CN104739789B - 含有索利那新或其盐的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有索利那新或其盐的药物组合物。该药物组合物主要包括索利那新或其盐和抗氧剂，且抗氧剂与索利那新或其盐的重量比为1:70～1:20。本发明不仅可以有效地提高含有索利那新或其盐的药物组合物的稳定性，而且本发明采用常规的简单制备工艺，具有工序简单、操作方便、成本低廉的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有索利那新或其盐的药物组合物，属于制药技术领域。
背景技术
索利那新或其盐对毒蕈碱M3受体具有极佳的选择拮抗作用，可用作泌尿疾病（例如神经性尿频、神经源性膀胱、夜尿症、不稳定膀胱、膀胱挛缩和慢性膀胱炎）以及呼吸疾病（例如慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、哮喘和鼻炎）的预防剂或治疗剂。
目前上市销售的索利那新制剂为2.5mg、5mg和10mg的片剂。在由日本的厚生劳动省公开发行的非专利文献中描述了索利那新及其盐的组合物在稳定性试验中易产生降解产物。该文献根据药品安全质量要求其降解产物的阈值为1.0%（10mg规格）和0.5%（5mg规格），但未涉及到提高稳定性的方法。
专利文献CN101601673中描述了片剂中索利那新无定形物的含量为77％或更低，可以使得索利那新的主要降解产物的量与索利那新或其盐的晶体和无定形的索利那新或其盐以及它们的降解产物的总量之比为0.4％或更低。该专利中具体描述了流化床湿法制粒法，在喷洒粘结剂溶液来制粒以及随后干燥所得颗粒的步骤中，结晶的索利那新或其晶体盐溶解到粘结剂的喷雾溶液中，从而产生无定形的产物。可以通过降低制粒期间粘结剂溶液的喷雾速度、降低粘结剂溶液的总量、或升高进气温度等，来降低索利那新或其盐在所述粘结剂溶液中的溶解性，因而减少所生成的无定形的形式，由此可以提供稳定的固体制剂用药物组合物。但是，通过特殊的工艺参数控制来提高药物稳定性，对生产操作上要求大大提高。
另外，该专利描述了索利那新或其盐的无定形物的含量测定方法，包括粉末X-射线衍射法、DSC法、固体NMR和近红外分光光度法。对于在含有其它组分的混合组合物中测量含量较低的药物的结晶结构而言，特别优选地是使用固体NMR或近红外分光光度法来测量结晶结构。此检测手段对检测设备要求较高，给批量生产带来不便。
针对专利文献CN101601673提到的关于无定形索利那新的含量影响组合物稳定性的情况，专利文献CN1934109描述了一种包含结晶的索利那新和无定形的索利那新或其盐、以及无定形物抑制剂的固体制剂组合物。其中所述的无定形抑制剂是具有氧化乙烯链的物质聚乙二醇或聚氧化乙烯。该专利描述到索利那新和无定形抑制剂要充分混合在一起。需要排除这种情况，索利那新和无定形抑制剂不相接触或不进行混合，使得索利那新以局部集中的状态存在。
在专利文献CN101601673的无定形抑制剂发现下，专利文献CN101141961进一步提供了详细的研究。该专利文献描述了一种稳定的颗粒状药物组合物，其中包含具有稳定作用的粘合剂，如聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、羟乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物-L、甲基丙烯酸共聚物-S、玉米淀粉、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物-E、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物-RS和麦芽糖等，这些粘合剂的特点是玻璃转变温度或熔点不足174℃。该专利实施例的制备方法具体描述为采用流化床制粒，将索利那新和粘合剂一起溶解在溶剂中，将溶液喷到母核上干燥，制得的颗粒混合物在加速试验中稳定。
但是，以上专利文献均是围绕如何控制索利那新的无定形转化这一问题进行研究，如通过严格控制工艺参数和无定形抑制剂的加入等方法，来保证药物组合物的稳定性。如何发明一种通过常规的简单制备工艺来提高含索利那新或其盐的药物组合物的稳定性，成为了本领域内亟待解决的课题。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种含有索利那新或其盐的药物组合物。本发明不仅可以有效地提高含有索利那新或其盐的药物组合物的稳定性，而且本发明采用常规的简单制备工艺，具有工序简单、操作方便、成本低廉的优点。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下：一种含有索利那新或其盐的药物组合物，该药物组合物主要包括索利那新或其盐和抗氧剂，且抗氧剂与索利那新或其盐的重量比为1:70～1:20。
上述的含有索利那新或其盐的药物组合物中，所述的抗氧剂为2,6二叔丁基对甲酚、丁基羟基茴香醚、叔丁基对二苯酚、没食子酸烷酯、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸的任一种或两种以上的组合。
前述的含有索利那新或其盐的药物组合物中，所述的抗氧剂为2,6二叔丁基对甲酚、丁基羟基茴香醚和没食子酸烷酯的任一种或两种以上的组合。
前述的含有索利那新或其盐的药物组合物中，该药物组合物按重量百分比包括活性成分琥珀酸索利那新3.33%、抗氧剂0.1%、填充剂玉米淀粉10%～20%、粘合剂羟丙甲纤维素2%～5%和润滑剂硬脂酸镁0..5%～2%，其余为填充剂乳糖。
前述的含有索利那新或其盐的药物组合物中，该药物组合物按重量百分比包括活性成分琥珀酸索利那新3.33%、抗氧剂2,6二叔丁基对甲酚0.1%、填充剂玉米淀粉10%～20%、粘合剂羟丙甲纤维素2%～5%和润滑剂硬脂酸镁0..5%～2%，其余为填充剂乳糖。
前述的药物组合物的制备方法，将羟丙甲纤维素与水混合配制成浓度为5%～15%的粘合剂溶液A；称取琥珀酸索利那新、乳糖、2,6二叔丁基对甲酚和玉米淀粉，按等量递加法混合均匀得到混合物B，混合物B通过粘合剂溶液A制粒后，在40℃～60℃温度下通风干燥，颗粒整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀后，压制成片，得到成品。
与现有技术相比，本发明可以有效地提高含有索利那新或其盐的药物组合物的稳定性，使得索利那新的主要降解产物的量与索利那新或其盐以及它们的降解产物的总量之比为0.3%或更低，效果非常优越。本发明包括索利那新或其盐和抗氧剂，并采用简单的湿法制粒工艺即可，大大地简便了操作工序，提高了生产效率，同时也降低了生产成本，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
本发明所用的术语“索利那新的盐”包括：索利那新与无机酸（例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸）或有机酸（例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、草果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸和谷氨酸）形成的酸加成盐、及其季铵盐。具体而言，在提供药品时优选琥珀酸索利那新，根据本发明，琥珀酸索利那新还可以达到最显著的稳定效果。因此，特别选择索利那新的琥珀酸盐，即琥珀酸索利那新。
实施例1：一种含有索利那新或其盐的药物组合物，其按重量比包括以下成分：
| 成分 | 重量% | 功能 |
| 琥珀酸索利那新 | 3.33 | 活性成分 |
| 乳糖 | 78.77 | 填充剂 |
| 玉米淀粉 | 13.90 | 填充剂 |
| 羟丙甲纤维素 | 3.00 | 粘合剂 |
| 硬脂酸镁 | 1.00 | 润滑剂 |
上述配方中的百分率是针对含有5mg琥珀酸索利那新的片剂计算。
按处方量称取羟丙甲纤维素，加水配制成浓度为15%（w/v）溶液，作为粘合剂溶液A。
按处方量称取琥珀酸索利那新、乳糖和玉米淀粉，按等量递加法混合均匀，用上述溶液A制粒后，55±5℃通风干燥，干颗粒整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀后，压制成片。
实施例2：一种含有索利那新或其盐的药物组合物，其按重量比包括以下成分：
| 成分 | 重量% | 功能 |
| 琥珀酸索利那新 | 3.33 | 活性成分 |
| 丁基羟基茴香醚 | 0.10 | 抗氧剂 |
| 乳糖 | 78.67 | 填充剂 |
| 玉米淀粉 | 13.90 | 填充剂 |
| 羟丙甲纤维素 | 3.00 | 粘合剂 |
| 硬脂酸镁 | 1.00 | 润滑剂 |
上述配方中的百分率是针对含有5mg琥珀酸索利那新的片剂计算。
按处方量称取羟丙甲纤维素，加水配制成浓度为15%（w/v）溶液，作为粘合剂溶液A。
按处方量称取琥珀酸索利那新、乳糖、丁基羟基茴香醚和玉米淀粉，按等量递加法混合均匀，用上述溶液A制粒后，55±5℃通风干燥，干颗粒整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀后，压制成片。
实施例3：一种含有索利那新或其盐的药物组合物，其按重量比包括以下成分：
| 成分 | 重量% | 功能 |
| 琥珀酸索利那新 | 3.33 | 活性成分 |
| 2,6二叔丁基对甲酚 | 0.10 | 抗氧剂 |
| 乳糖 | 78.67 | 填充剂 |
| 玉米淀粉 | 13.90 | 填充剂 |
| 羟丙甲纤维素 | 3.00 | 粘合剂 |
| 硬脂酸镁 | 1.00 | 润滑剂 |
上述配方中的百分率是针对含有5mg琥珀酸索利那新的片剂计算。
按处方量称取羟丙甲纤维素，加水配制成浓度为15%（w/v）溶液，作为粘合剂溶液A。
按处方量称取琥珀酸索利那新、乳糖、2,6二叔丁基对甲酚和玉米淀粉，按等量递加法混合均匀，用上述溶液A制粒后，55±5℃通风干燥，干颗粒整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀后，压制成片。
实施例4：一种含有索利那新或其盐的药物组合物，其按重量比包括以下成分：
| 成分 | 重量% | 功能 |
| 琥珀酸索利那新 | 3.33 | 活性成分 |
| 没食子酸丙酯 | 0.15 | 抗氧剂 |
| 乳糖 | 78.62 | 填充剂 |
| 玉米淀粉 | 13.90 | 填充剂 |
| 羟丙甲纤维素 | 3.00 | 粘合剂 |
| 硬脂酸镁 | 1.00 | 润滑剂 |
上述配方中的百分率是针对含有5mg琥珀酸索利那新的片剂计算。
按处方量称取羟丙甲纤维素，加水配制成浓度为15%（w/v）溶液，作为粘合剂溶液A。
按处方量称取琥珀酸索利那新、乳糖、没食子酸丙酯和玉米淀粉，按等量递加法混合均匀，用上述溶液A制粒后，55±5℃通风干燥，干颗粒整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀后，压制成片。
实施例5：一种含有索利那新或其盐的药物组合物，其按重量比包括以下成分：
| 成分 | 重量% | 功能 |
| 琥珀酸索利那新 | 6.66 | 活性成分 |
| 2,6二叔丁基对甲酚 | 0.10 | 抗氧剂 |
| 乳糖 | 75.34 | 填充剂 |
| 玉米淀粉 | 13.90 | 填充剂 |
| 羟丙甲纤维素 | 3.00 | 粘合剂 |
| 硬脂酸镁 | 1.00 | 润滑剂 |
上述配方中的百分率是针对含有10mg琥珀酸索利那新的片剂计算。
按处方量称取羟丙甲纤维素，加水配制成浓度为15%（w/v）溶液，作为粘合剂溶液A。
按处方量称取琥珀酸索利那新、乳糖、2,6二叔丁基对甲酚和玉米淀粉，按等量递加法混合均匀，用上述溶液A制粒后，55±5℃通风干燥，干颗粒整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀后，压制成片。
实施例6：一种含有索利那新或其盐的药物组合物，其按重量比包括以下成分：
| 成分 | 重量% | 功能 |
| 琥珀酸索利那新 | 6.66 | 活性成分 |
| 2,6二叔丁基对甲酚 | 0.15 | 抗氧剂 |
| 乳糖 | 75.29 | 填充剂 |
| 玉米淀粉 | 13.90 | 填充剂 |
| 羟丙甲纤维素 | 3.00 | 粘合剂 |
| 硬脂酸镁 | 1.00 | 润滑剂 |
上述配方中的百分率是针对含有10mg琥珀酸索利那新的片剂计算。
按处方量称取羟丙甲纤维素，加水配制成浓度为15%（w/v）溶液，作为粘合剂溶液A。
按处方量称取琥珀酸索利那新、乳糖、2,6二叔丁基对甲酚和玉米淀粉，按等量递加法混合均匀，用上述溶液A制粒后，55±5℃通风干燥，干颗粒整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀后，压制成片。
实施例7：一种含有索利那新或其盐的药物组合物，其按重量比包括以下成分：
| 成分 | 重量% | 功能 |
| 琥珀酸索利那新 | 6.66 | 活性成分 |
| 2,6二叔丁基对甲酚 | 0.10 | 抗氧剂 |
| 没食子酸丙酯 | 0.10 | 抗氧剂 |
| 乳糖 | 75.24 | 填充剂 |
| 玉米淀粉 | 13.90 | 填充剂 |
| 羟丙甲纤维素 | 3.00 | 粘合剂 |
| 硬脂酸镁 | 1.00 | 润滑剂 |
上述配方中的百分率是针对含有10mg琥珀酸索利那新的片剂计算。
按处方量称取羟丙甲纤维素，加水配制成浓度为15%（w/v）溶液，作为粘合剂溶液A。
按处方量称取琥珀酸索利那新、乳糖、2,6二叔丁基对甲酚、没食子酸丙酯和玉米淀粉，按等量递加法混合均匀，用上述溶液A制粒后，55±5℃通风干燥，干颗粒整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀后，压制成片。
实施例1-实施例7的对照比较试验：
取上述实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6和实施例7片剂，并以进口琥珀酸索利那新片（卫喜康，安斯泰来制药（中国）有限公司）作为对照，分别在40℃，RH75%条件下进行加速试验，采用高效液相色谱法（用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱温40℃，检测波长为210nm，以0.05mol/L磷酸氢二钾缓冲液（用磷酸调pH至6.0）-乙腈（70：30）为流动相，调整流速使索利那新的出峰时间在13～17分钟之间）检测药物含量和主要降解产物，结果如下表所示。根据上述色谱条件的检测结果可知，索利那新的出峰时间为15.4分钟，主要降解产物的出峰时间为11.8分钟。
从上表中可以看出，实施例1中不含抗氧剂的含有索利那新或其盐的组合物，主要降解产物0月为0.03%，到了6月其主要降解产物达到了0.61%，说明不含抗氧剂时，含有索利那新或其盐的组合物的稳定性较差，长时间后降解产物较多，效果不好。实施例2-7中含有抗氧剂和索利那新或其盐的组合物，6个月后主要降解产物在0.14%-0.22%，说明加入抗氧剂时，含有索利那新或其盐的组合物的稳定性大大提高，长时间反应后主要降解产物大大减少，效果非常显著。作为对照片，不含抗氧剂的进口琥珀酸索利那新片（卫喜康，安斯泰来制药（中国）有限公司），在6个月后主要降解产物为0.79%，本发明的稳定性同样大大高于对照片的稳定性。
Claims (1)
1.含有索利那新或其盐的药物组合物，其特征在于：该药物组合物主要包括索利那新或其盐和抗氧剂，且抗氧剂与索利那新或其盐的重量比为1:70～1:20；具体地按重量百分比包括以下成分：琥珀酸索利那新3.33％、2,6二叔丁基对甲酚0.10％、乳糖78.67％、玉米淀粉13.90％、羟丙甲纤维素3％和硬脂酸镁1％；
所述含有索利那新或其盐的药物组合物由下述制备方法制得：
将羟丙甲纤维素与水混合配制成浓度为5％～15％的粘合剂溶液A；称取琥珀酸索利那新、乳糖、2,6二叔丁基对甲酚和玉米淀粉，按等量递加法混合均匀得到混合物B，混合物B通过粘合剂溶液A制粒后，在40℃～60℃温度下通风干燥，颗粒整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀后，压制成片，得到成品。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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