CN103191114A - 一种含有莫西沙星的药物口服固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种稳定的含有莫西沙星、莫西沙星盐及其水合物与甘露醇的口服药物固体制剂及其制备方法，其特征在于将莫西沙星、莫西沙星盐及其水合物和甘露醇及其他药用载体混合均匀后，采用湿法制粒压片或压片后包衣，该方法操作简单，并可实现工业化大生产，得到的片剂外观整洁光滑，溶出速度适宜，质量稳定。

Description

一种含有莫西沙星的药物口服固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含有莫西沙星、莫西沙星盐及其水合物与甘露醇的口服药物固体制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

盐酸莫西沙星(Moxifloxacin，CAS No.：151096-09-2)的化学结构式为：

化学名：1-环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹诺酮甲酸。

莫西沙星为淡黄色或黄色结晶性粉末，难溶于水和甲醇，不溶于乙醇。

莫西沙星是由拜耳公司研制上市的第四代氟喹诺酮类化学合成抗菌药物，现为临床普遍使用的具有光谱活性和杀菌作用的8-甲基氟喹诺酮类抗菌药，对革兰阴性菌、革兰阳性菌、支原体、衣原体及脊髓炎病毒等均具有强大的抗菌活性。由于喹诺酮类抗菌素近年来在临床上的广泛应用，细菌对喹诺酮类的耐药问题日益严重，而莫西沙星为新一代的氟喹诺酮抗菌药，具有对革兰阳性菌高活性和耐药突变的低选择性，其耐药率低，且对其他喹诺酮类耐药的革兰阳性菌和厌氧菌敏感。临床上莫西沙星主要用于治疗呼吸系统感染、生殖器感染、皮肤软组织感染等。

莫西沙星于1999年9月在德国首次上市，同年12月在美国获FDA批准上市。2007年世界市场销售额高达10.34亿美元，比上年增长25.8%。莫西沙星2002在我国上市，由拜耳及北京拜耳医药保健有限公司进行销售，重点市场是我国大中城市的主要医院。该药2004年进入国家医保目录后，连续3年出现惊人的增长率，2003年到2007年的复合增长率为116%，2007年城市样本医院购药金额为2.16亿元，比上年增长了75.1%。

发明专利201210105923.4说明在莫西沙星片剂中加入了占处方重量10～25%的预胶化淀粉及2～8%的部分内加和部分外加的聚维酮，制备得到的片剂具有足够的硬度、较好的释放性质，但是我们在研究中发现，当莫西沙星和预胶化淀粉及聚维酮配伍时，制备得到的片剂具有较强的吸湿性，不利于贮存和运输。发明专利201210039192.8公开了由盐酸莫西沙星、羟丙基倍他环糊精、甘露醇、微晶纤维素12、硬脂酸镁组成，该盐酸莫西沙星药物组合物稳定性好，制剂具有很好的稳定性。该发明中将羟丙基倍他环糊精溶于80%的乙醇溶液，搅拌溶解后加入了盐酸莫西沙星。带完全溶解后，进行喷雾干燥制粒，再将甘露醇微晶纤维素12和硬脂酸镁混合均匀后压片，该片剂制备方法较为繁琐，且生产效率不高。专利201110074564.6中，提供了盐酸莫西沙星和甘露醇及其他赋形剂，经过干法制粒技术制备药物颗粒，而后制成药物制剂。因为盐酸莫西沙星剂量较大，原料药为结晶性粉末，流动性和可压性较差，质地较轻，且对人体皮肤具有较大的刺激性，所以，采用干法制粒技术制备时，会出现粉末流动性差，且容易造成较多的粉尘飞扬，给大生产带来诸多不便，且从专利的结果中可知，按照此方法制备得到的片剂在5min时，至溶出不到50%，到30min时才溶出90%以上，故溶出度不好。

德国拜耳公司的中国已授权专利99813124.5中，描述加入2.5%-25%的乳糖后，采用湿法制粒压片或包衣，制备得到具有足够的硬度和断裂载荷的片剂，同时该片剂具有出色的释放性质。此外为方便临床给药及剂量调整等，莫西沙星往往需要制备成异形片，与一般的片剂比较，异形片增大了药片间的压力和摩擦力，因此，该制剂要求片剂不仅要有出色的释放性质，还要求有足够高的硬度。故本发明的目的在于制备具有足够的硬度、出色的释放性质、制备工序简便以及质量稳定的片剂，我们发现在制剂制备过程中不使用乳糖而是加入甘露醇后能够制备得到满足上述要求的片剂，同时该制备方法操作工序简便，可行性强，能够工业化大生产，制备得到的片剂，表面整洁光滑，具有良好的溶出性质，在加速六月后，各项质量均没有发生变化，质量稳定。

发明内容

本发明的目的是提供了一种含有莫西沙星、莫西沙星盐及其水合物与甘露醇的口服药物固体制剂。

一种含有莫西沙星的药物口服固体制剂，除主药莫西沙星、莫西沙星盐及其水合物外，该制剂还含有基于单位制剂2.0%-35.0%的甘露醇以及药学上可接受的至少一种填充剂、粘合剂、崩解剂以及润滑剂。

上述含有莫西沙星的药物口服固体制剂，该制剂含有基于单位制剂重量30%-80%的莫西沙星、莫西沙星盐及其水合物。

上述含有莫西沙星的药物口服固体制剂，填充剂是微晶纤维素，用量为5.0%-35.0%。

上述含有莫西沙星的药物口服固体制剂，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠，用量为2.0%-10.0%。

上述含有莫西沙星的药物口服固体制剂，粘合剂是羟丙基甲基纤维素，用量为0.1%-5.0%。

上述含有莫西沙星的药物口服固体制剂，润滑剂是硬脂酸镁。

上述含有莫西沙星的药物口服固体制剂，该口服固体制剂剂型为薄膜包衣片剂。

上述含有莫西沙星的药物口服固体制剂制备方法，将莫西沙星、莫西沙星盐及其水合物和甘露醇混合后，至少加入一种填充剂混匀，加入粘合剂溶液后，搅拌得软度适中的软材，过筛得湿颗粒，烘干颗粒后，整粒加入至少一种崩解剂和润滑剂混合，压片或者压片后包衣。

莫西沙星盐包括盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磺酸盐和乳酸盐等酸加成盐以及与氢氧化钠等碱加成盐，及其水合物。

本发明药物制剂，该制剂的单一剂量含有30%-80%的莫西沙星、莫西沙星盐及其水合物，优选40%-70%。

本发明中使用必需成分甘露醇，用量为2.0%-35%，优选4.0%-30%，特别优选5.0%-20%，在加入上述用量的甘露醇后，能避开原研制剂专利中使用的乳糖，可以使用生产中常用的方法制粒和压片，片剂具有良好的可压性，制备得到的片剂外观整齐光洁，具有良好的溶出速度，在长期放置后仍质量稳定。同时该方法可实现工业化大生产，方便了临床应用。

本发明药物制剂含有的填充剂，选自淀粉、糖粉、糊精、无机盐类及其他糖醇类，优选微晶纤维素，该制剂中填充剂用量范围为5.0%-35.0%，优选10.0%-30.0%，特别优选15%-25%。

本发明药物制剂含有至少一种崩解剂，可以使用药学上可接受的预胶化淀粉、交联聚维酮、羧甲基淀粉纳、干淀粉等，优选交联羧甲基纤维素钠，占单位制剂的为2.0%-10.0%，优选4.0%-8.0%，特别优选范围为5.0%-7.0%。

本发明药物制剂含有至少一种粘合剂，粘合剂是甲基纤维素，交联聚维酮等，优选羟丙基甲基纤维素，可将粘合剂溶于水或一定浓度的乙醇溶液，粘合剂的使用范围为0.1%-5.0%，优选使用0.2%-4.0%，特别优选0.5%-3.0%。

本发明药物制剂含有至少一种润滑剂，可以使药学上可接受的滑石粉、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁（钠）、微粉硅胶等，优选硬脂酸镁。

本发明中制剂的制备方法有如下的步骤：

1）按照处方量称取一定重量的莫西沙星、莫西沙星盐及其水合物、甘露醇和至少一种其他的填充剂粉碎混合均匀；

2）向1）中混合均匀的药物粉末中加入粘合剂，边加边搅拌制得软硬适中的软材，采用20-30目筛制得湿颗粒；

3）将湿颗粒置于50℃-70℃鼓风干燥箱中，烘干颗粒至含有适宜水分的颗粒，颗粒采用18-24目筛整粒，得干颗粒；

4）在干颗粒中加入至少一种崩解剂和至少一种润滑剂混合均匀后，检测中间体含量；

5）待中间体检验合格后选择合适直径的冲模压片或者压片后包衣。

本发明中制得的片剂若包衣，可以使用以羟丙基甲基纤维素及聚乙二醇为基础的包衣材料，该包衣材料中可以含有药学中可接受的常用添加剂如：遮光剂二氧化钛及常规的色素氧化铁等。

附图说明

图1为实施例4、实施例5与对比实施例的溶出曲线。

具体实施方式

通过以下实施例，进行说明：

实施例1

实施例2

实施例3（未微粉化）

实施例4（微粉化包衣）

实施例5（未微粉化包衣）

对比实施例

各个实施例中处方的制备工艺如下：

1）按照处方量称取一定重量的莫西沙星、莫西沙星盐及其水合物、甘露醇和至少一种其他的填充剂如相应处方中的微晶纤维素（实施例1-5及对比实施例）或乳糖（对比实施例）粉碎混合均匀；

2）向1）中混合均匀的药物粉末中加入粘合剂，边加边搅拌制得软硬适中的软材，采用20-30目筛制得湿颗粒；

3）将湿颗粒置于50℃-70℃鼓风干燥箱中，烘干颗粒至含有适宜水分的颗粒，颗粒采用18-24目筛整粒，得干颗粒；

4）在干颗粒中加入至少一种崩解剂和至少一种润滑剂，如实施例中交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀后，检测中间体含量；

5）待中间体检验合格后选择合适直径的冲模压片或者压片后包衣。

实施例中为含有甘露醇及不含甘露醇的400mg规格的处方，分别为实施例2和实施例1，含有甘露醇的200mg规格的处方，即实施例3，400mg规格微粉化及未微粉化包衣片剂的处方，分别为实施例4及实施例5，考察从制粒过程中的颗粒硬度到压片后的脆碎度、崩解时限、片剂外观和可压性等方面，并与CN1149993C专利中处方即对比实施例（上述片剂的规格均以主药莫西沙星计）进行全面比较。各实施例制得颗粒情况以及压片后的各项考察指标结果见表1。

由表1中可知，未加入甘露醇的实施例1，制得的颗粒硬度小，较松散，硬度及抗摩擦力均不强，制得片剂表面不光滑。而相应的加入了甘露醇的实施例，制得的颗粒硬度较大较紧密，片剂可压性好，外观整洁光滑。

表1各实施例制粒及压片过程中各项指标检查结果

图1为实施例4、实施例5与对比实施例的溶出曲线。显示了加入甘露醇后的制剂能够更快的溶出，5分钟内就能溶出80%以上，能够被机体较快的吸收发挥药效，此外还表明不管主药经微粉化或未经微粉化，实施例片剂的溶出行为均不受影响，这就简化了生产工艺，降低了生产成本。

另外进行了实施例5及对比实施例的影响因素试验及实施例5的加速试验，影响因素试验样品放置条件为：将包衣片剂分别置于敞口的称量瓶中，分别在高温（60℃）、光照（4500Lx±500）和高湿（RH90±5%）条件下放置十天，分别于5天和10天取样测定，结果见表2。加速试验条件为：将样品在温度40℃±2℃，相对湿度RH75%±5%的条件下进行加速试验，分别于1、2、3、和6个月取样，测定各项指标与0时样品进行比较。

表2实施例5及对比实施例影响因素试验结果

表3为实施例5中加速试验结果，表明在加速六个月后片剂的外观性状、含量及溶出度均未发生明显变化，杂质也没有增加，片剂质量稳定。

表3实施例6加速试验各项考察项目结果

时间	含量（%）	杂质（%）	溶出度（%）	片剂性状外观
					零时	100.46	0.05	100.04	粉红色包衣片，表面光洁
加速一月	99.88	0.06	99.97	粉红色包衣片，表面光洁
					加速二月	99.96	0.05	99.86	粉红色包衣片，表面光洁
加速三月	101.02	0.05	100.79	粉红色包衣片，表面光洁
					加速六月	100.39	0.06	101.23	粉红色包衣片，表面光洁

综上所述，该发明提供了一种稳定的含有莫西沙星、莫西沙星盐及其水合物与甘露醇的口服药物固体制剂及其制备方法，该方法中主药莫西沙星可不经微粉化过程，降低了生产成本，同时该口服固体制剂制备工艺简便，可实现工业化生产，制备得到的片剂，具有良好的溶出性质，质量稳定。

Claims (8)

1.一种含有莫西沙星的药物口服固体制剂，其特征在于，除主药莫西沙星、莫西沙星盐及其水合物外，该制剂还含有基于单位制剂2.0%-35.0%的甘露醇以及药学上可接受的至少一种填充剂、粘合剂、崩解剂以及润滑剂，甘露醇的量优选为4.0%-30%，特别优选5.0%-20%。

2.如权利要求1所述的含有莫西沙星的药物口服固体制剂，其特征在于，该制剂含有基于单位制剂重量30%-80%的莫西沙星、莫西沙星盐及其水合物，优选为40%-70%。

3.如权利要求1所述的含有莫西沙星的药物口服固体制剂，其特征在于，填充剂是微晶纤维素，用量为5.0%-35.0%，优选为10.0%-30.0%，特别优选为15%-25%。

4.如权利要求1所述的含有莫西沙星的药物口服固体制剂，其特征在于，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠，用量为2.0%-10.0%，优选为4.0%-8.0%，特别优选为5.0%-7.0%。

5.如权利要求1所述的含有莫西沙星的药物口服固体制剂，其特征在于，粘合剂是羟丙基甲基纤维素，用量为0.1%-5.0%，优选为0.2%-4.0%，特别优选为0.5%-3.0%。

6.如权利要求1所述的含有莫西沙星的药物口服固体制剂，其特征在于，润滑剂是硬脂酸镁。

7.如权利要求1所述的含有莫西沙星的药物口服固体制剂，其特征在于，该口服固体制剂剂型为薄膜包衣片剂。

8.如权利要求1所述的含有莫西沙星的药物口服固体制剂制备方法，其特征在于，将莫西沙星、莫西沙星盐及其水合物和甘露醇混合后，至少加入一种填充剂混匀，加入粘合剂溶液后，搅拌得软度适中的软材，过筛得湿颗粒，烘干颗粒后，整粒加入至少一种崩解剂和润滑剂混合，压片或者压片后包衣。

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