CN105640890A - 一种难溶性活性成分微粒、微粒制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种难溶性活性成分微粒、微粒制剂及其制备方法。该难溶性活性成分微粒的制备方法包括下述步骤:将难溶性活性成分和离子型聚合物溶解于碱性溶液或酸性溶液中,然后混合碱性溶液和酸性溶液,通过改变溶液的pH值,使原先溶解在溶液中的难溶性活性成分和离子型聚合物从混合溶液中共同析出形成微粒,提升了难溶性活性成分微粒的性能。本发明将难溶性活性成分与离子型聚合物的共析与制剂工艺操作紧密融合,一体化制备难溶性活性成分微粒制剂。制得的制剂具有优异的溶出特性,生物利用度高,个体差异小,且具有较佳的稳定性和含量均匀度。
Description
技术领域
本发明涉及一种难溶性活性成分微粒、微粒制剂及其制备方法。
背景技术
活性成分又称有效成分,是指具有医疗效用或生理活性,能用分子式和结构式表示并具有理化数据的单体化合物。药物也是活性成分,是指可以暂时或永久改变或查明机体的生理功能及病理状态,具有医疗、诊断、预防疾病和保健作用的物质,药物包括天然药物、化学合成药物以及生物技术药物等。活性成分需要根据不同的要求、不同的使用方式和不同使用部位制成适宜的制剂后才能应用。
在药物制剂等领域,口服途径给药后,药物活性成分必须首先溶解,然后透过胃肠道黏膜吸收进入体循环。活性成分在水溶液中的溶解度有难溶和易溶之分,跨膜转运时也有难吸收与易吸收之别。研究人员必须通过各种手段和技术,设计适宜的处方和工艺,使活性成分的溶出和吸收满足治疗等的需要。一般情况下,活性成分在体内的溶出速度是影响活性成分起效时间、作用强度和实际疗效的限速因素。因此,活性成分的溶出是制剂质量控制的主要内容之一。
在药物制剂等领域,Noyes-Whitney方程精辟地描述了活性成分的溶出速度极其影响因素。根据方程,提高难溶性活性成分溶出速度的有效措施包括减小活性成分的粒径,增加活性成分的溶出面积,提高活性成分的饱和溶解度等。
活性成分的粒径对药物固体制剂的制备过程和质量密切相关。在具体的活性成分制剂的制备工艺中,通常依据活性成分的溶解特性和生物膜通透性,来选择合适的活性成分的粒径。例如,若属于溶解性较差,活性成分溶出是吸收限速过程的,可选择较小的粒径,以促进活性成分的吸收。因此,在药物固体制剂的制备工艺中,时常涉及到对活性成分的粒径的选择控制。目前,常用的减小活性成分颗粒粒径的粉碎方法主要研磨法、冲击式粉碎法、气流粉碎法和湿态的高压均质法等,通过选择不同的粉碎方法及粉碎工艺条件,以实现对活性成分粒径的选择控制。但是一般存在能耗大、效率低、粒度分布宽的缺陷,干法粉碎过程中由于粉尘飞扬而产生污染,以及存在安全和劳动防护方面的隐患。
采用固体分散体法也是提高难溶性活性成分制剂溶出性能的有效方法,固体分散体法是将活性成分与一定的载体材料,如聚维酮K30溶于适宜的有机溶剂,减压蒸发除去溶剂,得到共沉淀物,过筛后即得固体分散体。而固体分散法虽能明显改善难溶性活性成分的溶出效果,但操作过程较复杂,成本较高。
提高活性难溶性成分的饱和溶解度还有其它方法和技术,如制备成包合物、制备成无定型物等。如采用β-环糊精将活性成分包合后可以显著提高难溶性活性成分的溶解度。活性成分结晶中的无定型方式,无晶格束缚,自由能大,所以溶解度和溶解速度较结晶型大。但制备包合物需要特定的辅料,要求难溶性活性成分和包合材料性质匹配,且辅料的用量大。无定型方式很多情况下存在着不稳定性,易在放置过程中出现转晶或产生降解产物。
为了克服现有技术的不足,研究人员不断地进行相关研究。WO2006076124公开了可在含奥氮平的溶液或悬浮液中加入酸作为促溶剂,通过喷雾干燥的方式,获得含非晶型奥氮平的颗粒,以使得进一步制得的制剂具有非晶型奥氮平的优点。CN102552161公开了一种药物固体制剂的制备方法,将水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分溶于含碱化剂的碱性溶液中,制得含药碱性液;之后,将辅料和所述的含药碱性液均匀混合,进行湿法制粒。
离子型聚合物可用作药用辅料或其他领域,如其中的丙烯酸树脂得到了较广泛的应用,丙烯酸树脂是一类由丙烯酸或甲基丙烯酸或它们的酯单体聚合物,或者与甲基丙烯酸或它的酯以二种单体或以三种单体按一定比例共聚而形成的聚合物,常用作肠溶薄膜衣材料、胃溶薄膜衣材料和缓控释材料。WO2004/096185论述了各类丙烯酸树脂在各方面的应用。WO2008049657公开了在缓释药物制剂中使用(甲基)丙烯酸酯共聚物,作为包含药物活性成分的基质,以减少乙醇对活性成分释放的影响。US20050191352公开了通过熔融挤出制备含有聚合物尤特奇RS和NE的药物活性物质挤出物,可以控制释放活性物质。
减小难溶性活性成分的粒径是提高难溶性活性成分制剂溶出性能的有效方法,但是,难溶性活性成分的微粒(包括纳米粒、亚微米粒和微米粒)与粒径大于100微米的难溶性活性成分粉粒相比,具有表面积大、表面能高、表面原子所占比例大等特点,不同程度地存在着表面效应、小尺寸效应和宏观量子隧道效应。在制备难溶性活性成分制剂时,一些通过常规方法制得的难溶性活性成分微粒由于静电力、团聚和纳米泡等因素,使其存在不易与其它物料混合、分散不佳、润湿差和稳定性不佳等问题,这些技术难题如果得不到妥善解决,就会降低在制剂中使用难溶性活性成分微粒的效果;而在对难溶性活性成分进行机械粉碎处理时存在污染和损耗大、安全和劳动防护方面隐患等严重缺陷;另外根据需要有效调节难溶性活性成分微粒的溶出或释放性能,以及保持活性成分微粒和活性成分微粒制剂的稳定性,也是制备各类含有难溶性活性成分微粒制剂有待解决的技术难题。
微粒的团聚是指原生的微粒在制备、分离、处理及放置过程中相互连接、由多个微粒形成较大的微粒团簇的现象,微粒的团聚一般包括软团聚和硬团聚。软团聚主要由微粒表面分子或原子之间的范德华力和静电引力导致的,如一些微粒表面具有羟基结构,羟基结构间的吸引力大于排斥力,微粒就相互吸附。而硬团聚与微粒的化学组成、化学反应和不同制备方法有关,如分子间力、静电作用、化学键(氢键)的因素,微粒通过界面发生相互作用和固相反应,与空气或各种介质的作用,羟基和配位水分子缩合,以及高表面能和较大的接触界面使晶粒长大等。微粒的团聚、分散和润湿性取决于其表面成分、表面结构、表面性质和形态,而这些又与微粒的内部组成、表面吸附、表面反应、制备工艺和微粒所处环境等因素有关,微粒的团聚性、分散性、润湿性和稳定性等性质是在一定条件下微粒、微粒表面与界面行为的宏观表现。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于克服了现有技术中难溶性活性成分溶出性能不好、微粒易团聚、分散性能和湿润性能不好、稳定性差的缺陷,提供了一种难溶性活性成分微粒、微粒制剂及其制备方法。本发明的制备方法污染和损耗小、安全性高、操作简便,制得的难溶性活性成分微粒溶出性能佳,稳定性能好,有广泛的应用前景。
发明人经过大量研究发现:将难溶性活性成分与离子型聚合物在溶剂系统中共同析出(共析),会使所形成的难溶性活性成分共析物(复合微粒)的性质发生明显的改变,这些性质包括形状、比表面积、润湿性、分散性、结晶度和流动性等。在现有技术中,离子型聚合物大都是用作包衣材料的,发明人研究发现:难溶性活性成分与离子型聚合物通过共析的方式析出,可以大幅提高难溶性活性成分微粒或难溶性活性成分微粒制剂的溶出性能,还可通过不同的组合和配比来改变难溶性活性成分的释放性能,为开发各类缓释、控释制剂提供了有效调节释放速率的手段;难溶性活性成分与离子型聚合物通过共析的方式,能明显改善制备难溶性活性成分微粒时的可滤性而便于后续处理,能明显改善难溶性活性成分微粒的分散性和流动性等性能,更适宜进一步加工制得高质量的活性成分制剂;难溶性活性成分与离子型聚合物通过共析的方式,还可防止微粒的团聚和提高难溶性活性成分微粒制剂的稳定性。本发明用简便的方法制备高质量的难溶性活性成分微粒或难溶性活性成分微粒制剂,大大提高在药物制剂中使用难溶性活性成分微粒的效果。本发明除了应用于药学领域外,也能应用到食品、保健品、兽药和化妆品等相关领域。
本发明中,所述的难溶性活性成分可以是药物活性成分,也可以是食品、保健品、或化妆品等相关领域的有效成分。
本发明中,所述的难溶性活性成分一般是指其难溶于水,在水中的溶解度小于5g/100ml或小于5ml/100ml。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了一种难溶性活性成分微粒的制备方法,其包括下述步骤:将难溶性活性成分和离子型聚合物溶解于碱性溶液或酸性溶液中,然后混合碱性溶液和酸性溶液,通过改变溶液的pH值,使原先溶解在溶液中的难溶性活性成分和离子型聚合物从混合溶液中共同析出形成微粒。
其中,所述的难溶性活性成分包括酸性难溶性活性成分和碱性难溶性活性成分;所述的碱性溶液是在溶剂中加入碱化剂或pH缓冲试剂配制而成;所述的酸性溶液是在溶剂中加入酸化剂或pH缓冲试剂配制而成。
本发明提供了一种难溶性活性成分微粒的制备方法,其包括下述步骤:
(1)将酸性难溶性活性成分溶解于碱性溶液中,与酸性溶液混合,得混合溶液;所述的酸性溶液和/或所述的碱性溶液中溶解有离子型聚合物;
(2)所述的酸性难溶性活性成分和所述的离子型聚合物在所述的混合溶液中共析出。
其中,步骤(1)中,所述的酸性溶液和/或所述的碱性溶液中溶解有离子型聚合物的方式优选采用下述任一种方式:
方式一、将酸性难溶性活性成分与离子型聚合物共同溶解于碱性溶液中,再与酸性溶液混合;
方式二、将酸性难溶性活性成分溶解于碱性溶液中,再与溶解有离子型聚合物的酸性溶液混合;
方式三、将酸性难溶性活性成分与部分离子型聚合物共同溶解于碱性溶液中,再与溶解有余量离子型聚合物的酸性溶液混合。
其中,方式三中,所述的部分离子型聚合物与所述的余量离子型聚合物的关系,可以是同一种离子型聚合物分批加入,也可以是不同种离子型聚合物分别加入。
其中,所述的酸性难溶性活性成分是指药学等相关领域中能在碱性溶液中溶解的难溶性活性成分,较佳地包括但不限于布洛芬、雌二醇、雌三醇、格列吡嗪、叶酸、布美他尼、甲芬那酸、阿瑞匹坦、去氢胆酸、肝素、苯基丁氮酮、神经节苷脂、萘普生、托法替布、7-羟基-4-甲基香豆素、阿司匹林、柳氮磺吡啶、阿昔洛韦、更昔洛韦、双水杨酯、二氟尼柳、吲哚美辛、舒林酸、酮洛芬、芬布芬、保泰松、氟比洛芬、呋喃苯胺酸、三碘代甲状腺素、头孢唑啉、兰索拉唑、氟甲喹、匹卡米隆、甘草酸、叶绿素铁、阿洛西林、司可巴比妥、头孢尼西、头孢菌素C、氟伐他汀、阿齐沙坦酯、氯沙坦、左亚叶酸、丹参素、双氯非那胺、异卡波肼、甲氨蝶呤、维生素H、阿奇霉素、核黄素、L-色氨酸、己烷雌酚、替米沙坦、吲达帕胺、呋塞米、硫鸟嘌呤、别嘌醇、对氨基苯甲酸乙酯、格列喹酮、辛伐他汀、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、萘啶酮酸、青霉素、苯妥英、埃索美拉唑、奥利默森(Oblimersen)、莫能菌素、兰索拉唑、奥美拉唑、普伐他汀、磷酸肌酸、西他生坦(Sitaxsentan)、来氟米特、阿吗灵、倍氯米松、阿莫西林、哌拉西林、丙戊酸、联磺甲氧苄啶、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺异恶唑、苯巴比妥、巴比妥、四环素、正肾上腺素、阿齐沙坦酯、丙磺舒、磺吡酮、舒噻美、非布司他、卤沙唑仑、吉非贝齐、齐墩果酸、熊去氧胆酸、美托拉宗、双氯非那胺、炔雌醇、己烯雌酚、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、格列齐特、曲尼司特、吗替麦考酚酯、依帕列净、生物素、达格列净、替莫唑胺、甲基硫脲嘧啶、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克肟、磺胺甲噁唑、吡哌酸、诺氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、司帕沙星、氟罗沙星、吡罗昔康、布美他尼、氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、对氟噻嗪和环戊噻嗪中的一种或多种。
本发明中,上述所有提及的酸性难溶性活性成分,都可以使用其衍生物或共轭物,也包括但不限于该活性成分的异构体、差向异构体、非对映体或外消旋混合物。
其中,所述的离子型聚合物较佳地包括阴离子型聚合物和/或阳离子型聚合物,一般可溶解于酸性溶液或碱性溶液中。所述的阴离子型聚合物较佳地包括但不限于(甲基)丙烯酸酯聚合物、(甲基)丙烯酸酯共聚物、聚乙烯聚合物、聚乙烯共聚物、酸取代的纤维素酯、羧甲基淀粉钠、海藻酸钠、羧甲纤维素钠、卡拉胶、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、壳聚糖和虫胶中的一种或多种;所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物较佳地为甲基丙烯酸或甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸乙酯组成的含有酸性基团或含有叔胺基团的丙烯酸酯共聚物,包括但不限于尤特奇L100、尤特奇S100、尤特奇L30DL、尤特奇L100-55、尤特奇FS100、尤特奇FS30D、国产聚丙烯酸树脂Ⅱ、国产聚丙烯酸树脂Ⅲ、国产聚丙烯酸树脂Ⅳ和尤特奇EPO中的一种或多种。所述的离子型聚合物的用量较佳地为所述的酸性难溶性活性成分质量的0.01~10倍,更佳地为0.05~5倍。
所述的碱性溶液是在溶剂中加入碱化剂或pH缓冲液配制而成;所述的酸性溶液是在溶剂中加入酸化剂或pH缓冲液配制而成。
其中,所述的碱化剂可为单一的碱,也可为两种以上成分组成的复合碱,一般包括无机强碱、弱酸强碱盐和有机碱中的一种或多种;所述的无机强碱较佳地包括氢氧化钠和/或氢氧化钾,所述的弱酸强碱盐较佳地为碳酸钠、碳酸钾和磷酸氢二钠中的一种或多种,所述的有机碱较佳地为葡甲胺、乙二胺、精氨酸和赖氨酸中的一种或多种。所述的碱化剂更佳地为氢氧化钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、葡甲胺、乙二胺和精氨酸中的一种或多种。
所述的碱化剂较佳地以碱化剂水溶液的形式加入,所述的碱化剂水溶液的浓度较佳地为1~20wt%。
其中,所述的酸化剂可为单一的酸,也可为两种以上成分组成的复合酸,所述的酸化剂较佳地为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氢溴酸、马来酸、枸橼酸、甲磺酸、酒石酸、乳酸、甲酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、水杨酸、苯甲酸和乙二酸中的一种或多种,更佳地为盐酸、磷酸、醋酸、马来酸、酒石酸和枸橼酸中的一种或多种。
所述的酸化剂较佳地以酸化剂水溶液的形式加入,所述的酸化剂水溶液的浓度较佳地为1~20wt%。
所述的pH缓冲液是指由不同pH缓冲试剂和溶剂配制的溶液,可为本领域常规使用的各种pH缓冲液,一般是指强酸与有机弱酸、弱酸与其盐、弱酸与碱式盐、强碱与有机弱酸、强酸与弱碱、强碱与弱酸的组合。所述的pH缓冲液较佳地为盐酸-甘氨酸缓冲液、盐酸-氢氧化钠-枸橼酸缓冲液、氢氧化钠-枸橼酸缓冲液、盐酸-枸橼酸钠缓冲液、氢氧化钠-甘氨酸缓冲液、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、苹果酸-苹果酸钠缓冲液,酒石酸-酒石酸钠缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液、乳酸-乳酸钠缓冲液、邻苯二甲酸-盐酸缓冲液、磷酸-磷酸钠缓冲液、磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液、磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液、枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液或碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液。所述的pH缓冲液更佳地为盐酸-甘氨酸缓冲液、盐酸-氢氧化钠-枸橼酸缓冲液、盐酸-枸橼酸钠缓冲液、氢氧化钠-枸橼酸缓冲液、氢氧化钠-甘氨酸缓冲液、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液或磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液。
其中,所述的溶剂较佳地为水和/或有机溶剂,更佳地为水。所述的有机溶剂可根据其对酸性难溶性活性成分的溶解性优于水的原则,在药剂领域可接受的溶剂中进行选择,较佳地为能与水混溶的有机溶剂,如药学领域常用的水溶性醇类溶剂,如乙醇、丙二醇、丙三醇、乙二醇、异丙醇和苯甲醇中的一种或多种,优选乙醇。在水与有机溶剂的混合液中,有机溶剂的用量可任意选择。所述的溶剂的质量以至少能使酸性难溶性活性成分完全溶解,一般为酸性难溶性活性成分质量的3~300倍,较佳地为5~200倍。
本发明是将酸性难溶性活性成分溶解于碱性溶液中,离子型聚合物溶解于碱性溶液和/或酸性溶液中,然后混合碱性溶液和酸性溶液。使原先溶解的酸性难溶性活性成分和离子型聚合物在混合溶液中形成共析,制得酸性难溶性活性成分共析物混悬液。
本发明中,离子型聚合物的加入溶解和混合可以通过各种不同的方式来实施,而不仅限于上述的方式,可以在符合本领域常识的基础上任意组合上述方式,如:酸性难溶性活性成分与离子型聚合物分别溶解于碱性溶液中,两者混合后再进行后续操作;如:酸性难溶性活性成分与多种离子型聚合物共同溶解于碱性溶液中,再进行后续操作等。
本发明是通过将酸性难溶性活性成分溶解于碱性溶液中,离子型聚合物溶解于碱性溶液和/或酸性溶液中,然后混合碱性溶液和酸性溶液来改变溶液的pH值,从而使难溶性活性成分和离子型聚合物在混合溶液中共同析出。本发明中,通过控制混合溶液的pH可以使酸性难溶性活性成分和离子聚合物充分共析。
其中,所述的混合后,优选使含有酸性难溶性活性成分的溶液的pH值至少降低1。
其中,所述的共析出时溶液的pH值较佳地为2.0~8.0,更佳地为3.0~7.0。
其中,所述的混合可采用各种液-液或液-固的混合方式,包括但不限于机械搅拌、气流、液体射流和超声中一种或多种方式。当采用机械搅拌方式时,可选用各种搅拌装置、不同形状的搅拌桨叶和选择搅拌速度,所述的搅拌速度以使体系快速均匀分散为准,较佳地为搅拌器线速度50~500米/分钟,为了增加混合与分散效果,也可以同时采用超声辅助方式,也可使用各类均质机来混合分散。
在本发明中,一般在室温条件下进行酸性难溶性活性成分和/或离子型聚合物溶液的配制和混合各种溶液,也可以根据需要通过常规加热方法如热水浴等,适当升高或稳定配制和混合时的温度,以利于酸性难溶性活性成分的溶解。以水为溶剂时,混合的温度较佳的升高至40~90℃。以水和有机溶剂的混合溶液为溶剂时,混合的温度较佳的升高为30~70℃。以乙醇为溶剂时,混合的温度较佳的升高为30~50℃。
本发明中,所述的共析出结束后可按本领域常规进行后处理,所述的后处理较佳地通过下述步骤进行:共析出得到酸性难溶性活性成分与离子型聚合物的共析物的混悬液,除去溶剂即可。所述的除去溶剂可采用本领域通用的方法,较佳地为过滤洗涤干燥法、溶剂挥发法、喷雾干燥法、流化床干燥法或冷冻干燥法。
本发明中,优选在所述的共析物混悬液中加入架桥溶剂,在搅拌条件下使共析物形成球形颗粒,所述的架桥溶剂包括但不限于氯仿、二氯甲烷、醋酸异丙酯、醋酸乙酯、醋酸异丁酯、醋酸甲酯、甲酸乙酯、叔丁基甲基醚、甲苯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、二氧六环和丙酮中的一种或多种。
本发明中,所述的共析出后,优选在搅拌下加入不同浓度的乙醇水溶液继续搅拌。本发明中,所述的不同浓度的乙醇水溶液优选0~60wt%乙醇水溶液,其用量无特殊要求。上述所加入的水或乙醇水溶液也可依据共析物的性质和需要先用pH调节剂调节pH,所述的pH调节剂是药学上可接受的,包括如前所述的酸化剂、碱化剂和pH缓冲液。在此步骤之后,在分离共析物之前,可根据需要对该步骤的混合液用胶体磨或均质机进行分散处理,以进一步分散共析物或减小共析物的粒径。
本发明中,所述的过滤洗涤干燥法就是将酸性难溶性活性成分与离子型聚合物的共析物混悬液经过滤、干燥或过滤、洗涤、干燥而得到酸性难溶性活性成分微粒。其中,所述的洗涤较佳地采用水或0~30wt%乙醇水溶液进行洗涤,洗涤的次数一般为1~5次。所述的干燥可采用本领域常规的干燥方法进行,如静态干燥或动态干燥。其中,所述的静态干燥如普通烘箱干燥或减压干燥,温度一般在40~100℃(优选50~70℃),干燥1~12小时(优选3~8小时),减压干燥时的真空条件较佳地为450mmHg~76mmHg,更佳地为150mmHg。所述的动态干燥如在50~80℃(优选60~70℃),双锥真空干燥混合机中干燥2~6小时(优选3~5小时)。
本发明还提供了一种由上述制备方法制得的酸性难溶性活性成分微粒。
本发明还提供了一种酸性难溶性活性成分微粒制剂,其包括上述酸性难溶性活性成分微粒和药剂学或各自领域可接受的辅料;也包括上述酸性难溶性活性成分微粒,其他活性成分和药剂学或各自领域可接受的辅料。
本发明还提供了一种上述酸性难溶性活性成分微粒制剂的制备方法,其可采用下述任一种方式:
方式一、将所述的共析物混悬液与辅料混合,再制得制剂;
方式二、将所述的共析物混悬液经过滤或过滤、洗涤、过滤得到湿共析物,将湿共析物与辅料混合,再制得制剂;
方式三、将所述的酸性难溶性活性成分微粒与辅料混合,再制得制剂;
方式四、将酸性难溶性活性成分与离子型聚合物共同溶解于碱性溶液中,与辅料均匀混合,再与酸性溶液混合,共析出,进行挤压制粒或搅拌制粒,再制得制剂;
方式五、将酸性难溶性活性成分与离子型聚合物共同溶解于碱性溶液中,与部分辅料均匀混合后再与酸性溶液混合,共析出,再加入余量辅料,进行挤压制粒、搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒,再制得制剂;
方式六、将酸性难溶性活性成分溶解于碱性溶液中,与辅料均匀混合,再与溶解在酸性溶液中的离子型聚合物溶液混合,共析出,进行挤压制粒或搅拌制粒,再制得制剂;
方式七、将酸性难溶性活性成分溶解于碱性溶液中,与部分辅料均匀混合后再与溶解在酸性溶液中的离子型聚合物溶液混合,共析出,再加入余量辅料进行挤压制粒、搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒,再制得制剂。
制备含有酸性难溶性活性成分微粒制剂可以通过各种不同的方式和按药剂学或各自领域的方法来实施,而不仅限于上述的方式,也可以在符合各自领域常识的基础上任意组合上述方式。
本发明中,辅料的加入时机,可根据需要,在不同阶段的不同步骤中加入药学上可以接受的辅料,例如可在采用共析法形成难溶性活性成分共析物混悬液阶段,或在对难溶性活性成分共析物混悬液进行后处理或制备制剂阶段,或在结合制剂工艺制备含有难溶性活性成分共析物制剂阶段。
其中,所述的辅料较佳地包括助分散剂、水溶性载体、稳定剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、吸附剂和润滑剂中的一种或多种。
所述的助分散剂较佳地包括表面活性剂和/或增溶剂。本发明采用的助分散剂更佳地为聚维酮(PVP)、泊洛沙姆、水溶性维生素E、聚乙二醇(PEG)、羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羟丙纤维素(HPC)、吐温、聚氧乙烯氢化蓖麻油、蔗糖酯和硬脂酸聚烃氧40酯中的一种或多种。所述的助分散剂的质量较佳地为所述的难溶性活性成分质量的0.1~5倍,更佳地为0.1~3倍。
所述的水溶性载体较佳地为乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、木糖醇、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁醚-β-环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种,特别优选乳糖、甘露醇、蔗糖和β-环糊精中的一种或多种。
所述的稳定剂较佳地为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、L-半胱氨酸、维生素C钠、维生素C、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸棕榈酸酯和没食子酸丙酯中的一种或多种。
所述的填充剂较佳地为乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、蔗糖和麦芽糖醇中的一种或多种。
所述的粘合剂较佳地为羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素和羟丙纤维素中的一种或多种。
所述的崩解剂较佳地为羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和交联羧甲基纤维素钙中的一种或多种。所述的吸附剂较佳地为硫酸钙、磷酸氢钙、微粉硅胶(胶态二氧化硅)中的一种或多种。所述的润滑剂较佳地为硬脂酸镁、微粉硅胶(胶态二氧化硅)、三硅酸镁、粉状聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸和硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。
所述的微粒制剂可采用直压工艺进行制备,所述的直压工艺可参照药剂学或各自领域的现有技术,选择各自领域适宜的辅料,混合均匀后用压片机制成片剂。所述的辅料包括直压辅料、崩解剂和润滑剂等。所述的直压辅料包括但不限于各种直压甘露醇、直压微晶纤维素、直压乳糖、直压山梨醇、直压木糖醇和直压复合物中的一种或多种,所述的直压甘露醇包括但不限于(甘露醇);所述的直压微晶纤维素包括但不限于PH-102NF、PH-102SCG*和PH-200NF微晶纤维素系列中的一种或多种;所述的直压乳糖包括但不限于无水直压乳糖(DT)和/或快速流动无水直压乳糖(DTHV)等;所述的直压复合物包括但不限于(由药用乳糖、PVPK30、PVPP物理混合而成)、LCE(由药用乳糖和PVPK30混合而成)、(由甘露醇、PVPK30、PVPP物理混合而成),80(乳糖与粉状纤维素复合物)、MicroceLac100(乳糖与微晶纤维素复合物)、StarLac(乳糖与淀粉复合物)和颗粒状无水磷酸二钙复合物中的一种或多种。在采用直压工艺时,还可预先制备各类不含活性成分的空白颗粒,再与微粒混合均匀后压片,空白颗粒的粒径控制80%以上在100-800微米范围,较佳地控制80%以上在150-500微米范围,以保证混合效果、流动性和微粒制剂的含量均匀性。
本发明中,所述的制剂的形式可以为各自领域常规的各种剂型,较佳地为固体制剂、混悬剂或缓控释制剂。
在制备混悬剂时,可参照药剂学论述的方法或现有技术并选择适宜的辅料,所述的辅料包括助悬剂、润湿剂、防腐剂、矫味剂和溶剂等。所述的助悬剂较佳地选自黄原胶、阿拉伯胶、聚维酮、西黄耆胶、海藻酸钠、丙三醇、蔗糖、甘露醇、山梨醇、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠和硅皂土等中的一种或多种;所述润湿剂较佳地选自吐温80、聚氧乙烯脂肪醇醚(苄泽)、聚氧乙烯脂肪酸(卖泽)、泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠等中的一种或多种。所述的溶剂通常为水或水与醇的混合溶液,所述的醇一般为丙二醇、苯甲醇和乙醇中的一种或多种。所述溶剂的用量为补足混悬液的重量百分比至100%。所述的混悬液中还可包括防腐剂和/或矫味剂,防腐剂较佳地选自苯甲酸、苯甲酸钠、羟苯丙酯、羟苯丙酯钠、羟苯甲酯、羟苯甲酯钠和山梨酸等中的一种或多种,所述的矫味剂较佳地选自阿司帕坦、甜菊素和香精等中的一种或多种。
在制备含酸性难溶性活性成分微粒的缓控释制剂时,可参照药剂学论述的方法或现有技术,如制备口服缓控释制剂采用的膜控技术和骨架技术。缓控释用膜包衣材料一般为水不溶性高分子材料,常用的有各类丙烯酸树脂和乙基纤维素等,膜包衣液配方中一般还包括溶剂、增塑剂、致孔剂、抗粘剂、着色剂、稳定剂等其他辅料。骨架材料一般分为亲水凝胶骨架、不溶性骨架和生物溶蚀性骨架。常用的亲水凝胶骨架材料为不同规格的羟丙甲纤维素、卡波姆、海藻酸钠、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠等,不溶性骨架材料为乙基纤维素和渗透性丙烯酸树脂等,生物溶蚀性骨架材料常用的有氢化植物油、硬脂酸、巴西棕榈蜡、胃溶或肠溶丙烯酸树脂、肠溶性纤维素等。在实际应用中,可以联合应用多种不同的骨架材料达到缓控释目的,也可以结合使用膜孔技术与骨架技术。在制备缓控释制剂时,会遇到药物活性成分前期释放过快即突释的问题,尤其在制备亲水凝胶骨架片时更常见。采用pH-共析法,通过选择不同的离子型聚合物和调节药物与离子型聚合物的配比,可以制得具有不同释放性能的药物微粒,为开发各类缓、控释制剂提供了有效调节释放速率的手段。
本发明还提供了一种碱性难溶性活性成分微粒的制备方法,其包括下述步骤:
(1)将碱性难溶性活性成分溶解于酸性溶液中,与碱性溶液混合,得混合溶液;所述的酸性溶液和/或所述的碱性溶液中溶解有离子型聚合物;
(2)所述的碱性难溶性活性成分和所述的离子型聚合物在所述的混合溶液中共析出。
其中,步骤(1)中,所述的酸性溶液和/或所述的碱性溶液中溶解有离子型聚合物的方式优选采用下述任一种方式:
方式一、将碱性难溶性活性成分与离子型聚合物共同溶解于酸性溶液中,再与碱性溶液混合;
方式二、将碱性难溶性活性成分溶解于酸性溶液中,再与溶解有离子型聚合物的碱性溶液混合;
方式三、将碱性难溶性活性成分与部分离子型聚合物共同溶解于酸性溶液中,再与溶解有余量离子型聚合物的碱性溶液混合。
其中,方式三中,所述的部分离子型聚合物与所述的余量离子型聚合物的关系,可以是同一种离子型聚合物分批加入,也可以是不同种离子型聚合物分别加入。
其中,所述的碱性难溶性活性成分是指本领域中能在酸性溶液中溶解的难溶性活性成分,较佳地包括多潘立酮、利培酮、佐匹克隆、地西泮、小檗碱、艾司唑仑、石杉碱甲、阿普唑仑、氯氮平、奥氮平、氨基葡萄糖、特比萘芬、阿立哌唑、头孢替安海替酯、胺碘酮、左氧氟沙星、桂利嗪、氟桂利嗪、米非司酮、奋乃静、狄戈辛、阿奇霉素、甲氧苄啶、本芴醇、苯噻啶、拉莫三嗪、阿考替胺、氯普噻吨、奈莫必利、塞来昔布、托法替布、吉非替尼、尼罗替尼、厄洛替尼、伊马替尼、博舒替尼、舒尼替尼、佐替平、五氟利多、氟司必林、匹莫齐特、阿莫沙平吲哚洛尔、阿替洛尔、甲氧氯普胺、阿戈美拉汀、西替利嗪、伊潘立酮、帕潘立酮、氟哌啶醇、二甲双胍、双嘧达莫、卡比马唑、甲氧氯普胺、米诺地尔、氨溴索、利血平、丙基硫氧嘧啶、甲基多巴、莫沙必利、喷托维林、氯米芬、沃替西汀、他莫昔芬、西地那非、美托洛尔、唑吡坦、托特罗定、泰乐菌素、氯波比利、索拉非尼、氨氯地平、雷沙吉兰、氯卡色林、氯吡格雷、软骨素、右美托咪定、右哌甲酯、右美沙芬、度洛西汀、氟西汀、右雷佐生、右美托咪定、托瑞米芬、水飞蓟素、阿司咪唑、苯噻啶、来那度胺、多巴昔芬、特拉匹韦、西沙必利、泊马度胺、美托洛尔、阿莫西林、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克肟、克拉霉素、磺胺甲噁唑、吡哌酸、诺氟沙星、依诺沙星、司帕沙星、氟罗沙星、吡罗昔康、布美他尼、氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、对氟噻嗪、环戊噻嗪、格列齐特和格列吡嗪中的一种或多种。
本发明中,上述所有提及的碱性难溶性活性成分,都可以使用其衍生物或共轭物,也包括但不限于该活性成分的异构体、差向异构体、非对映体或外消旋混合物。
其中,所述的离子型聚合物较佳地包括阴离子型聚合物和/或阳离子型聚合物。所述的阴离子型聚合物较佳地包括但不限于(甲基)丙烯酸酯聚合物、(甲基)丙烯酸酯共聚物、聚乙烯聚合物、聚乙烯共聚物、酸取代的纤维素酯、羧甲基淀粉钠、海藻酸钠、羧甲纤维素钠、卡拉胶、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、壳聚糖和虫胶中的一种或多种;所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物较佳地为甲基丙烯酸或甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸乙酯组成的含有酸性基团或含有叔胺基团的丙烯酸酯共聚物,包括但不限于尤特奇L100、尤特奇S100、尤特奇L30DL、尤特奇L100-55、尤特奇FS100、尤特奇FS30D、国产聚丙烯酸树脂Ⅱ、国产聚丙烯酸树脂Ⅲ、国产聚丙烯酸树脂Ⅳ和尤特奇EPO中的一种或多种。所述的离子型聚合物的用量较佳地为所述的碱性难溶性活性成分质量的0.01~10倍,更佳地为0.05~5倍。
所述的碱性溶液是在溶剂中加入碱化剂或pH缓冲液配制而成;所述的酸性溶液是在溶剂中加入酸化剂或pH缓冲液配制而成。
其中,所述的酸化剂可为单一的酸,也可为两种以上成分组成的复合酸,所述的酸化剂较佳地为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氢溴酸、马来酸、枸橼酸、甲磺酸、酒石酸、乳酸、甲酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、水杨酸、苯甲酸和乙二酸中的一种或多种,更佳地为盐酸、磷酸、醋酸、马来酸、酒石酸和枸橼酸中的一种或多种。
所述的酸化剂较佳地以酸化剂水溶液的形式加入,所述的酸化剂水溶液的浓度较佳地为1~20wt%。
其中,所述的碱化剂可为单一的碱,也可为两种以上成分组成的复合碱,一般包括无机强碱、弱酸强碱盐和有机碱中的一种或多种;所述的无机强碱较佳地包括氢氧化钠和/或氢氧化钾,所述的弱酸强碱盐较佳地为碳酸钠、碳酸钾和磷酸氢二钠中的一种或多种,所述的有机碱较佳地为葡甲胺、乙二胺、精氨酸和赖氨酸中的一种或多种。所述的碱化剂更佳地为氢氧化钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、葡甲胺、乙二胺和精氨酸中的一种或多种。
所述的碱化剂较佳地以碱化剂水溶液的形式加入,所述的碱化剂水溶液的浓度较佳地为1~20wt%。
其中,所述的pH缓冲液是指由不同pH缓冲试剂和溶剂配制的溶液,可为本领域常规使用的各种pH缓冲液,一般是指强酸与有机弱酸、弱酸与其盐、弱酸与碱式盐、强碱与有机弱酸、强酸与弱碱、强碱与弱酸的组合。所述的pH缓冲液较佳地为盐酸-甘氨酸缓冲液、盐酸-氢氧化钠-枸橼酸缓冲液、氢氧化钠-枸橼酸缓冲液、盐酸-枸橼酸钠缓冲液、氢氧化钠-甘氨酸缓冲液、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、苹果酸-苹果酸钠缓冲液,酒石酸-酒石酸钠缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液、乳酸-乳酸钠缓冲液、邻苯二甲酸-盐酸缓冲液、磷酸-磷酸钠缓冲液、磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液、磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液、枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液或碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液。所述的pH缓冲液更佳地为盐酸-甘氨酸缓冲液、盐酸-氢氧化钠-枸橼酸缓冲液、盐酸-枸橼酸钠缓冲液、氢氧化钠-枸橼酸缓冲液、氢氧化钠-甘氨酸缓冲液、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液或磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液。
其中,所述的溶剂较佳地为水和/或有机溶剂,更佳地为水。所述的有机溶剂可根据其对碱性难溶性活性成分的溶解性优于水的原则,在药剂领域可接受的溶剂中进行选择,较佳地为能与水混溶的有机溶剂,如药学领域常用的水溶性醇类溶剂,如乙醇、丙二醇、丙三醇、乙二醇、异丙醇和苯甲醇中的一种或多种,优选乙醇。在水与有机溶剂的混合液中,有机溶剂的用量可任意选择。所述的溶剂的用量以至少能使碱性难溶性活性成分完全溶解,一般为碱性难溶性活性成分质量的3~300倍,较佳地为5~200倍。
本发明中,离子型聚合物的加入溶解和混合可以通过各种不同的方式来实施,而不仅限于上述的方式,可以在符合本领域常识的基础上任意组合上述方式,如:碱性难溶性活性成分与离子型聚合物分别溶解于酸性溶液中,两者混合后再进行后续操作;如:碱性难溶性活性成分与多种离子型聚合物共同溶解于酸性溶液中,再进行后续操作等。
本发明是通过将碱性难溶性活性成分溶解于酸性溶液中,离子型聚合物溶解于酸性溶液和/或碱性溶液中,然后混合酸性溶液和碱性溶液来改变溶液的pH值,从而使碱性难溶性活性成分和离子型聚合物在混合溶液中共同析出。本发明中,通过控制混合溶液的pH可以使碱性难溶性活性成分和离子聚合物充分共析。
其中,所述的混合后,优选使含有碱性难溶性活性成分的溶液的pH值至少提高1。
其中,所述的共析出时溶液的pH值较佳地为5.0~10.0,更佳地为6.0~9.0。
其中,所述的混合可采用各种液-液或液-固的混合方式,包括但不限于机械搅拌、气流、液体射流和超声中一种或多种方式。当采用机械搅拌方式时,可选用各种搅拌装置、不同形状的搅拌桨叶和选择搅拌速度,所述的搅拌速度以使体系快速均匀分散为准,较佳地为搅拌器线速度50~500米/分钟,为了增加混合与分散效果,也可以同时采用超声辅助方式,也可使用各类均质机来混合分散。
本发明中,所述的共析出结束后可按本领域常规进行后处理,所述的后处理较佳地通过下述步骤进行:共析出得到碱性难溶性活性成分与离子型聚合物的共析物的混悬液,除去溶剂即可。所述的除去溶剂可采用本领域通用的方法,较佳地为过滤洗涤干燥法、溶剂挥发法、喷雾干燥法、流化床干燥法或冷冻干燥法。
本发明中,优选在所述的共析物混悬液中加入架桥溶剂,在搅拌条件下使共析物形成球形颗粒,所述的架桥溶剂包括但不限于氯仿、二氯甲烷、醋酸异丙酯、醋酸乙酯、醋酸异丁酯、醋酸甲酯、甲酸乙酯、叔丁基甲基醚、甲苯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、二氧六环和丙酮中的一种或多种。
本发明中,所述的共析出后,优选在搅拌下加入不同浓度的乙醇水溶液继续搅拌。本发明中,所述的不同浓度的乙醇水溶液优选0~60wt%乙醇水溶液,其用量无特殊要求。上述所加入的水或乙醇水溶液也可依据共析物的性质和需要先用pH调节剂调节pH,所述的pH调节剂是药学上可接受的,包括如前所述的酸化剂、碱化剂和pH缓冲液。在此步骤之后,在分离共析物之前,可根据需要对该步骤的混合液用胶体磨或均质机进行分散处理,以进一步分散共析物或减小共析物的粒径。
本发明中,所述的过滤洗涤干燥法就是将难溶性活性成分与离子型聚合物的共析物混悬液经过滤、干燥或过滤、洗涤、干燥。其中,所述的洗涤较佳地采用水或0~30wt%乙醇水溶液进行洗涤,洗涤的次数一般为1~5次。所述的干燥可采用本领域常规的干燥方法进行,如静态干燥或动态干燥。其中,所述的静态干燥如普通烘箱干燥或减压干燥,温度一般在40~100℃(优选50~70℃),干燥1~12小时(优选3~8小时),减压干燥时的真空条件较佳地为450mmHg~76mmHg,更佳地为150mmHg。所述的动态干燥如在50~80℃(优选60~70℃),双锥真空干燥混合机中干燥2~6小时(优选3~5小时)。
在本发明中,一般在室温条件下进行难溶性活性成分和/或离子型聚合物溶液的配制和混合各种溶液,也可以根据需要通过常规加热方法如热水浴等,适当升高或稳定配制和混合时的温度,以利于难溶性活性成分的溶解。以水为溶剂时,混合的温度较佳的升高至40~80℃。以水和有机溶剂的混合溶液为溶剂时,混合的温度较佳的升高为30~70℃。以乙醇为溶剂时,混合的温度较佳的升高为30~50℃。
本发明还提供了一种由上述制备方法制得的碱性难溶性活性成分微粒。
本发明还提供了一种碱性难溶性活性成分微粒制剂,其包括上述碱性难溶性活性成分微粒和辅料;也包括上述碱性难溶性活性成分微粒,其他活性成分和药剂学或各自领域可接受的辅料。
本发明还提供了一种上述碱性难溶性活性成分微粒制剂的制备方法,其可采用下述任一种方式:
方式一、将所述的共析物混悬液与辅料混合,再制得制剂;
方式二、将所述的共析物混悬液经过滤或过滤、洗涤、过滤得到湿共析物,将湿共析物与辅料混合,再制得制剂;
方式三、将所述的碱性难溶性活性成分微粒与辅料混合,再制得制剂;
方式四、将碱性难溶性活性成分与离子型聚合物共同溶解于酸性溶液中,与辅料均匀混合,再与碱性溶液混合,共析出,进行挤压制粒或搅拌制粒,再制得制剂;
方式五、将碱性难溶性活性成分与离子型聚合物共同溶解于酸性溶液中,与部分辅料均匀混合后再与碱性溶液混合,共析出,再加入余量辅料,进行挤压制粒、搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒,再制得制剂;
方式六、将碱性难溶性活性成分溶解于酸性溶液中,与辅料均匀混合,再与溶解在碱性溶液中的离子型聚合物溶液混合,共析出,进行挤压制粒或搅拌制粒,再制得制剂;
方式七、将碱性难溶性活性成分溶解于酸性溶液中,与部分辅料均匀混合后再与溶解在碱性溶液中的离子型聚合物溶液混合,共析出,再加入余量辅料进行挤压制粒、搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒,再制得制剂。
制备含有碱性难溶性活性成分微粒制剂可以通过各种不同的方式和按药剂学或各自领域的方法来实施,而不仅限于上述的方式,也可以在符合各自领域常识的基础上任意组合上述方式。
本发明中,辅料的加入时机,可根据需要,在不同阶段的不同步骤中加入药学上可以接受的辅料,例如可在采用共析法形成难溶性活性成分共析物混悬液阶段,或在对难溶性活性成分共析物混悬液进行后处理或制备制剂阶段,或在结合制剂工艺制备含有难溶性活性成分共析物制剂阶段。
其中,所述的辅料较佳地包括助分散剂、水溶性载体、稳定剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、吸附剂和润滑剂中的一种或多种。
所述的助分散剂较佳地包括表面活性剂和增溶剂中的一种或多种。本发明采用的助分散剂更佳地为聚维酮(PVP)、泊洛沙姆、水溶性维生素E、聚乙二醇(PEG)、羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羟丙纤维素(HPC)、吐温、聚氧乙烯氢化蓖麻油、蔗糖酯和硬脂酸聚烃氧40酯中的一种或多种。所述的助分散剂的用量较佳地为所述的难溶性活性成分质量的0.1~5倍,更佳地为0.1~3倍。
所述的水溶性载体较佳地为乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、木糖醇、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁醚-β-环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种,特别优选乳糖、甘露醇、蔗糖和β-环糊精。
所述的稳定剂较佳地为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、L-半胱氨酸、维生素C钠、维生素C、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸棕榈酸酯和没食子酸丙酯中的一种或多种。
所述的填充剂较佳地为乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、蔗糖和麦芽糖醇中的一种或多种。所述的粘合剂较佳地为羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素和羟丙纤维素中的一种或多种。
所述的崩解剂较佳地为羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和交联羧甲基纤维素钙中的一种或多种。
所述的吸附剂较佳地为硫酸钙、磷酸氢钙、微粉硅胶(胶态二氧化硅)中的一种或多种。
所述的润滑剂较佳地为硬脂酸镁、微粉硅胶(胶态二氧化硅)、三硅酸镁、粉状聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸和硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。
所述的微粒制剂可采用直压工艺进行制备,所述的直压工艺可参照药剂学领域的现有技术,选择各自领域适宜的工艺辅料。所述的工艺辅料包括直压辅料、崩解剂和润滑剂等。所述的直压辅料包括但不限于各种直压甘露醇、直压微晶纤维素、直压乳糖、直压山梨醇、直压木糖醇和直压复合物中的一种或多种,所述的直压甘露醇包括但不限于(甘露醇);所述的直压微晶纤维素包括但不限于PH-102NF、PH-102SCG*和PH-200NF微晶纤维素系列中的一种或多种;所述的直压乳糖包括但不限于无水直压乳糖(DT)和/或快速流动无水直压乳糖(DTHV)等;所述的直压复合物包括但不限于(由药用乳糖、PVPK30、PVPP物理混合而成)、LCE(由药用乳糖和PVPK30混合而成)、(由甘露醇、PVPK30、PVPP物理混合而成),80(乳糖与粉状纤维素复合物)、MicroceLac100(乳糖与微晶纤维素复合物)、StarLac(乳糖与淀粉复合物)和颗粒状无水磷酸二钙复合物中的一种或多种。在采用直压工艺时,还可预先制备各类不含活性成分的空白颗粒,再与微粒混合均匀后压片,空白颗粒的粒径控制80%以上在100-800微米范围,较佳地控制80%以上在150-500微米范围,以保证混合效果、流动性和微粒制剂的含量均匀性。
本发明中,所述的制剂的形式可以为本领域常规的各种剂型,较佳地为固体制剂、混悬剂或缓控释制剂。
本发明的技术方案是通过改变溶液的pH值,使原先溶解在溶液中的难溶性活性成分和离子型聚合物从溶液中共同析出而形成共析物。发明人将该技术方案的名称定义为pH-共析(pH-Co-Precipitation,缩写:pH-Co-P),也可以看着是原先溶解在溶液中的难溶性活性成分和离子型聚合物由于溶液pH变化而从溶液中共同沉淀出来,故也可称之为pH-共沉淀法或pH-溶剂法。由于是通过改变溶液的pH促使的,其机理和具体工艺与固体分散技术通过除去溶剂产生共沉淀的方法完全不同。
粒径是微粒的最基本性质,减小难溶性活性成分的粒径是提高难溶性活性成分制剂溶出性能的有效方法,微粒的形状一般是不规则的,需要利用几何学或物理学的概念定义微粒的粒径。测定微粒粒径的方法有多种如光学显微镜法、电子显微镜法、激光散射法、库尔特计数法、沉降法、吸附法等。目前常用激光粒度仪来测定难溶性药物微粒的粒径,其采用Furanhofer衍射及Mie散射原理。减小难溶性活性成分的粒径是提高难溶性活性成分制剂溶出性能的有效方法,一般对于同品种同类的难溶性活性成分微粒来说,粒径小其溶出度就会得到改善。但是,一些通过常规方法制得的难溶性活性成分微粒由于表面能、静电力和团聚等因素,使其存在不易与其它物料混合、分散不佳、润湿差和稳定性不佳等问题,这些技术难题如果得不到妥善解决,就会降低在制剂中使用难溶性活性成分微粒的效果,在减小微粒粒径的同时必须关注微粒的其他性质。为了提高难溶性活性成分微粒的溶出度水平,改善微粒的表面性质比仅仅减小微粒粒径更有意义。
用扫描电子显微镜来观察微粒的形状,可以发现大部分微粒的形状是不规则的。微粒除了形状不规则之外,有的还具有复杂的内表面或不规则的空隙。进一步的研究表明,测定一些难溶性活性成分微粒的比表面积比测定粒径更有意义,更能反映难溶性活性成分微粒在溶出性等方面的改善程度,比表面积大的难溶性活性成分微粒具有更突出的溶出性能。本发明的一大特点就是大幅提高了难溶性活性成分微粒的比表面积。
在符合本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:
1、本发明通过改变溶液的pH值,使原先溶解在溶液中的难溶性活性成分和离子型聚合物从溶液中共同析出而形成难溶性活性成分共析物(复合微粒),使难溶性活性成分的性质发生明显的改变,大幅提高难溶性活性成分微粒、和活性成分微粒制剂的溶出性能;能改变难溶性活性成分的释放性能,为开发各类缓、控释制剂提供了有效调节释放速率的手段,能明显改善制备难溶性活性成分微粒时的可滤性而便于后续处理、能明显改善难溶性活性成分微粒分散性和流动性等性能,更适宜进一步加工制得高质量的活性成分制剂;还可防止微粒的团聚和提高难溶性活性成分微粒制剂的稳定性。
2、将难溶性活性成分与离子型聚合物的共析与制剂工艺操作紧密融合,一体化制备难溶性活性成分微粒制剂。制得的难溶性活性成分制剂具有优异的溶出特性,生物利用度高,个体差异小,且还具有较佳的稳定性和含量均匀度。
3、本发明的制备方法避免了机械粉碎处理所带来的污染严重、损耗大和安全隐患等严重缺陷,该方法操作简便,成本低,易用于工业化生产。
4、本发明的pH-共析法与固体分散共沉淀法相比较,可以不使用有机溶剂或不大量使用有机溶剂,可采用过滤除去溶剂或直接与制剂工艺结合,操作工艺简便,避免了固体分散共沉淀法的繁琐工艺和高成本。
附图说明
图1为多潘立酮微粒溶出曲线比较图。
图2为雌二醇微粒溶出曲线比较图。
图3为甲芬那酸微粒溶出曲线比较图。
图4为格列吡嗪微粒溶出曲线比较图。
图5为吲哚美辛微粒溶出曲线比较图。
图6为叶酸片溶出曲线比较图。
图7为三批甲芬那酸缓释片的释放曲线。
图8为多潘立酮样品1A(a)、对比1A(b)和多潘立酮原料样品(c)的微粒表面形态图(扫描电子显微镜放大5000倍)。
图9为甲芬那酸样品3A(a)、对比3B(b)和对比3C(c)样品的微粒表面形态图(扫描电子显微镜放大10000倍)。
图10为多潘立酮样品1A微粒表面形态图,其中(a)为0天的样品,(b)为室温下放置6个月,(c)为加速条件下放置6个月(扫描电子显微镜放大5000倍)。
图11为格列吡嗪微粒溶出曲线比较图。
图12为氢氯噻嗪微粒溶出曲线比较图。
图13为格列吡嗪样品27A(a)、28A(b)和对比8(c)(扫描电子显微镜放大5000倍)的微粒表面形态图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
下述实施例中,如无特别说明,各溶液的浓度均指质量百分比浓度。
下述实施例中,如无特别说明,含量均指标示百分含量。制剂标示量指单位剂量的制剂中规定的主药含量,通常在该剂型的规格上表示出来。制剂标示百分含量就是每个样本含量与标示量的百分比,显示与标示量的偏离程度,一般规定在90%-110%、93%-107%或95%-105%。
实施例1多潘立酮微粒
将3g多潘立酮分散于300ml的30%乙醇中,放入25℃恒温水浴中,使用搅拌器以线速度190米/分钟将其分散,加入浓度为8.9%的稀盐酸溶液至多潘立酮溶解,加入丙烯酸树脂尤特奇EPO0.15g,待其溶解后过滤该溶液;向该溶液中以0.75ml/min的速度加入浓度为9.8%的氢氧化钠溶液,控制溶液pH至7.2后继续搅拌30min,抽滤得到共析物,用水洗涤3次,在40℃下烘干48h后,轻轻研碎,过80目筛后得到样品(记为1A),含量为99.79%。
采用上述方法,只改变丙烯酸树脂尤特奇EPO的量为3g,得到产品记为1B,样品含量为102.6%。
对比实施例1多潘立酮微粒
将3g多潘立酮分散于300ml的30%乙醇中,放入25℃恒温水浴中,使用搅拌器以线速度190米/分钟将其分散,加入浓度为8.9%的稀盐酸溶液至多潘立酮溶解,加入PVPK301.5g,待其溶解后过滤该溶液;向该溶液中以0.75ml/min的速度加入浓度为9.8%的氢氧化钠溶液,控制溶液pH至7.2后继续搅拌30min,抽滤得到共析物,用水洗涤3次,在40℃下烘干48h后,轻轻研碎,过80目筛后得到样品(记为对比1A),含量为99.67%。
采用上述方法另外制备3种多潘立酮微粒作为对比,记为对比1B的样品中PVPK30加至9g,其他条件均不变;记为对比1C的样品中加入聚乙二醇60001.5g取代PVPK30,其他条件均不变;记为对比1D的样品中不加入PVPK30,其他条件均不变。对比1B、对比1C和对比1D样品的含量分别为99.56%、99.47%和99.73%。
实施例2雌二醇微粒
将1g雌二醇分散于120ml的30%乙醇中,使用搅拌器以线速度250米/分钟将其分散,然后向其中加入丙烯酸树脂尤特奇L1000.5g,并使其分散,以15ml/min的速度加入9.8%的氢氧化钠溶液,持续搅拌直至二者完全溶解;向该溶液中以15ml/min的速度加入8.9%盐酸溶液至混合溶液pH为5;过滤得到共析物,以去离子水洗涤5次后,在55℃下减压烘干5h后;于研钵中轻轻研碎,过80目筛后即得样品(记为2A),含量101.5%。
采用上述方法,只改变丙烯酸树脂尤特奇L100的量为0.2g得到样品,记为2B,样品含量分别为99.4%。
对比实施例2雌二醇微粒
将1g雌二醇和0.5gPVPK30中加入到120ml30%乙醇中,使用搅拌器以线速度250米/分钟将其分散,以15ml/min的速度加入9.8%的氢氧化钠溶液,向该溶液中以15ml/min的速度加入8.9%盐酸溶液;过滤得到共析物,以去离子水洗涤该沉淀5次后,在55℃下减压烘干5h后;于研钵中轻轻研碎,过80目筛后即得样品(记为对比2A),含量99.7%。
采用上述方法,PVPK30加至3g制得样品记为对比2B;另外以雌二醇原料作为对比2C。
实施例3甲芬那酸微粒
将10g甲芬那酸和丙烯酸树脂尤特奇L1001g分散于150ml水中,放入25℃恒温水浴中,使用搅拌器以线速度125米/分钟将其分散,加入9.8%的氢氧化钠溶液至pH9.8使甲芬那酸和丙烯酸树脂尤特奇L100溶解,向该溶液中以0.125mL/min的速度加入浓度为8.9%的盐酸溶液,直至溶液pH为4.0,得到共析物混悬液,抽滤得到共析物,用水洗涤2次,将样品在50℃减压干燥5h,过80目筛后得到样品(记为3A),含量为99.96%。
采用上述方法,只改变丙烯酸树脂尤特奇L100的量为2g,得到样品,记为3B,样品的含量为99.05%。
对比实施例3甲芬那酸微粒
将10g甲芬那酸分散于150ml水中,放入25℃恒温水浴中,使用搅拌器以线速度125米/分钟将其分散,加入浓度为9.8%的氢氧化钠溶液至pH9.8使甲芬那酸溶解,加入10gPVPK30,向该溶液中以0.125mL/min的速度加入浓度为8.9%的盐酸溶液,直至溶液pH为4.0,得到共析物混悬液,抽滤得到共析物,用水洗涤2次,将样品在50℃减压干燥5h,过80目筛后得到样品(记为对比3A)。
采用上述方法另外制备2种甲芬那酸微粒,对比3B的样品增加PVPK30的量至30克,其他条件均不变;对比3C是甲芬那酸原料。
实施例4格列吡嗪微粒
将0.05g乙酸钠溶于20mL水中,加入0.5g格列吡嗪和0.25g羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯搅拌分散,加入4%氢氧化钠水溶液,至格列吡嗪和羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯溶解,溶液澄清。在搅拌的条件(线速度250米/分钟)下加入3.65%盐酸溶液,控制溶液pH至4.0,并继续搅拌15min,通过抽滤得到共析物,用水洗涤3次,在45℃烘干。轻轻研碎,过80目筛后得到样品(记为4A),含量为99.63%。
只改变羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的量分别为0.5g、0.05g,分别得到4B、4C样品,含量分别为99.51和99.80%。另外,以格列吡嗪微晶原料作为对比4。
实施例5吲哚美辛微粒
1g吲哚美辛,加入100mLpH6.0的磷酸盐缓冲液,线速度300米/分钟搅拌分散,缓慢滴加4%氢氧化钠溶液,至pH为7.6-8.2,过滤后加入0.1g丙烯酸树脂尤特奇S100,搅拌使其溶解,在搅拌条件(线速度210米/分钟)下滴加3.65%盐酸溶液,直至pH为3.0左右。静置一段时间后抽滤得到共析物,置40℃烘箱中烘干。轻轻研碎,过80目筛后得到样品5。另外,以吲哚美辛原料作为对比5。
实施例6氢氯噻嗪微粒
将10g氢氯噻嗪和丙烯酸树脂尤特奇S1001g分散于100ml水中,使用搅拌器以线速度200米/分钟将其分散,加入浓度为10%的氢氧化钠溶液至pH12使氢氯噻嗪和丙烯酸树脂尤特奇S100溶解,向该溶液中加入浓度为10%的盐酸溶液,直至溶液pH为4.0,得到共析物混悬液,抽滤得到共析物,用水洗涤2次,在50℃减压干燥5h,过80目筛后得到样品(记为6A),含量为100.1%。
实施例7氢氯噻嗪片(25mg/片)
取实施例6中用水洗涤2次后过滤得到的含水共析物10g,与8g乳糖、10g微晶纤维素和0.8g羧甲淀粉钠一起快速搅拌制粒,湿粒经干燥后整粒,加入0.2g硬脂酸镁和0.05g微粉硅胶混合均匀,按25mg氢氯噻嗪/片的规格压片。
实施例8甲氨蝶呤片(2.5mg/片)
将60g乳糖、80g微晶纤维素和10g预胶化淀粉混合均匀,将5g甲氨蝶呤、15g水、0.5g吐温-80、2g甘氨酸和3.75g20%氢氧化钠水溶液一起配制成溶液,在使用150米/分钟线速度搅拌器的混合条件下,加入丙烯酸树脂尤特奇EPO盐酸溶液(0.5g丙烯酸树脂尤特奇EPO溶解于6.7g10%盐酸水溶液),制成甲氨蝶呤共析物混悬液,将此混悬液加入到上述混合粉中快速搅拌制粒,湿粒经干燥后整粒,加入1.5g硬脂酸镁、和3g交联聚维酮混合均匀,按2.5mg甲氨蝶呤/片的规格压片。
实施例9叶酸片(5mg/片)
将60g乳糖、80g微晶纤维素和40g淀粉混合均匀,将5g叶酸、0.25g丙烯酸树脂尤特奇L100、11g水、0.5g泊洛沙姆和1.55g碳酸钠一起配制成溶液,在使用100米/分钟线速度搅拌器的混合条件下,加入10%盐酸水溶液至混合溶液的pH达到4.5,形成叶酸共析物混悬液,将此混悬液加入到上述混合粉中制成软材,用20目筛挤压制粒,湿粒经干燥后整粒,加入1.5g硬脂酸镁、0.3g微粉硅胶和4g羧甲淀粉钠混合均匀,按5mg叶酸/片的规格压片。
对比实施例6叶酸片(5mg/片)
将5g叶酸(经微晶处理后粒径D50为4.35μm)、60g乳糖、80g微晶纤维素和40g淀粉混合均匀,将0.5g泊洛沙姆与18g水配成溶液,加入到上述混合粉中制成软材,用20目筛挤压制粒,湿粒经干燥后整粒,加入1.5g硬脂酸镁、0.3g微粉硅胶和4g羧甲淀粉钠混合均匀,按5mg叶酸/片的规格压片(记为对比实施例6A)。
另将60g乳糖、80g微晶纤维素和40g淀粉混合均匀,将5g叶酸、10g水、0.5g泊洛沙姆和1.4g碳酸钠一起配制成溶液,在使用100米/分钟线速度搅拌器的混合条件下,加入9.6g10%盐酸水溶液后加入到上述混合粉中制成软材,用20目筛挤压制粒,湿粒经干燥后整粒,加入1.5g硬脂酸镁、0.3g微粉硅胶和4g羧甲淀粉钠混合均匀,按5mg叶酸/片的规格压片(记为对比实施例6B)。
实施例10利培酮片(1mg/片)
将60g甘露醇、80g微晶纤维素、10g淀粉和10g羟丙纤维素混合均匀,将2g利培酮、0.2g丙烯酸树脂尤特奇EPO、30g水、1.1g甘氨酸和2.0g10%盐酸水溶液一起配制成溶液,在使用150米/分钟线速度搅拌器的混合条件下,加入2.3g10%氢氧化钠水溶液,制成利培酮共析物混悬液,将此混悬液加入到上述混合粉中快速搅拌制粒,湿粒经干燥后整粒,加入1.5g硬脂酸镁、0.3g微粉硅胶和3g交联羧甲纤维素钠混合均匀,按1mg利培酮/片的规格压成片芯。在水中边搅拌边加入薄膜包衣预混料(胃溶欧巴代)粉末,加完后继续搅拌45分钟,配成含固量18%的薄膜包衣液,对片芯进行包衣,包衣层增重约3%。
实施例11多潘立酮片(5mg/片)
取5g实施例1制得的样品1A,与5g微晶纤维素(pH102NF)混合后过80目筛,再与60g无水直压乳糖(DT)、30g微晶纤维素(pH102NF)、5g羧甲基淀粉钠、0.3g微粉硅胶和1.2g硬脂酸镁混合后过40目筛,混合均匀后压片。
实施例12甲芬那酸缓释片(500mg/片)
50g甲芬那酸与5g丙烯酸树脂尤特奇L100按实施例3的方法制得甲芬那酸微粒,与16g乳糖,16gHPMCK4M混合后过80目筛,再与4g硬脂酸镁混合均匀,按500mg/片规格压片。分别制备三批,三批的释放度曲线见附图7。
实施例13格列吡嗪缓释片(10mg/片)
将10g格列吡嗪、3g丙烯酸树脂尤特奇S100和1g十二烷基硫酸钠分散于20g的60%乙醇中,在搅拌(线速度150米/分钟)下,加入约6g20%氢氧化钠使格列吡嗪和丙烯酸树脂尤特奇S100都溶解,配制成含药溶液,继续搅拌(线速度250米/分钟)并向该溶液加入7.4g15%的盐酸溶液,形成混悬液后加入10g乳糖继续搅拌配制成混合溶液。将20g乳糖、60g微晶纤维素和100g羟丙甲纤维素(K100MCR)混合均匀,喷雾加入上述混合溶液快速搅拌制粒,湿粒经干燥后整粒,加入1.8g硬脂酸镁和0.3g微粉硅胶混合均匀,按10mg格列吡嗪/片的规格压成片芯。在水中边搅拌边加入薄膜包衣预混料(胃溶欧巴代)粉末,加完后继续搅拌45分钟,配成含固量18%的薄膜包衣液,对片芯进行包衣,包衣层增重约3%。
实施例14氟比洛芬片(50mg/片)
将50g氟比洛芬、5g丙烯酸树脂L100、400g水和90g10%氢氧化钠水溶液一起配制成溶液,在使用200米/分钟线速度搅拌器的混合条件下,加入10%盐酸水溶液至pH5.0,制成氟比洛芬共析物混悬液,高速分散机分散后喷雾干燥得细粉。加入到50g可压性淀粉、50g微晶纤维素、10g羧甲基淀粉钠混合均匀,加入2%羟丙甲基纤维素水溶液快速搅拌制粒,湿粒经干燥后整粒,加入1.5g硬脂酸镁、0.3g微粉硅胶混合均匀,按50mg氟比洛芬/片的规格压成片。
实施例15核黄素粉
取10g海藻酸钠加入100ml水中分散溶解备用。将10g核黄素分散于50ml的水中,使用搅拌器以线速度150米/分钟将其分散,然后加入浓度为10%的氢氧化钠溶液至完全溶解。将上述两种溶液混合,向该溶液中以10ml/min的速度加入浓度为8%的稀盐酸溶液至pH3.0;过滤得到共析物,以去离子水洗涤5次后,在55℃下减压烘干5h;于研钵中轻轻研碎,过80目筛后即得核黄素粉。
实施例16多潘立酮片(10mg/片)
取实施例1中(丙烯酸树脂尤特奇EPO1.5g配方)用水洗涤3次后过滤得到的含水共析物10g,与20g乳糖、20g微晶纤维素和适量3%羟丙甲纤维素水溶液一起快速搅拌制粒,湿粒经干燥后整粒,加入0.5g硬脂酸镁、1.5g交联聚乙烯吡咯烷酮和0.1g微粉硅胶混合均匀,按10mg多潘立酮/片的规格压片。
实施例17藤黄酸微粒
取0.5g丙烯酸树脂L100,分散于10ml水中,滴加10%的氢氧化钠溶液使样品完全溶解。将0.5g藤黄酸分散于20ml的30%的乙醇水溶液,然后加入浓度为10%的精氨酸溶液至完全溶解。将上述两种溶液混合,在线速度150米/分钟搅拌下向该溶液中以5ml/min的速度加入浓度为8%的稀盐酸溶液至pH4.5左右。过滤得到共析物,以水洗涤5次后,在55℃下减压烘干5h;于研钵中轻轻研碎,过80目筛后即得藤黄酸微粒。
实施例18新藤黄酸微粒
将0.5g新藤黄酸和0.25g丙烯酸树脂L100分散于20ml的30%的乙醇水溶液,然后加入浓度为10%的精氨酸溶液至完全溶解。在线速度180米/分钟搅拌下向该溶液中以5ml/min的速度加入浓度为8%的稀盐酸溶液至pH4.5左右。过滤得到共析物,以水洗涤5次后,在55℃下减压烘干5h;于研钵中轻轻研碎,过80目筛后即得新藤黄酸微粒。
实施例19布洛芬微粒
将10g布洛芬和1g羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯HG分散于50ml水中,然后加入浓度为10%的氢氧化钠溶液至完全溶解。在线速度180米/分钟搅拌下向该溶液中以5ml/min的速度加入浓度为8%的稀盐酸溶液至pH4.0左右。过滤得到共析物,以水洗涤5次后,在60℃下减压烘干5h;于研钵中轻轻研碎,过80目筛后即得布洛芬微粒。
实施例20格列吡嗪片(5mg/片)
将0.5g丙烯酸树脂尤特奇EPO溶于5g盐酸-甘氨酸缓冲液(含盐酸0.41g,含甘氨酸0.9g)中。将5g格列吡嗪、0.5gPVPK30和10g20%乙醇混合,加入2.26g20%氢氧化钠搅拌使格列吡嗪溶解,配制成碱性溶液,在搅拌条件下(线速度250米/分钟)加入上述EPO盐酸-甘氨酸缓冲溶液,形成共析物的混悬液加入到含80g乳糖、45g微晶纤维素和3g羧甲淀粉钠的混合粉中快速搅拌制粒,湿粒经干燥后整粒,加入1g硬脂酸镁、2g羧甲淀粉钠和0.2g微粉硅胶混合均匀,按5mg格列吡嗪/片的规格压成片。
实施例21奥氮平片(5mg/片)
将2g奥氮平、0.1g丙烯酸树脂尤特奇EPO分散在15g水中,在搅拌条件下逐步加入10%盐酸水溶液使奥氮平和尤特奇EPO溶解,在使用150米/分钟线速度搅拌器的混合条件下,加入尤特奇S100碳酸钠水溶液(含10%碳酸钠,3%尤特奇S100),使混合液的pH达到6,得到奥氮平共析物混悬液。将60g乳糖、80g微晶纤维素和10g淀粉混合均匀,将上述共析物混悬液加入到该混合粉中快速搅拌制粒,湿粒经干燥后整粒,加入1.2g硬脂酸镁、0.2g微粉硅胶和3g交联聚维酮混合均匀,按5mg奥氮平/片的规格压成片。
实施例22替米沙坦片(40mg/片)
将10g替米沙坦和1g尤特奇S100分散于50ml水中,然后加入10%的氢氧化钠溶液至完全溶解。在线速度150米/分钟搅拌下向该溶液中加入尤特奇EPO盐酸水溶液(含8%盐酸和5%尤特奇EPO)至混合液的pH为6,得到替米沙坦共析物混悬液,过滤得到共析物,用水洗涤3次后过滤,该含水共析物与10g乳糖、20g微晶纤维素和适量5%羟丙甲纤维素水溶液一起混合成软材,挤压制粒,湿粒经干燥后整粒,加入0.3g硬脂酸镁、1.5g羧甲淀粉钠和0.1g微粉硅胶混合均匀,按40mg替米沙坦/片的规格压片。
实施例23布洛芬混悬液(20mg/ml)
将10g黄原胶、10g羟丙甲纤维素与500g水配成溶液,加入150g蔗糖、1g苯甲酸钠和1g橙味香精搅拌溶解后配制成混合液。将0.5g枸橼酸、0.5g吐温-80和30g蔗糖溶解于150ml水中,加入20g布洛芬和1g尤特奇S100,在线速度150米/分钟搅拌下加入浓度为10%的氢氧化钠溶液至完全溶解,在继续搅拌下加入浓度为10%的稀盐酸至溶液pH为4.2,边搅拌边加入上述混合液,并加水至总量1000ml搅拌均匀。
实施例24替米沙坦胶囊(40mg/粒)
取实施例22干燥后的颗粒,过30目筛,加入0.2g硬脂酸镁、1g滑石粉和1.5g羧甲淀粉钠混合均匀,按40mg替米沙坦/粒的规格充填胶囊。
实施例25甲芬那酸微粒
将0.5g甲芬那酸、0.05g丙烯酸树脂尤特奇L100和100mL水置结晶器内,用线速度为150米/分钟的搅拌器将其分散,加入10%的氢氧化钠溶液至甲芬那酸和丙烯酸树脂尤特奇L100溶解,在继续搅拌和超声(超声功率:200w)的条件下,向该溶液加入浓度为10%的盐酸溶液,至溶液pH为4.0,得到共析物混悬液,取样品测微粒粒度。并抽滤得到共析物,用水洗涤2次,将样品在50℃减压干燥5h,过80目筛后得到样品(记为25A),含量为99.33%。另外,不使用超声,其他按上述方法制得样品(记为25B),含量为99.51%。
对比实施例7甲芬那酸微粒
将0.5g甲芬那酸和溶有0.05g羟丙甲纤维素(5mPa.s)的100mL水溶液置结晶器内,用线速度为150米/分钟的搅拌器将其分散,加入10%的氢氧化钠溶液至甲芬那酸溶解,在继续搅拌和超声(超声功率:200w)的条件下,向该溶液加入浓度为10%的盐酸溶液,至溶液pH为4.0,得到混悬液,取样品测微粒粒度。并抽滤得到共析物,用水洗涤2次,将样品在50℃减压干燥5h,过80目筛后得到样品(记为对比7A),含量为99.78%。另外,不使用超声,其他按上述方法制得样品(记为对比7B),含量为99.91%。
实施例26格列吡嗪微粒
将0.5g乙酸钠溶于20mL水中,加入5g格列吡嗪搅拌分散,加入4%氢氧化钠水溶液,至格列吡嗪溶解,加入0.5g丙烯酸树脂尤特奇L100,并加入4%氢氧化钠水溶液至溶液澄清。在搅拌的条件(线速度250米/分钟)下加入3.65%盐酸溶液,至pH为4.0时,停止滴加。继续搅拌15min后,抽滤得到样品,水洗3次,收集到的样品在50℃下烘干,研磨,过80目筛后得到样品(记为26A),含量为99.78%。
实施例27格列吡嗪微粒
按实施例26的制备方法,用0.5g丙烯酸树脂尤特奇S100取代丙烯酸树脂尤特奇0.5gL100,得到样品(记为27A),含量为100.69%。
实施例28格列吡嗪微粒
按实施例26的制备方法,用2.5g羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(AS-HF)取代0.5g丙烯酸树脂尤特奇L100,得到样品(记为28A),含量为103.07%。
对比实施例8格列吡嗪微晶原料
以格列吡嗪微晶原料作为对比8。
实施例29吲哚美辛微粒
1.5g吲哚美辛和0.15g丙烯酸树脂尤特奇S100,加入250mL,pH6.0的磷酸盐缓冲液,线速度300米/分钟搅拌分散,缓慢滴加4%氢氧化钠溶液,至pH为8.5,搅拌使吲哚美辛和丙烯酸树脂尤特奇S100溶解,缓慢加入5%HCl溶液,直至体系pH为3.0,得到混悬液。静置30分钟后抽滤得到共析物,用水洗涤3次,将收集得到的样品在50℃减压干燥5h,过80目筛后得到样品(记为29A),含量为100.9%。样品在pH6.8的磷酸缓冲液中10分钟的溶出度大于90%。
实施例30吲哚美辛微粒
按实施例29的制备方法,用0.15g羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(AS-HF)取代丙烯酸树脂尤特奇0.15gS100,得到样品(记为30A),含量为98.1%。样品在pH6.8的磷酸缓冲液中10分钟的溶出度大于90%。
实施例31氢氯噻嗪微粒
将10g氢氯噻嗪和1g丙烯酸树脂尤特奇L100分散于100ml水中,使用搅拌器以线速度200米/分钟将其分散,加入浓度为10%的氢氧化钠溶液使氢氯噻嗪和丙烯酸树脂尤特奇L100溶解,向该溶液中加入浓度为10%的盐酸溶液,直至溶液pH为4.0,得到共析物混悬液,抽滤得到共析物,用水洗涤2次,在50℃减压干燥5h,过80目筛后得到样品(记为31A),含量为97.35%。
对比实施例9氢氯噻嗪微粒
将10g氢氯噻嗪分散于100ml水中,使用搅拌器以线速度200米/分钟将其分散,加入浓度为10%的氢氧化钠溶液使氢氯噻嗪溶解,向该溶液中加入浓度为10%的盐酸溶液,直至溶液pH为4.0,得到混悬液,抽滤后用水洗涤2次,在50℃减压干燥5h,过80目筛后得到样品(记为对比9),含量为99.54%。
对比实施例10氢氯噻嗪原料
以氢氯噻嗪原料作为对比10。
实施例32氢氯噻嗪片(25mg/片)
取5g实施例31制得的微粒、10g微晶纤维素、8g预胶化淀粉和6g乳糖和0.25g硬脂酸镁混合均匀混合均匀,按25mg氢氯噻嗪/片的规格压片,样品记为32A。
实施例33氯沙坦钾氢氯噻嗪片(50mg氯沙坦钾、12.5mg氢氯噻嗪/片)
取10g氯沙坦钾、2.5g实施例7制得的微粒、14g预胶化淀粉、6g乳糖和4g微晶纤维素混合均匀,以2%羟丙甲纤维素(5mPa.s)为粘合剂,湿法制粒后干燥,整粒,加入0.35g硬脂酸镁混合均匀,按50mg氯沙坦钾、12.5mg氢氯噻嗪/片的规格压片,样品记为33A。
实施例34克拉霉素球型微粒
将0.6g克拉霉素和丙烯酸树脂尤特奇EPO0.12g分散于100ml水中,使用搅拌器以线速度375米/分钟将其分散,加入枸橼酸至使克拉霉素和丙烯酸树脂尤特奇EPO溶解,混合液5℃恒温。12ml正丁醇和5%氢氧化钠溶液置于250ml玻璃结晶器中5℃恒温,上述药物混合溶液直接倒入结晶器中,pH为7.2,使用搅拌器以线速度375米/分钟搅拌10min,补加60ml去离子水,再持续搅拌15分钟。过滤,干燥。得干微粒0.61g,收率84.7%,样品记为34A,含量为98.1%。
实施例35克拉霉素球型微粒
120ml正丁醇和5%氢氧化钠溶液置于2L玻璃结晶器中5℃恒温。在5℃条件下,将6g克拉霉素和丙烯酸树脂尤特奇EPO1.2g分散于1L水中,使用搅拌器以线速度300米/分钟将其分散,加入枸橼酸使克拉霉素和丙烯酸树脂尤特奇EPO溶解,然后在搅拌器以线速度300米/分钟搅拌下加入至结晶器中,pH为7.5,搅拌15min,补加500ml去离子水,再持续搅拌15min。过滤,干燥。得干微粒6.32g,收率87.8%,记为35A,含量为98.3%。
实施例36甲芬那酸肠溶微丸
称取100g甲芬那酸和10gL100,置2L结晶器内,加1500mL去离子水分散;取20%的100mL氢氧化钠溶液,加至结晶器内,搅拌使药物完全溶解;开启200W超声,并同时向结晶器内快速加入10%的200mL盐酸溶液,以线速度300米/分钟搅拌下加入至结晶器中;5分钟后关闭超声,测pH=3.1;继续搅拌15分钟后,转移至2L容器中,磁力搅拌器分散下,将事先溶解的5%HPMCE5溶液100mL加入混合均匀。
称取400g空白丸芯作为起始物料,至流化床中,将上述混悬有药物的溶液进行上药;进风量为60立方米/小时,温度为50-45℃,雾化压力为2000毫巴,产品温度控制在35-38℃。
包衣液配制:称取肠溶材料L100约110g,缓慢加入约600g乙醇中。向剩余约300g乙醇中加入柠檬酸三乙酯、滑石粉适量,使用高速乳匀机充分匀化10分钟。将此混悬液经100目筛网过滤,缓慢倾入L100乙醇溶液中,配制成包衣溶液,在搅拌方式下采用底喷方式进行包衣。
流化床包衣参数:喷液速率2.5-3.5g/min,进风温度30-35℃,进风量55-65m3/h,床体温度28-30℃,雾化压力1500毫巴。包衣后至烘箱40℃干燥2h,即得肠溶微丸。
效果实施例1溶出度(释放度)比较
1、多潘立酮
溶出度测试方法:取样品适量(相当于多潘立酮10mg),照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法),以pH6.0的磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质,转速为每分钟50转,依法操作,在设定时间分别取溶液5ml,补液5ml,将样品滤过,弃去初滤液,取续滤液作为样品溶液,并配制对照溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典20010年版二部附录ⅣA),在283nm的波长处测定吸光度,计算样品的溶出量。
实施例1溶出度比较见图1多潘立酮微粒溶出曲线比较(1A、1B、对比1A、对比1B、对比1C、对比1D)。
2、雌二醇
溶出度测试方法:取样品适量(相当于雌二醇5mg),照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第三法),以0.1%十二烷基硫酸钠水溶液200ml为溶出介质,转速为每分钟100转,依法操作,在设定时间分别取溶液5ml,补液5ml,将样品滤过,弃去初滤液,取续滤液作为样品溶液,并配制对照溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典20010年版二部附录IVA),在282nm的波长处测定吸光度,计算样品的溶出量。
实施例2溶出度比较见图2雌二醇微粒溶出曲线比较(2A、2B、对比2A、对比2B、对比2C)所示。
3、甲芬那酸
溶出度测试方法:取样品适量(相当于甲芬那酸25mg),照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法),以pH7.6的磷酸盐缓冲液1000ml为溶出介质,转速为每分钟50转,依法操作,在设定时间分别取溶液10ml,补液10ml,将样品滤过,弃去初滤液,取续滤液作为样品溶液,并配制对照溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典20010年版二部附录IVA),在286nm的波长处测定吸光度,计算样品的溶出量。
实施例3溶出度比较见图3甲芬那酸微粒溶出曲线比较(3A、3B、对比3A、对比3B、对比3C)所示。
实施例25和对比实施例7的溶出度:样品25A与对比7A的10min的溶出度分别为95.1%和25.5%,45min的溶出度分别为98.3%和52.5%;样品25B与对比7B的10min的溶出度分别为92.7%和18.5%,45min的溶出度分别为96.5%和42.1%。
4、格列吡嗪
溶出度测试方法:取样品适量(相当于格列吡嗪5mg或5mg片),照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法),以pH6.0的磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质,转速为每分钟50转,依法操作,在设定时间分别取溶液6ml,补液6ml,将样品滤过,弃去初滤液,取续滤液作为样品溶液,并配制对照溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典20010年版二部附录IVA),在275nm的波长处测定吸光度,计算样品的溶出量。
实施例4溶出度比较见图4格列吡嗪微粒溶出曲线比较(4A、4B、C和对比4)所示。
实施例22格列吡嗪片30min的溶出度为90.2%。
溶出度测试方法2(实施例26、27、28)取样品适量(相当于格列吡嗪5mg),照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法),以pH6.8的磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质,转速为每分钟50转,依法操作,在设定时间分别取溶液6ml,补液6ml,将样品滤过,弃去初滤液,取续滤液作为样品溶液,并配制对照溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典20010年版二部附录IVA),在275nm的波长处测定吸光度,计算样品的溶出量。
实施例26、27和28的溶出度比较见图11格列吡嗪微粒溶出曲线比较(26A、27A、28A和对比8)所示。
5、吲哚美辛
溶出度测试方法:取样品适量(相当于吲哚美辛25mg),照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法),以pH6.8的磷酸盐缓冲液100ml为溶出介质,转速为每分钟50转,依法操作,在设定时间分别取溶液6ml,补液6ml,将样品滤过,弃去初滤液,取续滤液作为样品溶液,并配制对照溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典20010年版二部附IVA),在320nm的波长处测定吸光度,计算样品的溶出量。
实施例5溶出度比较见图5吲哚美辛微粒溶出曲线比较(实施例5和对比5)。
6、叶酸片
溶出度测试方法:取样品,照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法),以水900ml为溶出介质,转速为每分钟100转,依法操作,并配制对照溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA),在281nm的波长处测定吸收度,计算出样品的溶出量。
实施例9和对比实施例6溶出度比较见图6叶酸片溶出曲线比较(实施例9、对比6A和对比6B)。
7、甲芬那酸缓释片
释放度测定方法:取样品,照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法),以pH7.6磷酸盐缓冲液(含0.5%吐温80)1000ml为释放介质,转速为每分钟50转,依法操作,分别在1、2、4、6、8、10、12h取样10ml,补液10ml,将样品滤过,弃去初滤液,取续滤液稀释至适宜的浓度,作为样品溶液,并配制对照溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典20010年版二部附录IVA),在286nm的波长处测定吸光度,计算样品累积释放度。
实施例12溶出度比较见图7三批甲芬那酸缓释片的释放曲线所示。
8、氢氯噻嗪
溶出度测试方法:取样品适量(约相当于氢氯噻嗪10mg),照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法),以以0.1mol/L盐酸1000ml为溶出介质,转速为每分钟100转,依法操作,在设定时间分别取溶液10ml,补液10ml,将样品滤过,弃去初滤液,取续滤液作为样品溶液,并配制对照溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典20010年版二部附录IVA),在272nm的波长处测定吸光度,计算样品的溶出量。
实施例31和对比实施例9、10的溶出度比较见图12氢氯噻嗪微粒溶出曲线比较(31A、对比9和对比10)。
效果实施例2微粒表面形态比较
仪器:JSM-6360LV型扫描电子显微镜(日本电子株式会社)。
测定:确定放大倍数,观察,选择合适的位置拍摄扫描电子显微镜照片。
1、多潘立酮微粒:实施例1中样品1A(a)、对比实施例1中对比1A(b)和多潘立酮原料样品(c)的微粒表面形态照片见图8。
2、甲芬那酸微粒:实施例3中样品3A(a)、对比实施例3中样品对比3B(b)和对比实施例3中对比3C(c)样品的微粒表面形态照片见图9。
3、多潘立酮微粒:实施例1中样品1A微粒微观形状稳定性比较,扫描电子显微镜照片见图10,其中(a)为0天的样品,(b)为室温下放置6个月,(c)为加速条件下放置6个月。
4、格列吡嗪微粒:实施例27中样品27A(a)、实施例28中样品28A(b)和对比8(c)的微粒表面形态照片见图13。
效果实施例3稳定性比较试验
1、多潘立酮
将试验样品分别置高密度聚乙烯塑料瓶中,密封。1)放入加速考察箱中,于温度40℃±2℃,相对湿度75%±5%条件进行6个月的加速试验,2)放入加速考察箱中,于温度25℃±2℃,相对湿度75%±5%条件进行6个月的加速试验。加速试验后进行相关项目的稳定性测定。
含量测定方法:取样品适量(相当于多潘立酮25mg),置50ml容量瓶中,加无水乙醇30ml,超声使其完全溶解,待其冷却至室温后,以无水乙醇定容,摇匀即得多潘立酮样品储备液。精密量取该储备液1ml,置25ml容量瓶中,以pH6.0的磷酸盐缓冲液定容,摇匀后过滤即得供试品溶液,另外配制对照品溶液,照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA),在283nm的波长处分别测定吸光度,计算样品含量。
溶出度测试方法同效果实施例1。
多潘立酮微粒含量和溶出度稳定性(6个月)数据比较表
2、雌二醇
含量测定方法:取样品适量(相当于雌二醇20mg),置25ml容量瓶中,加无水乙醇15ml,超声使其溶解,待其冷却至室温后,以无水乙醇定容,摇匀即得雌二醇样品储备液。精密量取该储备液1ml,置25ml容量瓶中,,以0.1%十二烷基硫酸钠溶液定容,摇匀后即得供试品溶液,另外配制对照品溶液,照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA),在282nm的波长处分别测定吸光度,计算样品含量。
溶出度测试方法同效果实施例1。
将样品2A将试验样品分别置高密度聚乙烯塑料瓶中,密封。放入加速考察箱中,于温度40℃±2℃,相对湿度75%±5%条件进行3个月的加速试验。加速试验后45min溶出度为96.2%。
3、甲芬那酸
含量测定方法:取样品适量(相当于甲芬那酸25mg),置50ml容量瓶中,加无水乙醇30ml,超声使其溶解,待其冷却至室温后,以无水乙醇定容,摇匀即得甲芬那酸样品储备液。精密量取该储备液1ml,置50ml容量瓶中,加无水乙醇定容至刻度,摇匀后即得供试品溶液,另外配制对照品溶液,照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA),在286nm的波长处分别测定吸光度,计算样品含量。
溶出度测试方法同效果实施例1。
甲芬那酸微粒含量和溶出度稳定性(40℃加速3个月)数据比较表
4、格列吡嗪
含量测定方法:取样品适量(相当于格列吡嗪5mg),置10ml容量瓶中,加甲醇溶解,定容,摇匀,即得格列吡嗪样品储备液。精密量取该储备液0.5ml,置25ml容量瓶中,以溶出介质pH6.0的磷酸盐缓冲液定容,摇匀后过滤即得供试品溶液。另外同法配制格列吡嗪对照品溶液,照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA),在275nm的波长处分别测定吸光度,计算样品含量。
溶出度测试方法同效果实施例1。
在本发明实施例4中,样品4A(pH-共析法制备,格列吡嗪:HPMCP为1:0.5)10min和45min溶出度为90.3%和91.5%,明显好于格列吡嗪微晶原料(样品对比4)的4.3%和9.5%。样品对比4的粒径(D10、D50和D90分别为1.507μm、3.456μm和11.604μm)小于样品4A微粒的粒径(D10、D50和D90分别为4.742μm、12.335μm和24.906μm),却呈现了相当低的溶出度。将格列吡嗪与离子型聚合物HPMCP在溶剂系统中通过pH-共析,使所形成的共析物微粒的性质发生明显的改变,尽管样品4A的粒径大于样品对比4的粒径,但其10min的溶出度是样品对比4的21.0倍,45min的溶出度是样品对比4的9.6倍。
将样品4A置高密度聚乙烯塑料瓶中,密封。放入加速考察箱中,于温度40℃±2℃,相对湿度75%±5%条件进行3个月的加速试验。加速试验后45min溶出度为92.1%。
5、吲哚美辛
含量测定方法:取样品适量(相当于吲哚美辛20mg),置50ml容量瓶中,加乙醇溶解,定容,摇匀,即得吲哚美辛样品储备液。精密量取该储备液0.5ml,置10ml容量瓶中用乙醇定容,摇匀即得供试品溶液。另外同法配制吲哚美辛对照品溶液,照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA),在320nm的波长处分别测定吸光度,计算样品含量。
将实施例5中的样品5置高密度聚乙烯塑料瓶中,密封。放入加速考察箱中,于温度40℃±2℃,相对湿度75%±5%条件进行3个月的加速试验。加速试验后30min溶出度为95.2%。
6、氢氯噻嗪
含量测定方法:取样品适量(相当于氢氯噻嗪10mg),置50ml容量瓶中,加无水乙醇溶解,定容,摇匀,即得氢氯噻嗪样品储备液。精密量取该储备液2.5ml置50ml容量瓶,用0.1mol/L盐酸定容,摇匀即得供试品溶液。另外同法配制氢氯噻嗪对照品溶液,照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA),在272nm的波长处分别测定吸光度,计算样品含量。
有关物质测定方法:取样品适量(相当于氢氯噻嗪10mg),置于10ml容量瓶,加入甲醇:乙腈为1:1的混合溶剂,超声使溶解,pH=3.2的磷酸缓冲盐定容,摇匀,制成1mg/ml的供试品溶液,并分别配制氯噻嗪、4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺的对照溶液。分别照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)分别测定。用DiamondC18柱;流动相:A:470ml磷酸缓冲盐(pH=3.2)、30ml甲醇、5ml四氢呋喃,B:250ml磷酸缓冲盐、250ml甲醇、25ml四氢呋喃,按下表进行梯度洗脱(百分比为体积百分比)。检测波长为255nm,计算样品有关物质量。
T(min) | A(%) | B(%) |
0‐17 | 100‐55 | 0‐45 |
17‐27 | 55 | 45 |
27‐32 | 55‐100 | 45‐0 |
32‐40 | 100 | 0 |
将样品31A置高密度聚乙烯塑料瓶中,密封。放入加速考察箱中,于温度40℃±2℃,相对湿度75%±5%条件进行6个月的加速试验。
氢氯噻嗪微粒含量和溶出度稳定性数据比较表
效果实施例4大鼠体内药物动力学试验结果
1、多潘立酮微粒
(1)混悬液制备
多潘立酮微粒试验组混悬液:试验混悬液:称取一定量的实施例1中的1A样品,加水分散,制成多潘立酮浓度为2.5mg/ml的试验组混悬液;多潘立酮片对照组混悬液:取市售多潘立酮片(吗丁啉)若干片(每片含药量为10mg),轻轻研碎,加水适量分散,制成多潘立酮浓度为2.5mg/ml的对照组混悬液。
(2)实验动物:健康雄性Sprague-Dawley大鼠,体重250±10g。
(3)给药方案:健康雄性SD大鼠称重后随机分成2组,每组6只,实验前禁食12h,自由饮水。灌胃给药,二组分别给予二种处方,给药剂量按多潘立酮计均为5mg/只,给药2h后统一自由饮水。
(4)血样采集:分别于给药后的0.25、0.5、0.75、1、2、3、5、7、10、12、24、36h时,从大鼠尾静脉取血0.5ml,置含抗凝剂肝素钠的离心管中,摇匀,10000rpm下离心5min,取上层血浆200ul,于-20℃冰箱中冻存备用。
(5)测定:血浆样品经处理后采用HPLC-MS/MS法测定。
色谱条件:色谱柱:ZorbaxSB-C8柱,4.6×150mmI.D.,5μm,美国Agilent公司;预柱:C18保护柱,4×3.0mmI.D.,美国Phenomenex公司;流动相:乙腈:10mM醋酸铵水溶液=80:20;流速:0.6ml/min;进样量:20ul;检测波长:283nm;柱温:室温。
质谱条件:离子源为电喷雾电离源(ESI源),正离子方式检测;喷雾电压为4200V;加热毛细管温度为300℃;鞘气(N2)压力35Arb;辅助气(N2)压力10Arb;碰撞气(Ar)压力1.2mTorr;碰撞诱导解离(CID)电压均为30eV;扫描方式为选择反应监测(SRM),用于定量分析的离子反应分别为m/z426→m/z175(多潘立酮)和m/z432→m/z181(D6-多潘立酮);扫描时间为0.15s。
(6)结果:多潘立酮微粒试验组和多潘立酮对照组的具体药动参数见下表,微粒提高了口服后多潘立酮的血药峰浓度,延长了达峰时间,相对生物利用度为160%。
灌胃给予多潘立酮微粒和多潘立酮片后药物动力学参数表(n=6)
2、甲芬那酸微粒
(1)试验样品配制
甲芬那酸微粒试验组混悬液:称取一定量实施例3中制得的3A甲芬那酸微粒,加水分散,制成甲芬那酸浓度为25mg/ml的试验组混悬液;甲芬那酸分散片对照组混悬液:取市售甲芬那酸分散片若干片(每片含药量为10mg),轻轻研碎,加水适量分散,制成甲芬那酸浓度为25mg/ml的对照组混悬液。
(2)实验动物:健康雄性Sprague-Dawley大鼠,体重250±10g。
(3)给药方案:随机分为2组,每组3只,隔一周后交叉给药,给药剂量均为50mg,实验前禁食12小时,自由饮水,灌胃给药,给药2h后统一进食。
(4)血样采集:分别于0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、7、10h时从大鼠尾静脉取血0.5mL置含肝素钠抗凝剂的离心管中,全血经10000rpm离心5min,取上层血浆200μL置于5mL塑料离心管中,置-20℃冰箱中备用。
(5)测定:血浆样品经处理后采用HPLC法测定。
色谱条件色谱柱:DiamonsilC18(150×4.6mm,5μm);流动相:乙腈-0.1M冰醋酸(70:30);检测波长:228nm;柱温:40℃;进样量:20μL。
(6)结果:甲芬那酸微粒试验组和甲芬那酸分散片对照组的具体药动参数见下表,根据参数AUC0-∞计算得出甲芬那酸微粒的相对生物利用度,以甲芬那酸市售分散片100%计算,其为207.27%。甲芬那酸微粒在大鼠体内的吸收性能相对于市售的甲芬那酸分散片剂有了很大的提高。
大鼠灌胃甲芬那酸微粒和甲芬那酸分散片50mg后的主要药动学参数表
效果实施例5比表面积比较结果
比表面积测定方法
仪器:MicromeriticsTristarⅡ3020(MicromeriticInstrumentCorporation)
测定:样品在90℃下脱气1h,然后在150℃下脱气2h,然后进行氮气吸附与脱吸附测定,P/P0在0.05-0.2范围内采用Brunauer-Emmett-Teller法计算其比表面积。
1、多潘立酮
比表面积、孔容比较表
样品编号 | BET比表面积(m2/g) | 孔容(cm3/g) |
多潘立酮原料 | 0.4271 | 0.000666 |
1A | 8.2338 | 0.015215 |
对比1B | 4.9328 | 0.011535 |
在本发明的实施例1中,样品1A(pH-共析法制备,多潘立酮:尤特奇EPO为1:0.5)微粒的45min溶出度为96.5%。在对比实施例1制备多潘立酮微粒时,加入水溶性助分散剂PVPK30或PEG6000也能提高微粒的溶出度,在多潘立酮:PVPK30或多潘立酮:PEG6000分别同样为1:0.5(对比1A和对比1C)时,45min溶出度分别为56.8%和41.8%,只有当多潘立酮:PVPK30达到1:3(对比1B)时,45min溶出度才能达到96.6%。
样品1A的比表面积为8.2338m2/g,是多潘立酮原料的19.28倍,是对比1B样品的1.67倍;样品1A的孔容为0.015215m3/g,是多潘立酮原料的22.85倍;是对比1B样品的1.32倍。1A微粒表面形态与对比1A和多潘立酮原料的表面形态差别很大,1A微粒溶出度和微粒表面形态的稳定性好,结果见图1、图8和图10,以及多潘立酮微粒含量和溶出度稳定性(6个月)数据比较表。
2、甲芬那酸
比表面积、孔隙度比较表
样品编号 | BET比表面积(m2/g) | 孔隙度(cm2/g) |
甲芬那酸原料 | 2.0372 | 1.8659 |
3A | 15.1962 | 14.4070 |
在本发明的实施例3中,样品3A(pH-共析法制备,甲芬那酸:尤特奇L100为1:0.1)微粒的10min和45min溶出度为94.5%和97.6%,明显好于甲芬那酸原料(对比3C)的12.2%和21.6%。在对比实施例3制备甲芬那酸微粒时,加入水溶性助分散剂PVPK30也能提高微粒的溶出度,但是加入量必须很大,对比3A(甲芬那酸:PVPK30为1:1)、对比3B(甲芬那酸:PVPK30为1:3)微粒10min和45min的溶出度分别为11.8%和42.5%、47.2%和70.3%,对比3B样品PVPK30加入量是3A样品尤特奇L100加入量的30倍,但远远达不到3A样品的溶出度水平。实验表明:在甲芬那酸:PVPK30为1:3的基础上再增加PVPK30的量也不能进一步提高微粒溶出度水平。
样品3A的比表面积为15.1962m2/g,是甲芬那酸原料的7.46倍;孔隙度为14.4070,是甲芬那酸原料的7.72倍;3A微粒表面形态对比3B和对比3C的表面形态差别大,3A微粒溶出度稳定性好,结果见图3和图9,以及甲芬那酸微粒含量和溶出度稳定性(40℃加速3个月)数据比较表。
效果实施例6粒径分布比较
粒径测定方法
仪器:马尔文Mastersizer2000型激光粒度分析仪(MalvernInstrumentsLtd)
样品:原料药粉末加水搅拌分散得到的混悬液;共析物混悬液。
测定:以水为分散剂,搅拌速度为2010rpm,控制加样量使遮光度在8%-15%范围。D10、D50和D90分别是累计粒度分布百分数达到10%、50%和90%时所对应的粒径。
1、甲芬那酸
2、格列吡嗪
3、氢氯噻嗪
Claims (40)
1.一种难溶性活性成分微粒的制备方法,其包括下述步骤:
(1)将酸性难溶性活性成分溶解于碱性溶液中,与酸性溶液混合,得混合溶液;所述的酸性溶液和/或所述的碱性溶液中溶解有离子型聚合物;
(2)所述的酸性难溶性活性成分和所述的离子型聚合物在所述的混合溶液中共析出。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的酸性溶液和/或所述的碱性溶液中溶解有离子型聚合物的方式采用下述任一种方式:
方式一、将酸性难溶性活性成分与离子型聚合物共同溶解于碱性溶液中,再与酸性溶液混合;
方式二、将酸性难溶性活性成分溶解于碱性溶液中,再与溶解有离子型聚合物的酸性溶液混合;
方式三、将酸性难溶性活性成分与部分离子型聚合物共同溶解于碱性溶液中,再与溶解有余量离子型聚合物的酸性溶液混合。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的酸性难溶性活性成分包括布洛芬、雌二醇、雌三醇、格列吡嗪、叶酸、布美他尼、甲芬那酸、阿瑞匹坦、去氢胆酸、肝素、苯基丁氮酮、神经节苷脂、萘普生、托法替布、7-羟基-4-甲基香豆素、阿司匹林、柳氮磺吡啶、阿昔洛韦、更昔洛韦、双水杨酯、二氟尼柳、吲哚美辛、舒林酸、酮洛芬、芬布芬、保泰松、氟比洛芬、呋喃苯胺酸、三碘代甲状腺素、头孢唑啉、兰索拉唑、氟甲喹、匹卡米隆、甘草酸、叶绿素铁、阿洛西林、司可巴比妥、头孢尼西、头孢菌素C、氟伐他汀、阿齐沙坦酯、氯沙坦、左亚叶酸、丹参素、双氯非那胺、异卡波肼、甲氨蝶呤、维生素H、阿奇霉素、核黄素、L-色氨酸、己烷雌酚、替米沙坦、吲达帕胺、呋塞米、硫鸟嘌呤、别嘌醇、对氨基苯甲酸乙酯、格列喹酮、辛伐他汀、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、萘啶酮酸、青霉素、苯妥英、埃索美拉唑、奥利默森、莫能菌素、兰索拉唑、奥美拉唑、普伐他汀、磷酸肌酸、西他生坦、来氟米特、阿吗灵、倍氯米松、阿莫西林、哌拉西林、丙戊酸、联磺甲氧苄啶、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺异恶唑、苯巴比妥、巴比妥、四环素、正肾上腺素、阿齐沙坦酯、丙磺舒、磺吡酮、舒噻美、非布司他、卤沙唑仑、吉非贝齐、齐墩果酸、熊去氧胆酸、美托拉宗、双氯非那胺、炔雌醇、己烯雌酚、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、格列齐特、曲尼司特、吗替麦考酚酯、依帕列净、生物素、达格列净、替莫唑胺、甲基硫脲嘧啶、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克肟、磺胺甲噁唑、吡哌酸、诺氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、司帕沙星、氟罗沙星、吡罗昔康、布美他尼、氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、对氟噻嗪和环戊噻嗪中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的离子型聚合物包括阴离子型聚合物和/或阳离子型聚合物;所述的阴离子型聚合物包括(甲基)丙烯酸酯聚合物、(甲基)丙烯酸酯共聚物、聚乙烯聚合物、聚乙烯共聚物、酸取代的纤维素酯、羧甲基淀粉钠、海藻酸钠、羧甲纤维素钠、卡拉胶、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、壳聚糖和虫胶中的一种或多种;
和/或,所述的离子型聚合物的用量为所述的酸性难溶性活性成分质量的0.01~10倍,较佳地为0.05~5倍。
5.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物包括尤特奇L100、尤特奇S100、尤特奇L30DL、尤特奇L100-55、尤特奇FS100、尤特奇FS30D、国产聚丙烯酸树脂Ⅱ、国产聚丙烯酸树脂Ⅲ、国产聚丙烯酸树脂Ⅳ和尤特奇EPO中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的碱性溶液是在溶剂中加入碱化剂或pH缓冲液配制而成;所述的酸性溶液是在溶剂中加入酸化剂或pH缓冲液配制而成。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述的碱化剂包括无机强碱、弱酸强碱盐和有机碱中的一种或多种;所述的无机强碱较佳地包括氢氧化钠和/或氢氧化钾,所述的弱酸强碱盐较佳地为碳酸钠、碳酸钾和磷酸氢二钠中的一种或多种,所述的有机碱较佳地为葡甲胺、乙二胺、精氨酸和赖氨酸中的一种或多种;
和/或,所述的碱化剂以碱化剂水溶液的形式加入,所述的碱化剂水溶液的浓度为1~20wt%。
8.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述的酸化剂为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氢溴酸、马来酸、枸橼酸、甲磺酸、酒石酸、乳酸、甲酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、水杨酸、苯甲酸和乙二酸中的一种或多种;
和/或,所述的酸化剂以酸化剂水溶液的形式加入,所述的酸化剂水溶液的浓度为1~20wt%。
9.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述的pH缓冲液为盐酸-甘氨酸缓冲液、盐酸-氢氧化钠-枸橼酸缓冲液、氢氧化钠-枸橼酸缓冲液、盐酸-枸橼酸钠缓冲液、氢氧化钠-甘氨酸缓冲液、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、苹果酸-苹果酸钠缓冲液,酒石酸-酒石酸钠缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液、乳酸-乳酸钠缓冲液、邻苯二甲酸-盐酸缓冲液、磷酸-磷酸钠缓冲液、磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液、磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液、枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液或碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液。
10.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述的溶剂为水和/或有机溶剂;所述的有机溶剂为乙醇、丙二醇、丙三醇、乙二醇、异丙醇和苯甲醇中的一种或多种,所述的溶剂的质量为酸性难溶性活性成分质量的3~300倍,较佳地为5~200倍。
11.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的混合后,含有酸性难溶性活性成分的溶液的pH值至少降低1。
12.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的共析出时溶液的pH值为2.0~8.0,较佳地为3.0~7.0。
13.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的混合包括机械搅拌、气流、液体射流和超声中一种或多种方式。
14.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的共析出结束后进行后处理,所述的后处理通过下述步骤进行:共析出得到酸性难溶性活性成分与离子型聚合物的共析物混悬液,除去溶剂即可;所述的除去溶剂为过滤洗涤干燥法、溶剂挥发法、喷雾干燥法、流化床干燥法或冷冻干燥法。
15.如权利要求14所述的制备方法,其特征在于,在所述的共析物混悬液中加入架桥溶剂,在搅拌条件下使共析物形成球形颗粒,所述的架桥溶剂包括氯仿、二氯甲烷、醋酸异丙酯、醋酸乙酯、醋酸异丁酯、醋酸甲酯、甲酸乙酯、叔丁基甲基醚、甲苯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、二氧六环和丙酮中的一种或多种。
16.如权利要求14所述的制备方法,其特征在于,所述的洗涤采用水或0~30wt%乙醇水溶液进行洗涤,洗涤的次数为1~5次;所述的干燥采用静态干燥或动态干燥;所述的静态干燥包括普通烘箱干燥或减压干燥,干燥的温度为40~100℃,干燥的时间为1~12小时,减压干燥的真空条件较佳地为450mmHg~76mmHg,更佳地为150mmHg;所述的动态干燥较佳地在50~80℃、双锥真空干燥混合机中干燥2~6小时。
17.一种如权利要求1~16中任一项所述的制备方法制得的酸性难溶性活性成分微粒。
18.一种酸性难溶性活性成分微粒制剂,其包括如权利要求17所述的酸性难溶性活性成分微粒和辅料。
19.一种酸性难溶性活性成分微粒制剂的制备方法,其可采用下述任一种方式:
方式一、将如权利要求14中所述的共析物混悬液与辅料混合,再制得制剂;
方式二、将如权利要求14中所述的共析物混悬液经过滤或过滤、洗涤、过滤得到湿共析物,将湿共析物与辅料混合,再制得制剂;
方式三、将如权利要求17所述的酸性难溶性活性成分微粒与辅料混合,再制得制剂;
方式四、将酸性难溶性活性成分与离子型聚合物共同溶解于碱性溶液中,与辅料均匀混合,再与酸性溶液混合,共析出,进行挤压制粒或搅拌制粒,再制得制剂;
方式五、将酸性难溶性活性成分与离子型聚合物共同溶解于碱性溶液中,与部分辅料均匀混合后再与酸性溶液混合,共析出,再加入余量辅料,进行挤压制粒、搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒,再制得制剂;
方式六、将酸性难溶性活性成分溶解于碱性溶液中,与辅料均匀混合,再与溶解在酸性溶液中的离子型聚合物溶液混合,共析出,进行挤压制粒或搅拌制粒,再制得制剂;
方式七、将酸性难溶性活性成分溶解于碱性溶液中,与部分辅料均匀混合后再与溶解在酸性溶液中的离子型聚合物溶液混合,共析出,再加入余量辅料进行挤压制粒、搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒,再制得制剂。
20.如权利要求19所述的制备方法,其特征在于,所述的辅料包括助分散剂、水溶性载体、稳定剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、吸附剂和润滑剂中的一种或多种;
所述的助分散剂较佳地包括表面活性剂和/或增溶剂;所述的助分散剂更佳地为聚维酮、泊洛沙姆、水溶性维生素E、聚乙二醇、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟丙纤维素、吐温、聚氧乙烯氢化蓖麻油、蔗糖酯和硬脂酸聚烃氧40酯中的一种或多种;所述的助分散剂的质量较佳地为所述的难溶性活性成分质量的0.1~5倍,更佳地为0.1~3倍;
所述的水溶性载体较佳地为乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、木糖醇、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁醚-β-环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种;
所述的稳定剂较佳地为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、L-半胱氨酸、维生素C钠、维生素C、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、抗坏血酸棕榈酸酯和没食子酸丙酯中的一种或多种;
所述的填充剂较佳地为乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、蔗糖和麦芽糖醇中的一种或多种;
所述的粘合剂较佳地为羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素和羟丙纤维素中的一种或多种;
所述的崩解剂较佳地为羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和交联羧甲基纤维素钙中的一种或多种;
所述的吸附剂较佳地为硫酸钙、磷酸氢钙、微粉硅胶中的一种或多种;
所述的润滑剂较佳地为硬脂酸镁、微粉硅胶、三硅酸镁、粉状聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸和硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。
21.一种碱性难溶性活性成分微粒的制备方法,其包括下述步骤:
(1)将碱性难溶性活性成分溶解于酸性溶液中,与碱性溶液混合,得混合溶液;所述的酸性溶液和/或所述的碱性溶液中溶解有离子型聚合物;
(2)所述的碱性难溶性活性成分和所述的离子型聚合物在所述的混合溶液中共析出。
22.如权利要求21所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的酸性溶液和/或所述的碱性溶液中溶解有离子型聚合物的方式采用下述任一种方式:
方式一、将碱性难溶性活性成分与离子型聚合物共同溶解于酸性溶液中,再与碱性溶液混合;
方式二、将碱性难溶性活性成分溶解于酸性溶液中,再与溶解有离子型聚合物的碱性溶液混合;
方式三、将碱性难溶性活性成分与部分离子型聚合物共同溶解于酸性溶液中,再与溶解有余量离子型聚合物的碱性溶液混合。
23.如权利要求21所述的制备方法,其特征在于,所述的碱性难溶性活性成分包括多潘立酮、利培酮、佐匹克隆、地西泮、小檗碱、艾司唑仑、石杉碱甲、阿普唑仑、氯氮平、奥氮平、氨基葡萄糖、特比萘芬、阿立哌唑、头孢替安海替酯、胺碘酮、左氧氟沙星、桂利嗪、氟桂利嗪、米非司酮、奋乃静、狄戈辛、阿奇霉素、甲氧苄啶、本芴醇、苯噻啶、拉莫三嗪、阿考替胺、氯普噻吨、奈莫必利、塞来昔布、托法替布、吉非替尼、尼罗替尼、厄洛替尼、伊马替尼、博舒替尼、舒尼替尼、佐替平、五氟利多、氟司必林、匹莫齐特、阿莫沙平吲哚洛尔、阿替洛尔、甲氧氯普胺、阿戈美拉汀、西替利嗪、伊潘立酮、帕潘立酮、氟哌啶醇、二甲双胍、双嘧达莫、卡比马唑、甲氧氯普胺、米诺地尔、氨溴索、利血平、丙基硫氧嘧啶、甲基多巴、莫沙必利、喷托维林、氯米芬、沃替西汀、他莫昔芬、西地那非、美托洛尔、唑吡坦、托特罗定、泰乐菌素、氯波比利、索拉非尼、氨氯地平、雷沙吉兰、氯卡色林、氯吡格雷、软骨素、右美托咪定、右哌甲酯、右美沙芬、度洛西汀、氟西汀、右雷佐生、右美托咪定、托瑞米芬、水飞蓟素、阿司咪唑、苯噻啶、来那度胺、多巴昔芬、特拉匹韦、西沙必利、泊马度胺、美托洛尔、阿莫西林、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克肟、克拉霉素、磺胺甲噁唑、吡哌酸、诺氟沙星、依诺沙星、司帕沙星、氟罗沙星、吡罗昔康、布美他尼、氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、对氟噻嗪、环戊噻嗪、格列齐特和格列吡嗪中的一种或多种。
24.如权利要求21所述的制备方法,其特征在于,所述的离子型聚合物包括阴离子型聚合物和/或阳离子型聚合物;所述的阴离子型聚合物包括(甲基)丙烯酸酯聚合物、(甲基)丙烯酸酯共聚物、聚乙烯聚合物、聚乙烯共聚物、酸取代的纤维素酯、羧甲基淀粉钠、海藻酸钠、羧甲纤维素钠、卡拉胶、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、壳聚糖和虫胶中的一种或多种;
和/或,所述的离子型聚合物的用量为所述的碱性难溶性活性成分质量的0.01~10倍,较佳地为0.05~5倍。
25.如权利要求24所述的制备方法,其特征在于,所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物包括尤特奇L100、尤特奇S100、尤特奇L30DL、尤特奇L100-55、尤特奇FS100、尤特奇FS30D、国产聚丙烯酸树脂Ⅱ、国产聚丙烯酸树脂Ⅲ、国产聚丙烯酸树脂Ⅳ和尤特奇EPO中的一种或多种。
26.如权利要求21所述的制备方法,其特征在于,所述的碱性溶液是在溶剂中加入碱化剂或pH缓冲液配制而成;所述的酸性溶液是在溶剂中加入酸化剂或pH缓冲液配制而成。
27.如权利要求26所述的制备方法,其特征在于,所述的碱化剂包括无机强碱、弱酸强碱盐和有机碱中的一种或多种;所述的无机强碱较佳地包括氢氧化钠和/或氢氧化钾,所述的弱酸强碱盐较佳地为碳酸钠、碳酸钾和磷酸氢二钠中的一种或多种,所述的有机碱较佳地为葡甲胺、乙二胺、精氨酸和赖氨酸中的一种或多种;
和/或,所述的碱化剂以碱化剂水溶液的形式加入,所述的碱化剂水溶液的浓度为1~20wt%。
28.如权利要求26所述的制备方法,其特征在于,所述的酸化剂为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氢溴酸、马来酸、枸橼酸、甲磺酸、酒石酸、乳酸、甲酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、水杨酸、苯甲酸和乙二酸中的一种或多种;
和/或,所述的酸化剂以酸化剂水溶液的形式加入,所述的酸化剂水溶液的浓度为1~20wt%。
29.如权利要求26所述的制备方法,其特征在于,所述的pH缓冲液为盐酸-甘氨酸缓冲液、盐酸-氢氧化钠-枸橼酸缓冲液、氢氧化钠-枸橼酸缓冲液、盐酸-枸橼酸钠缓冲液、氢氧化钠-甘氨酸缓冲液、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、苹果酸-苹果酸钠缓冲液,酒石酸-酒石酸钠缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液、乳酸-乳酸钠缓冲液、邻苯二甲酸-盐酸缓冲液、磷酸-磷酸钠缓冲液、磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液、磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液、枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液或碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液。
30.如权利要求26所述的制备方法,其特征在于,所述的溶剂为水和/或有机溶剂;所述的有机溶剂为乙醇、丙二醇、丙三醇、乙二醇、异丙醇和苯甲醇中的一种或多种,所述的溶剂的质量为碱性难溶性活性成分质量的3~300倍,较佳地为5~200倍。
31.如权利要求21所述的制备方法,其特征在于,所述的混合后,含有碱性难溶性活性成分的溶液的pH值至少提高1。
32.如权利要求21所述的制备方法,其特征在于,所述的共析出时溶液的pH值为5.0~10.0,较佳地为6.0~9.0。
33.如权利要求21所述的制备方法,其特征在于,所述的混合包括机械搅拌、气流、液体射流和超声中一种或多种方式。
34.如权利要求21所述的制备方法,其特征在于,所述的共析出结束后进行后处理,所述的后处理通过下述步骤进行:共析出得到碱性难溶性活性成分与离子型聚合物的共析物混悬液,除去溶剂即可;所述的除去溶剂为过滤洗涤干燥法、溶剂挥发法、喷雾干燥法、流化床干燥法或冷冻干燥法。
35.如权利要求34所述的制备方法,其特征在于,在所述的共析物混悬液中加入架桥溶剂,在搅拌条件下使共析物形成球形颗粒,所述的架桥溶剂包括氯仿、二氯甲烷、醋酸异丙酯、醋酸乙酯、醋酸异丁酯、醋酸甲酯、甲酸乙酯、叔丁基甲基醚、甲苯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、二氧六环和丙酮中的一种或多种。
36.如权利要求34所述的制备方法,其特征在于,所述的洗涤采用水或0~30wt%乙醇水溶液进行洗涤,洗涤的次数为1~5次;所述的干燥采用静态干燥或动态干燥;所述的静态干燥包括普通烘箱干燥或减压干燥,干燥的温度为40~100℃,干燥的时间为1~12小时,减压干燥的真空条件较佳地为450mmHg~76mmHg,更佳地为150mmHg;所述的动态干燥较佳地在50~80℃、双锥真空干燥混合机中干燥2~6小时。
37.一种如权利要求21~36中任一项所述的制备方法制得的碱性难溶性活性成分微粒。
38.一种碱性难溶性活性成分微粒制剂,其包括如权利要求37所述的碱性难溶性活性成分微粒和辅料。
39.一种碱性难溶性活性成分微粒制剂的制备方法,其可采用下述任一种方式:
方式一、将如权利要求34中所述的共析物混悬液与辅料混合,再制得制剂;
方式二、将如权利要求34中所述的共析物混悬液经过滤或过滤、洗涤、过滤得到湿共析物,将湿共析物与辅料混合,再制得制剂;
方式三、将如权利要求37所述的碱性难溶性活性成分微粒与辅料混合,再制得制剂;
方式四、将碱性难溶性活性成分与离子型聚合物共同溶解于酸性溶液中,与辅料均匀混合,再与碱性溶液混合,共析出,进行挤压制粒或搅拌制粒,再制得制剂;
方式五、将碱性难溶性活性成分与离子型聚合物共同溶解于酸性溶液中,与部分辅料均匀混合后再与碱性溶液混合,共析出,再加入余量辅料,进行挤压制粒、搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒,再制得制剂;
方式六、将碱性难溶性活性成分溶解于酸性溶液中,与辅料均匀混合,再与溶解在碱性溶液中的离子型聚合物溶液混合,共析出,进行挤压制粒或搅拌制粒,再制得制剂;
方式七、将碱性难溶性活性成分溶解于酸性溶液中,与部分辅料均匀混合后再与溶解在碱性溶液中的离子型聚合物溶液混合,共析出,再加入余量辅料进行挤压制粒、搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒,再制得制剂。
40.如权利要求39所述的制备方法,其特征在于,所述的辅料包括助分散剂、水溶性载体、稳定剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、吸附剂和润滑剂中的一种或多种;
所述的助分散剂较佳地包括表面活性剂和/或增溶剂;所述的助分散剂更佳地为聚维酮、泊洛沙姆、水溶性维生素E、聚乙二醇、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟丙纤维素、吐温、聚氧乙烯氢化蓖麻油、蔗糖酯和硬脂酸聚烃氧40酯中的一种或多种;所述的助分散剂的质量较佳地为所述的难溶性活性成分质量的0.1~5倍,更佳地为0.1~3倍;
所述的水溶性载体较佳地为乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、木糖醇、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁醚-β-环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种;
所述的稳定剂较佳地为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、L-半胱氨酸、维生素C钠、维生素C、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、抗坏血酸棕榈酸酯和没食子酸丙酯中的一种或多种;
所述的填充剂较佳地为乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、蔗糖和麦芽糖醇中的一种或多种;
所述的粘合剂较佳地为羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素和羟丙纤维素中的一种或多种;
所述的崩解剂较佳地为羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和交联羧甲基纤维素钙中的一种或多种;
所述的吸附剂较佳地为硫酸钙、磷酸氢钙、微粉硅胶中的一种或多种;
所述的润滑剂较佳地为硬脂酸镁、微粉硅胶、三硅酸镁、粉状聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸和硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。
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