CN1686561A - 改性天然高分子药用辅料及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及改性天然高分子药用辅料[C6H7O2 (OH) 2 (OCH2R)] n，式中R为－CH2COOH或－CH2CHOHCH3。其制备方法是将茯苓多糖分散在水或醇中碱化后经醚化反应而制得。本发明所制备的药用辅料羧甲基茯苓多糖和羟丙基茯苓多糖以其优良的粘结性和膨胀性，不仅能作片剂的崩解剂，而且能利于压制成型，改善了片剂外观，提高了片剂质量。其适应性强，特别是不易成型的片剂，如塑性、脆性、疏散性能较强的片剂，加人本品后，则有改善作用。压制的片剂具有较好的硬度，特别是松片、撬盖的片剂，加人本品后，不仅易于成型，而且外观也较好，片剂光滑，有光泽度。本发明所制备的羧甲基茯苓多糖和羟丙基茯苓多糖适用于药片的崩解剂。具有广阔的开发前景。
Description
技术领域
本发明涉及改性天然高分子药用辅料及其制备方法和用途。
背景技术
药用辅料是药物制剂存在的物质基础，是生产药物制剂的必备材料，因此世界各国对开发新型药用辅料均很重视。
片剂是一种使用最广泛的口服固体制剂，要提高片剂的质量，选用好的辅料是个关键。填充剂和崩解剂是普通片剂中最主要的辅料，这些辅料的选择直接影响片剂的内在质量和药物的疗效。目前常用的辅料主要有淀粉类，纤维素类，海藻酸类，陶土类，PVP类，树胶类等。
随着药物制剂朝着“三效”(高效、速效、长效)和“三小”(毒性小、副作用小、剂量小)的方向发展，使得新辅料，尤其是具有良好缓释、控释作用的天然药用辅料的开发更具意义，其中对天然高分子多糖的开发研究特别引人注目，前景广阔。
茯苓为多孔菌科植物茯苓poria cocos(Schw.)Wolf的干燥菌核。其结构为一种主链为线性β(1→3)糖苷键连接的葡聚糖，支链由9～10外葡萄糖残基通过β(1→6)糖苷键连接，具有类似淀粉的高分子多糖结构。我国茯苓历史悠久，资源丰富。尤其是在湖北罗田县，茯苓种植已有六百多年的历史，年产量2000万公斤以上，居全国第一位，罗田先后4次被国家有关部门确定为茯苓出口基地，其“九资河茯苓”产品一直享誉海内外市场，目前当地茯苓规范化种植已通过国家食品药品监督局的GAP认证验收。
茯苓作为一种传统的中药，不少学者对其药理作用进行了广泛的研究。大量实验证明，茯苓多糖本身具有利尿、增强免疫力和抗菌等药理作用。
目前对茯苓多糖的应用研究的热点是其抗肿瘤活性方面。但是，未经结构修饰的茯苓多糖不具备抗肿瘤活性，必须对其进行适当的降解，衍生化才可发挥药理活性。例如，我国张莉娜等将其羧甲基化，磺酰化之后证明它们具有一定的抗肿瘤活性。但是其抗肿瘤作用并非是直接杀伤癌细胞，而是通过增强机体免疫功能、激活免疫监视系统来实现的。
目前应用较为广泛的辅料为淀粉类，纤维素类以及壳聚糖类。近年来，壳聚糖在药剂辅料方面的应用研究异常活跃。众多研究对其进行化学改性，通过酚化、醚化等反应制备多种衍生物，广泛应用于药剂辅料。Kunihito Watanabe etal，将抗癌药物(DOX)包埋于羧甲基甲壳素-Fe3+凝胶中。DOX通过溶菌酶降解羧甲基甲壳素而得以缓慢释放。
茯苓多糖具有类似壳聚糖的典型的多糖多羟基结构，易于进行多种化学修饰或者高分子聚合；并且茯苓价格较廉，约为壳聚糖的几百分之一，材料易得，且结构修饰后的茯苓多糖具有抗肿瘤等药理活性，若将其作为药物载体还可能增加药物的疗效，具有大规模应用开发前景。
茯苓多糖自身药理作用不明显，必须经过适当降解，衍生化之后才可能显示药理作用，而且其抗肿瘤作用并非是直接杀伤癌细胞，而是通过增强机体免疫功能、激活免疫监视系统来实现的。其应用存在一定的局限性。
发明内容
本发明目的在于通过对其进行结构改造，提供一种新型的改性天然高分子药用辅料及其制备方法和用途。该高分子药用辅料具有良好的吸水溶胀性能且生成凝胶，在常温下能够吸水膨胀而不糊化，可加速片剂的崩解和有效成分的溶出，具有良好的崩解性能，配伍性能及药品加工上要求的可压缩性，流动性。
本发明提供的技术方案是：改性天然高分子药用辅料，其分子式为
[C6H7O2(OH)2(OCH2R)]n
式中R为-CH2COOH或-CH2CHOHCH3；当R为-CH2COOH时(即该药用辅料为羧甲基茯苓多糖)，平均分子量为20.0×104-26.1×104，-CH2COOH取代度为0.01-0.72；当R为-CH2CHOHCH3时(即该药用辅料为羟丙基茯苓多糖)，平均分子量为95.0×104-120.1×104，-CH2CHOHCH3取代度为0.12-0.77。
本发明还提供了上述药用辅料羧甲基茯苓多糖的制备方法，在茯苓多糖中加入2-5倍茯苓多糖质量的水或醇，搅拌均匀后，加入茯苓多糖质量的1％-5％的氢氧化钠，室温下搅拌、碱化40-120分钟，加入茯苓多糖质量的1％-20％的氯乙酸，在40-75℃下醚化反应8-12小时，然后中和、过滤、洗涤、烘干得到平均分子量为20.0×104-26.1×104、-CH2COOH取代度为0.01-0.72的羧甲基茯苓多糖。
在上述茯苓多糖和水或醇的混合液中可加入茯苓多糖质量的0.5％-5％的膨胀抑制剂硫酸钠，然后加入氢氧化钠，再加入氯乙酸进行醚化反应。
上述药用辅料羧甲基茯苓多糖的制备方法，在茯苓多糖中加入2-5倍茯苓多糖质量的水或醇，搅拌均匀后，加入茯苓多糖质量的1％-5％的氢氧化钠，室温下搅拌、碱化40-120分钟，加入茯苓多糖质量的1％-15％的环氧氯丙烷，在40-75℃下交联反应8-12小时，中和、过滤、洗涤、烘干得交联茯苓多糖；将交联茯苓多糖分散于2-5倍交联茯苓多糖质量的水或醇中，搅拌均匀后，加入交联茯苓多糖质量的1％-5％的氢氧化钠，室温下搅拌、碱化40-120分钟，加入交联茯苓多糖质量的1％-20％的氯乙酸，在40-75℃下反应8-12小时，然后中和、过滤、洗涤、烘干得到平均分子量为20.0×104-26.1×104、-CH2COOH取代度为0.01-0.72的羧甲基茯苓多糖。
在上述茯苓多糖和水或醇的混合液中可加入茯苓多糖质量的0.5％-5％的膨胀抑制剂硫酸钠，然后加入氢氧化钠，再加入环氧氯丙烷进行交联反应。
上述药用辅料羟丙基茯苓多糖的制备方法，在茯苓多糖中加入2-5倍茯苓多糖质量的水或醇，并加入催化剂量的氢氧化钠，室温下搅拌40-120分钟，加入茯苓多糖质量的5％-20％的环氧丙烷，在35-70℃、密封条件下醚化反应6-12小时；中和、过滤、洗涤、烘干得到平均分子量为95.0×104-120.1×104，-CH2CHOHCH3取代度为0.12-0.77的羟丙基茯苓多糖。
在上述茯苓多糖和水或醇的混合液中可加入茯苓多糖质量的0.5％-5％的膨胀抑制剂硫酸钠，然后加入氢氧化钠，再加入环氧丙烷进行醚化反应。
上述药用辅料羟丙基茯苓多糖的制备方法，在茯苓多糖中加入2-5倍茯苓多糖质量的水或醇，并加入催化剂量的氢氧化钠，室温下搅拌40-120分钟，加入茯苓多糖质量的1％-15％的环氧氯丙烷，在40-75℃下交联反应8-12小时，中和、过滤、洗涤、烘干得交联茯苓多糖；将交联茯苓多糖分散于2-5倍交联茯苓多糖质量的水或醇，并加入催化剂量的氢氧化钠，室温下搅拌40-120分钟，加入交联茯苓多糖质量的5％-20％的环氧丙烷，在35-70℃、密封条件下醚化反应6-12小时；中和、过滤、洗涤、烘干得到平均分子量为95.0×104-120.1×104，-CH2CHOHCH3取代度为0.12-0.77的羟丙基茯苓多糖。
在上述茯苓多糖和水或醇的混合液中可加入茯苓多糖质量的0.5％-5％的膨胀抑制剂硫酸钠，然后加入氢氧化钠，再加入环氧氯丙烷进行交联反应。
本发明所述药用辅料用作为崩解剂或粘合剂在制备药物片剂中的应用。
本发明所述的改性天然高分子药用辅料分别为羧甲基茯苓多糖(R为COOH)，羟丙基茯苓多糖(R为CHOHCH3)。它们均是结构为以β(1→3)糖苷键为主链，β(1→6)糖苷键为支链的多孔菌科植物茯苓的羧甲基化和羟丙基化衍生物；具有良好的吸水溶胀性能且生成凝胶，可加速片剂的崩解和有效成分的溶出，提高制剂中有效成分的生物利用度，是优良的崩解剂，其崩解性能大大优于目前应用较广泛的羧甲基淀粉。
本发明所制备的羧甲基茯苓多糖的取代度的测定方法采用酸洗法测定。具体方法参见Bolhuis Gerad K，Arends-Scholte Anna W，Stuut Gerrit J，etal.Disintegration Efficiency of SodiumStarchglycolates Prepared from Different Native Starchs[J].Eur J Pharm BioPharm，1994，40(5)：317-320；Samsel EP，Bush SH，Warren RL，etal.Determination of sodium andpotassium in derivatives of carboxymethylcellulose.Anal Chem，1948，20：142；Eyler RW，KlugED and Floyd D.Determination of Degree of substitution of sodium carboxymethylcellulose.AnalChem，1947，19：24等方法。
本发明所制备的羟丙基茯苓多糖的取代度的测定方法采用分光光度法。具体方法参见Johnson D.P.Sepectrophtomentric Determination of hydroxypropyl Group in Starch Ethers[J].Aral.Chem.1969，41：859-860。
本发明通过将所制备的不同取代度的羧甲基茯苓多糖和羟丙基茯苓多糖应用于不同的片剂来研究其应用性能：
将所制备的不同取代度的羧甲基茯苓多糖和羟丙基茯苓多糖应用于硫酸钙空白片剂的崩解剂，分别考察其崩解特性。
将所制备的不同取代度的羧甲基茯苓多糖和羟丙基茯苓多糖应用于氨苄西林丙磺舒分散片粘合剂，分别考察其粘合特性。
将所制备的不同取代度的羟丙基茯苓多糖作为克拉霉素片剂崩解剂的实验研究，考查其崩解特性。
本发明所制备的不同取代度的羧甲基茯苓多糖或羟丙基茯苓多糖在片剂中可用于湿法制粒，也可加入干颗粒中，还可加入淀粉浆中作粘合剂用。对疏水性药物崩解难度较大的片子可采取外加入法；对于不易成型的片子采取内加入法；对于不好崩解而又不易成型的片子采用内外两者兼顾的方法加入。
通过实验研究表明，本发明所述的新型高分子药用辅料具有良好的吸水溶胀性能且生成凝胶，在常温下能够吸水膨胀而不糊化，可加速片剂的崩解和有效成分的溶出，是优良的崩解剂。它们具有良好的崩解性能，配伍性能及药品加工上要求的可压缩性，流动性。与其他崩解剂相比，药片获得的崩解速度更快，有效成分的溶出更迅速。同时，它的粗糙结构与药物和颗粒之间有较大的镶嵌作用，使粘结强度增加，从而提高片剂的硬度和光泽度。
从电镜扫描图可以看出，它的结晶粒子表面具有明显的风化石岩状结构，粒子表面凹凸不平，这种粗糙的表面结构，使粒子与药物及辅料粒子间的结合具有较大的“契合”作用，有较大的表面积和孔隙率，从而在压力下使片剂内部形成众多的孔隙和毛细管，因此提高了吸湿速度和吸水量，增加了溶胀度。由于它的粉末有很大的表面积和孔隙率，故加速了吸湿速度，增加了溶胀性。采用本发明能使片剂崩解迅速，其受压成型性能好，可改善片剂的硬度，即使片子的硬度达到13kg也不碎。具有良好的崩解性能，在崩解过程中呈粉末状均匀崩散，增加了片剂的崩解能力，提高了片剂的崩解度和溶出度，同时，还能加速片剂崩解后分散的细度，从而加快药物的溶出速率，提高生物利用度。使用本辅料制得的片剂长期保存崩解度不受影响，而用淀粉等一般辅料制得的片剂贮存期后崩解的时间普遍增长。
本发明所制备的羧甲基茯苓多糖和羟丙基茯苓多糖以其优良的粘结性和膨胀性，不仅能作片剂的崩解剂，而且能利于压制成型，改善了片剂外观，提高了片剂质量。其适应性强，特别是不易成型的片剂，如塑性、脆性、疏散性能较强的片剂，加人本品后，则有改善作用。压制的片剂具有较好的硬度，特别是松片、撬盖的片剂，加人本品后，不仅易于成型，而且外观也较好，片剂光滑，有光泽度。本发明所制备的羧甲基茯苓多糖和羟丙基茯苓多糖适用于药片的崩解剂。具有广阔的开发前景。
具体实施方式
以下结合具体的实施例对本发明作进一步的说明。
下列实施例将进一步说明本发明。
实施例1：在20g茯苓多糖中加入2倍茯苓多糖质量的蒸馏水，搅拌均匀后，加入茯苓多糖质量的5％的氢氧化钠，室温下搅拌、碱化40分钟，加入茯苓多糖质量的20％的氯乙酸，在75℃下醚化反应8小时，然后用1mol/L的稀硫酸，将反应产物中和至pH值为5～6，过滤，用80％(质量分数)乙醇洗涤3次，在50℃下干燥得到平均分子量为20.2×104、-CH2COOH取代度为0.162的羧甲基茯苓多糖1。
实施例2：在20g茯苓多糖中加入3倍茯苓多糖质量的蒸馏水，搅拌均匀后，在茯苓多糖和水的混合液中加入茯苓多糖质量的0.5％的膨胀抑制剂硫酸钠，加入茯苓多糖质量的3％的氢氧化钠，室温下搅拌、碱化60分钟，加入茯苓多糖质量的15％的氯乙酸，在50℃下醚化反应10小时，然后用1mol/L的稀硫酸，将反应产物中和至pH值为5～7，过滤，用80％(质量分数)乙醇洗涤3次，在50℃下干燥得到平均分子量为22.2×104、-CH2COOH取代度为0.179的羧甲基茯苓多糖2。
实施例3：在20g茯苓多糖中加入5倍茯苓多糖质量的蒸馏水，搅拌均匀后，加入茯苓多糖质量的3％的氢氧化钠，室温下搅拌、碱化60分钟，加入茯苓多糖质量的15％的氯乙酸，在50℃下醚化反应10小时，然后用1mol/L的稀硫酸，将反应产物中和至pH值为5～7，过滤，用80％(质量分数)乙醇洗涤3次，在50℃下干燥得到平均分子量为22.2×104、-CH2COOH取代度为0.216的羧甲基茯苓多糖3。
实施例4：在20g茯苓多糖中加入2倍茯苓多糖质量的无水乙醇，搅拌均匀后，加入茯苓多糖质量的1％的氢氧化钠，室温下搅拌、碱化40分钟，加入茯苓多糖质量的1％的环氧氯丙烷，在40℃下交联反应8小时，中和，过滤，洗涤，烘干得交联茯苓多糖；将交联茯苓多糖分散于2倍交联茯苓多糖质量的乙醇中，搅拌均匀后，加入交联茯苓多糖质量的1％的氢氧化钠，室温下搅拌、碱化40分钟，加入交联茯苓多糖质量的1％的氯乙酸，在40℃下反应8小时，然后中和、过滤，用80％乙醇洗涤三次，烘干得到平均分子量为22.5×104、-CH2COOH取代度为0.332的羧甲基茯苓多糖4。
实施例5：在20g茯苓多糖中加入3倍茯苓多糖质量的蒸馏水，搅拌均匀后，加入茯苓多糖质量的3％的氢氧化钠，室温下搅拌、碱化90分钟，加入茯苓多糖质量的10％的环氧氯丙烷，在50℃下交联反应9小时，中和，过滤，洗涤，烘干得交联茯苓多糖；将交联茯苓多糖分散于5倍交联茯苓多糖质量的蒸馏水中，搅拌均匀后，加入交联茯苓多糖质量的5％的氢氧化钠，室温下搅拌、碱化100分钟，加入交联茯苓多糖质量的15％的氯乙酸，在50℃下反应9小时，然后中和、过滤，用80％乙醇洗涤三次，烘干得到平均分子量为22.9×104、-CH2COOH取代度为0.556的羧甲基茯苓多糖5。
实施例6：在20g茯苓多糖中加入5倍茯苓多糖质量的无水乙醇，搅拌均匀后，在茯苓多糖和水的混合液中加入茯苓多糖质量的5％的膨胀抑制剂硫酸钠，加入茯苓多糖质量的5％的氢氧化钠，室温下搅拌、碱化120分钟，加入茯苓多糖质量的15％的环氧氯丙烷，在75℃下交联反应12小时，中和，过滤，洗涤，烘干得交联茯苓多糖；将交联茯苓多糖分散于5倍所制得交联茯苓多糖质量的无水乙醇中，搅拌均匀后，加入交联茯苓多糖质量的5％的氢氧化钠，室温下搅拌、碱化120分钟，加入交联茯苓多糖质量的20％的氯乙酸，在75℃下反应12小时，然后中和、过滤，用80％乙醇洗涤三次，烘干得到平均分子量为26.1×104、-CH2COOH取代度为0.662的羧甲基茯苓多糖6。
实施例7：在20g茯苓多糖中加入2倍茯苓多糖质量的蒸馏水，并加入催化剂量的氢氧化钠，室温下搅拌40分钟，加入茯苓多糖质量的5％的环氧丙烷，在35羟丙基茯苓多糖作为克拉霉素片剂崩解剂的实验、密封条件下醚化反应6小时；中和，过滤，洗涤，烘干得到平均分子量为95.2×104，-CH2CHOHCH3取代度为0.25的羟丙基茯苓多糖1。
实施例8：在20g茯苓多糖中加入3倍茯苓多糖质量的乙醇，在茯苓多糖和乙醇的混合液中加入茯苓多糖质量的0.5％的膨胀抑制剂硫酸钠，并加入催化剂量的氢氧化钠，室温下搅拌120分钟，加入茯苓多糖质量的1％的环氧氯丙烷，在75℃下交联反应8小时，中和，过滤，洗涤，烘干得交联茯苓多糖；加入交联茯苓多糖质量的5％的环氧丙烷，在35℃、密封条件下醚化反应6小时；中和，过滤，洗涤，烘干得到平均分子量为102.2×104，-CH2CHOHCH3取代度为0.32的羟丙基茯苓多糖2。
实施例9：在20g茯苓多糖中加入5倍茯苓多糖质量的乙醇，在茯苓多糖和乙醇的混合液中加入茯苓多糖质量的5％的膨胀抑制剂硫酸钠，并加入催化剂量的氢氧化钠，室温下搅拌120分钟，加入茯苓多糖质量的15％的环氧氯丙烷，在75℃下交联反应12个小时，中和，过滤，洗涤，烘干得交联茯苓多糖；加入交联茯苓多糖质量的20％的环氧丙烷，在70℃、密封条件下醚化反应12个小时；中和，过滤，洗涤，烘干得到平均分子量为119.7×104，-CH2CHOHCH3取代度为0.56的羟丙基茯苓多糖3。
本发明羧甲基茯苓多糖、羟丙基茯苓多糖对空白片剂崩解特性的实验：
制备硫酸钙空白素片：
发明者采用硫酸钙制备空白模型片。分别采用淀粉，L-HPC，CMS-Na 以及所制备的羧甲基茯苓多糖1，羧甲基茯苓多糖2，羧甲基茯苓多糖3，羧甲基茯苓多糖4，羧甲基茯苓多糖5，羧甲基茯苓多糖6以及羟丙基茯苓多糖1作为崩解剂。且崩解剂的用量均为5％，采用内加崩解剂及等量3％HPMC浆湿制颗粒的方法，外加0.5％硬脂酸镁，用单冲压片机压制成直径10mm的素片。对几种不同的崩解剂作了比较，测定结果见表1。
表1几种崩解剂崩解时间的比较
崩解剂 硬度(kg) 崩解时间
硫酸钙空白 4.5 ＞3h
淀粉 5.8 76′02″
L-HPC 5.1 34′33″
CMS-Na 4.6 9′38″
羧甲基茯苓多糖1 4.1 4′32″
羧甲基茯苓多糖2 4.0 4′50″
羧甲基茯苓多糖3 4.7 4′58″
羧甲基茯苓多糖4 4.8 4′43″
羧甲基茯苓多糖5 5.0 5′09″
羧甲基茯苓多糖6 5.3 5′13″
羟丙基茯苓多糖1 4.3 5′58″
应用本发明羟丙基茯苓多糖作为氨苄西林丙磺舒分散片粘合剂的实验：
制备氨苄西林丙磺舒分散片
制备氨苄西林丙磺舒分散片处方1：称取处方量的主药与交联聚乙烯吡咯烷酮，100目过筛，用等量递加法过筛混合均匀，用10％的羟丙基茯苓多糖2捏合，2号筛挤压制粒，置30℃烘箱干燥8h左右，2号筛整粒，加入1％硬脂酸镁，混合均匀，用11mm浅凹冲模压制成型，硬度控制在3.5～5kg范围内，片重差异控制在285-315mg之间。由此制得氨苄西林丙磺舒分散片处方1。
制备氨苄西林丙磺舒分散片处方2：称取处方量的主药与交联聚乙烯吡咯烷酮，100目过筛，用等量递加法过筛混合均匀，用10％的淀粉浆捏合，2号筛挤压制粒，置30℃烘箱干燥8h左右，2号筛整粒，加入1％硬脂酸镁，混合均匀，用11mm浅凹冲模压制成型，硬度控制在3.5～5kg范围内，片重差异控制在285-315mg之间。由此制得氨苄西林丙磺舒分散片处方2。
按《中国药典》2000年版附录和本品质量标准进行检查，结果见下表。
表2不同处方质量检验数据比较
项目 处方1 处方2
硬度(N/mm2) 110 94
脆碎度(％) 0.16 1.88
分散时间(s) 56 128
溶出度(％) 98.8 97.0
含量(％) 99.6 96.8
羟丙基茯苓多糖作为克拉霉素片剂崩解剂的实验：
制备克拉霉素分散片
制备克拉霉素分散片处方1：
药物及辅料分别粉碎过100目筛，克拉霉素、微晶纤维素、羟丙基茯苓多糖3、十二烷基硫酸钠等混合均匀，用5％淀粉浆制成软材，过30目筛，60℃干燥，整粒后加二氧化硅、CMS-Na、硬脂酸镁，混匀，压片即得克拉霉素分散片处方1。
制备克拉霉素分散片处方2：
为了更好的体现羟丙基茯苓多糖具有很好的崩解性能，发明人又作了如下对比实验：
药物及辅料分别粉碎过100目筛，克拉霉素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等混合均匀，用5％淀粉浆制成软材，过30目筛，60℃干燥，整粒后加二氧化硅、CMS-Na、硬脂酸镁，混匀，压片即得克拉霉素分散片处方2。
制备克拉霉素分散片处方3
药物及辅料分别粉碎过100目筛，克拉霉素、微晶纤维素、低取代度羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠等混合均匀，用5％淀粉浆制成软材，过30目筛，60℃干燥，整粒后加二氧化硅、CMS-Na、硬脂酸镁，混匀，压片即得克拉霉素分散片处方3。
质量检验结果：
按《中国药典》2000年版附录和本品质量标准进行检查，结果见下表。
表3不同处方质量检验数据比较
项目 处方1 处方2 处方3
硬度(N/mm2) 108 94 87
脆碎度(％) 0.13 1.75 1.28
分散时间(s) 75 118 149
溶出度(％) 98.5 97.2 96.5
含量(％) 99.6 101.6 99.6
本发明所制备的羧甲基茯苓多糖具有良好的吸水溶胀性能且生成凝胶，可加速片剂的崩解和有效成分的溶出，提高制剂中有效成分的生物利用度，是优良的崩解剂，其崩解性能大大优于目前应用较广泛的羧甲基淀粉。
本发明所制备的羟丙基茯苓多糖为具有粘合作用的崩解剂，其受压成型性能好，可改善片剂的硬度。同其它品种比较，在相同的压力条件下，加入两者后其硬度、外观比较好。羟丙基茯苓多糖具有良好的崩解性能，药物颗粒遇水后呈粉末状迅速均匀分散。在处方内加入羟丙基茯苓多糖后，分散片的外观、脆碎度、分散均匀性等方面均有很大的改善和提高。
我们现有的研究证实，改性后的茯苓多糖既可作为优良的普通片剂的辅料，又因其具有很好的生物相容性，生物官能性、低毒性、能生物降解性又可望将其用于药物控、缓释给药系统。因此是一种极具发展潜力的高分子材料。
Claims (10)
1.改性天然高分子药用辅料，其分子式为：[C6H7O2(OH)2(OR)]n式中R为-CH2COOH或-CH2CHOHCH3；当R为-CH2COOH时，平均分子量为20.0×104-26.1×104，-CH2COOH取代度为0.01-0.72；当R为-CH2CHOHCH3时，平均分子量为95.0×104-120.1×104，-CH2CHOHCH3取代度为0.12-0.77。
2.权利要求1所述药用辅料的制备方法，其特征在于：在茯苓多糖中加入2-5倍茯苓多糖质量的水或醇，搅拌均匀后，加入茯苓多糖质量的1％-5％的氢氧化钠，室温下搅拌、碱化40-120分钟，加入茯苓多糖质量的1％-20％的氯乙酸，在40-75℃下醚化反应8-12小时，然后中和、过滤、洗涤、烘干得到平均分子量为20.0×104-26.1×104、-CH2COOH取代度为0.01-0.72的[C6H7O2(OH)2(OCH2COOH)]n。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：在茯苓多糖和水或醇的混合液中加入茯苓多糖质量的0.5％-5％的膨胀抑制剂硫酸钠，然后加入氢氧化钠，再加入氯乙酸进行醚化反应。
4.权利要求1所述药用辅料的制备方法，其特征在于：在茯苓多糖中加入2-5倍茯苓多糖质量的水或醇，搅拌均匀后，加入茯苓多糖质量的1％-5％的氢氧化钠，室温下搅拌、碱化40-120分钟，加入茯苓多糖质量的1％-15％的环氧氯丙烷，在40-75℃下交联反应8-12小时，中和、过滤、洗涤、烘干得交联茯苓多糖；将交联茯苓多糖分散于2-5倍交联茯苓多糖质量的水或醇中，搅拌均匀后，加入交联茯苓多糖质量的1％-5％的氢氧化钠，室温下搅拌、碱化40-120分钟，加入交联茯苓多糖质量的1％-20％的氯乙酸，在40-75℃下反应8-12小时，然后中和、过滤、洗涤、烘干得到平均分子量为20.0×104-26.1×104、-CH2COOH取代度为0.01-0.72的[C6H7O2(OH)2(OCH2COOH)]n。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：在茯苓多糖和水或醇的混合液中加入茯苓多糖质量的0.5％-5％的膨胀抑制剂硫酸钠，然后加入氢氧化钠，再加入环氧氯丙烷进行交联反应。
6.权利要求1所述药用辅料的制备方法，其特征在于：在茯苓多糖中加入2-5倍茯苓多糖质量的水或醇，并加入催化剂量的氢氧化钠，室温下搅拌40-120分钟，加入茯苓多糖质量的5％-20％的环氧丙烷，在35-70℃、密封条件下醚化反应6-12小时；中和、过滤、洗涤、烘干得到平均分子量为95.0×104-120.1×104，-CH2CHOHCH3取代度为0.12-0.77的[C6H7O2(OH)2(OCH2CHOHCH3)]n。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：在茯苓多糖和水或醇的混合液中加入茯苓多糖质量的0.5％-5％的膨胀抑制剂硫酸钠，然后加入氢氧化钠，再加入环氧丙烷进行醚化反应。
8.权利要求1所述药用辅料的制备方法，其特征在于：在茯苓多糖中加入2-5倍茯苓多糖质量的水或醇，并加入催化剂量的氢氧化钠，室温下搅拌40-120分钟，加入茯苓多糖质量的1％-15％的环氧氯丙烷，在40-75℃下交联反应8-12小时，中和、过滤、洗涤、烘干得交联茯苓多糖；将交联茯苓多糖分散于2-5倍交联茯苓多糖质量的水或醇，并加入催化剂量的氢氧化钠，室温下搅拌40-120分钟，加入交联茯苓多糖质量的5％-20％的环氧丙烷，在35-70℃、密封条件下醚化反应6-12小时；中和、过滤、洗涤、烘干得到平均分子量为95.0×104-120.1×104，-CH2CHOHCH3取代度为0.12-0.77的[C6H7O2(OH)2(OCH2CHOHCH3)]n。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：在茯苓多糖和水或醇的混合液中加入茯苓多糖质量的0.5％-5％的膨胀抑制剂硫酸钠，然后加入氢氧化钠，再加入环氧氯丙烷进行交联反应。
10.权利要求1所述药用辅料用作为崩解剂或粘合剂在制备药物片剂中的应用。
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