CN109718212A - 一种减少利培酮微球中低挥发溶剂苯甲醇的方法 - Google Patents

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杜保国
蒋朝军
丁多浩
张鸿
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Abstract

本发明涉及医药领域，公开了一种减少利培酮微球中低挥发溶剂苯甲醇的方法，包括以下步骤：1）将制备好的利培酮微球分散于浓度为20‑30wt%的乙醇溶液中，得到分散液A；2）将所述分散液A加入到20‑30wt%的乙醇溶液中，得到分散液B，在23‑27℃洗涤2‑4h；3）升温至33‑40℃洗涤2‑4h；4）过滤分离微球，干燥至恒重。本发明对利培酮微球采用二步升温乙醇溶液洗涤的方法，能够在短时间内有效降低苯甲醇的含量。

Description

一种减少利培酮微球中低挥发溶剂苯甲醇的方法
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及一种减少利培酮微球中低挥发溶剂苯甲醇的方法。
背景技术
在药物微球的制备过程中，不可避免地会用到有机溶剂。由于许多有机溶剂具有毒性，对人体有害，因此需要在药物微球制成后尽量降低有机溶剂的含量。
论文“减压加热法去除纳曲酮微球中残留的二氯甲烷”(中国医药工业杂志，2005，36(9)：545-547)中提到了可通过减压和加热的方式去除可挥发溶剂二氯甲烷的方法，该方法虽然能够有效去除可挥发性有机溶剂，但是对于低挥发性溶剂，却并不适用。并且该方法较为复杂，减压加热会导致微球中负载的药物发生突释，引发微球质量问题。
苯甲醇是一种低挥发性有机溶剂，目前制备利培酮微球通常使用两种溶剂体系：卤代烃如二氯甲烷和乙酸乙酯/苯甲醇。卤代烃毒性较大以及具有潜在的致癌性，在最终产品中残留卤代烃对人体是不利的；而乙酸乙酯/苯甲醇作为两种混合溶剂均为3类溶剂，基本无毒且使用该混合溶剂控制微球质量，但是微球中残留的苯甲醇会使微球在储存过程中降解，因此需要一种能够有效降低其残留量延长微球保存期的方法。现有技术中也有一些方法能够降低去除苯甲醇的含量，但是要使苯甲醇含量降低至0.5％以下需要将微颗粒洗涤20小时以上，存在耗时较长的问题，不便于大规模生产。因此有必要开发出一种能够在短时间内降低利培酮微球中不可挥发溶剂苯甲醇含量的方法。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种减少利培酮微球中低挥发溶剂苯甲醇的方法。本发明对利培酮微球采用二步升温乙醇溶液洗涤的方法，能够在短时间内有效降低苯甲醇的含量至0.3％以下。
本发明的具体技术方案为：一种减少利培酮微球中低挥发溶剂苯甲醇的方法，包括以下步骤：
1)将制备好的利培酮微球分散于浓度为20-30wt％的乙醇溶液中，得到分散液A。
2)将所述分散液A加入到20-30wt％的乙醇溶液中，得到分散液B，在23-27℃洗涤2-4h。
3)升温至33-40℃洗涤2-4h。
4)过滤分离微球，干燥至恒重。
本发明的阶段控温洗涤能够在短时间内有效降低苯甲醇含量的原理可能在于：利培酮微球中所含的苯甲醇会显著降低微球的玻璃化温度，并且微球的玻璃化温度和苯甲醇的量呈负相关关系。本发明先进行23-27℃洗涤，随后升高至33-40℃洗涤，在初始洗涤阶段，苯甲醇含量较高，微球玻璃化温度较低，采用较低的温度进行洗涤有利于微球分散，微球不会粘连，待洗涤一定时间后，苯甲醇减少，微球玻璃化温度升高，此时采用较高温度洗涤，可以有效减少苯甲醇残留。因此通过梯度升温洗涤可有效降低苯甲醇残留量并且保证不影响微球粒径。在本发明后续的对比例2、3部分可通过对比发现，直接高温洗涤，微球会发生粘连，导致质量问题。
作为优选，步骤1)中，乙醇溶液的温度为0-10℃。
作为优选，步骤1)中，所述利培酮微球与分散液A的质量比为1∶20-40。
作为优选，步骤2)中，所述利培酮微球与分散液B的质量比为1∶100-500。
作为优选，步骤1)和步骤2)中，所述乙醇溶液的浓度为25wt％。
作为优选，步骤2)中，洗涤温度为25℃，时间为4h。
作为优选，步骤3)中，洗涤温度为35℃，时间为2h。
作为优选，步骤4)中，干燥方式为冷冻干燥或不高于40℃的真空干燥。
作为优选，所述利培酮微球的制备方法如下：以g计，将55-65g 7525乙交酯丙交酯共聚物和35-45g利培酮溶解到由715-725g乙酸乙酯和210-230g苯甲醇配成的有机相中；另行配制水相：70-74g聚乙烯醇、7120-7130g水、510-520g乙酸乙酯和230-240g苯甲醇；将有机相和水相通过静态混合器形成乳剂，将乳剂转移至由13000-14000g水和3580-3600g乙酸乙酯配成的骤冷夜中，在10℃以下洗涤3-5h，过滤收集微球，干燥与现有技术对比，本发明的有益效果是：本发明对利培酮微球采用二步升温乙醇溶液洗涤的方法，能够在短时间内有效降低苯甲醇的含量。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1
100g批量微球生产中，将60g 7525乙交酯丙交酯共聚物和40g利培酮溶解到作为有机相的720.2g乙酸乙酯和220g苯甲醇中，水相含有72g聚乙烯醇、7128g水、517g乙酸乙酯和238.6g苯甲醇，将有机相和水相通过静态混合器形成乳剂。将形成的乳剂转移至13.6kg水、3590.2g乙酸乙酯骤冷夜中，将10℃以下洗涤4小时的微球过滤收集，干燥。干燥后的微球使用10℃、含2250g水和750g乙醇的溶液分散，转移至25℃27kg水和9kg乙醇溶液中洗涤4小时，随后升温至35℃继续洗涤2小时，随后过滤收集微球并干燥。按照该方法生产得到的微球苯甲醇的含量为0.15％。
实施例2
经过10℃洗涤4小时后微球干燥后，苯甲醇含量大约在6％左右，改变升温梯度对苯甲醇残留量影响不同。
由此可知，每一步的洗涤温度以及洗涤时间对苯甲醇残留量具有较大的影响，并且不具有明显的规律性。只有在初始温度23-27℃，洗涤2-4h，梯度温度33-40℃，洗涤2-4h才具有较低的苯甲醇残留量。
实施例1与501-c、503-a，相比，3批样品中苯甲醇含量相当，但后两批洗涤过程温度较高；实施例1与503-b相比，虽然503-b苯甲醇含量较低，能够达到0.13％，但洗涤温度和洗涤时间都明显较实施例1中高，因此最优选实施例1中的方案。
对比例1
100g批量微球生产中，将60g 7525乙交酯丙交酯共聚物和40g利培酮溶解到作为有机相的720.2g乙酸乙酯和220g苯甲醇中，水相含有72g聚乙烯醇、7128g水、517g乙酸乙酯和238.6g苯甲醇，将有机相和水相通过静态混合器形成乳剂。将形成的乳剂转移至13.6kg水、3590.2g乙酸乙酯骤冷夜中，将10℃以下洗涤4小时的微球过滤收集，干燥。干燥后的微球使用10℃、含2250g水和750g乙醇的溶液分散，转移至25℃27kg水和9kg乙醇溶液中洗涤6小时，按照该方法生产得到的微球苯甲醇的含量为1.2％。
对比例2
100g批量微球生产中，将60g 7525乙交酯丙交酯共聚物和40g利培酮溶解到作为有机相的720.2g乙酸乙酯和220g苯甲醇中，水相含有72g聚乙烯醇、7128g水、517g乙酸乙酯和238.6g苯甲醇，将有机相和水相通过静态混合器形成乳剂。将形成的乳剂转移至13.6kg水、3590.2g乙酸乙酯骤冷夜中，将10℃以下洗涤4小时的微球过滤收集，干燥。干燥后的微球使用10℃、含2250g水和750g乙醇的溶液分散，转移至30℃27kg水和9kg乙醇溶液中洗涤6小时，按照该方法生产得到的微球苯甲醇的含量为0.5％，此时微球部分结块。微球粒径与对比例2中对比见下表：
从表中对比看出微球在30℃洗涤过程中发生团聚现象。
对比例3
100g批量微球生产中，将60g 7525乙交酯丙交酯共聚物和40g利培酮溶解到作为有机相的720.2g乙酸乙酯和220g苯甲醇中，水相含有72g聚乙烯醇、7128g水、517g乙酸乙酯和238.6g苯甲醇，将有机相和水相通过静态混合器形成乳剂。将形成的乳剂转移至13.6kg水、3590.2g乙酸乙酯骤冷夜中，将10℃以下洗涤4小时的微球过滤收集，干燥。干燥后的微球使用10℃、含2250g水和750g乙醇的溶液分散，转移至35℃27kg水和9kg乙醇溶液中洗涤6小时，按照该方法生产得到的微球苯甲醇的含量为0.2％，但此时已看不出微球形态，只能得到白色片状物。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (9)

1.一种减少利培酮微球中低挥发溶剂苯甲醇的方法，其特征在于包括以下步骤：
1）将制备好的利培酮微球分散于浓度为20-30wt%的乙醇溶液中，得到分散液A；
2）将所述分散液A加入到20-30wt%的乙醇溶液中，得到分散液B，在23-27℃洗涤2-4h；
3）升温至33-40℃洗涤2-4h；
4）过滤分离微球，干燥至恒重。
2.如权利要求1所述的一种减少利培酮微球中低挥发溶剂苯甲醇的方法，其特征在于，步骤1）中，乙醇溶液的温度为0-10℃。
3.如权利要求1所述的一种减少利培酮微球中低挥发溶剂苯甲醇的方法，其特征在于，步骤1）中，所述利培酮微球与分散液A的质量比为1:20-40。
4.如权利要求2或3所述的一种减少利培酮微球中低挥发溶剂苯甲醇的方法，其特征在于，步骤2）中，所述利培酮微球与分散液B的质量比为1:100-500。
5.如权利要求1所述的一种减少利培酮微球中低挥发溶剂苯甲醇的方法，其特征在于，步骤1）和步骤2）中，所述乙醇溶液的浓度为25wt%。
6.如权利要求1所述的一种减少利培酮微球中低挥发溶剂苯甲醇的方法，其特征在于，步骤2）中，洗涤温度为25℃，时间为4h。
7.如权利要求6所述的一种减少利培酮微球中低挥发溶剂苯甲醇的方法，其特征在于，步骤3）中，洗涤温度为35℃，时间为2h。
8.如权利要求1所述的一种减少利培酮微球中低挥发溶剂苯甲醇的方法，其特征在于，步骤4）中，干燥方式为冷冻干燥或不高于40℃的真空干燥。
9.如权利要求1所述的一种减少利培酮微球中低挥发溶剂苯甲醇的方法，其特征在于，所述利培酮微球的制备方法如下：以g计，将55-65g 7525乙交酯丙交酯共聚物和35-45g利培酮溶解到由715-725g乙酸乙酯和210-230g苯甲醇配成的有机相中；另行配制水相：70-74g聚乙烯醇、7120-7130g水、510-520g乙酸乙酯和230-240g苯甲醇；将有机相和水相通过静态混合器形成乳剂，将乳剂转移至由13000-14000g水和3580-3600g乙酸乙酯配成的骤冷夜中，在10℃以下洗涤3-5h，过滤收集微球，干燥。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110934832A (zh) * 2019-12-09 2020-03-31 浙江圣兆药物科技股份有限公司 一种控制利培酮微球中杂质的方法
CN112798693A (zh) * 2019-11-13 2021-05-14 浙江圣兆药物科技股份有限公司 一种在微球制备过程中准确监控plg分子量变化的方法
WO2021199077A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Biological E Limited Risperidone microspheres, process for their prepartion and uses thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1226821A (zh) * 1996-05-07 1999-08-25 阿尔克迈斯控制医疗第二公司 微颗粒
US20020001621A1 (en) * 2000-05-19 2002-01-03 Wright Steven G. Method for preparing microparticles having a selected polymer molecular weight
CN101653422A (zh) * 2008-08-20 2010-02-24 山东绿叶制药有限公司 利培酮缓释微球、其制备方法和用途
EP2283820A1 (en) * 2001-08-31 2011-02-16 Akermes, Inc. Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby
CN103462901A (zh) * 2012-06-08 2013-12-25 浙江海正药业股份有限公司 一种控制聚合物微球制剂中二氯甲烷残留的方法
CN105640890A (zh) * 2014-11-27 2016-06-08 华东理工大学 一种难溶性活性成分微粒、微粒制剂及其制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1226821A (zh) * 1996-05-07 1999-08-25 阿尔克迈斯控制医疗第二公司 微颗粒
CA2251987C (en) * 1996-05-07 2005-05-10 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Microparticles
US20020001621A1 (en) * 2000-05-19 2002-01-03 Wright Steven G. Method for preparing microparticles having a selected polymer molecular weight
EP2283820A1 (en) * 2001-08-31 2011-02-16 Akermes, Inc. Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby
CN101653422A (zh) * 2008-08-20 2010-02-24 山东绿叶制药有限公司 利培酮缓释微球、其制备方法和用途
CN103462901A (zh) * 2012-06-08 2013-12-25 浙江海正药业股份有限公司 一种控制聚合物微球制剂中二氯甲烷残留的方法
CN105640890A (zh) * 2014-11-27 2016-06-08 华东理工大学 一种难溶性活性成分微粒、微粒制剂及其制备方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112798693A (zh) * 2019-11-13 2021-05-14 浙江圣兆药物科技股份有限公司 一种在微球制备过程中准确监控plg分子量变化的方法
CN112798693B (zh) * 2019-11-13 2023-11-21 浙江圣兆药物科技股份有限公司 一种在微球制备过程中准确监控plg分子量变化的方法
CN110934832A (zh) * 2019-12-09 2020-03-31 浙江圣兆药物科技股份有限公司 一种控制利培酮微球中杂质的方法
WO2021199077A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Biological E Limited Risperidone microspheres, process for their prepartion and uses thereof

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