CN103446070A - 一种罗氟司特固体速释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种罗氟司特固体速释制剂，所述固体速释制剂包括罗氟司特颗粒和任选的选自药学上可接受的填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂的一种或多种的添加成分，其中，所述罗氟司特颗粒和与罗氟司特一起气流粉碎后的辅料的混合物具有D90在25μm以下的粒径分布。其制备方法包括以下步骤：将罗氟司特与药学上可接受的辅料进行混合，经气流粉碎后制得罗氟司特颗粒和辅料的混合物，该混合物具有D90在25μm以下的粒径分布，然后将得到的混合物与添加成分混合，制得罗氟司特固体速释制剂。

Description

一种罗氟司特固体速释制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，特别涉及一种罗氟司特固体速释制剂及其制备方法。

背景技术

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，以下简称COPD）是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病。其气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺脏对吸入烟草烟雾等有害气体或颗粒的异常炎症反应有关。COPD主要累及肺脏，但也可引起全身（或称肺外）的不良效应。肺功能检查对明确是否存在气流受限有重要意义。在吸入支气管舒张剂后，如果一秒钟用力呼气容积占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC%）<70%，则表明存在不完全可逆的气流受限。根据FEV1/FVC、FEV1%预计值和临床表现，COPD的严重程度分为轻度、中度、重度和极重度四个分级。COPD病程分期包括稳定期和急性加重期，急性加重期时，在疾病过程中，病情出现超越日常状况的持续恶化，并需改变COPD的日常基础用药。

哮喘是一种常见病、多发病。目前，全球哮喘患者约3亿人，中国哮喘患者约3000万。哮喘是影响人们身心健康的重要疾病。哮喘患者的常见症状是发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，少数患者还可能以胸痛为主要表现，这些症状经常在患者接触烟雾、香水、油漆、灰尘、宠物、花粉等刺激性气体或变应原之后发作，夜间和/或清晨症状也容易发生或加剧。很多患者在哮喘发作时自己可闻及喘鸣音。症状通常是发作性的，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。哮喘患者若出现严重急性发作，救治不及时时可能致命。控制不佳的哮喘患者对日常工作及日常生活都会发生影响，可导致误工、误学，导致活动、运动受限，使生命质量下降，并带来经济上的负担及对家人的生活发生负面影响。哮喘反复发作可导致慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、肺心病、心功能衰竭、呼吸衰竭等并发症。

罗氟司特的化学名称为3-(环丙甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，结构式如下：

罗氟司特和其活性代谢物，例如罗氟司特N-氧化物，是选择性磷酸二酯酶4（简称，PDE4）抑制剂。罗氟司特和罗氟司特N-氧化物抑制肺组织中一种主要的环-3’,5’-磷酸腺苷（简称，环AMP）-代谢酶活性导致细胞内环AMP的蓄积，罗氟司特通过这种特殊机制在哮喘和COPD患者中发挥其治疗作用。

罗氟司特在水和含水系统中的溶解度较低，在水中的溶解度仅为0.52~0.56mg/L。罗氟司特在正辛醇和pH=7.4磷酸盐缓冲液中的分配系数为logP=3.99，为低溶解度高渗透性药物。罗氟司特的生物利用度基本上取决于罗氟司特药物从固体制剂中的溶出，溶出快，吸收就快。

目前存在的关于罗氟司特制剂的现有技术如下。第03804230.4号中国专利申请公开了一种以聚乙烯吡咯烷酮（PVP）为赋形剂的罗氟司特的口服剂型，其中，采用PVP为粘合剂或者采用PVP与其他粘合剂一起作为混合粘合剂。第200680014828.6号中国专利申请，在实施例中提到的罗氟司特片剂采用了PVP K90作为粘合剂。名称为“高生物利用度的罗氟司特药物组合物及其制备方法”的第201110238135.8号中国专利申请，采用特殊的辅料，特定工艺制备罗氟司特药物组合物以提高溶出速度，其处方工艺具体采用了倍他环糊精，并限定罗氟司特与倍他环糊精的重量比为1:2。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种罗氟司特固体速释制剂及其制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的。

本发明涉及一种罗氟司特固体速释制剂，所述固体速释制剂包括罗氟司特颗粒和任选的选自药学上可接受的填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂的一种或多种的添加成分，其中，所述罗氟司特颗粒具有D90在25μm以下的粒径分布。

在本发明中，D90的含义为：样品的累计粒径分布数达到90%时所对应的粒径。其物理意义是粒径小于它的颗粒占90%。本发明中D90采用质量统计方法。

根据本发明提供的固体速释制剂，其中，所述罗氟司特颗粒是通过将罗氟司特与药学上可接受的辅料混合后进行气流粉碎制得的。优选地，制得的罗氟司特颗粒和辅料的混合物具有D90在25μm以下的粒径分布。

作为本发明的一个优选实施方案，其中，所述罗氟司特颗粒，或者所述罗氟司特颗粒和辅料的混合物具有D90为15~25μm的粒径分布。

根据本发明提供的固体速释制剂，其中，合适的辅料选自淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、糊精和羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

优选地，所述辅料选自淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

根据本发明所述的固体速释制剂，其中，所述辅料与罗氟司特的重量比为4~16:1，优选为6~14:1，更优选为8~12:1。

根据本发明提供的固体速释制剂，其中，所述添加成分与罗氟司特的重量比为80~600:1。

根据本发明提供的固体速释制剂，其中，所述填充剂选自乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇、山梨醇、木糖醇和糊精中的一种或多种。

优选地，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉和甘露醇中的一种或多种。

根据本发明提供的固体速释制剂，其中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

优选地，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和干淀粉中的一种或多种。

根据本发明提供的固体速释制剂，其中，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠和淀粉中的一种或多种。

根据本发明提供的固体速释制剂，其中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠、PEG 4000-6000中的一种或多种。

优选地，合适的PEG 4000-6000包括PEG 4000和PEG 6000。

根据本发明提供的固体速释制剂，其中，所述固体速释制剂为片剂或胶囊剂。

优选地，每个单位的固体速释制剂中含有0.25~0.5mg的罗氟司特。

本发明还涉及一种罗氟司特固体速释制剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

（1）将罗氟司特与药学上可接受的辅料混合，经气流粉碎后制得罗氟司特颗粒和辅料的混合物，该混合物具有D90在25μm以下的粒径分布；

优选地，所述辅料选自淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、糊精和羧甲基纤维素钠中的一种或多种；

优选地，所述辅料与罗氟司特的重量比为4~16:1；进一步优选地，所述辅料与罗氟司特的重量比为6~14:1，更进一步优选地，重量比为8~12:1；

（2）将得到的罗氟司特颗粒和辅料的混合物与所述添加成分混合，制得罗氟司特固体速释制剂。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤（1）包括：将罗氟司特与所述辅料混合，过50~100目筛后，再进行气流粉碎。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述气流粉碎是在0.4~0.6MPa的气流压力下进行的。

作为本发明制备方法的一种具体实施方案，所述步骤（2）包括：将所述罗氟司特颗粒和辅料的混合物与填充剂和/或崩解剂混合，制得主药混合物，然后加入粘合剂溶液进行制粒，经干燥后制得干颗粒，再向干颗粒中加入润滑剂制成片剂或胶囊。具体地，将混有润滑剂的干颗粒直接装填入胶囊，即可得到罗氟司特速释胶囊；或者选择合适的冲模将混有润滑剂的干颗粒压制成片，得到罗氟司特速释片。

作为本发明制备方法的另一种实施方案，所述步骤（2）包括：将所述罗氟司特颗粒和辅料的混合物与填充剂和一部分崩解剂混合，制得主药混合物，然后加入粘合剂溶液进行制粒，经干燥后制得干颗粒，再向干颗粒中加入润滑剂和另一部分崩解剂制成片剂。具体地，选择合适的冲模将加有润滑剂和崩解剂的干颗粒压制成片，得到罗氟司特速释片。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤（2）还包括对所述填充剂、崩解剂和润滑剂进行预处理：预先将所述填充剂、崩解剂和润滑剂分别进行粉碎，填充剂和崩解剂过80~100目筛，润滑剂过100目以上筛网，例如100~250目筛，优选为150~200目筛。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤（2）还包括：向制得的主药混合物中加入粘合剂溶液，制得软材，然后将制得的软材通过30~40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒于50~80℃下干燥，制得干颗粒，并将干颗粒通过24~40目筛网进行整粒。

优选地，所述粘合剂溶液是粘合剂浓度为2~20重量%的水溶液或粘合剂浓度为2~20重量%的水-乙醇溶液。

本发明对水-乙醇溶液中乙醇与水的配比无特殊要求，优选地，所述水-乙醇溶液中乙醇占乙醇与水重量之和的30~70%。

本发明提供的罗氟司特固体速释制剂可以快速溶出，在15分钟时的溶出度可达90%以上，20分钟即达到完全溶出，且室温放置稳定性好。

采用普通粉碎方法对罗氟司特进行粉碎时，罗氟司特的粒径一般在70~100μm，粉碎后能在一定程度上加快罗氟司特的溶出，但还达不到快速、完全溶出的要求。本发明通过罗氟司特与一定量的辅料混合进行气流粉碎的方法，使罗氟司特具有D90在25μm以下的粒径分布，并且令人惊喜的是，该方法还避免了直接对罗氟司特进行气流粉碎时，罗氟司特因粉碎产生的静电作用使罗氟司特极易堵塞进料口和出料口，且粘附粉碎机器壁的问题，同时，气流粉碎后物料同样无明显静电，放置也无结块聚集现象，利于工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

本发明中，颗粒粒径的测量方法如下：以水为分散剂，将颗粒分散混悬于水中，通过激光粒径分布仪测定颗粒的粒径分布。

实施例1

本实施例用于说明罗氟司特速释片及其制备方法。罗氟司特速释片的处方（1000片）如下：

罗氟司特速释片的制备方法如下：

（1）将乳糖和淀粉分别粉碎，并过80目筛，将硬脂酸镁粉碎，并过150目筛网，备用；

（2）将罗氟司特与淀粉按照1:12的重量比混合，过80目筛网，然后在0.6MPa的气流压力下进行气流粉碎，并混合均匀，得到罗氟司特颗粒和淀粉的混合物，其粒径分布D90为22.12μm；

（3）称取处方量的罗氟司特颗粒和淀粉的混合物、处方量的乳糖和处方余量的淀粉，混合均匀，制得主药混合物；

将HPC加入水中配制成浓度为15重量%的水溶液，分次加入到主药混合物中，将其制成软材，并过30目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置于60℃条件下进行干燥，得干颗粒；

将干颗粒通过30目筛网整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片即得平均片重为64.34mg的含罗氟司特0.5mg的罗氟司特速释片。

实施例2

本实施例用于说明罗氟司特速释片及其制备方法。罗氟司特速释片的处方（1000片）如下：

罗氟司特速释片的制备方法如下：

（1）将乳糖和淀粉分别粉碎，并过80目筛，将滑石粉粉碎，并过200目筛网，备用；

（2）将罗氟司特与淀粉按照1:8的重量比混合，过50目筛网，然后在0.4MPa的气流压力下进行气流粉碎，并混合均匀，得到罗氟司特颗粒和淀粉的混合物，其粒径分布D90为20.36μm；

（3）称取处方量的罗氟司特颗粒和淀粉的混合物、处方量的乳糖和处方余量的淀粉，混合均匀，制得主药混合物；

将HPMC K5M加入水中配制成浓度为10重量%的水溶液，分次加入到主药混合物中，将其制成软材，并过30目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置于50℃条件下干燥，得干颗粒；

将干颗粒通过24目筛网整粒，然后加入处方量的滑石粉，混匀，压片即得平均片重为63.03mg的含罗氟司特0.5mg的罗氟司特速释片。

实施例3

本实施例用于说明罗氟司特速释片及其制备方法。罗氟司特速释片的处方（1000片）如下：

罗氟司特速释片的制备方法如下：

（1）将微晶纤维素和交联聚维酮分别粉碎，并过100目筛，将微粉硅胶粉碎，并过250目筛网，备用；

（2）将罗氟司特与微晶纤维素按照1:16的重量比混合，过70目筛网，然后在0.4MPa的气流压力下进行气流粉碎，并混合均匀，得到罗氟司特颗粒和微晶纤维素的混合物，其粒径分布D90为24.13μm；

（3）称取处方量的罗氟司特颗粒和微晶纤维素的混合物、处方量的交联聚维酮和处方余量的微晶纤维素，混合均匀，制得主药混合物；

将HPMC K5M加入水中配制成浓度为8重量%的水溶液，分次加入到主药混合物中，将其制成软材，并过40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置于50℃条件下干燥，得干颗粒；

将干颗粒通过30目筛网整粒，然后加入处方量的微粉硅胶，混匀，压片即得平均片重为63.73mg的含罗氟司特0.5mg的罗氟司特速释片。

实施例4

本实施例用于说明罗氟司特速释胶囊及其制备方法。罗氟司特速释胶囊的处方（1000粒）如下：

罗氟司特速释胶囊的制备方法如下：

（1）将甘露醇和羧甲基淀粉钠分别粉碎，并过100目筛，将硬脂富马酸钠粉碎，并过150目筛网，备用；

（2）将罗氟司特与羧甲基淀粉钠按照1:10的重量比混合，过60目筛网，然后在0.5MPa气流压力下进行气流粉碎，并混合均匀，得到罗氟司特颗粒和羧甲基淀粉钠的混合物，其粒径分布D90为20.76μm；

（3）称取处方量的罗氟司特颗粒和羧甲基淀粉钠的混合物，处方量的甘露醇和处方余量的羧甲基淀粉钠，混合均匀，制得主药混合物；

将羧甲基纤维素钠加入水中配制成浓度为8重量%的水溶液，分次加入到主药混合物中，将其制成软材，并过40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置于50℃条件下干燥，得干颗粒；

将干颗粒通过30目筛网整粒，然后加入处方量的硬脂富马酸钠，混匀，按平均装量63.73mg装填入胶囊即得含罗氟司特0.5mg的罗氟司特速释胶囊。

实施例5

本实施例用于说明罗氟司特速释胶囊及其制备方法。罗氟司特速释胶囊的处方（1000粒）如下：

罗氟司特速释胶囊的制备方法如下：

（1）将山梨醇和交联羧甲基纤维素钠分别粉碎，并过80目筛，将硬脂酸镁粉碎，并过200目筛网，备用；

（2）将罗氟司特与交联羧甲基纤维素钠按照1:6的重量比混合，过80目筛网，然后在0.5MPa的气流压力下进行气流粉碎，并混合均匀，得到罗氟司特颗粒和交联羧甲基纤维素钠的混合物，其粒径分布D90为19.68μm；

（3）称取处方量的罗氟司特和交联羧甲基纤维素钠的混合物、处方量的山梨醇和处方余量的交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，制得主药混合物；

将HPC加如水中配制成浓度为10重量%的水溶液，分次加入到主药混合物中，将其制成软材，并过40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置于80℃条件下干燥，得干颗粒；

将干颗粒通过40目筛网整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混匀，按平均装量63.93mg装填入胶囊即得含罗氟司特0.5mg的罗氟司特速释胶囊。

实施例6

本实施例用于说明罗氟司特速释片及其制备方法。罗氟司特速释片的处方（1000片）如下：

罗氟司特速释片的制备方法如下：

（1）将木糖醇和淀粉分别粉碎，并过80目筛，将PEG 4000粉碎，并过100目筛网，备用；

（2）将罗氟司特与淀粉按照1:4的重量比混合，过100目筛网，然后在0.4MPa的气流压力下进行气流粉碎，并混合均匀，得到罗氟司特颗粒和淀粉的混合物，其粒径分布D90为18.51μm；

（3）称取处方量的罗氟司特颗粒和淀粉的混合物、处方量的木糖醇和处方余量的淀粉，混合均匀，得到主药混合物；

将HPMC K15M加入水中配制成浓度为5重量%的水溶液，分次加入到主药混合物中，将其制成软材，并过40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置于50℃条件下干燥，得干颗粒；

将干颗粒通过30目筛网整粒，然后加入处方量的PEG 4000，混匀，压片即得平均片重为63.53mg的含罗氟司特0.5mg的罗氟司特速释片。

实施例7

本实施例用于说明罗氟司特速释片及其制备方法。罗氟司特速释片的处方（1000片）如下：

罗氟司特速释片的制备方法如下：

（1）将乳糖、糊精分别粉碎，并过80目筛，将PEG 6000粉碎，并过150目筛，备用；

（2）将罗氟司特与糊精按照1:4的重量比混合，过80目筛网，然后在0.6MPa的气流压力下进行气流粉碎，并混合均匀，得到罗氟司特颗粒和糊精的混合物，其粒径分布D90为18.35μm；

（3）称取处方量的罗氟司特颗粒和糊精的混合物、处方量的乳糖和处方余量的糊精，混合均匀，制得主药混合物；

将HPC加入到70重量%的乙醇水溶液中，配制成浓度为2重量%的溶液，分次加入到主药混合物中，将其制成软材，并过30目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置于60℃条件下干燥，得干颗粒；

将干颗粒通过30目筛网整粒，然后加入处方量的PEG 6000，混匀，压片即得平均片重为56.36mg的含罗氟司特0.5mg的罗氟司特速释片。

实施例8

本实施例用于说明罗氟司特速释片及其制备方法。罗氟司特速释片的处方（1000片）如下：

罗氟司特速释片的制备方法如下：

（1）将葡萄糖和淀粉分别粉碎，并过100目筛，将山嵛酸甘油酯粉碎，并过200目筛，备用；

（2）将罗氟司特与淀粉按照1:14的重量比混合，过80目筛网，然后在0.4MPa的气流压力下进行气流粉碎，并混合均匀，得到罗氟司特颗粒和淀粉的混合物，其粒径分布D90为23.09μm；

（3）称取处方量的罗氟司特颗粒和淀粉的混合物、处方量的葡萄糖和处方余量的淀粉，混合均匀，制得主药混合物；

将HPMC K3M加入水中配制成浓度为20重量%的水溶液，分次加入到主药混合物中，将其制成软材，并过30目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置70℃条件下干燥，得干颗粒；

将干颗粒通过24目筛网整粒，然后加入处方量的山嵛酸甘油酯，混匀，压片即得平均片重为64.74mg的含罗氟司特0.5mg的罗氟司特速释片。

实施例9

本实施例用于说明罗氟司特速释片及其制备方法。罗氟司特速释片的处方（1000片）如下：

罗氟司特速释片的制备方法如下：

（1）将微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钙分别粉碎，并过80目筛，将硬脂酸镁粉碎，并过200目筛，备用；

（2）将罗氟司特与微晶纤维素按照1:10的重量比混合，过80目筛网，然后在0.5MPa的气流压力下进行气流粉碎，并混合均匀，得到罗氟司特颗粒和微晶纤维素的混合物，其粒径分布D90为20.43μm；

（3）称取处方量的罗氟司特颗粒和微晶纤维素的混合物、一半处方量的交联羧甲基纤维素钙和处方余量的微晶纤维素，混合均匀，制得主药混合物；

将淀粉混悬于1.2重量倍的水中，然后冲入沸水使淀粉浆浓度为11重量%，并不断搅拌糊化，作为粘合剂；

将粘合剂分次加入到主药混合物中，将其制成软材，并过40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置于60℃条件下干燥，得干颗粒；

将干颗粒通过40目筛网整粒，加入处方余量的交联羧甲基纤维素钙和处方量的硬脂酸镁，混匀，压片即得平均片重为64.14mg的含罗氟司特0.5mg的罗氟司特速释片。

实施例10

本实施例用于说明罗氟司特速释片及其制备方法。罗氟司特速释片的处方（1000片）如下：

罗氟司特速释片的制备方法如下：

（1）将乳糖和淀粉分别粉碎，并过80目筛，将滑石粉粉碎，并过200目筛，备用；

（2）将罗氟司特与淀粉按照1:10的重量比混合，过70目筛网，然后在0.5MPa的气流压力下进行气流粉碎，并混合均匀，得到罗氟司特颗粒和淀粉的混合物，其粒径分布D90为20.38μm；

（3）称取处方量的罗氟司特颗粒和淀粉的混合物、处方量的乳糖和处方余量的淀粉，混合均匀，制得主药混合物；

将HPMC K5M加入70重量%的乙醇水溶液中，配制成浓度为5重量%的溶液，分次加入到主药混合物中，将其制成软材，并过30目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置于70℃条件下干燥，得干颗粒；

将干颗粒通过30目筛网整粒，然后加入处方余量的干淀粉和处方量的滑石粉，混匀，压片即得平均片重为296.9mg的含罗氟司特0.5mg的罗氟司特速释片。

实施例11

本实施例用于说明罗氟司特速释片及其制备方法。罗氟司特速释片的处方（1000片）如下：

罗氟司特速释片的制备方法如下：

（1）将甘露醇和淀粉分别粉碎，并过80目筛，将硬脂酸镁粉碎，并过150目筛，备用；

（2）将罗氟司特与淀粉按照1:8的重量比混合，过80目筛网，然后在0.5MPa的气流压力下进行气流粉碎，并混合均匀，得到罗氟司特颗粒和淀粉的混合物，其粒径分布D90为19.31μm；

（3）称取处方量的罗氟司特颗粒和淀粉的混合物、处方量的甘露醇和处方余量的淀粉，混合均匀，制得主药混合物；

将HPC加入30重量%的乙醇水溶液中，配制成浓度为15重量%的溶液，然后分次加入到主药混合物中，将其制成软材，并过30目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置于60℃条件下干燥，得干颗粒；

将干颗粒通过30目筛网整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片即得平均片重为40.66mg的含罗氟司特0.25mg的罗氟司特速释片。

实施例12

本实施例用于说明罗氟司特速释片及其制备方法。罗氟司特速释片的处方（1000片）如下：

罗氟司特速释片的制备方法如下：

（1）将乳糖和交联聚维酮分别粉碎，并过100目筛，将硬脂酸镁粉碎，过200目筛，备用；

（2）将罗氟司特与交联聚维酮按照1:10的重量比混合，过80目筛网，然后在0.4MPa的气流压力下进行气流粉碎，并混合均匀，得到罗氟司特颗粒和交联聚维酮的混合物，其粒径分布D90为22.47μm；

（3）称取处方量的罗氟司特颗粒和交联聚维酮的混合物、处方量的乳糖和处方余量的交联聚维酮，混合均匀，制得主药混合物；

将HPMC K5M加入70重量%的乙醇水溶液中，配制成浓度为5重量%的溶液，然后分次加入到主药混合物中，将其制成软材，并过30目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置于80℃条件下干燥，得干颗粒；

将干颗粒通过24目筛网整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片即得平均片重为59.44mg的含罗氟司特0.25mg的罗氟司特速释片。

实施例13

本实施例用于说明罗氟司特速释片及其制备方法。罗氟司特速释片的处方（1000片）如下：

罗氟司特速释片的制备方法如下：

（1）将甘露醇、交联羧甲基纤维素钙分别粉碎，并过80目筛，将滑石粉粉碎，并过200目筛，备用；

（2）将罗氟司特与交联羧甲基纤维素钙按照1:12的重量比混合，过80目筛网，然后在0.5MPa的气流压力下进行气流粉碎，并混合均匀，得到罗氟司特颗粒和交联羧甲基纤维素钙的混合物，其粒径分布D90为23.62μm；

（3）称取处方量的罗氟司特颗粒和交联羧甲基纤维素钙的混合物、处方量的甘露醇和处方余量的交联羧甲基纤维素钙，混合均匀，制得主药混合物；

将HPC加入水中配制成浓度为10重量%的水溶液，分次加入到主药混合物中，将其制成软材，并过40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置于50℃条件下干燥，得干颗粒；

将干颗粒通过30目筛网整粒，然后加入处方量的滑石粉，混匀，压片即得平均片重为49.64mg的含罗氟司特0.5mg的罗氟司特速释片。

实施例14

本实施例用于说明罗氟司特速释片及其制备方法。罗氟司特速释片的处方（1000片）如下：

罗氟司特速释片的制备方法如下：

（1）将乳糖、羧甲基纤维素钠分别粉碎，并过100目筛，将微粉硅胶粉碎，并过200目筛，备用；

（2）将罗氟司特与羧甲基纤维素钠按照1:8的重量比混合，过80目筛网，然后在0.5MPa的气流压力下进行气流粉碎，并混合均匀，得到罗氟司特颗粒和羧甲基纤维素钠的混合物，其粒径分布D90为21.25μm；

（3）称取处方量的罗氟司特颗粒和羧甲基纤维素钠的混合物，处方量的乳糖和处方余量的羧甲基纤维素钠，混合均匀，制得主药混合物；

将HPC加入70重量%的乙醇水溶液中，配制成浓度为3重量%的溶液，分次加入到主药混合物中，将其制成软材，并过30目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置于60℃条件下干燥，得干颗粒；

将干颗粒通过24目筛网整粒，然后加入处方量的微粉硅胶，混匀，压片即得平均片重为57.47mg的含罗氟司特0.5mg的罗氟司特速释片。

对比例1

该对比例用于说明罗氟司特片及其制备方法。罗氟司特片的处方（1000片）如下：

罗氟司特片的制备方法如下：

（1）将乳糖、淀粉分别粉碎，过80目筛后，备用；将硬脂酸镁粉碎，过200目筛后，备用；将罗氟司特研磨，过200目筛备用；

（2）称取处方量的罗氟司特和淀粉，按等量递加法混匀，再加入处方量的乳糖，混匀，制得主药混合物；

将HPC加入水中配制成浓度为15重量%的溶液，分次加入到主药混合物中，将其制成软材，并过30目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置于60℃条件下干燥，得干颗粒；

将干颗粒通过30目筛网整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片即得平均片重为64.34mg的含罗氟司特0.5mg的罗氟司特片。

对比例2

该对比例用于说明制备罗氟司特颗粒工艺参数的选择。

（1）将罗氟司特过70目筛网，然后在0.4MPa的气流压力下进行气流粉碎。

（2）将罗氟司特与淀粉按照1:3的重量比混合，过70目筛网，然后在0.4MPa的气流压力下进行气流粉碎。

（3）将罗氟司特与乳糖按照1:10的重量比混合，过70目筛网，然后在0.4MPa的气流压力下进行气流粉碎。

（4）将罗氟司特与甘露醇按照1:8的重量比混合，过60目筛网，然后在0.4MPa的气流压力下进行气流粉碎。

（5）将罗氟司特与枸橼酸按照1:8的重量比混合，过80目筛网，然后在0.4MPa的气流压力下进行气流粉碎。

（6）将罗氟司特与酒石酸按照1:10的重量比混合，过70目筛网，然后在0.4MPa的气流压力下进行气流粉碎。

对比例2中气流粉碎情况结果和实施例1、实施例3、实施例6、实施例8、实施例12以及实施例14中气流粉碎情况结果见表1。

表1气流粉碎情况比较

	进料情况	气流粉碎后物料情况
			对比例2-(1)	易堵塞进料口	有严重静电，放置有结块聚集现象
对比例2-(2)	不堵塞进料口	有明显静电，放置有结块聚集现象
			对比例2-(3)	不堵塞进料口	有严重静电，放置有结块聚集现象
对比例2-(4)	不堵塞进料口	有严重静电，放置有结块聚集现象
			对比例2-(5)	不堵塞进料口	有严重静电，放置有结块聚集现象
对比例2-(6)	不堵塞进料口	有严重静电，放置有结块聚集现象
			实施例1	不堵塞进料口	无明显静电，放置无结块聚集现象
实施例3	不堵塞进料口	无明显静电，放置无结块聚集现象
			实施例6	不堵塞进料口	无明显静电，放置无结块聚集现象
实施例8	不堵塞进料口	无明显静电，放置无结块聚集现象
			实施例12	不堵塞进料口	无明显静电，放置无结块聚集现象
实施例14	不堵塞进料口	无明显静电，放置无结块聚集现象

注：放置条件为20℃±10℃、相对湿度50%±20%。对比例2-(1)、2-(2)、2-(3)、2-(4)、2-(5)、2-(6)放置1天，即出现结块聚集现象，实施例1、3、6、8、12和14放置6个月，也没有出现结块聚集现象。

由表1可知，本发明提供的罗氟司特固体速释制剂的制备方法中气流粉碎过程可操作性好，且气流粉碎后物料无明显静电，放置也无结块聚集现象。

本发明其余实施例提供的制备方法中气流粉碎过程可操作性好，气流粉碎后物料同样无明显静电，放置也无结块聚集现象。

溶出试验

采用桨板法测定罗氟司特片的溶出度，其具体步骤为：以含0.1重量%十二烷基硫酸钠的0.1mol/L的盐酸溶液为溶出介质，溶出介质体积为1000ml，温度为37±0.5℃，桨板转速为50转/分钟，在5分、10分、15分、20分、30分、45分和60分取样，弃去初滤液，取续滤液1ml，采用高效液相色谱法测定每个取样时间点的溶出度。

实施例1制得的罗氟司特速释片及对比例1制得的罗氟司特片的溶出度如表2所示。

表2罗氟司特溶出度测定结果

从表2可以看出，实施例1制得的罗氟司特速释片在15分钟时，溶出度达到90%以上，20分钟时即达到全溶出。而对比例1制得的片剂在15分钟时的溶出度在50%以下，即使在60分钟时也没有达到全溶出。

由此可知，本发明提供的罗氟司特速释片不仅溶出速度快，而且溶出完全。

稳定性试验

将按照实施例1的制备方法制备的片剂（批号：20110701、20110702、20110703）装入药用高密度聚乙烯塑料瓶中，放入温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%的稳定性试验箱内进行加速试验，分别在第1、2、3、6个月取样测定。将按照实施例1的制备方法制备的片剂（批号：20110701、20110702、20110703）装入药用高密度聚乙烯塑料瓶中，放入温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的稳定性试验箱内进行长期稳定性试验，定期取样测定。

测定项目包括外观、在15分钟的溶出度、罗氟司特含量和有关物质，测定结果见表3和表4。

表3罗氟司特片加速稳定性试验结果（RH75%±5%，40℃±2℃）

表4罗氟司特片长期稳定性试验结果（RH60%±10%，25℃±2℃）

由表3中结果可知，本品经加速试验6个月后，各项指标与0个月比较均无显著变化。由表4中结果可知，本品经长期留样考察9个月后，各项指标与0个月比较均无显著变化。

Claims (12)

1.一种罗氟司特固体速释制剂，所述固体速释制剂包括罗氟司特颗粒和任选的选自药学上可接受的填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂的一种或多种的添加成分，其中，所述罗氟司特颗粒具有D90在25μm以下的粒径分布。

2.根据权利要求1所述的固体速释制剂，其中，所述罗氟司特颗粒是通过将罗氟司特与药学上可接受的辅料混合后进行气流粉碎制得的。

3.根据权利要求2所述的固体速释制剂，其中，所述辅料选自淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、糊精和羧甲基纤维素钠中的一种或多种；

优选地，所述辅料选自淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

4.根据权利要求2所述的固体速释制剂，其中，所述辅料与罗氟司特的重量比为4~16:1，优选为6~14:1，更优选为8~12:1。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的固体速释制剂，其中，所述添加成分与罗氟司特的重量比为80~600:1。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的固体速释制剂，其中，所述填充剂选自乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇、山梨醇、木糖醇和糊精中的一种或多种；优选地，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉和甘露醇中的一种或多种；

优选地，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；更优选地，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和干淀粉中的一种或多种；

优选地，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠和淀粉中的一种或多种；

优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠、PEG 4000-6000中的一种或多种。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的固体速释制剂，其中，所述固体速释制剂为片剂或胶囊剂；

优选地，每个单位的固体速释制剂中含有0.25~0.5mg的罗氟司特。

8.权利要求1至7中任一项所述的罗氟司特固体速释制剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

（1）将罗氟司特与药学上可接受的辅料混合，经气流粉碎后制得罗氟司特颗粒和辅料的混合物，该混合物具有D90在25μm以下的粒径分布；

优选地，所述辅料选自淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、糊精和羧甲基纤维素钠中的一种或多种；

优选地，所述辅料与罗氟司特的重量比为4~16:1；进一步优选地，所述辅料与罗氟司特的重量比为6~14:1，更进一步优选地，重量比为8~12:1；

（2）将得到的罗氟司特颗粒和辅料的混合物与所述添加成分混合，制得罗氟司特固体速释制剂。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，所述步骤（1）包括：将罗氟司特与所述辅料混合，过50~100目筛后，再进行气流粉碎；

优选地，所述气流粉碎是在0.4~0.6MPa的气流压力下进行的。

10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其中，所述步骤（2）包括：将所述罗氟司特颗粒和辅料的混合物与填充剂和/或崩解剂混合，制得主药混合物，然后加入粘合剂溶液进行制粒，经干燥后制得干颗粒，再向干颗粒中加入润滑剂制成片剂或胶囊；或者，

所述步骤（2）包括：将所述罗氟司特颗粒和辅料的混合物与填充剂和一部分崩解剂混合，制得主药混合物，然后加入粘合剂溶液进行制粒，经干燥后制得干颗粒，再向干颗粒中加入润滑剂和另一部分崩解剂制成片剂。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其中，所述步骤（2）还包括对所述填充剂、崩解剂和润滑剂进行预处理：预先将所述填充剂、崩解剂和润滑剂分别进行粉碎，其中，填充剂和崩解剂过80~100目筛，润滑剂过100目以上筛网。

12.根据权利要求10或11所述的制备方法，其中，所述步骤（2）还包括：向制得的主药混合物中加入粘合剂溶液，制得软材，然后将制得的软材通过30~40目筛网制成湿颗粒，将湿颗粒于50~80℃下干燥，制得干颗粒，并将干颗粒通过24~40目筛网进行整粒；

优选地，所述粘合剂溶液是粘合剂浓度为2~20重量%的水溶液或粘合剂浓度为2~20重量%的水-乙醇溶液。