CN109030684B - 氯氮平片剂药物组合物和制法 - Google Patents

氯氮平片剂药物组合物和制法 Download PDF

Info

Publication number
CN109030684B
CN109030684B CN201811271963.XA CN201811271963A CN109030684B CN 109030684 B CN109030684 B CN 109030684B CN 201811271963 A CN201811271963 A CN 201811271963A CN 109030684 B CN109030684 B CN 109030684B
Authority
CN
China
Prior art keywords
clozapine
pharmaceutical composition
weight
tablet pharmaceutical
parts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201811271963.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN109030684A (zh
Inventor
侯奇伟
李晓云
伍忆
王波
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Handa Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
Handa Pharmaceuticals LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Handa Pharmaceuticals LLC filed Critical Handa Pharmaceuticals LLC
Priority to CN201811271963.XA priority Critical patent/CN109030684B/zh
Publication of CN109030684A publication Critical patent/CN109030684A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109030684B publication Critical patent/CN109030684B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N30/06—Preparation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/62—Detectors specially adapted therefor
    • G01N30/74—Optical detectors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及氯氮平片剂药物组合物和制法。一方面，本发明涉及一种氯氮平片剂药物组合物，其中包括氯氮平、稀释剂、崩解剂、助流剂、粘合剂、润滑剂；进一步的，所述的润滑剂是硬脂酸镁。所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、糊精、磷酸氢钙及其组合。本发明还涉及该片剂药物组合物的制备方法，其质量检测方法以及其在制备用于预防或治疗治疗精神分裂症的药物中的用途。本发明氯氮平片剂药物组合物呈现优良药学性能，例如呈现优异的化学稳定性并且溶出性能优良。

Description

氯氮平片剂药物组合物和制法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种用于急性与慢性精神分裂症的药物组合物，特别是包含氯氮平的片剂药物组合物，还涉及该片剂药物组合物的制备方法，以及它们的制药用途。本发明氯氮平片剂药物组合物呈现优异技术效果。
背景技术
精神分裂症(schizophrenia)是以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病。美国六个区的调查资料显示，其年发病率为0.43‰～0.69‰，15岁以上为0.30‰～1.20‰(Babigian，1975)，我国部分地区为0.09‰，根据国际精神分裂症试点调查(IPSS)资料，18个国家的20个中心，历时20多年调查3000多人的调查报告，一般人群中精神分裂症年发病率在0.2‰～0.6‰之间，平均0.3‰(Shinfuku，1992)。
精神分裂症是一组病因未明的常见精神疾病，多起病于青壮年，常有感知，思维，情感，行为等方面的障碍和精神活动的不协调，病程迁延，常可发展为精神活动衰退等特征。本病患病率高，国内统计可达6.55‰，占各半精神障碍(不含神经病)终生患病率(13.7‰)的半数左右，是精神疾病中患病率最高的一种。
本病严重损害患者的心身健康，给患者家庭，社会带来沉重的负担。早期主要表现为性格改变，如不理采亲人、不讲卫生、对镜子独笑等。病情进一步发展，即表现为思维紊乱，病人的思考过程缺乏逻辑性和连贯性，言语零乱、词不达意。此外，比较典型的症状，还有妄想与幻觉。所谓妄想，即毫无事实根据的想象，如认为有人要谋害他，或者以为自已是伟大的发明家或盖世英雄等。
精神分裂症无论从生物学或是方法学角度而言，都是一个十分复杂的疾病。精神分裂症的病因和发病机制、治疗和预防，一直是精神病学研究的中心课题。传统医学模式强调生物性的病因，按照这一观点，精神分裂症属于原因不明的疾病。因为，自从发现致病微生物后，人们习惯把各种疾病的病因都看成是单一的因素，如果找不到单一病因就认为是“病因未明”。许多常见疾病都可以认为是病因未明，例如高血压、胃溃疡等。精神分裂症当然也属于这一类。
不过，这一传统概念已有所变化，反映在20世纪70年代以来疾病模式的变化方面，即由原来的生物医学模式转化为生物-心理-社会医学模式。这意味着对多数疾病来说，其发病不是绝对地取决于单一因素，例如感染结核分枝杆菌后不一定就患肺结核(实际上多数不患肺结核)，是否患病还决定于本人当时的精神和躯体状况，而这些又和其环境条件密切相关。就精神分裂症而言，有些人认为它也是由许多因素综合作用引起的。
群体遗传学研究结果证明，精神分裂症属于多基因遗传的复杂性疾病，遗传度即遗传因素占60％～80％，后天因素占40％-20％。因此遗传因素是精神分裂症最可能的一种素质因素。最早的家系研究发现，精神分裂症患者亲属罹患该病的概率高于一般居民数倍，患病率随血缘关系的密切程度而增加；如果父母有人患有精神分裂症，其子女患病的几率达10-15％，孙子孙女为5％。另外普通人群患上精神分裂症的概率为1％。精神分裂症的发生，除遗传因素在病因中起重要作用外，环境中的心理应激和躯体疾病的影响，一直是该病病因学研究的重要方面。许多材料说明，精神分裂症与心理社会因素有关，但还没能发现决定发生精神分裂症的心理因素。
氯氮平(Clozapine)，其分子式：C18H19ClN4，分子量：326.84，化学名：8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓，CAS登记号5786-21-0，化学结构式为：
Figure BDA0001846177010000021
氯氮平对精神病阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果，适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型，对幻觉妄想型、青春型效果好。也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状(如：抑郁、负罪感、焦虑)。对一些用传统抗精神病药治疗无效或疗效不好的病人，改用氯氮平可能有效。氯氮平也用于治疗躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉妄想。氯氮平片在临床上通常以每片25mg或100mg等规格提供，典型配方包括：乳糖、玉米淀粉、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、滑石粉。
氯氮平主要以片剂形式提供于临床，例如普通片、分散片、口腔崩解片等。由于该药需要长期用药，因此价廉质优的普通片剂在临床上应用最为广泛。氯氮平片剂的制备方法已有诸多文献报道。例如，CN108619103A(中国专利申请号201810375413.6，双科)公开了一种氯氮平片及其制备方法，其特征在于：所述氯氮平片的主料成分及质量份为：氯氮平25份、微晶纤维素61.2份、乳糖3.8份、聚维酮适量、硬脂酸镁0.5份、滑石粉1.4份、二氧化硅0.4份；其中，所述氯氮平片的制备方法包括下述步骤：步骤一：将氯氮平过100目筛，备用；步骤二：按权利要求1中的处方量称取氯氮平、微晶纤维素、乳糖共同置于湿法混合制粒机内混合均匀；步骤三：称取适量的聚维酮，加水溶解配制成水溶液；步骤四：向上一步中的混合粉内添加适量的粘合剂制成适宜的软材，并经摇摆颗粒机制粒后至于烘箱中干燥；步骤五：将干燥后的颗粒进行整粒，并加外加组分，总混；步骤六：压片。据信该发明采用现有常规辅料，通过对处方及生产工艺进行优化，解决了现有处方可压性差，片芯硬度不佳，运输过程中多存在裂片现象的问题。
CN105769789A(中国专利申请号2016101425008，仁和堂)公开了一种用于治疗精神分裂症的氯氮平片，其由下述原料制备而得：氯氮平25kg，淀粉28kg，糊精22kg，微晶纤维素2kg，50％(体积比)乙醇30kg，硬脂酸镁0.77kg，取上述原料，按照常规方法造粒，制备片剂100万片。据信该发明的氯氮平片疗效显著，标本兼治，具有广阔的应用前景。
已知活性成分的化学稳定性是药物制剂的最重要的品质指标。氯氮平所制成的药物制剂在长期贮藏过程中仍然会面临化学稳定性的缺陷，因此，本领域仍然期待有新的方法来制备氯氮平片剂药物组合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的方法制备氯氮平片剂药物组合物，期待这种新的方法所制得的氯氮平片呈现优异的药学性质，例如呈现优异的化学稳定性。已经出人意料地发现，本发明所制得的氯氮平片剂药物组合物呈现一个或者多个本发明说明书所述技术效果，本发明基于此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种使用HPLC法测定氯氮平片剂药物组合物中杂质含量的方法，所述氯氮平片药物组合物中包含硬脂酸镁，该方法包括如下操作：
照2015年版《中国药典》四部第59页之0512高效液相色谱法的规范进行测定；
稀释液：甲醇-水(80:20)；
缓冲液：2.0g/L磷酸二氢钾溶液，用磷酸(85％)调节pH至2.4(该溶液pH值不得低于2.4]；
溶液A：乙腈-甲醇-缓冲液(1:1:8)混合液过滤并脱气；
溶液B：乙腈-甲醇-缓冲液(4:4:2)混合液过滤并脱气；
流动相洗脱程序见下表：
Figure BDA0001846177010000031
Figure BDA0001846177010000041
系统适用性溶液：将4mg氯氮平分析用混合物(其中分别包含5％的杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质N、余量氯氮平)溶解于4mL甲醇中，加1mL水，用稀释液稀释至10mL；
标准溶液：0.75μg/mL氯氮平标准品的溶液；
样品溶液：取供试品研成的细粉适量，置适宜的量瓶中，加甲醇至80％体积，用水稀释至制成相当于含氯氮平0.75mg/mL的溶液；
液相色谱系统：
检测器：UV257nm
色谱柱：C18柱，4.6mm×15cm，5μm
流速：1.2mL/min
进样量：20μL
系统适用性试验：样品为系统适用性溶液和标准溶液，相对保留时间见下表：
名称 相对保留时间 相对响应因子 可接受限，NMT(％)
杂质N 0.4 1.0 0.5
杂质C 0.9 1.0 0.5
氯氮平 1.0 — —
杂质D 1.1 0.35 0.5
杂质A 1.6 1.2 0.5
杂质B 1.7 1.0 0.5
其它单个未知杂质 — 1.0 0.5
总杂质 — — 1.0
杂质A：8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓-11-酮
Figure BDA0001846177010000042
杂质B：11,11’-(哌嗪-1,4-二基)二(8-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓)
Figure BDA0001846177010000051
杂质C：8-氯-11-(哌嗪-1-基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓
Figure BDA0001846177010000052
杂质D：1-[2-[(2-氨基-4-氯苯基)氨基]苯甲酰基]-4-甲基哌嗪
Figure BDA0001846177010000053
杂质N：8-氯-11-[4-甲基-1-哌嗪基]-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓N-氧化物
Figure BDA0001846177010000054
系统适用性试验要求：系统适用性溶液中杂质C和氯氮平之间的分离度应不小于2.5，标准溶液中氯氮平的相对标准偏差不大于5.0％。
测定：
样品：标准溶液和样品溶液，小于标准溶液中氯氮平峰面积的0.5倍的峰不计，
用下式计算各有关物质和未知杂质占氯氮平的百分数：
结果＝(rU/rS)×(CS/CU)×(1/F)×100
式中：
rU＝样品溶液色谱图中任一杂质的峰面积，
rS＝标准溶液色谱图中氯氮平的峰面积，
CS＝标准溶液中的氯氮平浓度(mg/mL)，
CU＝样品溶液中的氯氮平浓度(mg/mL)，
F＝杂质的相对响应因子。
在本发明中，杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质N均是本领域公知的，并且其产品或对照品均可从市购途径获得。
根据本发明第一方面的方法，其中相对于氯氮平而言，杂质N的相对保留时间为0.40±0.05、杂质C的相对保留时间为0.90±0.05、杂质D的相对保留时间为1.10±0.05、杂质A的相对保留时间为1.60±0.05、杂质B的相对保留时间为1.70±0.05。
根据本发明第一方面的方法，其中相对于氯氮平而言，杂质N、杂质C、杂质B及其它单个未知杂质的响应因子为1.0，杂质D的响应因子为0.35，杂质A的响应因子为1.2。
通常而言，上述各个杂质在制剂中的含量在0.5％以下即认为产品合格。
杂质N是氯氮平的氧化降解产物，虽然该杂质在原料药中的含量较低，然而，已经发现，当氯氮平存在于包含硬脂酸镁的药物组合物例如片剂中时，在片剂长期贮藏过程中，杂质N的增长速度似乎显著的比在未添加硬脂酸镁组合物中的更快，即，杂质N在片剂中的较快速增加可能与硬脂酸镁有关；然而由于硬脂酸镁是制备片剂时最优选的润滑剂，因此，抑制包含硬脂酸镁的片剂组合物中杂质N快速增长是本领域技术人员迫切面临的问题。
根据本发明第一方面的方法，其中所述氯氮平片剂药物组合物如本发明第二方面任一实施方案所述。
根据本发明第一方面的方法，其中还包括测定所述氯氮平片剂药物组合物中杂质N增长速度的步骤，包括：使所述氯氮平片剂药物组合物在30～45℃温度下放置3～8个月(例如在40℃温度下放置6个月)，使用所述HPLC法测定所述氯氮平片剂药物组合物中杂质N在0月以及6月时的含量，以下式计算杂质N的增长速度：ν＝[(C6-C0)÷C0]×100％，式中，C0和C6分别为组合物0月和6月时的杂质含量。
进一步的，本发明第二方面提供了一种氯氮平片剂药物组合物，其中包括氯氮平、稀释剂、崩解剂、助流剂、粘合剂、润滑剂；进一步的，所述的润滑剂是硬脂酸镁。
根据本发明第二方面的氯氮平片剂药物组合物，其中所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、糊精、磷酸氢钙及其组合，例如选自微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙及其组合，例如是微晶纤维素、磷酸氢钙的组合，例如是微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙的组合。
根据本发明第二方面的氯氮平片剂药物组合物，其中所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇，优选聚维酮，例如聚维酮K15、聚维酮K30、聚维酮K60。
根据本发明第二方面的氯氮平片剂药物组合物，其中所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、羟甲基淀粉钠、交联羟甲基淀粉钠、羟甲基纤维素钠、交联羟甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉例如玉米淀粉及其组合，优选淀粉例如玉米淀粉。
根据本发明第二方面的氯氮平片剂药物组合物，所述助流剂选自：微粉硅胶、二氧化硅、滑石粉及其组合。优选二氧化硅、滑石粉。二氧化硅亦可称为胶态二氧化硅。
根据本发明第二方面的氯氮平片剂药物组合物，以包含的每25重量份氯氮平计，稀释剂的量为20～80重量份，例如30～70重量份，例如40～60重量份。
根据本发明第二方面的氯氮平片剂药物组合物，以包含的每25重量份氯氮平计，崩解剂的量为5～20重量份，例如10～18重量份，例如12～16重量份。在一个实施方案中，所述崩解剂一部分在颗粒内添加，一部分在颗粒外添加；例如，内加部分与外加部分的重量比为0.5～1.5：1，例如0.75～1.25：1。在一个实施方案中，所述崩解剂颗粒内添加部分与颗粒外添加部分可以相同或者不同。
根据本发明第二方面的氯氮平片剂药物组合物，以包含的每25重量份氯氮平计，粘合剂的量为2～8重量份，例如3～7重量份，例如4～6重量份。
根据本发明第二方面的氯氮平片剂药物组合物，以包含的每25重量份氯氮平计，助流剂的量为1～3重量份，例如1.5～2.5重量份，例如1.75～2.25重量份。在一个实施方案中，所述助流剂一部分在颗粒内添加，一部分在颗粒外添加；例如，内加部分与外加部分的重量比为0.5～1.5：1，例如0.75～1.25：1。在一个实施方案中，所述助流剂颗粒内添加部分与颗粒外添加部分可以相同或者不同。
根据本发明第二方面的氯氮平片剂药物组合物，以包含的每25重量份氯氮平计，润滑剂的量为0.2～1重量份，例如0.3～0.9重量份，例如0.4～0.8重量份。根据本发明的氯氮平片剂药物组合物，其中还包括三硅酸镁；例如，以包含的每25重量份氯氮平计，三硅酸镁的量为0.1～0.5重量份，例如0.2～0.4重量份，例如0.25～0.35重量份。采用片剂制备最为常规的湿法制粒压片工艺，硬脂酸镁在终混过程中添加，当使该三硅酸镁与硬脂酸镁混合均匀后，再与其余组分物料混合，已经发现，制得的片剂与未添加三硅酸镁的片剂一样呈现均优异的制剂工艺性能，例如均呈现不粘冲、片面光洁、终混颗粒流动性优良、片重差异小、片剂崩解迅速、溶出速度快等特点。已经出人意料的发现，当在终混阶段使该三硅酸镁与硬脂酸镁混合均匀后再与其余物料混合、压片，所得片剂在长期贮藏后，其中的杂质N即氮氧化杂质的增加速度显著的比未添加三硅酸镁的低，并且已经发现该三硅酸镁在其它工艺阶段添加时抑制氧化杂质增长速度的效果不明显。另外，还出人意料地发现，通过添加微小量的三硅酸镁，可以提高片剂脆碎度性能，这对于该片剂经历长期贮藏运输以及进一步进行包衣是非常有益的，脆碎度性能提高有利于片剂保持其完整性。
根据本发明第二方面的氯氮平片剂药物组合物，其是通过湿法制粒压片工艺制备得到的，其中在湿法制粒时还使用粘合剂配制成的粘合剂溶液进行制粒。在一个实施方案中，粘合剂溶液是用水或者乙醇溶液配制的，优选是用水配制的。在一个实施方案中，粘合剂溶液的浓度为15～35％，例如20～30％，例如25％。
根据本发明第二方面的氯氮平片剂药物组合物，其是通过湿法制粒压片工艺制备得到的，其中所述硬脂酸镁是在终混工序中添加的。
根据本发明第二方面的氯氮平片剂药物组合物，其是通过湿法制粒压片工艺制备得到的，其中所述硬脂酸镁是在终混工序中添加的，并且所述三硅酸镁是预先与所述硬脂酸镁混合均匀的。
根据本发明第二方面的氯氮平片剂药物组合物，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：使氯氮平、稀释剂、内加部分崩解剂、内加部分助流剂混合均匀；用预先配制的粘合剂溶液对此混合物料进行制湿颗粒；使湿颗粒干燥、整粒；添加外加部分崩解剂和外加部分助流剂，添加预先混合均匀的三硅酸镁与硬脂酸镁的混合物，终混使全部物料混合均匀；压制成片，即得。上述片剂制备方法是制剂工业领域非常常规的方法。
根据本发明第二方面的氯氮平片剂药物组合物，其每片中包含的氯氮平量可以10～500mg，例如20～400mg，例如25～200mg，例如25mg、100mg、200mg。
进一步的，本发明第三方面提供了一种制备氯氮平片剂药物组合物例如本发明第二方面任一实施方案所述氯氮平片剂药物组合物的方法，所述片剂中包括氯氮平、稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂，所述的润滑剂是硬脂酸镁；该方法通过湿法制粒压片工艺制备片剂，其中所述硬脂酸镁是在终混工序中添加的。
根据本发明第三方面的方法，其中氯氮平片剂药物组合物中，所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、糊精、磷酸氢钙及其组合，例如选自微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙及其组合，例如是微晶纤维素、磷酸氢钙的组合，例如是微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙的组合。
根据本发明第三方面的方法，其中氯氮平片剂药物组合物中，所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇，优选聚维酮，例如聚维酮K15、聚维酮K30、聚维酮K60。
根据本发明第三方面的方法，其中氯氮平片剂药物组合物中，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、羟甲基淀粉钠、交联羟甲基淀粉钠、羟甲基纤维素钠、交联羟甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉例如玉米淀粉及其组合，优选淀粉例如玉米淀粉。
根据本发明第三方面的方法，其中氯氮平片剂药物组合物中，助流剂选自：微粉硅胶、二氧化硅、滑石粉及其组合。优选二氧化硅、滑石粉。二氧化硅亦可称为胶态二氧化硅。
根据本发明第三方面的方法，其中氯氮平片剂药物组合物中，以包含的每25重量份氯氮平计，稀释剂的量为20～80重量份，例如30～70重量份，例如40～60重量份。
根据本发明第三方面的方法，其中氯氮平片剂药物组合物中，以包含的每25重量份氯氮平计，崩解剂的量为5～20重量份，例如10～18重量份，例如12～16重量份。在一个实施方案中，所述崩解剂一部分在颗粒内添加，一部分在颗粒外添加；例如，内加部分与外加部分的重量比为0.5～1.5：1，例如0.75～1.25：1。在一个实施方案中，所述崩解剂颗粒内添加部分与颗粒外添加部分可以相同或者不同。
根据本发明第三方面的方法，其中氯氮平片剂药物组合物中，以包含的每25重量份氯氮平计，粘合剂的量为2～8重量份，例如3～7重量份，例如4～6重量份。
根据本发明第三方面的方法，其中氯氮平片剂药物组合物中，以包含的每25重量份氯氮平计，助流剂的量为1～3重量份，例如1.5～2.5重量份，例如1.75～2.25重量份。在一个实施方案中，所述助流剂一部分在颗粒内添加，一部分在颗粒外添加；例如，内加部分与外加部分的重量比为0.5～1.5：1，例如0.75～1.25：1。在一个实施方案中，所述助流剂颗粒内添加部分与颗粒外添加部分可以相同或者不同。
根据本发明第三方面的方法，其中氯氮平片剂药物组合物中，以包含的每25重量份氯氮平计，润滑剂的量为0.2～1重量份，例如0.3～0.9重量份，例如0.4～0.8重量份。根据本发明的氯氮平片剂药物组合物，其中还包括三硅酸镁；例如，以包含的每25重量份氯氮平计，三硅酸镁的量为0.1～0.5重量份，例如0.2～0.4重量份，例如0.25～0.35重量份。采用片剂制备最为常规的湿法制粒压片工艺，硬脂酸镁在终混过程中添加，当使该三硅酸镁与硬脂酸镁混合均匀后，再与其余组分物料混合，已经发现，制得的片剂与未添加三硅酸镁的片剂一样呈现均优异的制剂工艺性能，例如均呈现不粘冲、片面光洁、终混颗粒流动性优良、片重差异小、片剂崩解迅速、溶出速度快等特点。已经出人意料的发现，当在终混阶段使该三硅酸镁与硬脂酸镁混合均匀后再与其余物料混合、压片，所得片剂在长期贮藏后，其中的杂质N即氮氧化杂质的增加速度显著的比未添加三硅酸镁的低，并且已经发现该三硅酸镁在其它工艺阶段添加时抑制氧化杂质增长速度的效果不明显。另外，还出人意料地发现，通过添加微小量的三硅酸镁，可以提高片剂脆碎度性能，这对于该片剂经历长期贮藏运输以及进一步进行包衣是非常有益的，脆碎度性能提高有利于片剂保持其完整性。
根据本发明第三方面的方法，其中氯氮平片剂药物组合物是通过湿法制粒压片工艺制备得到的，其中在湿法制粒时还使用粘合剂配制成的粘合剂溶液进行制粒。在一个实施方案中，粘合剂溶液是用水或者乙醇溶液配制的，优选是用水配制的。在一个实施方案中，粘合剂溶液的浓度为15～35％，例如20～30％，例如25％。
根据本发明第三方面的方法，其中氯氮平片剂药物组合物是通过湿法制粒压片工艺制备得到的，其中所述硬脂酸镁是在终混工序中添加的。
根据本发明第三方面的方法，其中氯氮平片剂药物组合物是通过湿法制粒压片工艺制备得到的，其中所述硬脂酸镁是在终混工序中添加的，并且所述三硅酸镁是预先与所述硬脂酸镁混合均匀的。
根据本发明第三方面的方法，其包括如下步骤：使氯氮平、稀释剂、内加部分崩解剂、内加部分助流剂混合均匀；用预先配制的粘合剂溶液对此混合物料进行制湿颗粒；使湿颗粒干燥、整粒；添加外加部分崩解剂和外加部分助流剂，添加预先混合均匀的三硅酸镁与硬脂酸镁的混合物，终混使全部物料混合均匀；压制成片，即得。上述片剂制备方法是制剂工业领域非常常规的方法。
根据本发明第三方面的方法，其中氯氮平片剂药物组合物每片中包含的氯氮平量可以10～500mg，例如20～400mg，例如25～200mg，例如25mg、100mg、200mg。
进一步的，本发明第四方面提供了一种氯氮平片剂药物组合物例如本发明第二方面任一实施方案所述氯氮平片剂药物组合物在制备用于预防或治疗精神分裂症的药物中的用途。例如，所述氯氮平片剂药物组合物中包括氯氮平、稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂，所述的润滑剂是硬脂酸镁。
根据本发明第四方面的用途，其中氯氮平片剂药物组合物中，所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、糊精、磷酸氢钙及其组合，例如选自微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙及其组合，例如是微晶纤维素、磷酸氢钙的组合，例如是微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙的组合。
根据本发明第四方面的用途，其中氯氮平片剂药物组合物中，所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇，优选聚维酮，例如聚维酮K15、聚维酮K30、聚维酮K60。
根据本发明第四方面的用途，其中氯氮平片剂药物组合物中，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、羟甲基淀粉钠、交联羟甲基淀粉钠、羟甲基纤维素钠、交联羟甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉例如玉米淀粉及其组合，优选淀粉例如玉米淀粉。
根据本发明第四方面的用途，其中氯氮平片剂药物组合物中，助流剂选自：微粉硅胶、二氧化硅、滑石粉及其组合。优选二氧化硅、滑石粉。二氧化硅亦可称为胶态二氧化硅。
根据本发明第四方面的用途，其中氯氮平片剂药物组合物中，以包含的每25重量份氯氮平计，稀释剂的量为20～80重量份，例如30～70重量份，例如40～60重量份。
根据本发明第四方面的用途，其中氯氮平片剂药物组合物中，以包含的每25重量份氯氮平计，崩解剂的量为5～20重量份，例如10～18重量份，例如12～16重量份。在一个实施方案中，所述崩解剂一部分在颗粒内添加，一部分在颗粒外添加；例如，内加部分与外加部分的重量比为0.5～1.5：1，例如0.75～1.25：1。在一个实施方案中，所述崩解剂颗粒内添加部分与颗粒外添加部分可以相同或者不同。
根据本发明第四方面的用途，其中氯氮平片剂药物组合物中，以包含的每25重量份氯氮平计，粘合剂的量为2～8重量份，例如3～7重量份，例如4～6重量份。
根据本发明第四方面的用途，其中氯氮平片剂药物组合物中，以包含的每25重量份氯氮平计，助流剂的量为1～3重量份，例如1.5～2.5重量份，例如1.75～2.25重量份。在一个实施方案中，所述助流剂一部分在颗粒内添加，一部分在颗粒外添加；例如，内加部分与外加部分的重量比为0.5～1.5：1，例如0.75～1.25：1。在一个实施方案中，所述助流剂颗粒内添加部分与颗粒外添加部分可以相同或者不同。
根据本发明第四方面的用途，其中氯氮平片剂药物组合物中，以包含的每25重量份氯氮平计，润滑剂的量为0.2～1重量份，例如0.3～0.9重量份，例如0.4～0.8重量份。根据本发明的氯氮平片剂药物组合物，其中还包括三硅酸镁；例如，以包含的每25重量份氯氮平计，三硅酸镁的量为0.1～0.5重量份，例如0.2～0.4重量份，例如0.25～0.35重量份。采用片剂制备最为常规的湿法制粒压片工艺，硬脂酸镁在终混过程中添加，当使该三硅酸镁与硬脂酸镁混合均匀后，再与其余组分物料混合，已经发现，制得的片剂与未添加三硅酸镁的片剂一样呈现均优异的制剂工艺性能，例如均呈现不粘冲、片面光洁、终混颗粒流动性优良、片重差异小、片剂崩解迅速、溶出速度快等特点。已经出人意料的发现，当在终混阶段使该三硅酸镁与硬脂酸镁混合均匀后再与其余物料混合、压片，所得片剂在长期贮藏后，其中的杂质N即氮氧化杂质的增加速度显著的比未添加三硅酸镁的低，并且已经发现该三硅酸镁在其它工艺阶段添加时抑制氧化杂质增长速度的效果不明显。另外，还出人意料地发现，通过添加微小量的三硅酸镁，可以提高片剂脆碎度性能，这对于该片剂经历长期贮藏运输以及进一步进行包衣是非常有益的，脆碎度性能提高有利于片剂保持其完整性。
根据本发明第四方面的用途，其中氯氮平片剂药物组合物是通过湿法制粒压片工艺制备得到的，其中在湿法制粒时还使用粘合剂配制成的粘合剂溶液进行制粒。在一个实施方案中，粘合剂溶液是用水或者乙醇溶液配制的，优选是用水配制的。在一个实施方案中，粘合剂溶液的浓度为15～35％，例如20～30％，例如25％。
根据本发明第四方面的用途，其中氯氮平片剂药物组合物是通过湿法制粒压片工艺制备得到的，其中所述硬脂酸镁是在终混工序中添加的。
根据本发明第四方面的用途，其中氯氮平片剂药物组合物是通过湿法制粒压片工艺制备得到的，其中所述硬脂酸镁是在终混工序中添加的，并且所述三硅酸镁是预先与所述硬脂酸镁混合均匀的。
根据本发明第四方面的用途，其中氯氮平片剂药物组合物是通过包括如下步骤的方法制备得到的：使氯氮平、稀释剂、内加部分崩解剂、内加部分助流剂混合均匀；用预先配制的粘合剂溶液对此混合物料进行制湿颗粒；使湿颗粒干燥、整粒；添加外加部分崩解剂和外加部分助流剂，添加预先混合均匀的三硅酸镁与硬脂酸镁的混合物，终混使全部物料混合均匀；压制成片，即得。上述片剂制备方法是制剂工业领域非常常规的方法。
根据本发明第四方面的用途，其中氯氮平片剂药物组合物每片中包含的氯氮平量可以10～500mg，例如20～400mg，例如25～200mg，例如25mg、100mg、200mg。
在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
氯氮平系苯二氮卓类抗精神病药，其对脑内5-羟色胺(5-HT2A)受体和多巴胺(DA1)受体的阻滞作用较强，对多巴胺(DA4)受体的也有阻滞作用，对多巴胺(DA2)受体的阻滞作用较弱，此外还有抗胆碱(M1)，抗组胺(H1)及抗a-肾上腺素受体作用，锥体外系反应及迟发性运动障碍较轻，一般不引起血中泌乳素增高。能直接抑制脑干网状结构上行激活系统，具有强大镇静催眠作用，用于治疗多种类型的神经分裂症。
氯氮平抗精神病作用强大，但锥体外系反应较轻，这表明抗精神病作用和锥体外系反应是可以分开的。在氯氮平的启示下，陆续发现了奥氮平和利培酮。
氯氮平口服吸收快而完全，食物对其吸收速率和程度无影响，吸收后迅速广泛分布到各组织，生物利用度个体差异较大，平均约50％～60％，有肝脏首过效应。服药后3.2小时(1～4小时)达血浆峰浓度，消除半衰期(t1/2β)平均9小时(3.6～14.3小时)，表观分布容积(Vd)4.04～13.78L/kg，组织结合率高。经肝脏代谢，80％以代谢物形式出现在尿和粪中，主要代谢产物有N-去甲基氯氮平、氯氮平的N-氧化物等。在同等剂量与体重一定的情况下，女性病人的血清药物浓度明显高于男性病人，吸烟可加速本品的代谢，肾清除率及代谢在老年人中明显减低。本品可从乳汁中分泌且可通过血脑屏障。
氯氮平不仅对精神病阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果。适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型，对幻觉妄想型、青春型效果好。也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状(如：抑郁、负罪感、焦虑)。对一些用传统抗精神病药治疗无效或疗效不好的病人，改用本品可能有效。本品也用于治疗躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉妄想。因导致粒细胞减少症，一般不宜作为首选药。
氯氮平通常经口服途径用药，从小剂量开始，首次剂量为一次25mg(1片)，一日2～3次，逐渐缓慢增加至常用治疗量一日200～400mg(8～16片)，高量可达一日600mg(24片)。维持量为一日100～200mg(4～8片)。
研究显示，多巴胺超敏(DS)在难治性精神分裂症(TRS)的发展中扮演着关键角色。作为第二代抗精神病药中的“翘楚”，氯氮平是治疗TRS的不二之选，也可能有助于治疗多巴胺超敏性精神病。近期发表的一些文献回顾，如Chouinard等于Psychother Psychosom发表的综述，进一步提出氯氮平是多巴胺超敏性精神病的有效治疗手段，其机制可能是逆转多巴胺超敏。
一项发表于Psychother Psychosom(影响因子13.122)的文章中，加拿大英属哥伦比亚大学David D.Kim等通过回顾证据指出，逆转多巴胺超敏是氯氮平的作用机制之一。
动物模型可用于研究多巴胺超敏。通过使用多巴胺间接激动剂(如可卡因)，研究者得以在动物中诱导多巴胺能敏感化状态，表现为D2和/或D2 High受体数量/和或自主活动水平的升高。虽然已有很多研究探讨了抗精神病药预防多巴胺超敏发生或表达的效应，但仅有为数不多的一些研究评估了此类药物(包括氯氮平)逆转多巴胺超敏的效果。
多巴胺超敏逆转的定义为：多巴胺受体敏感化状态减轻，且在停用治疗药物仍可保持。换言之，敏感化状态并非被暂时性地控制，而是得到了真正的治疗。
研究显示，针对可卡因诱导的多巴胺超敏动物模型，可卡因撤药期内使用氯氮平可逆转多巴胺受体自主活动的敏感化；一项比较氯氮平与氟哌啶醇的类似研究中，只有氯氮平可逆转可卡因诱导的自主活动敏感化。另一项研究中，氟哌啶醇也可部分逆转苯丙胺诱导敏感化大鼠的D2 High功能上升；然而，氯氮平逆转多巴胺超敏的效应可能具有更高的特异性，即仅升高非敏感化大鼠的基底多巴胺水平，不升高苯丙胺诱导敏感化大鼠的多巴胺水平，而氟哌啶醇则在两种情况下均可升高多巴胺水平。
上述研究的一个局限性在于，动物模型的多巴胺超敏并非由抗精神病药所诱导，而是由多巴胺间接激动剂诱导。然而已有很多研究显示，两类药物所诱导的D2 High功能上升及多巴胺超敏状态相似。
氯氮平逆转多巴胺超敏的机制可能在于，氯氮平与D2受体结合疏松，使得内源性多巴胺能够轻易地将其从D2受体上“顶”下来。这种替换可以使得多巴胺受体脱敏，进而逆转多巴胺超敏。
此外，氯氮平是著名的“脏药”，作用机制繁杂，激活或抑制其他一些受体同样可能与多巴胺超敏的逆转有关，包括激动D1受体、激动5-HT1A受体，拮抗5-HT2A及5-HT3受体等，进一步提示氯氮平至少在一定程度上通过逆转多巴胺超敏发挥效应，也可以解释该药在治疗TRS时相比于其他药物的优势。其他一些抗精神病药与D2受体的结合同样较为疏松，如喹硫平；然而，喹硫平与其他多巴胺超敏相关受体的亲和力不及氯氮平。
综上，逆转多巴胺超敏可能是氯氮平的作用机制之一。这一机制不仅使得氯氮平针对TRS的疗效鹤立鸡群，同时在一定程度上可能与其极少导致迟发性运动障碍(TD)、甚至有助于减轻TD症状有关。
氯氮平是在上世纪70年代初由瑞士山道士公司(诺华公司的前身)开发上市。由于氯氮平对顽固性精神分裂症疗效很好，所以上市后立即受到各医院的欢迎，当年销售额即达2亿多美元。由于使用者众多，氯氮平的副作用很快显露出来。据欧洲精神病学杂志报道，氯氮平最主要的副作用是会导致患者“粒细胞减少”，严重者可在用药3个月内死亡。1976年，氯氮平撤出国际市场。
但欧洲医学界对氯氮平的研究兴趣并未消退。在经过近10年的药理学研究后，欧洲医学确认，氯氮平与市场上的治疗精神病药物相比有不少优点，尤其对耐药性精神分裂症的疗效较好。所以自上世纪80年代以后，欧美各国先后对氯氮平开禁。继氯氮平之后，欧美制药厂商又开发出了几十种“非典型性精神病”新药，其中包括后来迅速成长为国际精神病药物市场上的“四大金刚”品种――利培酮、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林(这些药物迄今仍为热销产品)，氯氮平逐渐处于劣势。目前国际市场上销售排名前6位的抗精神分裂症药物为利培酮、多潘立酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑和齐哌西酮。
其实，氯氮平在广大发展中国家仍有很大的市场空间。据报道，去年我国共计销售12亿片氯氮平片，折合成原料药(按每片平均50mg剂量推算)，年消耗量高达60吨。氯氮平因为价格低廉，早已取代从前一度居精神分裂症治疗药物之首的“冬眠灵”(氯丙嗪)，成为各国医疗界治疗精神分裂症的首选药物。
在相对不富裕的亚洲和其他国家(地区)，氯氮平在精神病药物市场占有较大份额。另据国外最新报道，氯氮平、利培酮、氟罗西汀和帕罗西汀等药物被欧洲药学界评为21世纪国际精神病药物中的“四大钻石药”，而氯氮平居首。由此可见，氯氮平已得到国际医学界的公认。
而英国医学界去年的一项研究或使氯氮平的市场之路“峰回路转”。据英国泰晤士报发表的一篇报道说，英国医学研究人员在对目前国际市场上的十几种抗精神分裂症新老药物的毒副作用、早期死亡人数的文献报道进行仔细分析后得出结论：氯氮平其实是最安全的精神病治疗药物。因为氯氮平的致死率比世界头号精神病药物利培酮低20个百分点，比同类新药奥氮平和老药奋乃静、5-氟利多等同样低得多。由此可见，氯氮平实为一个性价比很高的抗精神分裂症治疗剂。英国医学专家发表的这篇研究报告，彻底颠覆了过去医学界对氯氮平副作用的偏见，因为从文献报道中可看出，其它所谓安全的抗精神病药物的副作用并不比氯氮平低，且它们的早期死亡率甚至高于氯氮平。这一研究报告已引起美国FDA和欧洲医学界的高度重视。可以相信，今后氯氮平的国际市场销售额不仅不会萎缩，而且还将继续上升。
目前全球氯氮平总销售额估计在7亿～9亿美元。2008年世界最大的氯氮平生产商――瑞士诺华制药公司的氯氮平年销售额有4亿美元左右。
当前我国氯氮平的总产量在100～150吨，主要出口市场为东南亚地区、欧洲、南美洲(如巴西、阿根廷等国)，年出口数量有40～50吨，平均出口价格在每公斤380元～420元人民币。
据我国卫生部公布的最新统计资料，我国已确诊的精神分裂症患者总数有800多万人，这是一个巨大的群体。另据了解，氯氮平已被列入“新农合”医保用药名单中。由此可以预测，氯氮平这种价格低廉、疗效确切的抗精神病药物，今后几年仍将在我国市场上占有很高的份额。
本发明方法制备得到的氯氮平片剂，不但具有优良的片剂性能，而且具有优异的化学稳定性。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备组合和的方法。在下面制备本发明各种组合物中，如未另外说明，每批的制备量为10kg投料量。但是列明配方和制备过程时，对于片剂，以每片含氯氮平计25mg的组成阐明配方和制法，在实际压片制备片剂时，可以将片剂压制成含氯氮平25m或100mg等规格的片剂。如未特别说明，制备片剂时，各物料在制备前预先粉碎并过120目筛。如未特别说明，制备片剂时使用的氯氮平原料药为同一批。
实施例1：制备氯氮平片
处方：
颗粒内部分
氯氮平 25mg
乳糖 48mg
玉米淀粉 7mg
二氧化硅 0.95mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 4.5mg
颗粒外部分
玉米淀粉 7mg
滑石粉 0.9mg
硬脂酸镁 0.65mg
制法：使氯氮平、稀释剂、内加部分崩解剂、内加部分助流剂混合均匀；用预先配制的25％粘合剂水溶液对此混合物料进行制湿颗粒；使湿颗粒干燥、20目筛整粒；添加外加部分崩解剂、外加部分助流剂，添加硬脂酸镁，终混使全部物料混合均匀；压制成片，即得。以25mg/片的规格进行相关项目的考察。
实施例2：制备氯氮平片
处方：
颗粒内部分
氯氮平 25mg
乳糖 20mg
玉米淀粉 6.7mg
二氧化硅 1mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 8mg
颗粒外部分
玉米淀粉 13.3mg
滑石粉 2mg
硬脂酸镁 1mg
制法：使氯氮平、稀释剂、内加部分崩解剂、内加部分助流剂混合均匀；用预先配制的30％粘合剂水溶液对此混合物料进行制湿颗粒；使湿颗粒干燥、20目筛整粒；添加外加部分崩解剂、外加部分助流剂，添加硬脂酸镁，终混使全部物料混合均匀；压制成片，即得。以25mg/片的规格进行相关项目的考察。
实施例3：制备氯氮平片
处方：
颗粒内部分
氯氮平 25mg
乳糖 80mg
玉米淀粉 3mg
二氧化硅 0.6mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 2mg
颗粒外部分
玉米淀粉 2mg
滑石粉 0.4mg
硬脂酸镁 0.2mg
制法：使氯氮平、稀释剂、内加部分崩解剂、内加部分助流剂混合均匀；用预先配制的20％粘合剂水溶液对此混合物料进行制湿颗粒；使湿颗粒干燥、20目筛整粒；添加外加部分崩解剂、外加部分助流剂，添加硬脂酸镁，终混使全部物料混合均匀；压制成片，即得。以25mg/片的规格进行相关项目的考察。
实施例4：制备氯氮平片
处方：
颗粒内部分
氯氮平 25mg
乳糖 30mg
玉米淀粉 10mg
二氧化硅 0.7mg
聚乙烯吡咯烷酮K60 3mg
颗粒外部分
玉米淀粉 8mg
滑石粉 0.8mg
硬脂酸镁 0.9mg
制法：使氯氮平、稀释剂、内加部分崩解剂、内加部分助流剂混合均匀；用预先配制的35％粘合剂水溶液对此混合物料进行制湿颗粒；使湿颗粒干燥、20目筛整粒；添加外加部分崩解剂、外加部分助流剂，添加硬脂酸镁，终混使全部物料混合均匀；压制成片，即得。以25mg/片的规格进行相关项目的考察。
实施例5：制备氯氮平片
处方：
Figure BDA0001846177010000171
Figure BDA0001846177010000181
制法：使氯氮平、稀释剂、内加部分崩解剂、内加部分助流剂混合均匀；用预先配制的15％粘合剂水溶液对此混合物料进行制湿颗粒；使湿颗粒干燥、20目筛整粒；添加外加部分崩解剂、外加部分助流剂，添加硬脂酸镁，终混使全部物料混合均匀；压制成片，即得。以25mg/片的规格进行相关项目的考察。
实施例6：制备氯氮平片
处方：
颗粒内部分
氯氮平 25mg
微晶纤维素 48mg
玉米淀粉 7mg
滑石粉 0.95mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 4.5mg
颗粒外部分
玉米淀粉 7mg
二氧化硅 0.9mg
硬脂酸镁 0.65mg
制法：使氯氮平、稀释剂、内加部分崩解剂、内加部分助流剂混合均匀；用预先配制的25％粘合剂水溶液对此混合物料进行制湿颗粒；使湿颗粒干燥、20目筛整粒；添加外加部分崩解剂、外加部分助流剂，添加硬脂酸镁，终混使全部物料混合均匀；压制成片，即得。以25mg/片的规格进行相关项目的考察。
实施例7：制备氯氮平片
处方：
Figure BDA0001846177010000182
Figure BDA0001846177010000191
制法：使氯氮平、稀释剂、内加部分崩解剂、内加部分助流剂混合均匀；用预先配制的25％粘合剂水溶液对此混合物料进行制湿颗粒；使湿颗粒干燥、20目筛整粒；添加外加部分崩解剂、外加部分助流剂，添加硬脂酸镁，终混使全部物料混合均匀；压制成片，即得。以25mg/片的规格进行相关项目的考察。
实施例8：制备氯氮平片(789E1)
配方：氯氮平25kg，淀粉28kg，糊精22kg，微晶纤维素2kg，50％(体积比)乙醇30kg，硬脂酸镁0.77kg。制法：乙醇为润湿剂经常规的湿法制粒压片法制备，硬脂酸镁在最终混合过程中添加。
实施例9：制备氯氮平片：分别参照实施例1～8的配方和制法，不同的是还添加三硅酸镁，该三硅酸镁与硬脂酸镁混合均匀后，再与其余组分物料混合，参照实施例1～3时三硅酸镁添加量分别为0.3、0.2、0.4mg(相对于每25mg氯氮平，下同)，参照实施例4～8时三硅酸镁添加量均为0.3mg，制得8批片剂。
实施例10：制备氯氮平片：分别参照实施例1～3和实施例8的配方和制法，不同的是还添加三硅酸镁，该三硅酸镁与活性药物一起混合加入，参照实施例1～3、8时三硅酸镁添加量分别为0.3、0.2、0.4、0.3mg，制得4批片剂。
试验例1、【HPLC】法测定物质的含量
以下【HPLC】法可用于测定各种物料特别是本发明片剂形式的药物组合物中活性成分氯氮平的含量，还可以测定其中的有关物质特别是其中的杂质A、杂质B、杂质C和杂质D以及杂质N。
【HPLC】：
照2015年版《中国药典》四部第59页之0512高效液相色谱法的规范进行测定；
稀释液：甲醇-水(80:20)；
缓冲液：2.0g/L磷酸二氢钾溶液，用磷酸(85％)调节pH至2.4(该溶液pH值不得低于2.4]；
溶液A：乙腈-甲醇-缓冲液(1:1:8)混合液过滤并脱气；
溶液B：乙腈-甲醇-缓冲液(4:4:2)混合液过滤并脱气；
流动相洗脱程序见下表：
时间(min) 溶液A(％) 溶液B(％)
0 100 0
4 100 0
24 0 100
29 0 100
40 100 0
系统适用性溶液：将4mg氯氮平分析用混合物(其中分别包含5％的杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质N，以及余量氯氮平)溶解于4mL甲醇中，加1mL水，用稀释液稀释至10mL；
标准溶液：0.75μg/mL氯氮平标准品的溶液；
样品溶液：取供试品研成的细粉适量，置适宜的量瓶中，加甲醇至80％体积，用水稀释至制成相当于含氯氮平0.75mg/mL的溶液；
液相色谱系统：
检测器：UV257nm
色谱柱：C18柱，4.6mm×15cm，5μm
流速：1.2mL/min
进样量：20μL
系统适用性试验：样品为系统适用性溶液和标准溶液，相对保留时间见下表：
名称 相对保留时间 相对响应因子 可接受限，NMT(％)
杂质N 0.4 1.0 0.5
杂质C 0.9 1.0 0.5
氯氮平 1.0 — —
杂质D 1.1 0.35 0.5
杂质A 1.6 1.2 0.5
杂质B 1.7 1.0 0.5
其它单个未知杂质 — 1.0 0.5
总杂质 — — 1.0
杂质A：8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓-11-酮
Figure BDA0001846177010000211
杂质B：11,11’-(哌嗪-1,4-二基)二(8-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓)
Figure BDA0001846177010000212
杂质C：8-氯-11-(哌嗪-1-基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓
Figure BDA0001846177010000213
杂质D：1-[2-[(2-氨基-4-氯苯基)氨基]苯甲酰基]-4-甲基哌嗪
Figure BDA0001846177010000214
杂质N：8-氯-11-[4-甲基-1-哌嗪基]-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓N-氧化物
Figure BDA0001846177010000215
系统适用性试验要求：系统适用性溶液中杂质C和氯氮平之间的分离度应不小于2.5，标准溶液中氯氮平的相对标准偏差不大于5.0％。
测定：
样品：标准溶液和样品溶液，小于标准溶液中氯氮平峰面积的0.5倍的峰不计，
用下式计算各有关物质和未知杂质占氯氮平的百分数：
结果＝(rU/rS)×(CS/CU)×(1/F)×100
式中：
rU＝样品溶液色谱图中任一杂质的峰面积，
rS＝标准溶液色谱图中氯氮平的峰面积，
CS＝标准溶液中的氯氮平浓度(mg/mL)，
CU＝样品溶液中的氯氮平浓度(mg/mL)，
F＝杂质的相对响应因子。
上述HPLC中，相对于氯氮平而言，杂质N的相对保留时间为0.40±0.05、杂质C的相对保留时间为0.90±0.05、杂质D的相对保留时间为1.10±0.05、杂质A的相对保留时间为1.60±0.05、杂质B的相对保留时间为1.70±0.05。
上述HPLC中，相对于氯氮平而言，杂质N、杂质C、杂质B及其它单个未知杂质的响应因子为1.0，杂质D的响应因子为0.35，杂质A的响应因子为1.2。
通常而言，上述各个杂质在制剂中的含量在0.5％以下即认为产品合格。
另外，使用氯氮平对照品配制成含氯氮平浓度约750μg/ml的对照品溶液，此溶液同样进行HPLC测定，用所得氯氮平峰面积、对照品溶液中氯氮平浓度以及供试品溶液中主峰峰面积，可以计算出供试品(例如，原料药、制剂中间体、片剂等物料)中氯氮平的含量。
一般的药品标准规定，对于氯氮平制剂组合物，通常而言，上述杂质在制剂中的含量在0.2％以下即认为产品合格。
经测定，制备片剂用的氯氮平原料药中，杂质N含量0.031％，杂质A、B、C、D含量均在0.025～0.045％范围内；实施例1～10制备的全部片剂，杂质N含量均在0.033～0.041％范围内，杂质A、B、C、D含量均在0.036～0.09％范围内；上述结果表明，经历片剂制备工艺后，片剂中各种杂质的含量无明显变化。
试验例2：产品性能考察
稳定性试验：使实施例1～10制备的全部片剂40℃温度下放置6个月，使用所述HPLC法测定所述氯氮平片剂药物组合物中杂质N以及杂质A、B、C、D在0月以及6月时的含量，以下式计算杂质N及杂质A、B、C、D的增长速度：ν＝[(C6-C0)÷C0]×100％，式中，C0和C6分别为组合物0月和6月时的各杂质含量。结果，实施例1～10制备的全部片剂，其中杂质A的ν在36～48％范围内、杂质B的ν在27～41％范围内、杂质C的ν在41～55％范围内、杂质D的ν在37～44％范围内，表明片剂在经历模拟长期贮藏后A、B、C、D四种杂质增长均不明显；实施例1～8和实施例10制备的全部片剂杂质N的ν在578～623％范围内，实施例9制备的全部片剂杂质N的ν在56～73％范围内，表明不同片剂在经历模拟长期贮藏后杂质N增长速度明显不同，尽管实施例1等片剂在经历高温6个月后杂质N含量未超出通常规定小于0.5％的限定，但是仍然是不可接受的。
活性成分的稳定性变化：上述经40℃-6月处理的片剂，测定其在0月和6月时片剂中的活性成分氯氮平的含量，以6月含量除以0月含量所得百分数作为活性成分残余含量，结果显示实施例1～10制备的全部片剂的氯氮平残余含量均在97～98％范围内，各片剂之间并未呈现明显差异，表明各片剂在活性物质含量稳定性方面均是理想的。
片剂脆碎度：实施例1～8所得全部片剂减失重量均在0.73～0.85％范围内，接近于1％的限度规定；实施例9所得全部片剂减失重量均在0.13～0.17％范围内，明显更优，此性能对于片剂后续包衣工序或者贮藏运输均是更有利的。
另外，考察/观察实施例1～10的工艺性能，在粘冲性能、片面光洁性、终混颗粒流动性优良、片重差异、片剂崩解时间、片剂溶出速度等方面，已经发现不同实施例之间均无明显差异，例如均未见粘冲现象、所有实验所得片剂的片面光洁、所有实验所得终混颗粒流动性优良、所有实验所得片重差异小(RSD小于0.2％)、全部片剂均可在1分钟内全部迅速地崩解、溶出速度快(照2015年版《中国药典》二部1390页所载氯氮平片的溶出度项下的方法测定，30分钟时溶出量均在标示量的91～97％范围内)。
本试验例2所检测的各项指标，对于不同规格的片剂之间无差异，例如实施例1压制的25mg/片、100mg/片之间各项指标均未见差异。
以上通过本发明较佳实施例对本发明的精神作了详细阐述。本领域技术人员理解，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何修改、等同变化与修饰，均落在本发明的保护范围内。

Claims (20)

1.一种氯氮平片剂药物组合物，其中包括氯氮平25重量份、稀释剂20~80重量份、崩解剂5~20重量份、助流剂1~3重量份、粘合剂2~8重量份、润滑剂硬脂酸镁0.2~1重量份、三硅酸镁0.2~0.4重量份；该氯氮平片剂药物组合物是照包括如下步骤的方法制备得到的：使氯氮平、稀释剂、内加部分崩解剂、内加部分助流剂混合均匀；用预先配制的粘合剂溶液对此混合物料进行制湿颗粒；使湿颗粒干燥、整粒；添加外加部分崩解剂和外加部分助流剂，添加预先混合均匀的三硅酸镁与硬脂酸镁的混合物，终混使全部物料混合均匀；压制成片，即得；其中崩解剂的内加部分与外加部分的重量比为0.5~1.5：1，助流剂的内加部分与外加部分的重量比为0.5~1.5：1。
2.根据权利要求1的氯氮平片剂药物组合物，其中所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、糊精、磷酸氢钙及其组合。
3.根据权利要求1的氯氮平片剂药物组合物，其中所述稀释剂是微晶纤维素、磷酸氢钙的组合。
4.根据权利要求1的氯氮平片剂药物组合物，其中所述稀释剂是微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙的组合。
5.根据权利要求1的氯氮平片剂药物组合物，所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇。
6.根据权利要求1的氯氮平片剂药物组合物，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、羟甲基淀粉钠、交联羟甲基淀粉钠、羟甲基纤维素钠、交联羟甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉。
7.根据权利要求1的氯氮平片剂药物组合物，所述助流剂选自：微粉硅胶、二氧化硅、滑石粉及其组合。
8.根据权利要求1的氯氮平片剂药物组合物，稀释剂的量为30~70重量份。
9.根据权利要求1的氯氮平片剂药物组合物，崩解剂的量为10~18重量份。
10.根据权利要求1的氯氮平片剂药物组合物，崩解剂的内加部分与外加部分的重量比为0.75~1.25：1。
11.根据权利要求1的氯氮平片剂药物组合物，粘合剂的量为3~7重量份。
12.根据权利要求1的氯氮平片剂药物组合物，助流剂的量为1.5~2.5重量份。
13.根据权利要求1的氯氮平片剂药物组合物，助流剂的内加部分与外加部分的重量比为0.75~1.25：1。
14.根据权利要求1的氯氮平片剂药物组合物，润滑剂的量为0.3~0.9重量份。
15.根据权利要求1的氯氮平片剂药物组合物，粘合剂溶液的浓度为15~35%。
16.根据权利要求1的氯氮平片剂药物组合物，粘合剂溶液的浓度为20~30%。
17.根据权利要求1的氯氮平片剂药物组合物，所述片剂每片中包含的氯氮平量为10~500mg。
18.根据权利要求1的氯氮平片剂药物组合物，所述片剂每片中包含的氯氮平量为20~400mg。
19.制备权利要求1~18任一项所述氯氮平片剂药物组合物方法，该方法包括如下步骤：使氯氮平、稀释剂、内加部分崩解剂、内加部分助流剂混合均匀；用预先配制的粘合剂溶液对此混合物料进行制湿颗粒；使湿颗粒干燥、整粒；添加外加部分崩解剂和外加部分助流剂，添加预先混合均匀的三硅酸镁与硬脂酸镁的混合物，终混使全部物料混合均匀；压制成片，即得。
20.权利要求1~18任一项所述氯氮平片剂药物组合物在制备用于预防或治疗精神分裂症的药物中的用途。
CN201811271963.XA 2018-10-29 2018-10-29 氯氮平片剂药物组合物和制法 Active CN109030684B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811271963.XA CN109030684B (zh) 2018-10-29 2018-10-29 氯氮平片剂药物组合物和制法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811271963.XA CN109030684B (zh) 2018-10-29 2018-10-29 氯氮平片剂药物组合物和制法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109030684A CN109030684A (zh) 2018-12-18
CN109030684B true CN109030684B (zh) 2021-06-15

Family

ID=64614439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811271963.XA Active CN109030684B (zh) 2018-10-29 2018-10-29 氯氮平片剂药物组合物和制法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109030684B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111413425B (zh) * 2020-04-02 2022-07-12 常州制药厂有限公司 一种氯氮平有关物质的超高效液相色谱分析方法
CN113975239A (zh) * 2021-11-04 2022-01-28 寿光富康制药有限公司 一种氯氮平分散片的制备方法及设备

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1395931A (zh) * 2002-08-08 2003-02-12 惠州大亚制药股份有限公司 一种氯氮平口服缓、控释固体制剂
CN105640890A (zh) * 2014-11-27 2016-06-08 华东理工大学 一种难溶性活性成分微粒、微粒制剂及其制备方法
CN105769789A (zh) * 2016-03-14 2016-07-20 山东仁和堂药业有限公司 用于治疗精神分裂症的氯氮平片及其制备方法
WO2017142438A1 (ru) * 2016-02-18 2017-08-24 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Таблетки клозапина с замедленным высвобождением и способ их получения
WO2018051292A1 (en) * 2016-09-17 2018-03-22 Intas Pharmaceuticals Ltd. Extended release pharmaceutical composition of clozapine
CN108619103A (zh) * 2018-04-24 2018-10-09 南京双科医药开发有限公司 一种氯氮平片及其制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1395931A (zh) * 2002-08-08 2003-02-12 惠州大亚制药股份有限公司 一种氯氮平口服缓、控释固体制剂
CN105640890A (zh) * 2014-11-27 2016-06-08 华东理工大学 一种难溶性活性成分微粒、微粒制剂及其制备方法
WO2017142438A1 (ru) * 2016-02-18 2017-08-24 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Таблетки клозапина с замедленным высвобождением и способ их получения
CN105769789A (zh) * 2016-03-14 2016-07-20 山东仁和堂药业有限公司 用于治疗精神分裂症的氯氮平片及其制备方法
WO2018051292A1 (en) * 2016-09-17 2018-03-22 Intas Pharmaceuticals Ltd. Extended release pharmaceutical composition of clozapine
CN108619103A (zh) * 2018-04-24 2018-10-09 南京双科医药开发有限公司 一种氯氮平片及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《中国药典》氯氮平片有关物质检测方法问题探讨;陈爽 等;《中国药品标准》;20180228;第19卷(第1期);12-15 *
Characterization of forced degradation products of clozapine byLC-DAD/ESI-Q-TOF;Robert Skibinski et al.;《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》;20160904;第131卷;272-280 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109030684A (zh) 2018-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Deeks et al. Blonanserin: a review of its use in the management of schizophrenia
Davies et al. Aripiprazole: a novel atypical antipsychotic drug with a uniquely robust pharmacology
DeVane et al. Clinical pharmacokinetics of quetiapine: an atypical antipsychotic
Mallikaarjun et al. Pharmacokinetics, tolerability, and safety of aripiprazole following multiple oral dosing in normal healthy volunteers
Sanford et al. Quetiapine: a review of its use in the management of bipolar depression
Gunasekara et al. Ziprasidone: a review of its use in schizophrenia and schizoaffective disorder
Birns et al. A randomized controlled trial comparing the efficacy of controlled‐release oxybutynin tablets (10 mg once daily) with conventional oxybutynin tablets (5 mg twice daily) in patients whose symptoms were stabilized on 5 mg twice daily of oxybutynin
Ishigooka et al. Pharmacokinetics and safety of brexpiprazole following multiple‐dose administration to Japanese patients with schizophrenia
Pahwa et al. New antipsychotic medications in the last decade
CN109030684B (zh) 氯氮平片剂药物组合物和制法
CN101360504A (zh) 控释制剂中的喹硫平
Gahr et al. Paliperidone extended-release: does it have a place in antipsychotic therapy?
Vasudev et al. A review of the pharmacological and clinical profile of newer atypical antipsychotics as treatments for bipolar disorder: considerations for use in older patients
Nayak et al. Comparative in vitro bioequivalence analysis of some ciprofloxacin HCl generic tablets
Fleishaker et al. Pharmacokinetic interaction between verapamil and almotriptan in healthy volunteers
Herman et al. Ketoconazole inhibits the clearance of the enantiomers of the antidepressant reboxetine in humans
Karhu et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of once-daily trazodone extended-release
US20040006072A1 (en) Sustained-release alprazolam composition
Rekha et al. Formulation and development of Bilastine tablets 20 mg
Al Bawab et al. Pharmacokinetics and bioequivalence estimation of two formulations of Alfuzosin extended‐release tablets
Fleishaker et al. Interaction between ketoconazole and almotriptan in healthy volunteers
Matsumoto et al. Safety and efficacy from a 6‐week double‐blind study and a 52‐week open‐label extension of aripiprazole in adolescents with schizophrenia in Japan
CN109001353B (zh) 富马酸喹硫平片剂药物组合物和制法
Walsh et al. Efficacy and tolerability of indiplon in older adults with primary insomnia
Toyama et al. Single‐dose evaluation of safety, tolerability and pharmacokinetics of newly formulated hydromorphone immediate‐release and hydrophilic matrix extended‐release tablets in healthy Japanese subjects without co‐administration of an opioid antagonist

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant