CN103142533A - 一种依托泊苷肠溶片 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种依托泊苷包合物肠溶片，先将依托泊苷制备成包合物，然后再制备成肠溶片。

Description

一种依托泊苷肠溶片
技术领域
本申请涉及一种肠溶片，具体地，是依托泊苷包合物肠溶片。
背景技术
依托泊苷(etoposide)为鬼臼毒素（podophyllotoxin）的糖代谢产物，属细胞周期特异性抗肿瘤药物，主要用于治疗小细胞肺癌、淋巴癌等。但依托泊苷口服制剂的绝对生物利用度只有25%～75%。依托泊苷的水溶性差及在酸性介质中分解为无活性产物是造成其口服制剂生物利用度低的主要原因。
依托泊苷目前主要有片剂、胶囊、注射剂等剂型供临床使用，这些剂型在胃肠道溶出度较差，生物利用度不高。CN101259100A公开了一种依托泊苷制剂，其中将依托泊苷制备成磷脂复合物，然后再制备成片剂、胶囊剂等多种剂型。然而这种制剂成本高、生物利用度低，不能很好地应用于临床。
发明内容
本发明为了解决现有依托泊苷制剂生物利用度低的缺点，发明了依托泊苷包合物肠溶片。
包合物具有以下优点：掩盖不良臭味，降低刺激性；增加药物溶出度与生物利用度；提高药物稳定性。
申请人发现，现将依托泊苷制备成包合物，再结合特定的辅料制备成肠溶片，具有稳定性高、崩解速度快和生物利用度高的优点。
本申请提供一种依托泊苷的肠溶片，其中包括：
Figure BDA00002946127400011
Figure BDA00002946127400021
依托泊苷包合物包括活性成分和包合材料，活性成分为依托泊苷，包合材料为羟丙基β-环糊精。活性成分与包合材料的重量比例为3:1-1:3，优选1:2。实验证明，α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精制备得到的依托泊苷包合物在崩解速度、稳定性、溶出度等方面效果远远次于羟丙基β-环糊精制备得到的包合物。
不同包合材料对依托泊苷包合物的影响
包合材料 溶解速度(min) 稳定性 包合率
α-环糊精 12 一般 80%
β-环糊精 14 一般 82%
羟基β-环糊精 12 一般 78%
羟丙基β-环糊精 5 好 93%
试验方法参照2010版中国药典二部规定的方法。
在本申请中，选用特定辅料制备依托泊苷包合物肠溶片。其中所述填充剂为乳糖和微晶纤维素的组合物，二者重量比例为7:2.3，粘合剂选自甲基纤维素或者聚维酮，崩解剂为交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的组合物，二者重量比例为3:4.5，润滑剂选自微粉硅胶或者滑石粉，肠溶衣材料为羟丙甲纤维素酞酸酯和醋酸纤维素酞酸酯的组合物，二者重量比例为1.3:1。实验证明，并非任意药学常规辅料都适合制备依托泊苷包合物肠溶片剂，选用此特定辅料制备得到的依托泊苷包合物肠溶片在崩解速度、稳定性、溶出度等方面的效果远远好于其他辅料制备得到的依托泊苷包合物肠溶片。
依托泊苷包合物的制备方法包括：
（1）在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将依托泊苷与羟丙基β-环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或
（2）以固体形式，将依托泊苷与羟丙基β-环糊精反应；或
（3）依托泊苷与羟丙基β-环糊精反应进行高能研磨。
本发明所述计量均为重量。
优选地，肠溶片的处方为（按重量计）：
Figure BDA00002946127400031
实施例1处方
Figure BDA00002946127400032
Figure BDA00002946127400041
制备方法：
1.按照下述方法制备依托泊苷包合物：
（1）在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将依托泊苷与羟丙基β-环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或
（2）以固体形式，将依托泊苷与羟丙基β-环糊精反应；或
（3）依托泊苷与羟丙基β-环糊精反应进行高能研磨。
2.将依托泊苷包合物粉碎过100目筛，将其余辅料粉碎过80目筛；准确称取处方量的原辅料，混合均匀（微粉硅胶除外），3%聚乙烯吡咯烷酮95%的乙醇溶液制粒，18目筛整粒，40℃干燥。加入处方量的微粉硅胶，混合均匀，过18目筛，测定颗粒主药含量，确定片重，压片，即得。
实施例2处方
Figure BDA00002946127400051
制备方法同上。
实施例3
将实施例1所述依托泊苷和羟丙基β-环糊精在50%乙醇中充分研磨至形成均匀膏体，经真空干燥后得白色粉末，该粉末的水中溶解性能较未包合的依托泊苷提高了12倍。
对比实施例1
Figure BDA00002946127400052
制备方法同上。
对比实施例2
Figure BDA00002946127400053
Figure BDA00002946127400061
制备方法同上。
对比实施例3
Figure BDA00002946127400062
制备方法同上。
对比实施例4
Figure BDA00002946127400071
制备方法同上。
对比实施例5
制备方法同上。
对比实施例6
Figure BDA00002946127400073
Figure BDA00002946127400081
制备方法同上。
不同肠溶衣材料对依托泊苷肠溶片的影响
试验方法：将不同肠溶衣材料制备得到的依托泊苷肠溶片分别在模拟胃液环境和模拟肠道环境内测定溶解率。结果见表1.
处方：
表1
Figure BDA00002946127400091
由表1数据可以看出，只有采用羟丙甲纤维素酞酸酯和醋酸纤维素酞酸酯的组合物作为肠溶衣材料的组1肠溶片（即实施例1）在模拟胃液环境中几乎不溶，在模拟肠道环境中几乎能全部溶出；而其他肠溶衣材料制备得到的肠溶片在模拟胃液环境中溶出率较大，不能使片剂安全通过胃部而到肠道再崩解。因此，本申请的肠溶片采用的是特定的肠溶衣辅料，其他类型的肠溶衣辅料不适合制备成依托泊苷包合物肠溶片。
依托泊苷肠溶片稳定性试验
对实施例1、2以及对比实施例1-6的肠溶片的外观、溶出度、含量及崩解时间进行了影响因素考察。
（1）高温试验：取实施例1、2及对比实施例1-6样品适量平铺于培养皿中，置于60℃的恒温箱中放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表2.
（2）高湿试验：取样品适量平铺于培养皿中，于25℃相对湿度RH90%±5%的条件下放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表2.
（3）强光照射试验，取样品适量平铺于培养皿中，置于光橱中在4500Lx±500Lx的条件光照10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表2.
表2.各实施例肠溶片高温高湿及强光下稳定性
Figure BDA00002946127400101
Figure BDA00002946127400111
对比实施例1中选用的填充剂类型没有改变，但是乳糖和微晶纤维素的组合物中二者的重量比例进行了变更，对比实施例2中选用的崩解剂类型没有改变，但是交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的组合物中二者的重量比例进行了改变，对比实施例3中填充剂变更为淀粉，对比实施例4粘合剂和润滑剂变更为海藻酸钠和硬脂酸镁，对比实施例5中崩解剂变更为交联羧甲基纤维素钠，对比实施例6中填充剂变更为乳糖，粘合剂变更为羟丙甲纤维素，崩解剂变更为羧甲基淀粉钠，润滑剂变更为硬脂酸钙。由表2的实验数据可以看出，在各成分用量完全相同的情况下，无论是辅料类型发生了改变，还是辅料类型没有改变但改变了组分的用量比例，制备得到的依托泊苷肠溶片（对比实施例1-6）的稳定性相对于实施例1、2均显著降低。

Claims (5)

1.一种肠溶片，其中活性成分为依托泊苷。
2.如权利要求1所述的肠溶片，其中依托泊苷为包合物，包合材料为羟丙基β-环糊精，依托泊苷与包合材料的重量比例为3:1-1:3。
3.如权利要求2所述的肠溶片，其中包括：
Figure FDA00002946127300011
4.如权利要求3所述的肠溶片，其中所述填充剂为乳糖和微晶纤维素的组合物，二者重量比例为7:2.3，粘合剂选自甲基纤维素或者聚维酮，崩解剂为交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的组合物，二者重量比例为3:4.5，润滑剂选自微粉硅胶或者滑石粉，肠溶衣材料为羟丙甲纤维素酞酸酯和醋酸纤维素酞酸酯的组合物，二者重量比例为1.3:1。
5.如权利要求4所述的肠溶片，其中依托泊苷包合物中依托泊苷:羟丙基β-环糊精为1:2，
Figure FDA00002946127300012
Figure FDA00002946127300021
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