CN104224741B - 一种雷美替胺组合物及其片剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种雷美替胺组合物，包括以下组分：雷美替胺5重量份～8重量份；共聚维酮0.5重量份～3重量份。本发明还提供了一种雷美替胺片剂，包括以下组分：雷美替胺5重量份～8重量份；共聚维酮0.5重量份～3重量份；填充剂80重量份～110重量份；崩解剂3重量份～10重量份；润滑剂0.5重量份～1.5重量份。本发明提供的雷美替胺片剂溶出速率快且稳定性好，采用常规方法制备，工艺简单，易于操作，对微粉化处理的设备要求不高，生产成本低，适合工业化大规模生产。

Description

一种雷美替胺组合物及其片剂

技术领域

本发明涉及药物领域，更具体地说，是涉及一种雷美替胺组合物及其片剂。

背景技术

雷美替胺，化学名称为N-{2-[(8S)-1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基]乙基}丙酰胺，英文名称为Ramelton，分子式为C₁₆H₂₁NO₂，分子量为259.34，化学结构式如下：

雷美替胺是一种强效、高度选择性褪黑激素受体激动剂，能选择性的激动褪黑色素1型受体和2型受体，增加慢性波睡眠和快动眼睡眠，而不会减少人体眼速动期睡眠，可用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。雷美替胺片由日本武田制药公司研发，已于2005年和2010年分别在美国和日本上市，商品名为“ROZEREM”，是首个应用于临床治疗失眠的药物。失眠是一种常见的睡眠障碍性疾病，是多种躯体、精神和行为疾病所具有的常见临床表现，长期失眠不仅损害人的思维活动，甚至会影响人的免疫系统，因此，对用于治疗失眠的雷美替胺的研究具有重要意义。

雷美替胺存在的最主要的问题是由于其本身不溶于水，制成片剂后，溶出速率很低，而作为治疗失眠的药物，当患者服用后，需要药物在体内快速释放，才能满足临床患者对症要求。

针对上述问题，现有技术通过微粉化处理、添加表面活性剂技术、固体分散体技术和β环糊精包合技术来增加雷美替胺的溶出速率。其中，微粉化处理需要将雷美替胺的粒径控制在10μm以下，才能实现增加其溶出速率的效果，对粉碎机的设备要求高，粉碎时间长，由此造成的成本高，不易于工业化生产；而添加表面活性剂技术需要添加较大剂量的表面活性剂，才能满足快速溶出的目的，由此对服用药物的患者带来了安全隐患。

因此，对增加雷美替胺溶出速率的研究方向主要集中在固体分散体技术和β环糊精包合技术。其中，应用固体分散体技术制备雷美替胺片剂的方法包括：先制备聚乙烯吡咯烷酮的水溶液，再将经过粉碎的雷美替胺分散到聚乙烯吡咯烷酮的水溶液中，最后进行喷雾干燥或者旋转蒸发，得到固体分散体，用得到的固体分散体与填充剂、崩解剂进行混合制粒，压片，得到雷美替胺片剂；应用β环糊精包合技术制备雷美替胺片剂的方法包括：先制备β环糊精的过饱和溶液，再将溶有雷美替胺的有机溶剂加入到β环糊精的过饱和溶液中，在一定的温度下搅拌一定时间，冷却、结晶、过滤、干燥，得到β环糊精包合物，用得到的固体分散体与填充剂、崩解剂进行混合制粒，压片，得到雷美替胺片剂。但是，上述两种方法存在共同的问题，就是制备工艺繁琐、成本高，不易于工业化生产，且由于雷美替胺化学性质不稳定，易被氧化分解，上述两种方法制备的雷美替胺片剂稳定性差。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种雷美替胺组合物及其片剂，本发明提供的雷美替胺片剂溶出速率快且稳定性好。

本发明提供了一种雷美替胺组合物，包括以下组分：

雷美替胺5重量份～8重量份；

共聚维酮0.5重量份～3重量份。

优选的，所述雷美替胺的粒度为D90≤40μm。

本发明还提供了一种雷美替胺片剂，包括以下组分：

雷美替胺5重量份～8重量份；

共聚维酮0.5重量份～3重量份；

填充剂80重量份～110重量份；

崩解剂3重量份～10重量份；

润滑剂0.5重量份～1.5重量份。

优选的，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇和预胶化淀粉中的一种或多种。

优选的，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、淀粉、低取代羟丙基纤维素、羟甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁、氢化蓖麻油、巴西棕榈酸蜡和山嵛酸甘油酯中的一种或多种。

优选的，所述雷美替胺片剂还包括抗氧剂0.01重量份～0.03重量份。

优选的，所述抗氧剂为维生素E、对羟茴醚、丁羟茴醚、二丁甲苯酚、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和维生素C中的一种或多种。

优选的，所述雷美替胺片剂还包括包衣粉3重量份～6重量份。

优选的，所述包衣粉由包括共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、氧化铁黄和钛白粉的混合物组成。

本发明提供了一种雷美替胺组合物，包括以下组分：雷美替胺5重量份～8重量份；共聚维酮0.5重量份～3重量份。本发明还提供了一种雷美替胺片剂，包括以下组分：雷美替胺5重量份～8重量份；共聚维酮0.5重量份～3重量份；填充剂80重量份～110重量份；崩解剂3重量份～10重量份；润滑剂0.5重量份～1.5重量份。与现有技术相比，本发明提供了一种雷美替胺片剂，所述雷美替胺片剂溶出速率快且稳定性好，采用常规方法制备，工艺简单，易于操作，对微粉化处理的设备要求不高，生产成本低，适合工业化大规模生产。此外，本发明优选的方案中，所述的雷美替胺片剂中加入抗氧剂，并且包衣粉组成中使用共聚维酮，减少了雷美替胺的氧化降解，进一步提高了产品的稳定性。

附图说明

图1为实施例1～4、对比例1、对比例2中的雷美替胺片剂的溶出曲线。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明提供了一种雷美替胺组合物，包括以下组分：雷美替胺5重量份～8重量份；共聚维酮0.5重量份～3重量份。

按照本发明，所述雷美替胺组合物以雷美替胺和共聚维酮为原料，其中，所述雷美替胺的来源没有特殊限制，市售即可；所述雷美替胺在所述雷美替胺组合物中的含量优选为6重量份～8重量份，更优选为8重量份；所述雷美替胺经过微粉化处理，作为优选，所述雷美替胺的粒度为D90≤40μm；将雷美替胺的粒度控制在D90≤40μm的条件下，可以保证药物的快速溶出，并且对粉碎机的设备要求不高。

所述共聚维酮为N-乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的线性共聚物，其结构式为：

本发明对所述共聚维酮的来源没有特殊限制，市售即可；所述共聚维酮在所述雷美替胺组合物中的含量优选为0.5重量份～1.5重量份，更优选为1.3重量份；所述共聚维酮具有良好的水溶性和粘结性，且吸水性低，可以改变所述雷美替胺的表面张力，增加其溶出速率，此外，共聚维酮还能够提高所述雷美替胺的热稳定性和光稳定性，抑制其氧化降解，保证所述雷美替胺组合物的稳定性。

本发明还提供了一种雷美替胺片剂，包括以下组分：雷美替胺5重量份～8重量份；共聚维酮0.5重量份～3重量份；填充剂80重量份～110重量份；崩解剂3重量份～10重量份；润滑剂0.5重量份～1.5重量份。

所述雷美替胺和所述共聚维酮与上述组合物中的相同，在此不再赘述。

所述填充剂优选为微晶纤维素、乳糖、甘露醇和预胶化淀粉中的一种或多种，更优选为微晶纤维素、乳糖和甘露醇中的一种或多种，最优选为乳糖；所述微晶纤维素、乳糖、甘露醇和预胶化淀粉均为本领域技术人员所熟知的材料，本发明对其来源和种类没有特殊限制；所述填充剂在所述雷美替胺片剂中的含量优选为100重量份～110重量份，更优选为110重量份。

所述崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠、淀粉、低取代羟丙基纤维素、羟甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，更优选为交联聚乙烯吡咯烷酮或淀粉，最优选为淀粉；所述交联羧甲基纤维素钠、淀粉、低取代羟丙基纤维素、羟甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮均为本领域技术人员所熟知的材料，本发明对此没有特殊限制；所述崩解剂在所述雷美替胺片剂中的含量优选为5重量份～10重量份，更优选为10重量份。

所述润滑剂优选为硬脂酸镁、氢化蓖麻油、巴西棕榈酸蜡和山嵛酸甘油酯中的一种或多种，更优选为硬脂酸镁；所述硬脂酸镁、氢化蓖麻油、巴西棕榈酸蜡和山嵛酸甘油酯均为本领域技术人员所熟知的材料，本发明对此没有特殊限制；所述润滑剂在所述雷美替胺片剂中的含量优选为0.5重量份～1重量份，更优选为1重量份。

按照本发明，所述雷美替胺片剂优选还包括抗氧剂0.01重量份～0.03重量份。所述抗氧剂优选为维生素E、对羟茴醚、丁羟茴醚、二丁甲苯酚、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和维生素C中的一种或多种，更优选为维生素E；所述维生素E、对羟茴醚、丁羟茴醚、二丁甲苯酚、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和维生素C为本领域技术人员所熟知的材料，本发明对此没有特殊限制；所述抗氧剂在所述雷美替胺片剂中的含量优选为0.01重量份～0.02重量份，更优选为0.02重量份；所述抗氧剂降低了雷美替胺片剂在制备和贮藏过程中N-氧化物杂质的生成，从而提高了雷美替胺片剂的稳定性。

所述雷美替胺片剂优选还包括包衣粉3重量份～6重量份。所述包衣粉优选由包括共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、氧化铁黄和二氧化钛的混合物组成；所述混合物优选还包括PEG6000；所述羟丙基甲基纤维素、氧化铁黄、二氧化钛和PEG6000为本领域技术人员所熟知的材料，本发明对此没有特殊限制；所述混合物优选包括以下重量份的组分：共聚维酮20重量份～40重量份，羟丙基甲基纤维素90重量份～110重量份，氧化铁黄5重量份～15重量份和钛白粉30重量份～50重量份。

按照本发明，所述包衣粉在所述雷美替胺片剂中的含量优选为4重量份～6重量份，更优选为4重量份；所述包衣粉中使用共聚维酮，可以提高雷美替胺片剂的热稳定性和光稳定性，抑制其氧化降解，保证产品的质量。

按照本发明，所述雷美替胺片剂的制备方法优选为湿法制粒压片、干法制粒压片或直接混粉压片；更优选为湿法制粒压片。所述湿法制粒压片优选包括以下步骤：

将雷美替胺进行微粉化处理，再将经过微粉化处理的雷美替胺与填充剂、崩解剂混合均匀，然后加入共聚维酮的乙醇溶液，制备软材，再制粒、干燥、整粒，之后加入润滑剂混合均匀，压片，最后进行包衣，得到雷美替胺片剂。

按照本发明，所述微粉化处理对雷美替胺的粒度控制在D90≤40μm，可以保证药物的快速溶出，并且对粉碎机的设备要求不高。

所述乙醇溶液为乙醇水溶液，乙醇的体积分数优选为30％～80％；所述乙醇溶液中优选还分散有抗氧剂，所述抗氧剂优选为维生素E、对羟茴醚、丁羟茴醚、二丁甲苯酚、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和维生素C中的一种或多种，更优选为维生素E；所述抗氧剂降低了雷美替胺片剂在制备和贮藏过程中N-氧化物杂质的生成，从而提高了雷美替胺片剂的稳定性。

按照本发明，所述制粒的粒度优选为18目～24目；所述干燥优选为通风干燥，干燥温度优选为50℃～80℃；所述整粒的粒度优选为18目～24目；所述压片优选为冲头压片，所述冲头的直径为7mm～8mm。

本发明对所述包衣的方法没有特殊限制，为本领域技术人员所熟知的包衣方法即可。

本发明提供的雷美替胺片剂溶出速率快且稳定性好，制备方法简单，易于操作，对微粉化处理的设备要求不高，生产成本低，适合工业化大规模生产。此外，本发明优选的方案中，所述的雷美替胺片剂中加入抗氧剂，并且包衣粉组成中使用共聚维酮，减少了雷美替胺的氧化降解，进一步提高了产品的稳定性。

为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。

实施例1

将雷美替胺进行微粉化处理，控制其粒度为D90≤40μm，再将经过微粉化处理的雷美替胺8g与乳糖110g、淀粉10g混合均匀，然后加入5wt％共聚维酮的30％乙醇溶液13g，制备软材，再24目制粒、70℃通风干燥、24目整粒，之后加入硬脂酸镁1g混合均匀，用直径7mm的冲头压片，最后进行包衣，得到雷美替胺片剂；所述包衣增重4g，其中，包衣粉配方组成如下：羟丙基甲基纤维素100重量份，钛白粉40重量份，氧化铁黄10重量份。

实施例2

将雷美替胺进行微粉化处理，控制其粒度为D90≤40μm，再将经过微粉化处理的雷美替胺8g与乳糖110g、淀粉10g混合均匀，然后加入10wt％共聚维酮的30％乙醇溶液13g，其中，乙醇溶液中分散有维生素E 0.02g，制备软材，再24目制粒、70℃通风干燥、24目整粒，之后加入硬脂酸镁1g混合均匀，用直径7mm的冲头压片，最后进行包衣，得到雷美替胺片剂；所述包衣增重4g，其中，包衣粉配方组成如下：羟丙基甲基纤维素100重量份，钛白粉40重量份，氧化铁黄10重量份。

实施例3

将雷美替胺进行微粉化处理，控制其粒度为D90≤40μm，再将经过微粉化处理的雷美替胺8g与乳糖110g、淀粉10g混合均匀，然后加入10wt％共聚维酮的30％乙醇溶液13g，其中，乙醇溶液中分散有维生素E 0.02g，制备软材，再24目制粒、70℃通风干燥、24目整粒，之后加入硬脂酸镁1g混合均匀，用直径7mm的冲头压片，最后进行包衣，得到雷美替胺片剂；所述包衣增重4g，其中，包衣粉配方组成如下：羟丙基甲基纤维素100重量份，钛白粉40重量份，氧化铁黄10重量份，PEG600030重量份。

实施例4

将雷美替胺进行微粉化处理，控制其粒度为D90≤40μm，再将经过微粉化处理的雷美替胺8g与乳糖110g、淀粉10g混合均匀，然后加入10wt％共聚维酮的30％乙醇溶液13g，其中，乙醇溶液中分散有维生素E 0.02g，制备软材，再24目制粒、70℃通风干燥、24目整粒，之后加入硬脂酸镁1g混合均匀，用直径7mm的冲头压片，最后进行包衣，得到雷美替胺片剂；所述包衣增重4g，其中，包衣粉配方组成如下：羟丙基甲基纤维素100重量份，钛白粉40重量份，氧化铁黄10重量份，共聚维酮30重量份。

对比例1

将雷美替胺进行微粉化处理，控制其粒度为D90≤40μm，再将经过微粉化处理的雷美替胺8g与乳糖110g、淀粉10g混合均匀，然后加入8wt％羟丙基甲基纤维素的30％乙醇溶液13g，其中，乙醇溶液中分散有维生素E 0.02g，制备软材，再24目制粒、70℃通风干燥、24目整粒，之后加入硬脂酸镁1g混合均匀，用直径7mm的冲头压片，最后进行包衣，得到雷美替胺片剂；所述包衣增重4g，其中，包衣粉配方组成如下：羟丙基甲基纤维素100重量份，钛白粉40重量份，氧化铁黄10重量份。

对比例2

进口产品ROZEREM 8mg雷美替胺片剂。

对实施例1～4、对比例1、对比例2中的雷美替胺片剂进行溶出实验，溶出方法为浆法，溶出条件为：溶出介质为水，溶出介质温度为37℃，搅拌速度为50r/min；分别于5min、10min、15min、20min、30min、45min取样，采用高效液相色谱法进行测定，其中检测波长为288nm，流动相：乙腈-0.01mol/L：K₂HPO₄(pH＝7.0)＝50：50，柱温为25℃。检测结果见表1。

表1 为雷美替胺片剂溶出实验的检测数据

时间/min

实施例1

实施例2

实施例3

实施例4

对比例1

对比例2

5

40.49％

46.17％

47.65％

52.34％

12.34％

27.65％

10

72.95％

75.90％

75.74％

80.62％

51.62％

65.74％

15

97.62％

97.12％

95.62％

98.50％

80.50％

85.62％

20

99.36％

98.00％

97.66％

100.28％

93.28％

97.66％

30

100.36％

100.42％

100.84％

100.11％

99.11％

101.84％

45

100.73％

101.99％

100.07％

100.51％

100.51％

100.07％

根据表1中的数据绘制溶出曲线，结果见图1，图1为实施例1～4、对比例1、对比例2中的雷美替胺片剂的溶出曲线。由图1可知，实施例1～4中的雷美替胺片剂在15min时其溶出度均能达到95％以上，并且15min前，在各个取样时间点的溶出度均明显高于对比例1和对比例2的溶出度。

对实施例1～4、对比例1、对比例2中的雷美替胺片剂进行影响因素实验，将上述雷美替胺片剂分别置于高温60℃、高湿75％、光照4500LX下进行放样10天，和0天做对比，对有关物质的含量进行检测，结果见表2～5。

表2 为雷美替胺片剂在高温60℃放样10天的检测结果

表3 为雷美替胺片剂在高湿75％放样10天的检测结果

表4 为雷美替胺片剂在光照4500LX放样10天的检测结果

表5 为雷美替胺片剂在0天的对比检测结果

实验结果表明，共聚维酮能够提高所述雷美替胺的热稳定性和光稳定性，抑制其氧化降解，保证所述雷美替胺片剂的稳定性；同时，加入抗氧剂维生素E后，明显降低N-氧化物杂质的生成，很好的抑制雷美替胺的氧化降解，保证产品在制备和贮藏过程中单个杂质N-氧化杂质及总杂质的水平优于或等同于进口产品ROZEREM；此外，包衣粉中共聚维酮的合理使用，同样提高雷美替胺的热稳定性和光稳定性，减缓雷美替胺的氧化降解，进一步提高了雷美替胺片剂的稳定性。

所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (5)

1.一种雷美替胺片剂，其特征在于，包括以下组分：

雷美替胺5重量份～8重量份；

共聚维酮0.5重量份～3重量份；

填充剂80重量份～110重量份；

崩解剂3重量份～10重量份；

润滑剂0.5重量份～1.5重量份；

抗氧剂0.01重量份～0.03重量份；

包衣粉3重量份～6重量份；

所述包衣粉由包括20重量份～40重量份的共聚维酮、90重量份～110重量份的羟丙基甲基纤维素、5重量份～15重量份的氧化铁黄和30重量份～50重量份的钛白粉的混合物组成。

2.根据权利要求1所述的雷美替胺片剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇和预胶化淀粉中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的雷美替胺片剂，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、淀粉、低取代羟丙基纤维素、羟甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的雷美替胺片剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、氢化蓖麻油、巴西棕榈酸蜡和山嵛酸甘油酯中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的雷美替胺片剂，其特征在于，所述抗氧剂为维生素E、对羟茴醚、丁羟茴醚、二丁甲苯酚、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和维生素C中的一种或多种。