CN107569504A

CN107569504A - 一种盐酸氨溴索分散片及制备方法

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Publication number: CN107569504A
Application number: CN201610524326.3A
Authority: CN
Inventors: 陈敏; 李旭丰; 曾炎科; 陈丽; 袁剑
Original assignee: Zhuhai Homologous Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhuhai Homologous Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-07-04
Filing date: 2016-07-04
Publication date: 2018-01-12
Anticipated expiration: 2036-07-04
Also published as: CN107569504B

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸氨溴索分散片及其制备方法。所述的盐酸氨溴索分散片，包含下列组分：盐酸氨溴索8～12重量份、橙皮甙0.5～1.5重量份、微晶纤维素55～65重量份、预胶化淀粉10～15重量份、二氧化硅1～5重量、蔗糖5～8重量份、阿斯巴甜1～4重量份、聚维酮K30 0.5～2重量份、草莓香精0.5～1.2重量份、羧甲基淀粉钠1～5重量份，硬脂酸镁1～5重量份，所述的盐酸氨溴索的粒径为100～300nm。所述的盐酸氨溴索分散片具有良好的溶出度，稳定性好，制备工艺简单，重复性好，适于推广。

Description

一种盐酸氨溴索分散片及制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种盐酸氨溴索分散片及制备方法。

背景技术

盐酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)又名沐舒坦，化学名称为反式-4-[(2-氨基－3，5-二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐，为白色至微黄色结晶性粉末；盐酸氨溴索具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的特性，它可促进呼吸道内粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰，改善呼吸状况。还可以促进肺表面活性物质的分泌、气道液的分泌及纤毛运动。盐酸氨溴索在临床上广泛用于各种急、慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难等。

盐酸氨溴索难溶于水，溶出度较差，制约制剂医学性能的发挥，并且对药物制备工艺造成些许不便。目前，为了克服以上所述的缺陷，人们进行了大量的研究，但大部分通过制备具有不同晶体结构的盐酸氨溴索来解决。

201210513123.6公开了一种盐酸氨溴索晶型以及由这种晶型制得的药物组合物，所述的盐酸氨溴索晶型在以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.9°，7.2°，12.8°，15.6°，17.5°，20°，21°，22°，24°处显示出特征衍射峰。

201510632798.6涉及一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物片剂，该发明的盐酸氨溴索是使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如其附图所示。所述组合物由2重量份的盐酸氨溴索、6-7重量份的预胶化淀粉、4-6重量份的聚乙烯醇缩丁醛、4.0-4.9重量份的硫酸钙、0.5-0.58重量份的氢氧化铝组成。

采用具有不同晶型的盐酸氨溴索制备分散片，虽然在一定程度上改善了药物的溶出度等性能，但是需要经过较为繁琐的晶体制备过程，并且制备具有某一特定晶型的晶体需要严格控制条件，重复性与再现性难以保证，产业化效率不高。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种盐酸氨溴索分散片，该分散片不需要制备新型的盐酸氨溴索晶体，并且可以有效提高溶出度，稳定性优异，制备方法简单，便于产业化。

本发明人为了解决上述的技术问题，进行了大量的研究，意外地发现在制备盐酸氨溴索分散片时加入橙皮甙可以提升祛痰效果，并且配合使用特定粒径的盐酸氨溴索后，制备所得的盐酸氨溴索分散片具有良好的溶出度和稳定性。

下面具体详细地对本发明的技术方案进行描述，以便于更好的理解本发明的意图。

橙皮甙，广泛存在于柠檬、柑橘、橙子代代花等果皮中，提取以后获得的纯品为白色针状晶体，属于维生素P类物质，具有抗脂质氧化，清除氧自由基、抗炎、抗菌等作用，药理活性明确。其化学结构式如下：

经过本发明人的研究，最终获得的可以解决所述技术问题的方案如下：

一种盐酸氨溴索分散片，其包含的组分和含量如下：

在研究试验过程中发现，盐酸氨溴索粒径为100～300nm时，制备的盐酸氨溴索分散片具有良好的溶出度，可以有效提高生物利用度，同时也表现出优异的稳定性。

本发明在研究过程中意外添加的橙皮甙赋予盐酸氨溴索分散片更加优良的祛痰效果。

进一步地，本发明优选的一个技术方案为：

一种盐酸氨溴索分散片，其包含的组分和含量如下：

更优选地，本发明一个技术方案为：

一种盐酸氨溴索分散片，其包含的组分和含量如下：

更优选地，本发明的技术方案为：

一种盐酸氨溴索分散片，其包含的组分和含量如下：

本发明的另一重要目的在于提供一种制备所述的盐酸氨溴索分散片的方法，包括以下的步骤：

(1)将盐酸氨溴索原料过筛，微粉化处理，使其粒径为100～300nm，备用；

(2)将聚维酮K30与乙醇混合搅拌溶解后加入纯化水混合，得到粘合剂溶液；

(3)按照处方比例称量微粉化的盐酸氨溴索、橙皮甙、微晶纤维素、预胶化淀粉、二氧化硅、蔗糖、阿斯巴甜，将其进行搅拌混合，然后投入湿法制粒机内，将配好的粘合剂溶液倒入混好的原辅料内，制成软材，搅拌，制成颗粒；

(4)步骤(3)中的颗粒干燥，干燥后过筛整粒；

(5)将步骤(4)的颗粒和草莓香精、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀，混匀后，压片；

(6)包装，检验，入库。

优选地，所述步骤(2)中乙醇与水的重量比为3～11:2～5。

优选地，所述步骤(2)中纯化水和乙醇加入的总重量为聚维酮K30重量的75～99倍。

优选地，所述的步骤(4)，干燥至水分含量小于5％。

采用上述优选的技术方案，可以使盐酸氨溴索分散片保持更好的稳定性，且分散片光滑不易掉粉。

本发明与现有技术相比具有以下有益效果：制备的盐酸氨溴索分散片的溶出度更好，生物利用度高，稳定性好；添加了橙皮甙，提升了祛痰的效果；制备工艺简单，耗能少，尤其不需要繁琐的晶体制备工艺，避免了制备盐酸氨溴索新晶体重复性和再现性不好的问题，提高产业化效率，适于推广。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合部分优选的实施例方案进行描述，以下实施例仅用于说明本发明，但不限制本发明的保护范围。

实施例1、

一种盐酸氨溴索分散片，其包含的组分和含量如下：

制备方法：

(1)将盐酸氨溴索原料过筛，微粉化处理，使其粒径为100nm，备用；

(2)将聚维酮K30与乙醇混合搅拌溶解后加入纯化水混合，得到粘合剂溶液，其中乙醇与水的重量比为3:2，乙醇和水的总重量为聚维酮K30的99倍；

(4)步骤(3)中的颗粒干燥，干燥至水分含量小于5％后过筛整粒；

(5)将步骤(4)的颗粒和草莓香精、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀，压片；

(6)包装，检验，入库。

实施例2、

一种盐酸氨溴索分散片，其包含的组分和含量如下：

制备方法：

(1)将盐酸氨溴索原料过筛，微粉化处理，使其粒径为150nm，备用；

(2)将聚维酮K30与乙醇混合搅拌溶解后加入纯化水混合，得到粘合剂溶液，其中乙醇与水的重量比为5:3，乙醇和水的总重量为聚维酮K30的90倍；

(4)步骤(3)中的颗粒干燥至水分含量小于1.5％，干燥后过筛整粒；

(5)将步骤(4)的颗粒和草莓香精、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，混匀后压片；

(6)包装，检验，入库。

实施例3、

一种盐酸氨溴索分散片，其包含的组分和含量如下：

制备方法：

(2)将聚维酮K30与乙醇混合搅拌溶解，加入纯化水混合，得到粘合剂溶液，其中乙醇与水的重量比为8:5，乙醇和水的总重量为聚维酮K30的80倍；

(4)步骤(3)中的颗粒干燥至水分含量小于2.5％，干燥后过筛整粒；

(6)包装，检验，入库。

实施例4、

一种盐酸氨溴索分散片，其包含的组分和含量如下：

制备方法：

(1)将盐酸氨溴索原料过筛，微粉化处理，使其粒径为200nm，备用；

(2)将聚维酮K30与乙醇混合搅拌溶解，澄清无固化物后加入纯化水混合，得到粘合剂溶液，其中乙醇与水的重量比为9:4，乙醇和水的总重量为聚维酮K30的75倍；

(3)按照处方比例称量微粉化的盐酸氨溴索、橙皮甙、微晶纤维素、预胶化淀粉、二氧化硅、蔗糖、阿斯巴甜，将其进行搅拌混合，然后投入湿法制粒机内，将配好的粘合剂溶液倒入混好的原辅料内，制成软材，搅拌，用制粒刀将其制成颗粒；

(4)步骤(3)中的颗粒转入沸腾干燥机中干燥至水分含量小于1.5％，干燥后过筛整粒；

(5)将步骤(4)的颗粒和草莓香精、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁投入到多项运动混合机内，混合均匀，混匀后，转入旋转压片机压片；

(6)铝塑包装，检验，入库。

实施例5、

一种盐酸氨溴索分散片，其包含的组分和含量如下：

制备方法：

(1)将盐酸氨溴索原料过筛，微粉化处理，使其粒径为300nm，备用；

(2)将聚维酮K30与乙醇混合搅拌溶解，澄清无固化物后加入纯化水混合，得到粘合剂溶液，其中乙醇与水的重量比为11:3，乙醇和水的总重量为聚维酮K30的70倍；

(4)步骤(3)中的颗粒转入沸腾干燥机中干燥至水分含量小于5％，干燥后过筛整粒；

(6)包装，检验，入库。

实施例6、

一种盐酸氨溴索分散片，其包含的组分和含量如下：

制备方法：

(1)将盐酸氨溴索原料过筛，微粉化处理，使其粒径为250nm，备用；

(2)将聚维酮K30与乙醇混合搅拌溶解，澄清无固化物后加入纯化水混合，得到粘合剂溶液，其中乙醇与水的重量比为5:2，乙醇和水的总重量为聚维酮K30的99倍；

(6)铝塑包装，检验，入库。

实施例7、

一种盐酸氨溴索分散片，其包含的组分和含量如下：

制备方法：

(1)将盐酸氨溴索原料过筛，微粉化处理，使其粒径为280nm，备用；

(2)将聚维酮K30与乙醇混合搅拌溶解，澄清无固化物后加入纯化水混合，得到粘合剂溶液，其中乙醇与水的重量比为7:3，乙醇和水的总重量为聚维酮K30的85倍；

(4)步骤(3)中的颗粒转入沸腾干燥机中干燥至水分含量小于3.5％，干燥后过筛整粒；

(6)铝塑包装，检验，入库。

对比例1-7

按照实施例1-7所述的组分和比例确定对比例1-7的处方，例如对比例1的组分和比例与实施例1相同，以此类推，并且制备的方法相同。对比例和实施例的唯一区别在于：对比例1-7中的盐酸氨溴索的粒径并非100～300nm，各对比例的盐酸氨溴索的粒径分别如下：

对比例1

对比例2

对比例3

对比例4

对比例5

对比例6

对比例7

95nm

90nm

85nm

310nm

350nm

400nm

420nm

试验例1、盐酸氨溴索分散片的累积百分溶出度(％)

参照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录X C二法)，对实施例1-7和对比例1-7所制备的盐酸氨溴索分散片进行了溶出度的考察。

考察的试验结果见表1(实施例)、表2(对比例)。

表1、实施例1-7的溶出度

时间	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6	实施例7
								5min	51.4	53.7	54.3	55.7	56.0	57.2	57.4
10min	82.3	83.6	84.2	85.4	86.2	87.1	87.2
								15min	93.4	94.0	95.1	95.1	95.9	96.4	96.5
30min	98.6	99.5	99.9	100.1	100.2	101.1	101.2

表2、对比例1-7的溶出度

时间	对比例1	对比例2	对比例3	对比例4	对比例5	对比例6	对比例7
								5min	32.1	29.7	40.5	49.7	38.9	46.4	45.1
10min	67.9	61.8	59.1	61.2	66.1	65.4	60.2
								15min	79.9	81.2	78.9	80.7	82.5	84.1	73.8
30min	87.9	90.2	94.6	91.8	95.4	93.7	91.5

由表1和表2的结果可以看出，在处方种类相同、比例相同，制备方法相同的情况下，盐酸氨溴索的粒径不采用100～300nm，制备所得的盐酸氨溴索分散片的溶出性能差异很大。

因此，为了达到高溶出度，确保盐酸氨溴索分散片的生物利用度，必须采用本发明所述的技术方案。

试验例2、盐酸氨溴索分散片的稳定性

1、加速试验：将各待测试样品按照市场销售标准包装好，在温度40±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，然后测试其性能，结果记录在表3中。

测试样品：(1)按照本发明具体实施例1-7配方及方法制备的盐酸氨溴索分散片，药品规格为30mg/片(2)按照申请201510632798.6具体实施例3所述的配方和方法制备的盐酸氨溴索片剂(3)市售例：盐酸氨溴索分解片，商品名为抒坦清，山西仟源制药股份有限公司，30mg/片。

表3

由加速试验结果可以看出，本发明制备的盐酸氨溴索分散片稳定性好，溶出度高，分散均匀性符合药典2010版规定，生物利用度好，适于推广。

2、长期试验

按照本发明实施例制备的样品，模拟市售包装，在温度为25℃±2℃、相对湿度为60％±10％条件下放置，分别于第0、6、12、18、24个月末取样一次，按稳定性重点考察项目进行测定，结果见表4。

表4

由长期试验结果可知，本发明制备的盐酸氨溴索分散片的各项指标未发生明显变化，均在规定限度内，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置2年稳定性依然良好。

3、祛痰疗效

病例选择：所观察的对象均经临床及实验室确诊的有咳嗽、咳痰症状的呼吸系统疾病患者，均为知情同意的志愿受试者；不予录取有下列情况者：①对盐酸氨溴索过敏者；②孕妇及哺乳期妇女；③有严重的心、肝、肾功能不全或血液病患者；④因精神状态不能配合者。

入选的174例患者根据病种和病情严重程度、性别、年龄、病程等因素配成87对，随机分入A组(服用本发明实施例1配方制备的盐酸氨溴索分散片，规格30mg/片)、B组(服用盐酸氨溴索分散片，商品名为抒坦清，山西仟源制药股份有限公司，30mg/片)。

A组和B组的受试者分别于早、中、晚餐后相同的时间服用对应的盐酸氨溴索分散片各1片。

临床试验观察结果表明，A组患者用药后咳嗽、痰量、痰的性状、咳痰难度和肺部啰音等症状的临控率和有效率较B组更好，且消除病症的天数更短。考察结果的统计平均数据如下表所示：

项目	临控率	有效率	病症消除天数
				A组	92.1％	96.8％	5天
B组	78.3％	90.2％	9天

对本发明其他实施例制备的盐酸氨溴索分散片均进行了上述试验，所得的试验结果相近。

以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。

Claims

1.一种盐酸氨溴索分散片，其特征在于包含下列组分：

所述的盐酸氨溴索的粒径为100～300nm。

2.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索分散片，其特征在于包含下列组分：

所述的盐酸氨溴索的粒径为150～300nm。

3.根据权利要求1或2所述的盐酸氨溴索分散片，其特征在于包含下列组分：

所述的盐酸氨溴索的粒径为250nm。

4.根据权利要求1或2所述的盐酸氨溴索分散片，其特征在于包含下列组分：

所述的盐酸氨溴索的粒径为280nm。

5.根据权利要求1～4任意一项所述的盐酸氨溴索分散片的制备方法，其特征在于包含下列步骤：

(4)步骤(3)中的颗粒干燥，干燥后过筛整粒；

(5)将步骤(4)的颗粒和草莓香精、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀，混匀后压片；

(6)包装，检验，入库。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中乙醇与水的重量比为3～11:2～5。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中纯化水和乙醇加入的总重量为聚维酮K30重量的75～99倍。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)干燥至水分含量小于5％。