CN102846570B

CN102846570B - 一种头孢妥仑匹酯组合物片剂及其制备方法

Info

Publication number: CN102846570B
Application number: CN 201210338911
Authority: CN
Inventors: 李明杰; 冯长银; 刘文文
Original assignee: Shandong Luoxin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2012-09-13
Filing date: 2012-09-13
Publication date: 2013-10-23
Anticipated expiration: 2032-09-13
Also published as: CN102846570A

Abstract

本发明属于药物制剂领域，公开了一种头孢妥仑匹酯组合物片剂及其制备方法。本发明所述头孢妥仑匹酯组合物片剂以头孢妥仑匹酯为原料，配以一定重量份的甘露醇、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁制成。本发明所述头孢妥仑匹酯组合物片剂崩解速度快、溶出率高、稳定性好、剂量准确、服用方便、便于携带，并且原料易得、成本低。本发明所述头孢妥仑匹酯组合物片剂的制备方法操作简单，容易控制，省工省时，利于工业化大生产。

Description

一种头孢妥仑匹酯组合物片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种头孢妥仑匹酯组合物片剂及其制备方法。

背景技术

头孢妥仑匹酯（Cefditoren pivoxil）化学名为：（-）-（6R，7R）-2，2-二甲基丙酰氧甲基7-[（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[（Z）-2-（4-甲基-5-噻唑基）乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯，分子式为C₂₅H₂₈N₆O₇S₃，分子量为620.72，化学结构式如下：

头孢妥仑匹酯（Cefditoren Pivoxil）是日本明治制果株式会社研制的第3代头孢菌素，于1994年4月1日首次在日本上市，于1996年9月获得我国药品监管部门批准，2001年9月获得美国FDA的批准。

大量临床研究表明头孢妥仑匹酯具有广谱、高效的抗菌作用，头孢妥仑匹酯吸收时，在肠管壁代谢成头孢妥仑，进而通过抑制细菌细胞壁合成，与各种细菌青霉素结合蛋白（PBP）的亲和性高，发挥杀菌性作用。头孢妥仑匹酯对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏杆菌、变形杆菌属等引起的实验性感染症显示卓越治疗效果。另外，对β-内酰胺酶产生株感染的治疗效果也与类药同等或卓越。

现有日本明治制果株式会社的申请号为CN94108907.X，发明名称为“药物组合物”的专利公开了一种头孢妥仑匹酯片剂及其制备方法。该头孢妥仑匹酯片剂处方组成如下：

其制备方法具体为将由头孢妥仑匹脂和130g羟丙基纤维素（L型）组成的均匀粉末混合物用适量水捏和制成颗粒。随后，将如此制得的颗粒与130g羧甲基淀粉钠和3g硬脂酸镁混合，接下来以常规方法将所得混合物压片，得头孢妥仑匹酯片。

然而上述处方制得的头孢妥仑匹酯片剂崩解速度慢、溶出率低，而且稳定性差，不适合工业化生产。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种崩解速度快、溶出率高、稳定性好的头孢妥仑匹酯组合物片剂及其制备方法。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种头孢妥仑匹酯组合物片剂，由如下重量份原辅料制成：

本发明所述头孢妥仑匹酯组合物片剂以头孢妥仑匹酯为原料，配以一定重量份的甘露醇、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁制成。其中，甘露醇作为赋型剂，使片剂表面光滑美观，味佳无沙砾感，并且甜度相当于蔗糖的70%左右，大大改善了药物的苦味。交联羧甲纤维素钠为水溶性纤维素的醚，约有70%的羧基为钠盐型，具有较大的引湿性，由于交联键的存在，不溶于水，在水中能吸收数倍量的水膨胀而不溶化，具有较好的崩解作用和可压性。羧甲淀粉钠吸水性较强，吸水后可膨胀至原体积的300倍，是良好的崩解剂。本发明所述头孢妥仑匹酯组合物片剂采用羧甲淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠联用作为崩解剂，崩解效果更好。同时羧甲淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠共同作用还具有良好的流动性和可压性，可改善片剂的成型性，增加片剂的硬度。而微晶纤维素除了具有赋型剂和崩解剂的作用外还同时具有粘合剂的作用，具有压缩成型性好的优点，兼有润滑和崩解的作用，使片剂的硬度和脆碎度更好。

本发明还提供了一种头孢妥仑匹酯组合物片剂的其制备方法，包括

步骤1、将126重量份的头孢妥仑匹酯与30重量份甘露醇混合、粉碎过筛，得第一混合物备用；

步骤2、另取剩余量的55重量份甘露醇粉碎，然后与55重量份微晶纤维素、15重量份羧甲淀粉钠、12重量份交联羧甲基纤维素钠分别过筛，备用；

步骤3、将第一混合物与步骤2过筛所得的甘露醇、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠混匀，得第二混合物，过2遍筛，然后采用干法制粒方法将第二混合物制成颗粒，加入1重量份硬脂酸镁混匀，压片，即得。

其中，作为优选，步骤1中的所述过筛为过80-120目筛。

作为优选，步骤2中的所述过筛为过80-120目筛。

作为优选，步骤3中的所述过2遍筛为过2遍80-120目筛。

本发明还提供了上述制备方法制得的头孢妥仑匹酯组合物片剂。

薄膜衣是指在片心之外包一层比较稳定的高分子聚合物衣膜以保护片剂不受空气中湿气、氧气等作用，增加稳定性，并可掩盖不良气味，且比糖衣的副面影响小。因此本发明提供了一种可防潮、避光、隔绝空气增加药物稳定性的头孢妥仑匹酯组合物薄膜衣片。本发明所述头孢妥仑匹酯组合物薄膜衣片由所述头孢妥仑匹酯组合物片剂、药用薄膜包衣预混辅料和80%乙醇制成。其中，所述药用薄膜包衣预混辅料作为包衣粉，而95%乙醇则是包衣粉的溶解剂。

进一步的，所述头孢妥仑匹酯组合物片剂与所述药用薄膜包衣预混辅料的重量比为45:1-50:1，所述药用薄膜包衣预混辅料与80%乙醇的重量比为1:11.5-1:24。

本发明还提供了一种头孢妥仑匹酯组合物薄膜衣片的其制备方法，包括：

步骤a、取药用薄膜包衣预混辅料，加入80%乙醇制成4wt%～8wt%的包衣液；

步骤b、取药用薄膜包衣预混辅料50倍重量的权利要求1或6所述头孢妥仑匹酯组合物片剂置包衣机内，吹热风使温度达到约40℃，喷入步骤1制得的包衣液至表面达到色泽均匀一致，干燥即得。

本发明还提供了上述制备方法制得的头孢妥仑匹酯组合物薄膜衣片。

从上述的技术方案可以看出，本发明提供了一种头孢妥仑匹酯组合物片剂及其制备方法。本发明所述头孢妥仑匹酯组合物片剂崩解速度快、溶出率高、稳定性好、剂量准确、服用方便、便于携带，并且原料易得、成本低。本发明所述头孢妥仑匹酯组合物片剂的制备方法操作简单，容易控制，省工省时，利于工业化大生产。

具体实施方式

本发明实施例公开了一种头孢妥仑匹酯组合物片剂及其制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品和方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。其中，头孢妥仑匹酯购自浙江华方药业有限责任公司，甘露醇购自山东天力药业有限公司，微晶纤维素购自安徽山河药用辅料有限公司，羧甲淀粉钠购自安徽山河药用辅料有限公司，交联羧甲基纤维素钠购自德国瑞登梅尔父子公司，硬脂酸镁购自安徽山河药用辅料有限公司，药用薄膜包衣预混辅料购自上海卡乐康包衣技术有限公司，95%乙醇购自湖南尔康制药有限公司。

实施例1：

以头孢妥仑匹酯为原料，考察各辅料用量对药物硬度、外观、崩解、脆碎度、溶出度的影响。各处方辅料用量见表1。

将原料过筛，其他辅料分别过筛，备用；将头孢妥仑匹酯、甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁按处方量混匀，测定休止角、流出速度结果见表2。压片后测定硬度、外观、重量差异、崩解、脆碎度、溶出度，结果见表3。其中，流出速度测定方法为：取一定量样品（10g），装入漏斗中，测定全部流出所需时间，必要时加入100μm等量玻璃球助流。硬度、外观、重量差异、崩解、脆碎度、溶出度测定方法参照《中国药典》2005年版二部附录。外观：目视检查；硬度、崩解、脆碎度：片剂四用测定仪。

表1各处方辅料用量

处方号	1	2	3	4	5	6	7	8
									头孢妥仑匹酯	126	126	126	126	126	126	126	126
甘露醇	85	110	85	85	85	85	60	85
									微晶纤维素	110	85	85	85	85	85	85	60
羟丙纤维素	-	-	-	-	20	-	-	-
									预胶化淀粉	-	-	-	-	-	20	-	-
交联羧甲基纤维素钠	20	20	20	20	-	20	20	20
									羧甲淀粉钠	15	15	15	-	15	15	15	15
硬脂酸镁	1	1	1	1	1	1	1	1
									总量	357	357	332	317	332	352	307	307

表2休止角、流出速度结果

处方号

1

2

3

4

5

6

7

8

休止角

44°

49°

45°

44°

43°

40°

41°

49°

流出速度

31″

41″

33″

35″

37″

31″

33″

38″

表3压片后各指标测定结果

处方号	1	2	3	4	5	6	7	8
									硬度Kg	6.3	6.1	6.2	6.5	6.3	6.2	6.6	6.4
外观	淡黄色	淡黄色	淡黄色	淡黄色	淡黄色	淡黄色	淡黄色	淡黄色
									重量差异	±3.6%	±4.2%	±3.5%	±3.3%	±3.4%	±4.0%	±3.7%	±3.9%
崩解时限	44″	38″	35″	1′29″	1′56″	1′18″	33″	54″
									脆碎度	0.27%	0.29%	0.33%	0.35%	0.30%	0.32%	0.35%	0.38%
溶出度	78.2%	79.1%	78.7%	75.1%	73.3%	70.9%	72.4%	75.9%

由表2和表3结果可见：处方1、处方2与处方3对比：相应增加甘露醇或微晶纤维素用量，崩解、脆碎度、溶出度均无没显变化，由于处方3所用辅料用量较处方1、处方2均较少，因此处方3优于处方1和处方2。处方3和处方4对比：处方中不加入羧甲淀粉钠，崩解时间明显延长，溶出度略有下降。处方3和处方5对比：处方中以羟丙纤维素取代交联羧甲基纤维素钠，崩解时间明显延长，溶出度略有下降。处方3和处方6对比：由于预胶化淀粉具有一定的流动性，为改善由于粉末直接压片流动性差的问题，处方中增加预胶化淀粉，结果崩解时间明显延长，溶出度略有下降。处方3、处方7和8对比：在其他辅料用量不变的情况下，减少甘露醇或微晶纤维素，溶出度均略有下降，其他无变化。

处方3从处方辅料用量、种类及考查结果来说均优于其他处方，但由于采用粉末直接压片，重量差异虽然符合规定，但均较大。休止角均大于40度，粉体流出速度差。考虑到工业化生产的要求并结合处方筛选试验结果，进一步对处方3进行调整，采用干法制粒法制成颗粒后，再进行压片，同时对辅料用量方法及比例进行调整。由于以上各处方溶出度结果均不理想（不符合规定），因此在调整辅料用量方法及比例的同时，采用原料与相应辅料用粉碎机粉碎的方法，以增加样品的溶出度。

实施例2：

以头孢妥仑匹酯为原料，考察各辅料用量对药物硬度、外观、崩解、脆碎度、溶出度的影响。各处方辅料用量见表4。

将头孢妥仑匹酯过筛，其他辅料分别过筛，按处方比例将头孢妥仑匹酯及相应辅料经粉碎机粉碎，过筛，备用。

按相关比例将头孢妥仑匹酯与对应处方辅料混匀，过2遍筛，采用干法制粒方法将上述混合物料制成颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，测定休止角、流出速度结果见表5。压片后测定硬度、外观、重量差异、崩解、脆碎度、溶出度，结果见表6。休止角、流出速度、片重差异、崩解时间、外观、硬度、脆碎度、溶出度测定方法同实施例1。

表4各处方辅料用量

处方号	1	2	3	4	5	6	7
								头孢妥仑匹酯	126	126	126	126	126	126	126
甘露醇（与原料共粉碎）	50	30	15	30	30	30	30
								甘露醇（干法制粒时加入）	35	55	70	40	55	55	55
微晶纤维素	85	85	85	85	70	55	40
								交联羧甲基纤维素钠	20	20	20	20	16	12	8
羧甲淀粉钠	15	15	15	15	15	15	15
								硬脂酸镁	1	1	1	1	1	1	1
总量	332	332	332	317	313	294	275

表5休止角、流出速度结果

处方号

1

2

3

4

5

6

7

休止角

31°

33°

34°

32°

34°

31°

流出速度

23″

21″

19″

22″

24″

23″

27″

表6压片后各指标测定结果

处方号	1	2	3	4	5	6	7
								硬度Kg	6.5	6.3	6.1	6.3	6.4	6.3	6.2
外观	淡黄色	淡黄色	淡黄色	淡黄色	淡黄色	淡黄色	淡黄色
								重量差异	±2.1%	±2.2%	±2.4%	±2.3%	±2.4%	±2.2%	±2.3%
崩解时限	41″	39″	42″	39″	35″	37″	1′18″
								脆碎度	0.39%	0.33%	0.29%	0.46%	0.35%	0.36%	0.49%
溶出度	97.4%	97.3%	90.3%	92.2%	97.0%	97.2%	93.5%

由表2和表3结果可见：处方1、处方2和3对比，其他辅料不变的情况下，调整甘露醇与原料比例，考查溶出度变化，结果可见，处方1和处方2无区别，均达到95%以上，处方3溶出较少。处方1；2对比，处方2相对崩解、脆碎度较好。处方2和处方4对比：减少部份甘露醇溶出度下降。处方2、处方5、处方6和处方7对比：在原料与用于共同粉碎的甘露醇比例为126：30、外加甘露醇比例不变的情况下，减少微晶纤维素同时减少交联羧甲基纤维素钠用量，在二者比例为55：12的情况下，处方2、处方5和处方6溶出度无变化，均达到95%以上，处方7较少，从辅料用量及溶出结果考查，处方6优于处方2和处方5。依据以上各处方筛选对比得出：处方6各项考核指标均优于其他处方。

实施例3：本发明所述头孢妥仑匹酯组合物片剂

制备方法：将126g的头孢妥仑匹酯与30g甘露醇混合、粉碎过筛，得第一混合物备用；另取剩余量的55g甘露醇粉碎，然后与55重量份微晶纤维素、15重量份羧甲淀粉钠、12g交联羧甲基纤维素钠分别过筛，备用；将第一混合物与过筛所得的甘露醇、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠混匀，得第二混合物，过2遍筛，然后采用干法制粒方法将第二混合物制成颗粒，加入1g硬脂酸镁混匀，压片，即得。

实施例4：本发明所述头孢妥仑匹酯组合物薄膜衣片

制备方法：取6g药用薄膜包衣预混辅料，加69g 80%乙醇适量制成8%的包衣液，备用，另取实施例3制得的头孢妥仑匹酯组合物片剂适量置包衣机内，吹热风使素片温度达到约40℃，喷入包衣液直至片面达到色泽均匀一致，停喷包衣液，吹热风使包衣片干燥，即得。

实施例5：

以本发明实施例3所制备的头孢妥仑匹酯片剂为研究对象，进行全面的稳定性考察，包括：影响因素试验、加速试验、长期稳定性。各实验考察性状、水分、有关物质、溶出度、含量等项目。各稳定性考察试验条件参照《中国药典》附录中的相关规定，影响因素试验考察10天，加速试验考察6个月，长期稳定性考察至24个月，结果见表7~9。

1.1样品：头孢妥仑匹酯片（批号081117，081118，081119），规格：0.1g（按头孢妥仑计算）。

1、实验仪器：高效液相色谱仪及色谱工作站（安捷伦公司）；光照箱（照度4000Lx）；色谱柱：有关物质测定：C18 250mm×4.6mm，5μm；含量测定：C18 250mm×4.6mm，5μm。

2、测定方法：

2.1影响因素试验方法：取供试品置开口容器（培养皿）中，将片剂摊成一层，进行高温实验、高湿度实验、光照实验。实验结果见表7，各实验方法如下：

高温试验：取供试品置培养皿中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样进行测定。

高湿度试验：取供试品2份置培养皿中，在25℃分别于相对湿度90%±5%和75%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样进行测定。

光照试验：取供试品置培养皿中，放在照度为4500Lx±500Lx条件下的光照箱内，于第5天和第10天取样进行测定。

2.2加速试验：按照中国药典2005年版药物稳定性试验指导原则的相关规定，供试品的加速试验按市售包装，在温度为40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下进行，时间为6个月。在试验期间第1，2，3，6个月分别取样一次，进行测定，结果见表8。

2.3长期试验：按照中国药典2005年版药物稳定性试验指导原则的相关规定，供试品的长期试验按市售包装，在温度为25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下进行，时间为36个月，在试验期间第0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月分别取样一次，进行测定，结果见表9。

表7影响因素试验结果

表8加速试验结果（40℃±2℃、RH75%±5%）

表9长期试验结果（25℃±2℃、RH60%±10%）

由表7结果可见本发明所述头孢妥仑匹酯片剂经强光照射、高温及高湿等各影响因素等实验条件下放置10天，进行外观性状、水分、含量与有关物质等项检查，在高湿条件下略有吸潮，在光照条件下，有关物质有所增加，在其他条件下均较稳定，各项指标均符合《中国药典》规定。由表8结果可见本发明所述头孢妥仑匹酯片剂按市售包装，在温度为40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，性状、水分、有关物质、溶出度和含量均符合《中国药典》规定。由表9结果可见本发明所述头孢妥仑匹酯片剂在温度为25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置36个月，性状、水分、有关物质、溶出度和含量均符合《中国药典》规定，各项指标无明显变化。结果表明本发明所述头孢妥仑匹酯片剂质量稳定可控。

按照上述方法以本发明对实施例4所制备的头孢妥仑匹酯薄膜衣片为研究对象，进行全面的稳定性考察。结果显示经强光照射、高温及高湿等各影响因素等实验条件下放置10天，在温度为40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，在温度为25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置36个月，主要质量指标无明显变化，表明本发明所述头孢妥仑匹酯薄膜衣片质量稳定可控。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims

1.一种头孢妥仑匹酯组合物片剂，其特征在于，由如下重量份原辅料制成：

2.一种头孢妥仑匹酯组合物片剂的其制备方法，其特征在于，包括：

3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤1中的所述过筛为过80-120目筛。

4.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤2中的所述过筛为过80-120目筛。

5.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤3中的所述过2遍筛为过2遍80-120目筛。

6.根据权利要求2-5任一项所述制备方法制备的头孢妥仑匹酯组合物片剂。

7.一种头孢妥仑匹酯组合物薄膜衣片，其特征在于，由权利要求1或6所述头孢妥仑匹酯组合物片剂、药用薄膜包衣预混辅料和80%乙醇制成。

8.根据权利要求7所述薄膜衣片，其特征在于，所述权利要求1或6所述头孢妥仑匹酯组合物片剂与所述药用薄膜包衣预混辅料的重量比为45:1-50:1，所述药用薄膜包衣预混辅料与80%乙醇的重量比为1:11.5-1:24。

9.一种头孢妥仑匹酯组合物薄膜衣片的其制备方法，其特征在于，包括：

步骤b、取药用薄膜包衣预混辅料50倍重量的权利要求1或6所述头孢妥仑匹酯组合物片剂置包衣机内，吹热风使温度达到40℃，喷入步骤a制得的包衣液至表面达到色泽均匀一致，干燥即得。

10.权利要求9所述制备方法制备的头孢妥仑匹酯组合物薄膜衣片。