CN107550884B - 一种盐酸多奈哌齐胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸多奈哌齐胶囊及其制备方法。本发明提供的盐酸多奈哌齐胶囊主要由盐酸多奈哌齐、辛烷基琥珀酸淀粉酯、糊精、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、乳糖、低取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素水溶液和硬脂酸镁组成。本发明提供的盐酸多奈哌齐胶囊具有溶出度高和有关物质含量低的优点，而且在储存过程中内容物不会出现聚集、凝结的现象，可以有效的延长保质期。同时，其还具有生物利用度高和晶型稳定性高的优点，其可以达到进口盐酸多奈哌齐片的效果，可以保证盐酸多奈哌齐的药效，是一种较为理想的盐酸多奈哌齐胶囊。

Description

一种盐酸多奈哌齐胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸多奈哌齐胶囊及其制备方法。

背景技术

盐酸多奈哌齐(donepezil hydrochloride)为可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)，与他克林相比具有选择性高，药效强，安全性和耐受性好的特点，临床用于阿尔茨海默症(senile dementia of Alzheimer type)的治疗。其是美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗阿尔茨海默症的第二个药物，是一种有哌啶基团的具有高度选择性、长效、可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂。

盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默症的机理为：盐酸多奈哌齐可使受损的脑组织局部血流量增多，延缓或阻止碱能神经元变性、坏死，可降低NRI的表达，提高海马NR2B的表达，从而改善拟血管性痴呆的学习、记忆，其可以通过增强CAT、GSH·Px抗氧化酶的活性以抑制过氧化反应，进而提高对自由基清除能力，减少自由基对海马神经元损伤，其还可以显著改善AD模型大鼠的学习记忆障碍，减轻淀粉样蛋白的神经毒性作用，是一种较为理想的治疗阿尔茨海默症的药物。

据国际老年痴呆协会(ADI)统计，在2050年前，仅中国就将有2700万老年痴呆症患者，70多岁的人中预计将会有约10％的人患阿尔茨海默症，80多岁的人中将有30％的人患阿尔茨海默症。亚洲的老龄化人口迅速增加，40年内全世界一半以上的阿尔茨海默症患者将来自亚洲地区，而中国的比例最大。随着老年化社会的到来，阿尔茨海默症疾病的发病率越来越高，对社会的影响也越来越大。因此，对盐酸多奈哌齐药物的研究和开发也越来越热门。

专利文献CN103877046A公开了一种盐酸多奈哌齐分散片及其制备方法，所述盐酸多奈哌齐分散片包含：盐酸多奈哌齐，崩解剂，润滑剂及助流剂，粘合剂；所述的崩解剂为淀粉、改良淀粉、纤维素粉、微晶纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、海藻酸、白陶土、胶体硅酸镁铝、胶体二氧化硅中的一种或多种；所述的润滑剂及助流剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬石蜡、氢化植物油、聚四氟乙烯、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂醇硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、鲸蜡醇、二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、水合硅铝酸钠中的一种或多种；所述的粘合剂为羟丙甲纤维素、淀粉浆、糊精、糖浆、饴糖、明胶浆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基纤维素、阿拉伯胶浆中的一种或多种。制备得到的盐酸多奈哌齐分散片具有质量稳定，有利于药物溶出吸收，起效快；服用方便的优点，可加水分散后口服，也可将其含于口中吮服或吞服。

专利文献CN103417490B公开了一种含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂及其制备方法，所述颗粒剂由盐酸多奈哌齐，填充剂，粘合剂，甜味剂，酸味剂组成；所述填充剂为甘露醇、淀粉或一水乳糖中的一种或多种；所述粘合剂为羟丙基纤维素或预交化淀粉。制备得到的含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂具有良好的口感，不但能有效掩盖了原料药的苦味和刺激性涩味，提高了病人服用的依从性，而且避免了甜味剂的大量使用，并且工艺简单，无需使用特殊生产设备，有效降低了生产成本，适合于工业化大生产。

然而，目前市面的盐酸多奈哌齐制剂稳定性较差，在储存过程中容易出现药物集聚，凝结和转晶型的现象，大大的影响盐酸多奈哌齐的药效。因此，研究和开发一种口感好，稳定性高和纯度高的盐酸多奈哌齐制剂仍是目前亟需解决的难题。

发明内容

为了解决现有技术中盐酸多奈哌齐制剂存在的不足，本发明的目的在于提供一种盐酸多奈哌齐胶囊及其制备方法。本发明提供的盐酸多奈哌齐胶囊具有稳定性高，生物利用度高和纯度高的优点，是一种较为理想的盐酸多奈哌齐胶囊剂。

本发明提供了一种盐酸多奈哌齐胶囊，包括囊壳和内容物，所述内容物包括以下组分及其重量份数：

盐酸多奈哌齐4～6份、辛烷基琥珀酸淀粉酯22～26份、糊精8～12份、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯18～22份、乳糖8～12份、低取代羟丙纤维素4～6份、羟丙甲纤维素水溶液23～35份、硬脂酸镁1～2份。

进一步地，所述的盐酸多奈哌齐胶囊的内容物包括以下组分及其重量份数：

盐酸多奈哌齐5份、辛烷基琥珀酸淀粉酯25份、糊精10份、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯20份、乳糖10份、低取代羟丙纤维素5份、羟丙甲纤维素水溶液30份、硬脂酸镁1份。

进一步地，所述盐酸多奈哌齐的制备方法为：

将盐酸多奈哌齐原料加入丁二醇中加热回流至70℃溶解，所述盐酸多奈哌齐原料与丁二醇的固液比为：1g:18ml，冷却至35℃，加入无水乙醇，所述盐酸多奈哌齐原料与无水乙醇的固液比为：1g:35ml，搅拌2～3h后冷却至4℃，搅拌20～30min，过滤，干燥，即得。制备得到的盐酸多奈哌齐纯度达到99％。

进一步地，所述低取代羟丙纤维素的羟丙氧基的含量为9.4～9.8％，粒径为22～26μm。

进一步地，所述低取代羟丙纤维素的羟丙氧基的含量为9.5％，粒径为24μm。

进一步地，所述羟丙甲纤维素水溶液为质量百分比浓度为1％羟丙甲纤维素水溶液。

另外，本发明还提供了一种所述的盐酸多奈哌齐胶囊的制备方法，包括以下步骤：

S1取盐酸多奈哌齐过80目筛，得盐酸多奈哌粉末；

S2将步骤S1得到的盐酸多奈哌粉末与低取代羟丙纤维素混合，接着依次加入乳糖和糊精进行混合，得混合物，接着将所述混合物加入湿法混合颗粒剂中，并依次加入辛烷基琥珀酸淀粉酯和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯，混合均匀，所述搅拌速度为150～300r/min，混合时间为8～12min，得混合粉；

S3往步骤S2得到的混合粉加入羟丙甲纤维素水溶液，搅拌100～300s，切碎30～180s，得软材；

S4将步骤S3得到的软材干燥14～16min，过24目筛，继续干燥至颗粒水分≤3％，得颗粒，所述颗粒经检验合格后根据颗粒中盐酸多奈哌齐含量应为：6.06～6.70％，

S5将步骤S4得到的颗粒冷却至25～30℃，加入硬脂酸镁混合均匀，得内容物，检测合格，装量，每粒含盐酸多奈哌齐为5mg，胶囊充填，即得。

进一步地，所述步骤S4中的干燥条件为：干燥物料温度：60～65℃，设定干燥进风温度：75～80℃，控制干燥进风温度范围：82～87℃，干燥出风温度：60～65℃。

本发明采用的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯可以维持本发明采用特定工艺提取的盐酸多奈哌齐晶型稳定性和生物利用度。经试验发现，本发明提供的盐酸多奈哌齐胶囊，以盐酸多奈哌齐片作为准对照测出的相对生物利用度大于106％，且其效果与进口的盐酸多奈哌齐片等效，可以有效的替换进口盐酸多奈哌齐片的使用，大大的降低成本。同时，本发明提供的盐酸多奈哌齐胶囊的盐酸多奈哌齐晶型在加热至100℃，恒温保持4h后，盐酸多奈哌齐晶型粒度分布较均一，且晶体晶习生长得较好，大大降低转晶行为的发生，可以保证多奈哌齐胶囊的药效。

进一步地，本发明采用的特定含量和粒径的低取代度羟丙纤维素与辛烷基琥珀酸淀粉酯可以有效的提高盐酸多奈哌齐胶囊的溶出度和稳定性，降低有关物质含量，而采用含氧量低于或高于9.4～9.8％，粒径低于或高于15～25μm的低取代度羟丙纤维素，其溶出度和稳定性会大大降低，有关物质含量增加。经试验发现，本发明提供的盐酸多奈哌齐胶囊溶出度大于97.4％，有关物质低于1.24％，含量大于99.9％，其在温度为40℃、相对湿度为75％的条件下放置6个月，其溶出度、有关物质和含量基于平稳，内容物性状一直保持为白色颗粒，不会出现聚集，凝结的现象，具有较高的稳定性。

进一步地，本发明提供的盐酸多奈哌齐胶囊在温度为25℃、相对湿度为60％的条件下放置36个月，其溶出度、有关物质和含量基于平稳，溶出度大于97.2％，有关物质低于1.24％，含量大于99.8％，内容物为白色颗粒，不会出现聚集，凝结的现象，可以大大延长盐酸多奈哌齐胶囊的保质期，保证盐酸多奈哌齐胶囊的药效。

与现有技术相比，本发明提供的盐酸多奈哌齐胶囊具有以下优势：

(1)本发明提供的盐酸多奈哌齐胶囊具有溶出度高和有关物质含量低的优点，同时，其在储存过程中胶囊的内容物不会出现聚集、凝结的现象，具有稳定性高；

(2)本发明提供的盐酸多奈哌齐胶囊具有较高的生物利用度，其可以达到进口盐酸多奈哌齐片的效果，还具有较高的晶型稳定性，可以保证盐酸多奈哌齐的药效，是一种较为理想的盐酸多奈哌齐胶囊。

具体实施方式：

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。本发明的组分为常规的市售组分，而且都是食品级组分，对人体无毒副作用。

实施例1、盐酸多奈哌齐的制备

将盐酸多奈哌齐原料加入丁二醇中加热回流至70℃溶解，所述盐酸多奈哌齐原料与丁二醇的固液比为：1g:18ml，冷却至35℃，加入无水乙醇，所述盐酸多奈哌齐原料与无水乙醇的固液比为：1g:35ml，搅拌2h后冷却至4℃，搅拌25min，过滤，干燥，即得。

实施例2、一种盐酸多奈哌齐胶囊

所述盐酸多奈哌齐胶囊的内容物由以下组分及其重量份数组成：

盐酸多奈哌齐4份、辛烷基琥珀酸淀粉酯22份、糊精8份、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯18份、乳糖8份、低取代羟丙纤维素4份、1％羟丙甲纤维素水溶液23份、硬脂酸镁1份；所述盐酸多奈哌齐采用实施例1制备得到的盐酸多奈哌齐；所述低取代羟丙纤维素的羟丙氧基的含量为9.4％，粒径为22μm。

制备方法：

S1取盐酸多奈哌齐过80目筛，得盐酸多奈哌粉末；

S2将步骤S1得到的盐酸多奈哌粉末与低取代羟丙纤维素混合，接着依次加入乳糖和糊精进行混合，得混合物，接着将所述混合物加入湿法混合颗粒剂中，并依次加入辛烷基琥珀酸淀粉酯和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯，混合均匀，所述搅拌速度为200r/min，混合时间为10min，得混合粉；

S3往步骤S2得到的混合粉加入羟丙甲纤维素水溶液，搅拌200s，切碎100s，得软材；

S4将步骤S3得到的软材干燥15min，过24目筛，继续干燥至颗粒水分≤3％，所述干燥条件为：干燥物料温度：60～65℃，设定干燥进风温度：75～80℃，控制干燥进风温度范围：82～87℃，干燥出风温度：60～65℃，得颗粒，所述颗粒经检验合格后根据颗粒中盐酸多奈哌齐含量应为：6.06～6.70％；

S5将步骤S4得到的颗粒冷却至25℃，加入硬脂酸镁混合均匀，得内容物，检测合格，装量，每粒含盐酸多奈哌齐为5mg，胶囊充填，即得。

实施例3、一种盐酸多奈哌齐胶囊

所述盐酸多奈哌齐胶囊的内容物由以下组分及其重量份数组成：

盐酸多奈哌齐5份、辛烷基琥珀酸淀粉酯25份、糊精10份、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯20份、乳糖10份、低取代羟丙纤维素5份、羟丙甲纤维素水溶液30份、硬脂酸镁1份；所述盐酸多奈哌齐采用实施例1制备得到的盐酸多奈哌齐；所述低取代羟丙纤维素的羟丙氧基的含量为9.5％，粒径为24μm。

制备方法与实施例2类似。

实施例4、一种盐酸多奈哌齐胶囊

所述盐酸多奈哌齐胶囊的内容物由以下组分及其重量份数组成：

盐酸多奈哌齐6份、辛烷基琥珀酸淀粉酯26份、糊精12份、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯22份、乳糖12份、低取代羟丙纤维素6份、1％羟丙甲纤维素水溶液35份、硬脂酸镁2份；所述盐酸多奈哌齐采用实施例1制备得到的盐酸多奈哌齐；所述低取代羟丙纤维素的羟丙氧基的含量为9.8％，粒径为26μm。

制备方法与实施例2类似。

对比例1、一种盐酸多奈哌齐胶囊

所述盐酸多奈哌齐胶囊的内容物由以下组分及其重量份数组成：

盐酸多奈哌齐5份、辛烷基琥珀酸淀粉酯25份、糊精10份、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯20份、乳糖10份、低取代羟丙纤维素5份、羟丙甲纤维素水溶液30份、硬脂酸镁1份；所述盐酸多奈哌齐采用市售的盐酸多奈哌齐；所述低取代羟丙纤维素的羟丙氧基的含量为9.5％，粒径为24μm。

制备方法与实施例2类似。

与实施例2的区别在于，所述盐酸多奈哌齐采用市售的盐酸多奈哌齐，购于武汉丰竹林化学科技有限公司，CAS号为51-79-6，含量为99％。

对比例2、一种盐酸多奈哌齐胶囊

所述盐酸多奈哌齐胶囊的内容物由以下组分及其重量份数组成：

盐酸多奈哌齐5份、辛烷基琥珀酸淀粉酯25份、糊精10份、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯20份、乳糖10份、低取代羟丙纤维素5份、羟丙甲纤维素水溶液30份、硬脂酸镁1份；所述盐酸多奈哌齐采用实施例1制备得到的盐酸多奈哌齐；所述低取代羟丙纤维素采用市售的低取代羟丙纤维素。

制备方法与实施例2类似。

与实施例2的区别在于，所述低取代羟丙纤维素采用市售的低取代羟丙纤维素购于上海昌为医药辅料技术有限公司，含氧量8％，粒径为20μm，规格牌号为LH-32。

对比例3、一种盐酸多奈哌齐胶囊

所述盐酸多奈哌齐胶囊的内容物由以下组分及其重量份数组成：

盐酸多奈哌齐5份、预胶化淀粉25份、糊精10份、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯20份、乳糖10份、低取代羟丙纤维素5份、羟丙甲纤维素水溶液30份、硬脂酸镁1份；所述盐酸多奈哌齐采用实施例1制备得到的盐酸多奈哌齐；所述低取代羟丙纤维素的羟丙氧基的含量为9.5％，粒径为24μm。

制备方法与实施例2类似。

与实施例2的区别在于，将辛烷基琥珀酸淀粉酯替换为预胶化淀粉。

对比例4、一种盐酸多奈哌齐胶囊

所述盐酸多奈哌齐胶囊的内容物由以下组分及其重量份数组成：

盐酸多奈哌齐5份、辛烷基琥珀酸淀粉酯25份、糊精10份、聚乙二醇100020份、乳糖10份、低取代羟丙纤维素5份、羟丙甲纤维素水溶液30份、硬脂酸镁1份；所述盐酸多奈哌齐采用实施例1制备得到的盐酸多奈哌齐；所述低取代羟丙纤维素的羟丙氧基的含量为9.5％，粒径为24μm。

制备方法与实施例2类似。

与实施例2的区别在于，将聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯替换为聚乙二醇1000。

试验例一、盐酸多奈哌齐胶囊的生物利用度试验

1、试验材料：

实施例2、实施例3、实施例4、对比例1、对比例2、对比例3和对比例4制备的盐酸多奈哌齐胶囊；盐酸多奈哌齐片，购于日本卫材苏州分公司，规格:5mg/片。

2、试验方法：

2.1、选取48名健康男性自愿者，体重为65±7kg，年龄为19～23岁，经生化检验证实肝、肾功能正常，心电图检查正常，精神状态良好。试验前一周及实验期间未用其他任何药物，禁烟酒，试验期间统一饮食。

2.2、采用随机双交叉试验设计方案，即48名男性自愿者，按体重随机分成8组，分别为对照组，实施例2组、实施例3组、实施例4组、对比例1组、对比例2组、对比例3组和对比例4组，每组服用对应组别制备得到的盐酸多奈哌齐胶囊，对照组口服盐酸多奈哌齐片，剂量均为5mg。服药方式：于早晨7时空腹服药，用温开水200mL送服，服药4h后统一进食。于服药前及服药后0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、48、96、144和192h各采血4mL于肝素化试管中，分离出血浆。-16℃保存待测。间隔3周进行交叉试验，计算盐酸多奈哌齐胶囊的相对生物利用度，并评价本发明提供的盐酸多奈哌齐胶囊与盐酸多奈哌齐片的生物等效。

相对生物利用度测定是以日本卫材苏州分公司生产的安理申片(S)为标准对照，测定盐酸多奈哌齐胶囊(T)的相对生物利用度。

相对生物利用度计算公式为：

D为给药剂量。

其中采用中国药科大学药代中心编写的BAPP2.0软件计算48名健康自愿者口服药物后的主要药动学参数：C_max(μg/L)，T_max(h)，T_1/2(h)，MRT(h)，AUC_0-192(μgh/L)，AUC_0-∞(μgh/L)，AUC_0-∞(μgh/L)，V/F(L)和CL/F(L/h)。

3、试验结果：

试验结果如表1所示。

表1 盐酸多奈哌齐胶囊的相对生物利用度

由表1可知，以盐酸多奈哌齐片作为准对照，本发明提供的盐酸多奈哌齐胶囊测出的相对生物利用度大于106％，其中实施2制备的盐酸多奈哌齐胶囊的相对生物利用度为115％，为最佳实施例。而对比例1～4制备得到的盐酸多奈哌齐胶囊测出相对生物利用度低于95％，说明胶囊辅料和盐酸多奈哌齐原料对盐酸多奈哌齐胶囊的生物利用度具有较大的影响。

另外，将所得参数AUC，Cmax进行自然对数转换后先用双交叉实验设计的方差分析，再用双向单侧t检验进行生物等效性评价。参数Tmax采用非参数检验法进行统计。若AUC和Cmax均生物等效，Tmax经非参数法检验无差异，则认定受试制剂与参比制剂生物等效。将本发明测的的参数用双单侧t检验分析实施例2的盐酸多奈哌齐胶囊与盐酸多奈哌齐片的Cma和AUC_0-192，高、低侧t检验均有显著性差异(P<0.05)，表明两剂型药物的Cmax和AUC_0-192均生物等效(α＝0.05)。Tmax非参数检验结果(Wilcoxon方法)表明两剂型药物无显著性差异，即本发明提供的盐酸多奈哌齐胶囊与盐酸多奈哌齐片生物等效。

说明本发明提供的盐酸多奈哌齐胶囊生物利用度高，与进口的盐酸多奈哌齐片等效，且可以有效的掩盖盐酸多奈哌齐的刺激性苦涩味和臭味，大大的提高其口感。

试验例二、盐酸多奈哌齐胶囊的稳定性试验

1、试验材料：

实施例3、对比例1、对比例2、对比例3和对比例4制备的盐酸多奈哌齐胶囊。

2、试验方法：

将实施例3、对比例1、对比例2、对比例3和对比例4制备的盐酸多奈哌齐胶囊进行加速试验，测定盐酸多奈哌齐胶囊的内容物性状，溶出度，有关物质和含量。

其中：加速试验：将实施例3、对比例1、对比例2、对比例3和对比例4制备的盐酸多奈哌齐胶囊模拟上市包装(铝塑)，置于温度40℃、相对湿度75％的条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月取样测定。

3、试验结果：

试验结果如表2所示。

表2 盐酸多奈哌齐胶囊的加速试验

由表2可知，本发明提供的盐酸多奈哌齐胶囊在温度为40℃、相对湿度为75％的条件下放置6个月，其溶出度、有关物质和含量基于平稳，溶出度大于97.4％，有关物质低于1.24％，含量大于99.9％，内容物性状一直保持为白色颗粒，不会出现聚集，凝结的现象。而对比例1～4制备得到的盐酸多奈哌齐胶囊的在温度为40℃、相对湿度为75％的条件下放置6个月，其溶出度和含量呈一直下降趋势，有关物质呈一直一直上升趋势，说明本发明提供的盐酸多奈哌齐胶囊的稳定性较好。

试验例三、盐酸多奈哌齐胶囊转晶试验

1、试验材料：

实施例3、对比例1、对比例2、对比例3和对比例4制备的盐酸多奈哌齐胶囊。

2、试验方法：

温度会影响盐酸多奈哌齐晶型的变化，随着温度升高会导致盐酸多奈哌晶型的转化。将实施例3、对比例1、对比例2、对比例3和对比例4制备的盐酸多奈哌齐胶囊内容物加热至100℃，恒温保持4h，利用聚焦光束反射测量法(FBRM)在线分析观察盐酸多奈哌齐晶型的转晶行为，测定盐酸多奈哌齐晶型的粒径分布情况。

3、试验结果：

试验结果如表3所示。

表3 盐酸多奈哌齐胶囊的晶型粒度分布

	晶型粒度分布DV10/μm	晶型粒度分布DV50/μm	晶型粒度分布DV90/μm
				实施例3	30.8	133	238
对比例1	10.23	40.6	185
				对比例2	22.82	67.3	210
对比例3	20.50	60.8	207
				对比例4	6.86	35.5	176

由表3可知，本发明提供的盐酸多奈哌齐胶囊的盐酸多奈哌齐晶型在加热至100℃，恒温保持4h后，盐酸多奈哌齐晶型粒度分布较均一，且晶体晶习生长得较好，说明未有转晶行为发生，而对比例1～4制备得到的盐酸多奈哌齐胶囊的盐酸多奈哌齐晶型在加热至100℃，恒温保持4h后，盐酸多奈哌齐晶型粒度分布不均一，即晶体在高温下发生二次成核，或者发生破碎转晶行为。

试验例四、盐酸多奈哌齐胶囊的长期试验

1、试验材料：实施例3制备的盐酸多奈哌齐胶囊。

2、试验方法：

将实施例3制备的盐酸多奈哌齐胶囊进行长期试验，测定盐酸多奈哌齐胶囊的内容物性状，溶出度，有关物质和含量。

其中：长期试验：将实施例3制备的盐酸多奈哌齐胶囊模拟上市包装(铝塑)，置于温25℃、相对湿度60％的培养箱中放置36个月，分别于0、1、3、6、12、18、24、36个月取样测定。

3、试验结果：

试验结果如表4所示。

表4 盐酸多奈哌齐胶囊的长期试验

由表4可知，本发明提供的盐酸多奈哌齐胶囊在温度为25℃、相对湿度为60％的条件下放置36个月，其溶出度、有关物质和含量基于平稳，溶出度大于97.2％，有关物质低于1.24％，含量大于99.8％，内容物为白色颗粒，不会出现聚集，凝结的现象，可以大大延长盐酸多奈哌齐胶囊的保质期，保证盐酸多奈哌齐胶囊的药效。

Claims (6)

1.一种盐酸多奈哌齐胶囊，包括囊壳和内容物，其特征在于，所述内容物由以下组分及其重量份数组成：

盐酸多奈哌齐4~6份、辛烷基琥珀酸淀粉酯22~26份、糊精8~12份、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯18~22份、乳糖8~12份、低取代羟丙纤维素4~6份、羟丙甲纤维素水溶液23~35份、硬脂酸镁1~2份；

所述盐酸多奈哌齐的制备方法为：

将盐酸多奈哌齐原料加入丁二醇中加热回流至70℃溶解，所述盐酸多奈哌齐原料与丁二醇的固液比为：1g:18ml，冷却至35℃，加入无水乙醇，所述盐酸多奈哌齐原料与无水乙醇的固液比为：1g:35ml，搅拌2~3h后冷却至4℃，搅拌20~30min，过滤，干燥，即得；

所述低取代羟丙纤维素的羟丙氧基的含量为9.4~9.8%，粒径为22~26μm。

2.如权利要求1所述的盐酸多奈哌齐胶囊，其特征在于，所述内容物由以下组分及其重量份数组成：

盐酸多奈哌齐5份、辛烷基琥珀酸淀粉酯25份、糊精10份、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯20份、乳糖10份、低取代羟丙纤维素5份、羟丙甲纤维素水溶液30份、硬脂酸镁1份。

3.如权利要求1所述的盐酸多奈哌齐胶囊，其特征在于，所述低取代羟丙纤维素的羟丙氧基的含量为9.5%，粒径为24μm。

4.如权利要求1或2所述的盐酸多奈哌齐胶囊，其特征在于，所述羟丙甲纤维素水溶液为质量百分比浓度为1%羟丙甲纤维素水溶液。

5.一种如权利要求1-4任一所述的盐酸多奈哌齐胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1取盐酸多奈哌齐过80目筛，得盐酸多奈哌粉末；

S2将步骤S1得到的盐酸多奈哌粉末与低取代羟丙纤维素混合，接着依次加入乳糖和糊精进行混合，得混合物，接着将所述混合物加入湿法混合颗粒机中，并依次加入辛烷基琥珀酸淀粉酯和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯，混合均匀，所述搅拌速度为150~300r/min，混合时间为8~12min，得混合粉；

S3往步骤S2得到的混合粉加入羟丙甲纤维素水溶液，搅拌100~300s，切碎30~180s，得软材；

S4将步骤S3得到的软材干燥14~16min，过24目筛，继续干燥至颗粒水分≤3%，得颗粒；

S5将步骤S4得到的颗粒冷却至25~30℃，加入硬脂酸镁混合均匀，得内容物，检测合格，装量，胶囊充填，即得。

6.如权利要求5所述的盐酸多奈哌齐胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中的干燥条件为：干燥物料温度：60~65℃，设定干燥进风温度：75~80℃，控制干燥进风温度范围：82~87℃，干燥出风温度：60~65℃。