润湿剂对此混合物料进行制湿颗粒；使湿颗粒干燥、整粒；添加外加部分崩解剂，添加预先混合均匀的三硅酸镁与硬脂酸镁的混合物，终混使全部物料混合均匀；压制成素片，即得。上述片剂制备方法是制剂工业领域非常常规的方法。
根据本发明第三方面的方法，其中所述富马酸喹硫平片剂药物组合物每片中包含的富马酸喹硫平以游离碱喹硫平计为20～500mg，例如25～400mg，例如25mg、100mg、200mg、250mg、400mg。
根据本发明第三方面的方法，其中所述富马酸喹硫平片剂药物组合物还进一步被包衣。在一个实施方案中，所述包衣是薄膜衣(例如胃溶衣或者肠溶衣)或糖衣，优选是薄膜衣，优选是胃溶型薄膜衣。在一个实施方案中，所述包衣是胃溶型薄膜衣，例如是欧巴代(
Figure BDA0001846176960000081
一种羟丙基甲基纤维素含水分散体)预包衣粉剂，例如欧巴代03B、
Figure BDA0001846176960000082
85F20694、
Figure BDA0001846176960000083
85F32004、
Figure BDA0001846176960000084
85F23452、
Figure BDA0001846176960000085
85G60978和
Figure BDA0001846176960000086
85F18422等。
根据本发明第三方面的方法，所述包衣占片芯重量的2～5％，例如2.5～4％，例如2.5～3.5％。
进一步的，本发明第四方面提供了一种富马酸喹硫平片剂药物组合物例如本发明第二方面任一实施方案所述富马酸喹硫平片剂药物组合物在制备用于预防或治疗治疗精神分裂症和治疗双相情感障碍的躁狂发作的药物中的用途。例如，所述富马酸喹硫平片剂药物组合物中包括富马酸喹硫平、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，所述的润滑剂是硬脂酸镁。
根据本发明第四方面的用途，其中所述富马酸喹硫平片剂药物组合物中所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、预胶化淀粉、糊精、磷酸氢钙及其组合，例如选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、磷酸氢钙及其组合，例如是微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙的组合，例如是微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙的组合。当组合使用稀释剂时，各种稀释剂之间的量的比例无需要作特别限制，例如本发明人并未发现微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙的组合或者微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙的组合中，三种成分比例差异会影响到片剂颗粒的流动性、片重差异、片面光洁度、粘冲、崩解时间、溶出度、以及活性成分的稳定性和杂质的增长速度等。
根据本发明第四方面的用途，其中所述富马酸喹硫平片剂药物组合物中所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇，优选聚维酮，例如聚维酮K15、聚维酮K30、聚维酮K60。
根据本发明第四方面的用途，其中所述富马酸喹硫平片剂药物组合物中所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、羟甲基淀粉钠、交联羟甲基淀粉钠、羟甲基纤维素钠、交联羟甲基纤维素钠、交联聚维酮及其组合，优选羟甲基淀粉钠。
根据本发明第四方面的用途，其中所述富马酸喹硫平片剂药物组合物中，以包含的每25重量份游离碱喹硫平计，稀释剂的量为10～40重量份，例如15～35重量份，例如20～30重量份。
根据本发明第四方面的用途，其中所述富马酸喹硫平片剂药物组合物中，以包含的每25重量份游离碱喹硫平计，粘合剂的量为1～5重量份，例如1.5～4重量份，例如2～3重量份。
根据本发明第四方面的用途，其中所述富马酸喹硫平片剂药物组合物中，以包含的每25重量份游离碱喹硫平计，崩解剂的量为1～5重量份，例如1.5～4重量份，例如2～3重量份。在一个实施方案中，所述崩解剂一部分在颗粒内添加，一部分在颗粒外添加；例如，内加部分与外加部分的重量比为3～5：1，例如3.5～4.5：1。
根据本发明第四方面的用途，其中所述富马酸喹硫平片剂药物组合物中，以包含的每25重量份游离碱喹硫平计，润滑剂的量为0.25～1.5重量份，例如0.5～1重量份，例如0.6～0.9重量份。根据本发明的富马酸喹硫平片剂药物组合物，其中还包括三硅酸镁；例如，以包含的每25重量份游离碱喹硫平计，三硅酸镁的量为0.1～0.5重量份，例如0.2～0.4重量份，例如0.25～0.35重量份。采用片剂制备最为常规的湿法制粒压片工艺，硬脂酸镁在终混过程中添加，当使该三硅酸镁与硬脂酸镁混合均匀后，再与其余组分物料混合，已经发现，制得的片剂与未添加三硅酸镁的片剂一样呈现均优异的制剂工艺性能，例如均呈现不粘冲、片面光洁、终混颗粒流动性优良、片重差异小、片剂崩解迅速、溶出速度快等特点。已经出人意料的发现，当在终混阶段使该三硅酸镁与硬脂酸镁混合均匀后再与其余物料混合、压片，所得片剂在长期贮藏后，其中的杂质H即氮氧化杂质的增加速度显著的比未添加三硅酸镁的低，并且已经发现该三硅酸镁在其它工艺阶段添加时抑制氧化杂质增长速度的效果不明显。另外，还出人意料地发现，通过添加微小量的三硅酸镁，可以提高片剂脆碎度性能，这对于该片剂经历长期贮藏运输以及进一步进行包衣是非常有益的，脆碎度性能提高有利于片剂保持其完整性。
根据本发明第四方面的用途，其中所述富马酸喹硫平片剂药物组合物是通过湿法制粒压片工艺制备得到的，其中在湿法制粒时还使用润湿剂进行制粒。在一个实施方案中，所述的润湿剂是水。水的用量是不限的，并且通常是在生产实践中根据实际情况添加。在本发明中，例如，其是按制粒物料重量的15～35％的量添加的，例如其是按制粒物料重量的25～35％的量添加的。在本发明中，所述粘合剂是以干粘合剂形式添加的，而不是配制成水溶液的形式添加的。
根据本发明第四方面的用途，其中所述富马酸喹硫平片剂药物组合物是通过湿法制粒压片工艺制备得到的，其中所述硬脂酸镁是在终混工序中添加的。
根据本发明第四方面的用途，其中所述富马酸喹硫平片剂药物组合物是通过湿法制粒压片工艺制备得到的，其中所述硬脂酸镁是在终混工序中添加的，并且所述三硅酸镁是预先与所述硬脂酸镁混合均匀的。
根据本发明第四方面的用途，其中所述富马酸喹硫平片剂药物组合物是照包括如下的步骤制备得到的：使富马酸喹硫平、稀释剂、粘合剂、内加部分崩解剂混合均匀；用水为润湿剂对此混合物料进行制湿颗粒；使湿颗粒干燥、整粒；添加外加部分崩解剂，添加预先混合均匀的三硅酸镁与硬脂酸镁的混合物，终混使全部物料混合均匀；压制成素片，即得。上述片剂制备方法是制剂工业领域非常常规的方法。
根据本发明第四方面的用途，其中所述富马酸喹硫平片剂药物组合物每片中包含的富马酸喹硫平以游离碱喹硫平计为20～500mg，例如25～400mg，例如25mg、100mg、200mg、250mg、400mg。
根据本发明第四方面的用途，其中所述富马酸喹硫平片剂药物组合物还进一步被包衣。在一个实施方案中，所述包衣是薄膜衣(例如胃溶衣或者肠溶衣)或糖衣，优选是薄膜衣，优选是胃溶型薄膜衣。在一个实施方案中，所述包衣是胃溶型薄膜衣，例如是欧巴代(
Figure BDA0001846176960000101
一种羟丙基甲基纤维素含水分散体)预包衣粉剂，例如欧巴代03B、
Figure BDA0001846176960000102
85F20694、
Figure BDA0001846176960000103
85F32004、
Figure BDA0001846176960000104
85F23452、
Figure BDA0001846176960000105
85G60978和
Figure BDA0001846176960000106
85F18422等。
根据本发明第四方面的用途，所述包衣占片芯重量的2～5％，例如2.5～4％，例如2.5～3.5％。
在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
1950年，抗精神病药物氯丙嗪在法国被成功地合成。1952年，法国精神病医生但尼克尔(Deniker)首次进行了氯丙嗪临床试验，并提出氯丙嗪可用于治疗“精神异常”，从而开启了现代精神病学的新纪元。通过Deniker医生的临床试验，人们才知道“精神异常”并非是鬼神附身，而是可使用药物治疗而痊愈。正是由于这项发现，医学界开始推测“精神异常”现象可能经由某种化学物质而产生。然而在当时，临床医生对于精神分裂症的病因尚不清楚，治疗精神分裂症的概念仍然停留在让患者平稳或安静的阶段。1976年，加拿大学者希曼(Seeman)和美国学者斯奈德(Snyder)同时发表文章，显示当时已有至少20种“精神异常”治疗药物，它们的临床治疗剂量与多巴胺受体数量之间呈现出极佳的线性关系。研究表明，抗精神病药物通过阻断多巴胺受体而发挥作用。
喹硫平的化学名称为11-{4-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-1-哌嗪基}二苯并[b，f][1,4]硫氮杂，为氯氮平的类似物。喹硫平是继氯丙嗪和氯氮平之后第3个人工合成的抗精神病药物，因其能与多种神经递质受体结合而被称为不典型抗精神病药物，并与其他近年来上市的同类药物被统称为第二代抗精神病药物。
在未正式命名之前，喹硫平的代号为ICI 204,636。1991年，使用该代号的研究结果首次发表，该研究利用动物模型探讨了喹硫平抗精神病的作用机制；1995年，喹硫平的人体安全性试验结果发表；1996年，美国食品与药物管理局(FDA)正式批准喹硫平用于治疗精神分裂症。此后又开发出一种新的喹硫平缓解剂型，该缓释剂型在美国作为新药上市，在原有适应证之外增加了新适应证，如治疗双相障碍躁狂发作及抑郁发作，以及联合抗抑郁药治疗成人重型抑郁症。目前，喹硫平已成为有广泛适应证的第二代抗精神病药物。
喹硫平具有独特的药理学特性。喹硫平对多巴胺受体、5-羟色胺受体及肾上腺素受体有高亲和力，但其对乙酰胆碱受体的亲和力很低。药理学研究显示，喹硫平区别于其他第二代抗精神病药物有两点。
第一，大脑影像学研究显示，单独口服300mg喹硫平，其与多巴胺D2受体的结合率仅为约40％。喹硫平曾被推测通过另一种未知机制发挥作用，因其无需占有大量多巴胺D2受体即具有抗精神病作用，但这一推测受到质疑。2000年，印度学者卡普尔(Kapur)在对喹硫平及其受体的解离研究中，利用正电子发射体层摄影(PET)观察到喹硫平与多巴胺D2受体结合率高达80％，并伴随催乳素浓度上升，这表明喹硫平有明显的多巴胺D2受体阻断作用。而先前单独口服喹硫平时其与多巴胺D2受体结合率较低，可能有2个原因：①喹硫平在离体时与多巴胺D2受体亲和力较低；②喹硫平在大脑中半衰期很短而被迅速清除。Kapur的研究还观察到，如果提前进行PET检查，那么喹硫平与多巴胺D2受体结合率就比较高。
第二，早期临床研究显示，喹硫平治疗精神分裂症的适宜剂量为每天100-300mg，但该给药剂量受到临床医生质疑。随后的临床研究证实，每天600-800mg应该是治疗精神分裂症的适宜剂量。我们建议喹硫平的用法为，以每天25mg作为起始剂量，若不出现明显的头晕现象，则可快速提高到每天600-800mg的目标剂量。最近有人根据快速提高喹硫平剂量的研究提出，喹硫平可直接使用300mg作为起始剂量。然而，尽管有上述研究结果的支持，临床医生仍然担心引起头晕等不良反应。
喹硫平半衰期较短，因此其用法为1日2次口服，但患者依从性较差。为此人们又开发了喹硫平的长效缓释剂型，该缓释剂型能通过降低血药峰值浓度而减少头晕等不良反应，因而可提高患者依从性并直接使用较大剂量。不过临床应用显示，仍然有部分患者不但无法利用降低血药峰值浓度帮助提高睡眠质量，反而因为药物缓释而导致整天晕眩。
喹硫平在临床上被广泛用于适应证之外的疾病，例如忧郁症及焦虑症。虽然喹硫平的适应证不断通过临床试验而扩大，但是其可能的药理机制尚不清楚。
富马酸喹硫平片用于治疗精神分裂症和治疗双相情感障碍的躁狂发作。富马酸喹硫平片的活性药物为：11-{4-[2-(2-羟乙氧基)乙基-1-哌嗪基]}二苯骈(b,f)(1,4)硫氮杂卓富马酸盐(2：1)，临床常用的片剂规格为25mg、0.1克、0.2克、0.3克、0.4克等规格，在国内多为25mg、0.1克、0.2克的规格，临床上用于治疗精神分裂症和治疗双相情感障碍的躁狂发作。富马酸喹硫平片通常口服一日2次，饭前或饭后服用。
喹硫平是一种新型非典型抗精神病药物。喹硫平及其在人血浆中的代谢物N-脱烃基喹硫平可与多种神经递质受体作用。在脑中，喹硫平及N-脱烃基喹硫平对5-羟色胺(5-HT2)受体和多巴胺D1和多巴胺D2受体具有亲和力。在脑中，喹硫平对5-羟色胺(5-HT2)受体的亲和力高于多巴胺D1和多巴胺D2受体N-脱烃基喹硫平对去甲肾上腺索转运蛋白(NET)具有高度亲和力。喹硫平和N-脱烃基喹硫平对组胺和肾上腺索能αl受体也有高度亲和力，而对肾上腺索能α2受体和5-羟色胺(5-HT1)受体亲和力较低。喹硫平对胆碱能毒蕈碱样受体或苯二氮卓受体基本没有亲和力。
喹硫平对抗精神病药物活性测定如条件回避反射呈阳性结果。它还能阻断多巴胺拮抗剂的作用，无论是行为还是电生理学测试，并且可升高多巴胺代谢物浓度，这是D2受体阻断的神经化学指标。
动物试验结果所预测的EPS发生的可能性显示：有效阻断多巴胺D2受体的喹硫平剂量只导致轻微的强直症：喹硫平选择性地减少中脑边缘系统A10多巴胺能神经元的放电而对与运动功能有关的黑质纹状体A9神经元作用较弱：对神经阻滞剂过敏的猴子，喹硫平只显示出轻微的导致肌张力障碍的作用。N-脱烃基喹硫平代谢物对本品在人体的药理学作用强度尚未明确。
临床上，三项安慰剂对照的临床试验结果，包括一项喹硫平剂量为每日75-750mg的试验显示，喹硫平所致EPS发生率与安慰剂组EPS发生率或合用抗胆碱能药物EPS发生率无差异。在四个对照临床试验中，评估了本品(最高用药剂量至800mg)分别作为单一治疗和辅助锂剂或丙戊酸半钠治疗双相情感障碍躁狂发作的情况，本品和安慰剂对照组在EPS的发生率和联合使用抗胆碱能药物方面没有差别。喹硫平不产生持久的催乳素升高现象。在一项多种固定剂量临床试验的结果中表明，不同喹硫平剂量组所出现的催乳索水平变化没有差异，与安慰剂组之间也无差异。临床试验显示，喹硫平对治疗精神分裂症的阳性和阴性症状均有效。一项与氯丙嗪，两项与氟哌啶醇对照的试验显示，喹硫平的短期疗效与对照药物相当。临床试验显示，本品无论作为单一治疗还是作为辅助治疗，在降低双相情感障碍患者的躁狂症状上都是有效的。对于有效者其最后一周的平均中位剂量约为600mg，有效者中约85％的剂量范围在每日400-800mg。
喹硫平的急性毒性低。给小鼠和大鼠口服(500mg/kg)或腹腔注射(100mg/kg)后出现典型的抗精神病药物的效应，包括活动减少，上睑下垂，翻正反射丧失，流涎以及抽搐。重复给药毒性方面，给大鼠、犬和猴子重复使用喹硫平，可见预期的抗精神病药物样中枢神经系统作用(如低剂量时镇静、高剂量时震颤、抽搐或虚弱)。由喹硫平或其代谢产物对多巴胺D2受体的拮抗作用所致的高催乳素血症在不同种系的动物中各不相同，但在大鼠最突出，在12个月的连续研究中发现了由此产生的一系列效应，包括乳腺增生，垂体重量增加，子宫重量下降和雌性发育加快。与肝酶诱导相一致的对肝脏的可逆性形态学和功能影响见之于小鼠、大鼠和猴子。甲状腺细胞增生和相应的血浆甲状腺激素水平的变化可见之于大鼠和猴子。几种组织，尤其是甲状腺的色素沉着并不伴发任何形态学功能上的影响。在犬上曾发生一过性心率增加，但不伴随对血压的影响。在每日100mg/kg给犬服用6个月后发现有后三角性白内障，这与抑制了晶体胆固醇的生物合成相一致。在剂量达到每日225mg/kg给予猕猴或啮齿类动物均未发现白内障。在人类的临床研究监测中未发现有与药物有关的角膜浑浊。所有的毒性研究中均未发现有中性粒细胞下降或粒细胞缺乏症。致癌性方面，在大鼠研究(每日剂量0、20、75、250mg/kg)中发现，雌性大鼠各个剂量组乳腺癌的发生率有所增加，继之以长期的高催乳素血症。在雄性大鼠(每日250mg/kg)和小鼠(每日250和750mg/kg)，甲状腺泡细胞良性腺瘤样变发病率增加。这与已知的啮齿类动物所特定的由于肝脏对甲状腺素的清除率增高结果相一致。生殖毒性方面，与催乳素水平增高有关的效应(雄性的生殖能力有轻微的下降及假性妊娠，发情期延长，交尾前间期延长和受孕机率下降)可见于大鼠，但这与人类并没有直接相关的意义，因为不同种属之间生殖过程的激素控制是不同的。喹硫平无致畸作用。遗传毒性方面，遗传毒理研究显示，喹硫平无致突变及致断裂作用。
喹硫平口服后吸收良好，代谢完全。进食对喹硫平的生物利用度无明显影响。喹硫平的血浆蛋白结合率为83％。活性代谢物N-脱烃基喹硫平的稳态峰浓度为喹硫平的35％。喹硫平及N-脱烃基喹硫平的消除半衰期分别约为7和12小时。临床试验证实，每日两次给药时喹硫平是有效的。正电子发射断层摄影术(PET)研究资料进一步证实，该药对5-HT2和D2受体的占位作用在给药后可持续12小时。喹硫平和N-脱烃基喹硫平的药代动力学是线性的，无性别差别。老年人喹硫平的平均清除率较18-65岁成年人低30-50％。严重肾损害(肌酐清除率低于30ml/min/73m2)和肝损害(稳定性酒精性肝硬化)的患者，喹硫平的平均血浆清除率可下降约25％，但个体一清除率值都在正常人群范围之内。在尿中，游离喹硫平和人血浆活性代谢物N-脱烃基喹硫平的平均摩尔比例小于5％。喹硫平代谢较完全，服用放射性标记的喹硫平后尿或粪便中原形化合物仅占未改变的药物相关物质的5％以下。大约73％的放射活性物从尿中排出，21％从粪便中排出。离体研究证实喹硫平的主要代谢酶为细胞色素P450酶系统的CYP3A4。N一脱烃基喹硫平主要通过CYP3A4形成和消除。在一项多剂量临床试验中，评价了健康志愿者在酮康唑治疗前或治疗期间，服用喹硫平的药代动力学。结果表明合用酮康唑导致喹硫平平均Cmax和AUC分别增加235％和522％，相应的平均口服清除率减少84％。喹硫平的平均半衰期从2.6小时增加至6.8小时，但平均tmax末改变。喹硫平及其几种代谢产物(包括N-脱烃基喹硫平)是细胞色素P450酶系1A2，2C9,2C19，2D6和3A4的弱抑制剂，但只在高于300-800mg/日的人类有效剂量范围的5-50倍的浓度时才观察到CYP抑制出现。根据这些离体研究结果，喹硫平与其它药物合用时不易导致具有临床意义的与细胞色素P450酶相关的药物抑制作用。
本发明方法制备得到的富马酸喹硫平片剂，不但具有优良的片剂性能，而且具有优异的化学稳定性。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备组合和的方法。在下面制备本发明各种组合物中，如未另外说明，每批的制备量为10kg投料量。但是列明配方和制备过程时，对于片剂，以每片含富马酸喹硫平以其游离碱喹硫平计25mg的组成阐明配方和制法，在实际压片制备片剂时，可以将片剂压制成含喹硫平25m、100mg、200mg等规格的片剂。如未特别说明，制备片剂时，各物料在制备前预先粉碎并过120目筛。如未特别说明，制备片剂时使用的富马酸喹硫平原料药为同一批。
实施例1：制备富马酸喹硫平片
处方：
Figure BDA0001846176960000141
Figure BDA0001846176960000151
制法：使富马酸喹硫平、稀释剂、粘合剂、内加部分崩解剂混合均匀；用水为润湿剂对此混合物料进行制湿颗粒；使湿颗粒干燥、20目筛整粒；添加外加部分崩解剂，添加硬脂酸镁，终混使全部物料混合均匀；压制成素片，即得。以25mg/片的规格进行相关项目的考察。制备过程中，润湿剂水的用量为粉体物料重量的30％。
实施例2：制备富马酸喹硫平片
处方：
颗粒内部分
富马酸喹硫平 25mg(以喹硫平计)
磷酸氢钙 2mg
微晶纤维素 5mg
乳糖 3mg
聚维酮K30 5mg
羧甲淀粉钠 4.7mg
颗粒外部分
羧甲淀粉钠 1.3mg
硬脂酸镁 0.25mg
制法：使富马酸喹硫平、稀释剂、粘合剂、内加部分崩解剂混合均匀；用水为润湿剂对此混合物料进行制湿颗粒；使湿颗粒干燥、20目筛整粒；添加外加部分崩解剂，添加硬脂酸镁，终混使全部物料混合均匀；压制成素片，即得。以25mg/片的规格进行相关项目的考察。制备过程中，润湿剂水的用量为粉体物料重量的35％。
实施例3：制备富马酸喹硫平片
处方：
Figure BDA0001846176960000152
Figure BDA0001846176960000161
制法：使富马酸喹硫平、稀释剂、粘合剂、内加部分崩解剂混合均匀；用水为润湿剂对此混合物料进行制湿颗粒；使湿颗粒干燥、20目筛整粒；添加外加部分崩解剂，添加硬脂酸镁，终混使全部物料混合均匀；压制成素片，即得。以25mg/片的规格进行相关项目的考察。制备过程中，润湿剂水的用量为粉体物料重量的25％。
实施例4：制备富马酸喹硫平片
处方：
颗粒内部分
富马酸喹硫平 25mg(以喹硫平计)
磷酸氢钙 3mg
微晶纤维素 3mg
乳糖 9mg
聚维酮K30 4mg
羧甲淀粉钠 3mg
颗粒外部分
羧甲淀粉钠 1mg
硬脂酸镁 1mg
制法：使富马酸喹硫平、稀释剂、粘合剂、内加部分崩解剂混合均匀；用水为润湿剂对此混合物料进行制湿颗粒；使湿颗粒干燥、20目筛整粒；添加外加部分崩解剂，添加硬脂酸镁，终混使全部物料混合均匀；压制成素片，即得。以25mg/片的规格进行相关项目的考察。制备过程中，润湿剂水的用量为粉体物料重量的30％。
实施例5：制备富马酸喹硫平片
处方：
颗粒内部分
富马酸喹硫平 25mg(以喹硫平计)
磷酸氢钙 25mg
微晶纤维素 5mg
乳糖 5mg
聚维酮K30 1.5mg
羧甲淀粉钠 0.75mg
颗粒外部分
羧甲淀粉钠 0.25mg
硬脂酸镁 0.5mg
制法：使富马酸喹硫平、稀释剂、粘合剂、内加部分崩解剂混合均匀；用水为润湿剂对此混合物料进行制湿颗粒；使湿颗粒干燥、20目筛整粒；添加外加部分崩解剂，添加硬脂酸镁，终混使全部物料混合均匀；压制成素片，即得。以25mg/片的规格进行相关项目的考察。制备过程中，润湿剂水的用量为粉体物料重量的30％。
实施例6：制备富马酸喹硫平片
处方：
颗粒内部分
富马酸喹硫平 25mg(以喹硫平计)
磷酸氢钙 5mg
微晶纤维素 5mg
淀粉 10mg
聚维酮K60 3mg
羧甲淀粉钠 1.5mg
颗粒外部分
羧甲淀粉钠 0.5mg
硬脂酸镁 0.9mg
制法：使富马酸喹硫平、稀释剂、粘合剂、内加部分崩解剂混合均匀；用水为润湿剂对此混合物料进行制湿颗粒；使湿颗粒干燥、20目筛整粒；添加外加部分崩解剂，添加硬脂酸镁，终混使全部物料混合均匀；压制成素片，即得。以25mg/片的规格进行相关项目的考察。制备过程中，润湿剂水的用量为粉体物料重量的30％。
实施例7：制备富马酸喹硫平片
处方：
颗粒内部分
富马酸喹硫平 25mg(以喹硫平计)
磷酸氢钙 5mg
微晶纤维素 15mg
淀粉 10mg
聚维酮K15 2mg
羧甲淀粉钠 2.5mg
颗粒外部分
羧甲淀粉钠 0.5mg
硬脂酸镁 0.6mg
制法：使富马酸喹硫平、稀释剂、粘合剂、内加部分崩解剂混合均匀；用水为润湿剂对此混合物料进行制湿颗粒；使湿颗粒干燥、20目筛整粒；添加外加部分崩解剂，添加硬脂酸镁，终混使全部物料混合均匀；压制成素片，即得。以25mg/片的规格进行相关项目的考察。制备过程中，润湿剂水的用量为粉体物料重量的30％。
实施例8：制备富马酸喹硫平片(#555E1)
处方：230.26g的富马酸喹硫平，130.74g的淀粉，40.00g的磷酸氢钙，50.00g的微晶纤维素，35.00g的羟甲基淀粉钠，15.00g的聚维酮，5.00g的硬脂酸镁。
片芯的制备：1)将富马酸喹硫平过80目筛，微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙和羟甲基淀粉钠分别过24目筛，硬脂酸镁过40目筛，聚维酮溶解于95％乙醇中，浓度为约15％，备用；
2)将步骤1)的富马酸喹硫平、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙和羟甲基淀粉钠进行湿法制粒；再加入聚维酮的乙醇溶液进行制粒，制得软材；
3)软材过20目筛，干燥，干燥至水分合格；
4)用20目筛整粒，加入硬脂酸镁混和均匀，测定混合物含量，计算片重，压片(压制成25mg/片和100mg/片两种规格)。
实施例9：制备富马酸喹硫平片：分别参照实施例1～8的配方和制法，不同的是还添加三硅酸镁，该三硅酸镁与硬脂酸镁混合均匀后，再与其余组分物料混合，参照实施例1～3时三硅酸镁添加量分别为0.3、0.2、0.4mg(相对于每25mg喹硫平，下同)，参照实施例4～8时三硅酸镁添加量均为0.3mg，制得8批片剂。
实施例10：制备富马酸喹硫平片：分别参照实施例1～3和实施例8的配方和制法，不同的是还添加三硅酸镁，该三硅酸镁与活性药物一起混合加入，参照实施例1～3、8时三硅酸镁添加量分别为0.3、0.2、0.4、0.3mg，制得4批片剂。
试验例1、【HPLC】法测定物质的含量
以下【HPLC】法可用于测定各种物料特别是本发明片剂形式的药物组合物中活性成分富马酸喹硫平的含量，还可以测定其中的有关物质特别是其中的杂质H、杂质G、杂质I和杂质B。
【HPLC】：
照2015年版《中国药典》四部第59页之0512高效液相色谱法的规范进行测定；
取片剂研成的细粉适量(或者其它物料，例如富马酸喹硫平原料药，相当于喹硫平50mg)，精密称定，置100ml容量瓶中，加溶剂适量，超声10min使溶解，待冷却至室温后加溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取富马酸喹硫平对照品适量，精密称定，溶剂溶解并稀释制成每1ml含富马酸喹硫平1.4μg溶液，作为对照溶液；
照高效液相色谱法试验，以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(C8，4.6mm×150mm，5μm)；缓冲盐溶液(称取0.8g无水磷酸氢二钠和0.6g磷酸二氢钾，1L水溶解)，流动相A：[乙腈：缓冲盐溶液(10:90)，磷酸(1/10，v/v)调节pH至6.7]；流动相B：乙腈；溶剂：[乙腈：流动相A(65:35)]；检测波长：225nm；柱温：45℃；流速：1.5ml/min，进样量20μl；梯度洗脱程序见下表：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 80 20
20 75 25
30 65 35
35 35 65
55 25 75
56 80 20
65 80 20
取富马酸喹硫平对照品与杂质H、杂质G、杂质I对照品适量，用溶剂溶解并稀释制成每1ml中含富马酸喹硫平0.65mg，杂质H、杂质G、杂质I分别为1.1μg的混合溶液，作为系统适用性试验溶液(1)；
取富马酸喹硫平对照品与杂质B对照品适量，用溶剂溶解并稀释制成每1ml中含富马酸喹硫平0.5mg、杂质B为1.0μg的混合溶液，作为系统适用性试验溶液(2)；
取系统适用性试验溶液(1)20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，依次按杂质H、杂质G、杂质I、喹硫平峰出峰，喹硫平与杂质I峰的分离度不得小于2.0，喹硫平峰拖尾因子不得大于1.5；
取系统适用性试验溶液(2)20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，依次按杂质B、喹硫平峰出峰，取对照溶液重复进样5次，主峰峰面积的相对标准偏差不得大于5.0％；
精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图并读取色谱图中各峰的峰面积，以下式计算杂质的百分含量：
杂质％＝(Ax/Ar)×(Cr/Cx)×0.8686×100％
式中，
Ax：供试品溶液中某个杂质的峰面积，
Ar：对照溶液中喹硫平的峰面积，
Cx：供试品溶液中喹硫平浓度(μg/ml)，
Cr：对照溶液中富马酸喹硫平浓度(μg/ml)。
上述方法中，相对于喹硫平而言，杂质H的相对保留时间为0.28±0.05，杂质B的相对保留时间为0.39±0.05，杂质G的相对保留时间为0.69±0.05，杂质I的相对保留时间为0.88±0.05。
另外，使用富马酸喹硫平对照品配制成含富马酸喹硫平浓度约500μg/ml的对照品溶液，此溶液同样进行HPLC测定，用所得喹硫平峰面积、对照品溶液中喹硫平浓度以及供试品溶液中主峰峰面积，可以计算出供试品(例如，原料药、制剂中间体、片剂、包衣片剂等物料)中富马酸喹硫平的含量。
在本发明中，杂质B、杂质G、杂质H、杂质I是本领域公知的，并且其产品或对照品均可从市购途径获得，例如，它们的化学名分别为：
杂质H：4-(Dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl)-1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazine-1-oxide，4-(二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-基)-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-哌嗪-1-氧化物；
杂质B：11-(Piperazin-1-yl)Dibenzo[b,f][1,4]thiazepine，11-(哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓；
杂质G：Dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11(10H)-one，二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11(10H)-酮；
杂质I(其通常亦可称为脱乙氧基喹硫平)：2-[4-(Dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl)piperazin-1-yl]ethanol，2-[4-(二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-基)哌嗪-1-基]乙醇。
一般的药品标准规定，对于富马酸喹硫平制剂组合物，通常而言，上述杂质在制剂中的含量在0.2％以下即认为产品合格。
经测定，制备片剂用的富马酸喹硫平原料药中，杂质H含量0.023％，杂质B、G、I含量均在0.02～0.04％范围内；实施例1～10制备的全部片剂，杂质H含量均在0.026～0.030％范围内，杂质B、G、I含量均在0.02～0.04％范围内；上述结果表明，经历片剂制备工艺后，片剂中四种杂质的含量无明显变化。
试验例2：产品性能考察
稳定性试验：使实施例1～10制备的全部片剂40℃温度下放置6个月，使用所述HPLC法测定所述富马酸喹硫平片剂药物组合物中杂质H以及杂质B、G、I在0月以及6月时的含量，以下式计算杂质H及杂质B、G、I的增长速度：ν＝[(C6-C0)÷C0]×100％，式中，C0和C6分别为组合物0月和6月时的各杂质含量。结果，实施例1～10制备的全部片剂，其中杂质B的ν在33～48％范围内、杂质G的ν在47～61％范围内、杂质I的ν在28～42％范围内，表明片剂在经历模拟长期贮藏后三种杂质增长均不明显；实施例1～8和实施例10制备的全部片剂杂质H的ν在414～453％范围内，实施例9制备的全部片剂杂质H的ν在64～71％范围内，表明不同片剂在经历模拟长期贮藏后杂质H增长速度明显不同，尽管实施例1等片剂在经历高温6个月后杂质H含量未超出通常规定小于0.2％的限定，但是仍然是不可接受的。
活性成分的稳定性变化：上述经40℃-6月处理的片剂，测定其在0月和6月时片剂中的活性成分富马酸喹硫平的含量，以6月含量除以0月含量所得百分数作为活性成分残余含量，结果显示实施例1～10制备的全部片剂的富马酸喹硫平残余含量均在97～99％范围内，各片剂之间并未呈现明显差异，表明各片剂在活性物质含量稳定性方面均是理想的。
片剂脆碎度：实施例1～8所得全部片剂减失重量均在0.76～0.83％范围内，接近于1％的限度规定；实施例9所得全部片剂减失重量均在0.11～0.16％范围内，明显更优，此性能对于片剂后续包衣工序或者贮藏运输均是更有利的。
另外，考察/观察实施例1～10的工艺性能，在粘冲性能、片面光洁性、终混颗粒流动性优良、片重差异、片剂崩解时间、片剂溶出速度等方面，已经发现不同实施例之间均无明显差异，例如均未见粘冲现象、所有实验所得片剂的片面光洁、所有实验所得终混颗粒流动性优良、所有实验所得片重差异小(RSD小于0.2％)、全部片剂均可在1分钟内全部迅速地崩解、溶出速度快(照2015年版《中国药典》二部1441页所载富马酸喹硫平片的溶出度项下的方法测定，30分钟时溶出量均在标示量的88～95％范围内)。
本试验例2所检测的各项指标，对于不同规格的片剂之间无差异，例如实施例1压制的25mg/片、100mg/片、200mg/片、400mg/片之间各项指标均未见差异。
实施例11：片剂包衣
包衣材料是购自卡乐康公司的预混粉欧巴代(含羟丙甲基纤维素)，型号为：03K180001，其中含有羟丙甲纤维素、三乙酸甘油酯、二氧化钛，包衣前用水按使用说明配制，包衣增重3％(即，薄膜衣层重量占片剂片芯总重量的3％，下同)。主要包衣工艺参数为：主机转速5rpm、进风温度50～55℃、片温30～35℃、喷液速度25～30ml/min、包衣液浓度8％～10％。采用上述方法对实施例1～10所得全部批次片剂进行包衣。所得包衣片照上文试验例1和试验例2测定/考察，结果显示各项指标与其相应批次片剂的素片基本相同。
以上通过本发明较佳实施例对本发明的精神作了详细阐述。本领域技术人员理解，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何修改、等同变化与修饰，均落在本发明的保护范围内。

Claims (20)

1.一种富马酸喹硫平片剂药物组合物，其中包括富马酸喹硫平以游离碱喹硫平计25重量份、稀释剂10~40重量份、粘合剂1~5重量份、崩解剂1~5重量份、润滑剂硬脂酸镁0.25~1.5重量份、三硅酸镁0.2~0.4重量份；该富马酸喹硫平片剂药物组合物是照包括如下的步骤制备得到的：使富马酸喹硫平、稀释剂、粘合剂、内加部分崩解剂混合均匀；用水为润湿剂对此混合物料进行制湿颗粒；使湿颗粒干燥、整粒；添加外加部分崩解剂，添加预先混合均匀的三硅酸镁与硬脂酸镁的混合物，终混使全部物料混合均匀；压制成素片，即得；其中崩解剂的内加部分与外加部分的重量比为3~5：1。
2.根据权利要求1的富马酸喹硫平片剂药物组合物，其中所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、预胶化淀粉、糊精、磷酸氢钙及其组合。
3.根据权利要求1的富马酸喹硫平片剂药物组合物，所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇。
4.根据权利要求3的富马酸喹硫平片剂药物组合物，所述聚维酮选自聚维酮K15、聚维酮K30、聚维酮K60。
5.根据权利要求1的富马酸喹硫平片剂药物组合物，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、羟甲基淀粉钠、交联羟甲基淀粉钠、羟甲基纤维素钠、交联羟甲基纤维素钠、交联聚维酮及其组合。
6.根据权利要求1的富马酸喹硫平片剂药物组合物，所述稀释剂的量为15~35重量份。
7.根据权利要求1的富马酸喹硫平片剂药物组合物，所述粘合剂的量为1.5~4重量份。
8.根据权利要求1的富马酸喹硫平片剂药物组合物，所述崩解剂的量为1.5~4重量份。
9.根据权利要求1的富马酸喹硫平片剂药物组合物，所述崩解剂的内加部分与外加部分的重量比为3.5~4.5：1。
10.根据权利要求1的富马酸喹硫平片剂药物组合物，所述润滑剂硬脂酸镁的量为0.5~1重量份。
11.根据权利要求1的富马酸喹硫平片剂药物组合物，其每片中包含的富马酸喹硫平以游离碱喹硫平计为20~500mg。
12.根据权利要求1的富马酸喹硫平片剂药物组合物，其每片中包含的富马酸喹硫平以游离碱喹硫平计为25~400mg。
13.根据权利要求1的富马酸喹硫平片剂药物组合物，其每片中包含的富马酸喹硫平以游离碱喹硫平计为25mg、100mg、200mg、250mg或400mg。
14.根据权利要求1的富马酸喹硫平片剂药物组合物，所述片剂还进一步被包衣。
15.根据权利要求14的富马酸喹硫平片剂药物组合物，所述包衣是薄膜衣。
16.根据权利要求14的富马酸喹硫平片剂药物组合物，所述包衣占片芯重量的2~5%。
17.制备权利要求1~16任一项所述富马酸喹硫平片剂药物组合物的方法，其包括如下步骤：使富马酸喹硫平、稀释剂、粘合剂、内加部分崩解剂混合均匀；用水为润湿剂对此混合物料进行制湿颗粒；使湿颗粒干燥、整粒；添加外加部分崩解剂，添加预先混合均匀的三硅酸镁与硬脂酸镁的混合物，终混使全部物料混合均匀；压制成素片，即得。
18.权利要求1~16任一项所述富马酸喹硫平片剂药物组合物在制备用于预防或治疗治疗精神分裂症和治疗双相情感障碍的躁狂发作的药物中的用途。
19.使用HPLC法测定权利要求1-16任一项所述富马酸喹硫平片剂药物组合物中杂质含量的方法，该方法包括如下操作：
照2015年版《中国药典》四部第59页之0512高效液相色谱法的规范进行测定；
取片剂研成的相当于喹硫平50mg的细粉适量，精密称定，置100ml容量瓶中，加溶剂适量，超声10min使溶解，待冷却至室温后加溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取富马酸喹硫平对照品适量，精密称定，溶剂溶解并稀释制成每1ml含富马酸喹硫平1.4μg溶液，作为对照溶液；
照高效液相色谱法试验，以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱规格为4.6mm×150mm，5μm；缓冲盐溶液配法为：称取0.8g无水磷酸氢二钠和0.6g磷酸二氢钾，1L水溶解；流动相A配法为：乙腈：缓冲盐溶液体积比10:90混合，用体积比1/10的磷酸调节pH至6.7；流动相B：乙腈；溶剂配法为：乙腈与流动相A以体积比65:35的比例混合；检测波长：225nm；柱温：45℃；流速：1.5ml/min，进样量20μl；梯度洗脱程序见下表：
时间(min) 流动相A(%) 流动相B(%) 0 80 20 20 75 25 30 65 35 35 35 65 55 25 75 56 80 20 65 80 20
取富马酸喹硫平对照品与杂质H、杂质G、杂质I对照品适量，用溶剂溶解并稀释制成每1ml中含富马酸喹硫平0.65mg，杂质H、杂质G、杂质I分别为1.1μg的混合溶液，作为系统适用性试验溶液(1)；
取富马酸喹硫平对照品与杂质B对照品适量，用溶剂溶解并稀释制成每1ml中含富马酸喹硫平0.5mg、杂质B为1.0μg的混合溶液，作为系统适用性试验溶液(2)；
取系统适用性试验溶液(1)20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，依次按杂质H、杂质G、杂质I、喹硫平峰出峰，喹硫平与杂质I峰的分离度不得小于2.0，喹硫平峰拖尾因子不得大于1.5；
取系统适用性试验溶液(2)20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，依次按杂质B、喹硫平峰出峰，取对照溶液重复进样5次，主峰峰面积的相对标准偏差不得大于5.0%；
精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图并读取色谱图中各峰的峰面积，以下式计算杂质的百分含量：
杂质%=(Ax/Ar)×(Cr/Cx)×0.8686×100%
式中，
Ax：供试品溶液中某个杂质的峰面积，
Ar：对照溶液中喹硫平的峰面积，
Cx：供试品溶液中喹硫平浓度，单位为μg/ml，
Cr：对照溶液中富马酸喹硫平浓度，单位为μg/ml。
20.根据权利要求19的方法，该方法还包括测定所述富马酸喹硫平片剂药物组合物中杂质H增长速度的步骤，包括：使所述富马酸喹硫平片剂药物组合物在40°C温度下放置6个月，使用所述HPLC法测定所述富马酸喹硫平片剂药物组合物中杂质H在0月以及6月时的含量，以下式计算杂质H的增长速度：ν=[(C6-C0)÷C0]×100%，式中，C0和C6分别为组合物0月和6月时的杂质含量。
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