CN101474175B - 一种高生物利用度非布司他口服固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及到一种高生物利用度非布司他口服固体制剂及其制备方法，其特征在于包含：a)非布司他为C、H、I或J晶型；b)非布司他晶型的平均粒径在3.5～10μm，优选为3.5～7μm。优选的口服固体制剂为片剂，该片剂制备工艺简单，成本低，相对生物利用度较高，可以用于治疗与尿酸过高有关的疾病，如痛风，用于降低血中的尿酸。

Description

一种高生物利用度非布司他口服固体制剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种含有非布司他的高生物利用度的固体制剂及其制备方法，具体涉及非布司他单一晶型(H、I、J晶型)、混合晶型(H、I、J的混合晶型或A晶与C晶的混合晶型)及无定型的微粉化片剂及其制备方法。

技术背景：

非布司他是由日本帝人公司开发的一种用于治疗间歇性及慢性痛风的药物，本品为黄嘌呤氧化酶抑制剂，可抑制黄嘌呤转化为尿酸，减少血中尿酸浓度，从而达到治疗痛风的目的。非布司他已在美国FDA提交了新药注册，并已经取得EMEA认证批准上市，用于治疗与尿酸过高有关的疾病，如痛风，用于降低血中的尿酸含量。

非布司他(Febuxostat)的化学结构式为：

化学名称是：2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸。

非布司他几乎不溶于水，微溶于乙醇，能溶于二甲亚砜，易溶解于二甲基酰胺。

非布司他为一多晶型化合物，目前公开的技术文献(中国专利CN1275126)记载了由日本帝人公司发明的非布司他的A、B、C、D、G、H、I、J晶型以及非晶型(有的文献中也称为E晶)。其中，A晶型粉末X衍射的特征峰的反射角(2θ)值约为6.62°、7.18°、12.80°、13.26°、16.48°、19.58°、21.92°、22.68°，25.84°，26.70°、29.16°、36.70°；B晶型粉末X衍射的特征峰的反射角(2θ)值约为6.76°、8.08°、9.74°、11.50°、12.22°、13.56°、15.76°、16.20°，17.32°，19.38°、21.14°、21.56°、23.16°、24.78°、25.14°、25.72°、26.12°，26.38°，27.68°，29.36°；C晶型粉末X衍射的特征峰的反射角(2θ)值约为6.62°、10.82°、13.36°、15.52°、16.74°、17.40°、18.00°、18.70°，20.16°，20.62°、21.90°、23.50°、24.78°、25.18°、34.08°、36.72°、38.04°；D晶型粉末X衍射的特征峰的反射角(2θ)值约为8.32°、9.68°、12.92°、16.06°、17.34°、19.38°、21.56°、24.06°，26.00°，30.06°、33.60°、40.34°；G晶型粉末X衍射的特征峰的反射角(2θ)值约为6.86°、8.36°、9.60°、11.76°、13.74°、14.60°、15.94°、16.74°，17.56°，20.00°、21.26°、23.72°、24.78°、25.14°、25.74°、26.06°、26.64°，27.92°、28.60°、29.66°、29.98°；H晶型粉末X衍射的特征峰的反射角(2θ)值约为6.71°、7.19°、10.03°、11.10°、12.96°、13.48°、15.78°、17.60°和22.15°；I晶型粉末X衍射的特征峰的反射角(2θ)值约为3.28°、6.58°、12.70°、13.34°、19.97°、24.26°和25.43°；J晶型粉末X衍射的特征峰的反射角(2θ)值约为3.07°、12.25°、13.16°、25.21°、26.86°。

由于非布司他为一难溶性药物，其原料药粒径的大小对药物的溶出和吸收具有重要的影响，因此考察非布司他原料用于制剂的粒径具有十分重要的意义。

如WO200382279(其中国专利公告号为CN1642546A)，提供了一种单一的晶型、赋形剂、崩解剂的固体制剂以及其制备方法。在专利中提到了非布司他的平均粒径在于3～50μm。但该PCT没有披露粒径大小对非布司他生物利用度的影响。

如CN1970547A，提供了非布司他三种新的晶型的制备、含有该新晶型的药物的组合物以及用于尿酸过高有关疾病的治疗应用。在专利中提到了非布司他的平均粒径在于1～50μm，但该专利同样没有涉及具体的粒径大小所导致的生物利用度方面的问题。

本发明者通过将非布司他原料进行微粉化处理，收集了5个不同平均粒径范围的样品，并通过湿法制粒工艺制备出不同的非布司他片剂进行生物等效性试验。最终发现，将非布司他原料的平均粒径控制在1～50μm(包括3～50μm)这个大范围内，是不足以保证制备出生物利用高且稳定的制剂。通过对上述的两个公开专利中的非布司他原料的平均粒径进行进一步优化，同时考虑到工业化生产成本，最终选择将非布司他原料的平均粒径控制在3.5～10μm之间，进一步优选3.5～7μm之间，从而完成了本发明。

同时，通过发明人创造性工作，意外发现了以0.5％十二烷基硫酸钠水溶液作为溶出介质可有效地区分不同粒径原料制备的非布司他片剂的体外溶出行为，真实反映产品的内在质量，便于上市产品质量控制。

发明内容：

本发明的目的是提供一种生物利用高且稳定的非布司他口服固体药物组合物(制剂)，以及制备这种组合物的方法。

本发明提供了一种高生物利用度的口服固体制剂，含有非布司他和药用辅料，其特征在于：非布司他的平均粒径为3.5～10μm。

本发明的口服固体制剂，非布司他的平均粒径优选为3.5～7μm。

本发明的高生物利用度的口服固体制剂，所说的非布司他为晶型或无定型形式，其中当为晶型时主要是C、H、I、J晶型或它们的任意混合晶型，也可以是A和C晶的混合晶型，优选的晶型为H、I、J晶型或它们的任意混合晶型晶或A和C晶的混合晶型，更优选H晶。

本发明的高生物利用度的口服固体制剂，所说的药用辅料包括填充剂、黏合剂、崩解剂或润滑剂。其中，填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉、山梨醇中的一种或者它们的任意混合物，优选填充剂为乳糖、微晶纤维素；所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或它们的任意混合物，优选的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述的黏合剂为聚维酮、淀粉浆、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素或者它们的任意混合物，优选的黏合剂为羟丙甲基纤维素。

本发明的高生物利用度的口服固体制剂，在溶出介质为0.5％十二烷基硫酸钠水溶液中的体外溶出率(度)在30分钟内至少为90％。

本发明的高生物利用度的口服固体制剂，其固体制剂的形式为片剂。

本发明的高生物利用度的口服固体制剂，非布司他的含量为40～400mg，优选40-200mg，更优选为40～120mg。

在一具体实施方案中，所说的本发明的高生物利用度的口服固体制剂为高生物利用度非布司他片剂，含有40～400mg非布司他，优选40～200mg，更优选为40～120mg，和适宜的药用辅料，其中，非布司他为H晶或A晶与C晶的混合晶，其平均粒径为3.5～10，优选3.5～7μm，该片剂在溶出介质为0.5％十二烷基硫酸钠水溶液中的体外溶出率(度)在30分钟内至少为90％。

本发明还提供了一种制备高生物利用度的固体制剂的方法，其特征在于该方法包括以下过程：

a)将非布司他微粉化，获得平均粒径为3.5～10μm的微粒；

b)制备一定浓度的黏合剂溶液；

c)将非布司他与填充剂、崩解剂混合均匀；

d)将适量的黏合剂加入混合均匀的主药与赋形剂的粉末中，制粒，在一定温度下干燥至水分符合要求；

e)过筛整粒，加入崩解剂、润滑剂，测定颗粒的含量，选择一定型号的冲模压片，得非布司他片成品。

本发明的方法，所说的平均粒径优选3.5-7μm；所说的填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉、山梨醇中的一种或者它们的任意混合物，优选填充剂为乳糖、微晶纤维素；所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或它们的任意混合物，优选的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述的黏合剂为聚维酮、淀粉浆、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素或者它们的任意混合物，优选的黏合剂为羟丙甲基纤维素。这些辅料的用量为常规用量。

本发明再提供了一种测定本发明的高生物利用度的口服固体制剂的体外溶出度的方法，其特征在于：溶出介质为0.5％十二烷基硫酸钠水溶液。

粒径大小对非布司他生物利用度的影响研究

本发明通过将非布司他任意晶型或无定型进行微粉化处理，收集了平均粒径在1～3.5μm之间、3.5～10μm之间、10～20μm之间、20～30μm之间以及30～50μm之间，5个不同粒度范围的非布司他原料样品，通过湿法制粒工艺制备出5种不同粒度范围的非布司他片剂。

在此基础上，以原料平均粒径在1～3.5μm之间的非布司他片剂为参比制剂，其他4个粒度范围的非布司他片剂为受试制剂，进行了比格犬的生物等效性试验。结果表明：原料平均粒径在3.5～10μm之间的非布司他片剂与参比制剂生物等效；而其他3个粒度范围的非布司他片剂与参比制剂则生物不等效。

由此可见，非布司他原料的平均粒径控制在1～50μm(包括3～50μm)这个大范围内，是不足以保证制备出生物利用高且稳定的制剂。因此，有必要对非布司他的原药平均粒径进行进一步优化和限定是十分必要的。

通过以上研究发现，将非布司他原料的平均粒径控制在1～10μm之间时，制备的片剂具有较高且稳定的生物利用度。但由于要将非布司他原料的平均粒径处理到1～3.5μm之间时，需要消耗大量的能量和操作成本，且其生物利用度并不比3.5-10平均粒径优越，显然控制平均粒径在1～3.5μm之间是不必要的。因此，本发明者选择将非布司他原料的平均粒径控制在3.5～10μm之间，进一步优选3.5～7μm之间，既提高了非布司他口服片剂的生物利用度，又节约了生产成本。

本发明所述的非布司他片剂的制备采用湿法制粒压片工艺，即经过粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、整粒、压片的工艺过程。

体外溶出介质的研究

非布司他片剂不同溶出介质的的对比考察：

对比考察的目的是确定本发明所述片剂的最佳溶出介质。

本发明所述的溶出测定方法采用中国药典2005年版二部附录XC溶出度测定法中的第二法，溶出介质体积为900ml、转速为50r/min、温度为37±0.5℃。

对比考察的溶出介质采用：水、0.1mol/L盐酸、Ph5.5的Mcllvaine缓冲液、Ph6.8的磷酸盐缓冲液、0.5％十二烷基硫酸钠水溶液。

通过本发明人反复研究和筛选，确定了以0.5％十二烷基硫酸钠水溶液作为溶出介质可有效地区分不同粒径原料制备的非布司他片溶出行为，真实反映产品的内在质量，便于上市产品的质量控制。

附图说明：

附图1：实施例1制备的非布司他片剂在不同溶出介质中的体外溶出曲线

附图2：实施例5制备的非布司他片剂在不同溶出介质中的体外溶出曲线

附图3：实施例1～5制备的非布司他片剂的体外溶出曲线

附图4：实施例6～10制备的非布司他片剂的体外溶出曲线

附图5：实施例1和实施例2制备的非布司他片剂的均值血药浓度-时间曲线

附图6：实施例1和实施例3制备的非布司他片剂的均值血药浓度-时间曲线

附图7：实施例1和实施例4制备的非布司他片剂的均值血药浓度-时间曲线

附图8：实施例1和实施例5制备的非布司他片剂的均值血药浓度-时间曲线

具体实施例方式：

下述实施例用于进一步解释本发明，但并不表示本发明仅限于以下实施例。

实施例1

处方：

非布司他(H晶型)         120mg

乳糖                    240mg

微晶纤维素              60mg

交联羧甲基纤维素钠      15mg

硬脂酸镁                4.5mg

1％羟丙甲纤维素水溶液   适量

制备工艺：

1.将非布司他原料处理到平均粒径范围在1～3.5μm之间，备用；

2.分别将乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁过80目筛备用；

3.将羟丙甲纤维素用纯化水配成1％的浓度备用；

4.将非布司他、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入黏合剂制软材，软材过筛制得湿粒，在50℃～60℃干燥，干燥好的颗粒过筛整粒后，加入硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠混匀，得到半成品。测定半成品含量，计算片重。依据半成品含量调节片重压片，即得符合本发明描述的一种非布司他片剂。

实施例2：

处方：

非布司他(H晶型)         120mg

乳糖                    240mg

微晶纤维素              60mg

交联羧甲基纤维素钠      15mg

硬脂酸镁                4.5mg

1％羟丙甲纤维素水溶液   适量

制备工艺：

1.将非布司他原料处理到平均粒径范围在3.5～10μm之间，备用；

2.分别将乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁过80目筛备用；

3.将羟丙甲纤维素用纯化水配成1％的浓度备用；

4.将非布司他、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入黏合剂制软材，软材过筛制得湿粒，在50℃～60℃干燥，干燥好的颗粒过筛整粒后，加入硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠混匀，得到半成品。测定半成品含量，计算片重。依据半成品含量调节片重压片，即得符合本发明描述的一种非布司他片剂。

实施例3：

处方：

非布司他(H晶型)         120mg

乳糖                    240mg

微晶纤维素              60mg

交联羧甲基纤维素钠      15mg

硬脂酸镁                4.5mg

1％羟丙甲纤维素水溶液   适量

制备工艺：

1.将非布司他原料处理到平均粒径范围在10～20μm之间，备用；

2.分别将乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁过80目筛备用；

3.将羟丙甲纤维素用纯化水配成1％的浓度备用；

4.将非布司他、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入黏合剂制软材，软材过筛制得湿粒，在50℃～60℃干燥，干燥好的颗粒过筛整粒后，加入硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠混匀，得到半成品。测定半成品含量，计算片重。依据半成品含量调节片重压片，即得符合本发明描述的一种非布司他片剂。

实施例4：

处方：

非布司他(H晶型)          120mg

乳糖                     240mg

微晶纤维素               60mg

交联羧甲基纤维素钠       15mg

硬脂酸镁                 4.5mg

1％羟丙甲纤维素水溶液    适量

制备工艺：

1.将非布司他原料处理到平均粒径范围在20～30μm之间，备用；

2.分别将乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁过80目筛备用；

3.将羟丙甲纤维素用纯化水配成1％的浓度备用；

4.将非布司他、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入黏合剂制软材，软材过筛制得湿粒，在50℃～60℃干燥，干燥好的颗粒过筛整粒后，加入硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠混匀，得到半成品。测定半成品含量，计算片重。依据半成品含量调节片重压片，即得符合本发明描述的一种非布司他片剂。

实施例5：

处方：

非布司他(H晶型)        120mg

乳糖                   240mg

微晶纤维素             60mg

交联羧甲基纤维素钠     15mg

硬脂酸镁               4.5mg

1％羟丙甲纤维素水溶液  适量

制备工艺：

1.将非布司他原料处理到平均粒径范围在30～50μm之间，备用；

2.分别将乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁过80目筛备用；

3.将羟丙甲纤维素用纯化水配成1％的浓度备用；

4.将非布司他、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入黏合剂制软材，软材过筛制得湿粒，在50℃～60℃干燥，干燥好的颗粒过筛整粒后，加入硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠混匀，得到半成品。测定半成品含量，计算片重。依据半成品含量调节片重压片，即得符合本发明描述的一种非布司他片剂。

实施例6：

处方：

非布司他(I晶型)     40mg

预胶化淀粉          100mg

羧甲基淀粉钠        5mg

硬脂酸镁            1.5mg

5％PVP水溶液        适量

制备工艺：

1、将非布司他原料处理到平均粒径范围在3.5～10μm之间，备用；

2、分别将预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁过80目筛备用；

3、将PVP用纯化水配成5％的浓度备用；

4、将非布司他、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠混合均匀，加入黏合剂制软材，软材过筛制得湿粒，在50℃～60℃干燥，将干粒过筛整粒，加入硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠混匀，得半成品。测定半成品含量，计算片重。依据半成品含量调节片重压片，即得符合本发明描述的一种非布司他片剂。

实施例7：

处方：

非布司他(J晶型)      80mg

乳糖                 150mg

预胶化淀粉           80mg

低取代羟丙基纤维素   10mg

硬脂酸镁             3mg

5％PVP水溶液         适量

制备工艺：

1、将非布司他原料处理到平均粒径范围在3.5～10μm之间，备用；

2、分别将乳糖、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁过80目筛备用；

3、将PVP用纯化水配成5％的浓度备用；

4、将非布司他、乳糖、预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入黏合剂制软材，软材过筛制得湿粒，在50℃～60℃干燥，将干粒过筛整粒，加入硬脂酸镁和低取代羟丙基纤维素混匀，得半成品。测定半成品含量，计算片重。依据半成品含量调节片重压片，即得符合本发明描述的一种非布司他片剂。

实施例8：

处方：

非布司他(H晶和I晶的混合晶型，任意比)    80mg

预胶化淀粉                              240mg

微晶纤维素                              60mg

低取代羟丙基纤维素                      15mg

硬脂酸镁                                4.5mg

1％羟丙甲纤维素水溶液                   适量

制备工艺：

1、将非布司他原料处理到平均粒径范围在3.5～10μm之间，备用；

2、分别将预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁过80目筛备用；

3、将羟丙甲纤维素用纯化水配成1％的浓度备用；

4、将非布司他、预胶化淀粉、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入黏合剂制软材，软材过筛制得湿粒，在50℃～60℃干燥，将干粒过筛整粒，加入硬脂酸镁和低取代羟丙基纤维素混匀，得半成品。测定半成品含量，计算片重。依据半成品含量调节片重压片，即得符合本发明描述的一种非布司他片剂。

实施例9：

处方：

非布司他(H晶与J晶的混合晶型，任意比)  80mg

淀粉                                  200

微晶纤维素                            40mg

交联羧甲基纤维素钠                    10mg

硬脂酸镁                              3mg

1％羟丙甲纤维素水溶液                 适量

制备工艺：

1、将非布司他原料处理到平均粒径范围在3.5～10μm之间，备用；

2、分别将淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁过80目筛备用；

3、将羟丙甲纤维素用纯化水配成1％的浓度备用；

4、将非布司他、淀粉、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入黏合剂制软材，软材过筛制得湿粒，在50℃～60℃干燥，将干粒过筛整粒，加入硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠混匀，得半成品。测定半成品含量，计算片重。依据半成品含量调节片重压片，即得符合本发明描述的一种非布司他片剂。

实施例10：

处方：

非布司他(A晶与C晶的混合晶型，任意比)    80mg

甘露醇                                  100mg

预交化淀粉                              100mg

交联聚维酮                              10mg

硬脂酸镁                                3mg

5％PVP水溶液                            适量

制备工艺：

1、将非布司他原料处理到平均粒径范围在3.5～10μm之间，备用；

2、分别将甘露醇、预交化淀粉、交联聚维酮和硬脂酸镁过80目筛备用；

3、将PVP用纯化水配成5％的浓度备用；

4、将非布司他、甘露醇、预交化淀粉和交联聚维酮混合均匀，加入黏合剂制软材，软材过筛制得湿粒，在50℃～60℃干燥，将干粒过筛整粒，加入硬脂酸镁和交联聚维酮混匀，得半成品。测定半成品含量，计算片重。依据半成品含量调节片重压片，即得符合本发明描述的一种非布司他片剂。

非布司他片剂不同溶出介质的对比考察：

对比考察的目的是确定本发明所述片剂的最佳溶出介质。

对比考察选用的制剂为实施例1和实施例5制得的非布司他片剂。

本发明所述的溶出测定方法采用中国药典2005年版二部附录XC溶出度测定法中的第二法，选择900ml 0.5％十二烷基硫酸钠水溶液为溶出介质，转速为50r/min，温度为37±0.5℃。

对比考察的溶出介质采用：水、0.1mol/L盐酸、Ph5.5的Mcllvaine缓冲液、Ph6.8的磷酸盐缓冲液。

在10、20、30、45、60min取样，取出的溶出液用0.45μm的微孔滤膜过滤后，采用紫外分光光度法检测其中的非布司他含量，并计算各时间点的溶出度。

表1非布司他片剂不同溶出介质的对比考察结果

由以上结果可知，非布司他片在水中的溶出度很差，在0.1mol/L盐酸中几乎不能溶出，在pH5.5的Mcllvaine缓冲液中也溶出不多。虽然在pH6.8的磷酸盐缓冲液中具有很好的溶出度，但在该介质中，两种粒径差别较大原料制备的非布司他片的溶出结果相当，即pH6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质不能有效地区分不同粒径原料制备的非布司他片的体外溶出行为。因此，水、0.1mol/L盐酸、pH5.5的Mcllvaine缓冲液、pH6.8的磷酸盐缓冲液均不能有效区分不同粒径非布司他压制片的溶出行为差异。不能反映产品的内在质量。

而在0.5％十二烷基硫酸钠水溶液中，两种粒径差别较大原料制备的非布司他片具有不同的溶出结果，即0.5％十二烷基硫酸钠水溶液作为溶出介质可有效地区分不同粒径原料制备的非布司他片的体外溶出行为，可以反映产品的内在质量，便于上市产品质量控制。

综上所述，选定0.5％十二烷基硫酸钠水溶液作为本发明制备的非布司他片剂的体外溶出介质。

实施例的体外溶出试验：

非布司他片剂体外溶出的测定：

本发明体外溶出测定方法采用中国药典2005年版二部附录XC溶出度测定法中的第二法，溶出介质为0.5％十二烷基硫酸钠溶液、溶出介质体积为900ml、转速为50r/min、温度为37±0.5℃。

在5、10、20、30、45、60min取样，取出的溶出液用0.45μm的微孔滤膜过滤后，采用紫外分光光度法检测其中的非布司他含量，并计算个时间点的溶出度。

实施例1的体外溶出试验结果，见表2：

表2非布司他片溶出百分率

实施例2的体外溶出试验结果，见表3：

表3非布司他片溶出百分率

实施例3的体外溶出试验结果，见表4：

表4非布司他片溶出百分率

实施例4的体外溶出试验结果，见表5：

表5非布司他片溶出百分率

实施例5的体外溶出试验结果，见表6：

表6非布司他片溶出百分率

实施例6的体外溶出试验结果，见表7：

表7非布司他片溶出百分率

实施例7的体外溶出试验结果，见表8：

表8非布司他片溶出百分率

实施例8的体外溶出试验结果，见表9：

表9非布司他片溶出百分率

实施例9的体外溶出试验结果，见表10：

表10非布司他片溶出百分率

实施例10的体外溶出试验结果，见表11：

表11非布司他片溶出百分率

实施例1到实施例5的体外溶出结果(见表2-表6)表明：不同平均粒径分布的非布司他原料，采用相同处方工艺制备的片剂，在相同溶出条件下，随粒径减小溶出度逐渐升高，但当平均粒径控制在1～10μm之间时，粒径将不再影响片剂的体外溶出。

实施例6到实施例10的体外溶出结果(见表7-表11)表明：不同晶型的非布司他原料在选定的平均粒径范围内，采用相同(或不同)处方工艺制备的片剂，在相同溶出条件下，体外溶出行为十分接近。

生物等效性试验

以上述的实施例1制备的非布司他片剂作为参比制剂，以上述的实施例2至实施例5制备的各非布司他片剂作为受试制剂，分别进行生物等效性试验，试验动物为Beagle9比格)犬。

本发明的生物等效性试验采用双交叉方式进行，即将6只Beagle犬随机分为A、R两组(每组3只)。禁食12小时之后，A组经口给予非布司他，R组经口给予非布司他参比制剂。经过10天以上的洗净期后，进行交叉给药，即A组经口给予非布司他参比制剂，R组经口给予非布司他受试制剂。

血样的采集和测定：给药前于前肢静脉采集空白血，服药后于0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、9h自相同部位采集静脉血2mL。离心后取血浆采用高效液相色谱法测定非布司他的含量。

采用DAS2.1.1软件中的生物等效性模块对测定结果进行统计，判定受试制剂与参比制剂是否生物等效。

表12单剂量给药实施例1和实施例2制备的非布司他片剂后的药动学参数

表13单剂量给药实施例1和实施例3制备的非布司他片剂后的药动学参数

表14单剂量给药实施例1和实施例4制备的非布司他片剂后的药动学参数

表15单剂量给药实施例1和实施例5制备的非布司他片剂后的药动学参数

以实施例1制备的非布司他片剂为参比制剂，实施例2制备的非布司他片剂与之生物等效；而实施例3、实施例4、实施例5制备的非布司他片剂的生物利用度均低于参比制剂。由此可见，将非布司他原料的平均粒径控制在1～50μm(包括3～50μm)这个大范围内，是不足以保证制备出生物利用高且稳定的制剂。因此，本研究限定原料平均粒径在3.5～10μm之间是十分必要的。

Claims (5)

1.一种高生物利用度的口服固体制剂，含有非布司他和药用辅料，其特征在于：非布司他的平均粒径为3.5～10μm，所述非布司他的晶型形式为H晶型，药用辅料包括填充剂、黏合剂、崩解剂或润滑剂，其中，所述填充剂为乳糖和微晶纤维素，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述黏合剂为羟丙甲基纤维素，所述固体制剂的形式为片剂。

2.根据权利要求1所述的口服固体制剂，非布司他的平均粒径为3.5～7μm。

3.根据权利要求1或2所述的口服固体制剂，其在溶出介质为0.5％十二烷基硫酸钠水溶液中的体外溶出度在30分钟内至少为90％。

4.根据权利要求1所述的口服固体制剂，非布司他的含量为40～120mg。

5.一种制备根据权利要求1所述的口服固体制剂的方法，其特征在于该方法包括以下过程：

a)将非布司他微粉化，获得平均粒径为3.5～10μm的微粒；

b)制备一定浓度的黏合剂溶液；

c)将非布司他与填充剂、崩解剂混合均匀；

d)将适量的黏合剂加入混合均匀的主药与赋形剂的粉末中，制粒，在一定温度下干燥至水分符合要求；

e)过筛整粒，加入崩解剂、润滑剂，测定颗粒的含量，采用适宜的冲模压片，得非布司他片成品。

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