CN101480378A - 盐酸多奈哌齐的固体制剂及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了盐酸多奈哌齐固体制剂及其制备工艺。该固体制剂由盐酸多奈哌齐与药用辅料组成。本发明的制备工艺，实现盐酸多奈哌齐的晶型由晶型I向晶型V和(或)无定型转变，提高了盐酸多奈哌齐固体制剂的稳定性，便于保存和运输。
Description
技术领域：
本发明涉及药物制剂，具体盐酸多奈哌齐的固体制剂及其制备工艺。
背景技术：
盐酸多奈哌齐的多晶型和药学成分已有报道。美国专利US 5985864和欧洲专利EP 1211243描述并保护了盐酸多奈哌齐多种晶型的制备工艺，美国专利US 6140321描述并保护了盐酸多奈哌齐晶型III的制备工艺，且均用XPRD(X-衍射检测)定性了各晶型。WO 2006/045512描述了采用盐酸多奈哌齐晶型I的制剂的制备工艺，该专利主要保护了盐酸多奈哌齐的晶型在制备工艺及成品中的稳定性。WO 2007/073782和WO 2007/073888描述并保护了采用晶型I盐酸多奈哌齐为原料的直接压片工艺。
鉴于盐酸多奈哌齐的晶型II、III、IV和V及其它晶型和无定型物的制备工艺受到专利的保护，所以目前关于盐酸多奈哌齐的仿制品的晶型主要是晶型I。因而，WO 2007/073782又有人对晶型I的制剂制备工艺进行了保护，主要保护晶型I在制备过程及贮存期内的晶型稳定性。
发明内容：
本发明提供了一种盐酸多奈哌齐的固体制剂，该制剂由下列重量百分配比的成分组成：
盐酸多奈哌齐1％—40％；
稀释剂 1％—90％；
黏合剂 1％—90％；
崩解剂 1％—40％；
润滑剂 0.1％—10％。
所述盐酸多奈哌齐原料为晶型I，盐酸多奈哌齐固体制剂中的盐酸多奈哌齐为晶型V和/或无定型。
本发明述及含有盐酸多奈哌齐的固体制剂，其干燥失重为1％—10％，(红外水分测量仪测定，工作参数：105℃，5mg/24s)。采用晶型I的盐酸多奈哌齐为原料。
中文名称：盐酸多奈哌齐
英文名称：Donepezil Hydrochloride
分子式：C24H29NO3·HCl
分子量：415.96
结构式：
本发明制剂所述稀释剂可选择如下辅料：微晶纤维素、粉末纤维素、无水乳糖、单水乳糖，可压性糖粉、果糖、糊精、甘露醇、山梨醇、乳糖醇、硅烷化微晶纤维素(商品名称PROSOLV或PROSOLV SMCC)、磷酸氢钙、碳酸钙、乳酸钙中的一种或几种。
本发明制剂所述粘合剂可选择如下辅料：聚维酮、微晶纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、低取代羟丙基纤维素或其它纤维素醚、淀粉、预胶化淀粉中的一种或几种。
本发明制剂所述崩解剂可选择如下辅料：预胶化淀粉、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。
本发明制剂所述润滑剂可选择如下辅料：硬脂酸、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、氢化植物油或滑石粉中的一种或几种。
本发明所述及的盐酸多奈哌齐固体制剂，可为胶囊或片剂。对于片剂剂型，可以进行包衣，也可以不包衣。
本发明的另一目的是提供了盐酸多奈哌齐固体制剂的制备工艺，该工艺包括：
(1)将盐酸多奈哌齐和辅料混合；
(2)用水或醇或其混合物作润湿剂在制粒机中将辅料制粒；
(3)向上述颗粒中加入盐酸多奈哌齐和辅料进行混合；
(4)颗粒于40—75℃干燥；
(5)将上述颗粒压制成片剂或填充胶囊；
(6)如有必要，将片剂进行包衣。
在本发明的工艺中，可采用的混合设备有槽形混合机、流化床、双锥混合机、圆锥混合机、方锥混合机、V形混合机及高速搅拌切割制粒机。颗粒的水分为1.0％—6.0％，优选0.5％—2.5％，更优选1.0％—2.0％，红外水分测量仪测定，工作参数：105℃，5mg/24s。
本发明所述的盐酸多奈哌齐固体制剂，在压制成片后，可以包薄膜衣。薄膜衣材料主要由下列成分组成：高分子聚合物、增塑剂、色素色锭。在配制成的包衣液中，可以添加少量的矫味剂、表面活性剂和蜡。主要使用的高分子聚合物包括纤维素醚、丙烯酸聚合物和共聚物、高分子聚乙二醇和蜡类物质。
纤维素醚为羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素或甲基纤维素。增塑剂包括聚乙二醇类、有机酯类或油类。色素色锭可以采用有机染料、无机色素或天然色素。薄膜包衣液可以以预混包衣剂的商品形式供应。
包衣液可以用不同的溶剂配制，如水、醇类、丙酮、乙醚等；优选采用水和醇类。
包衣粉(以干物质计)优选组成为：(按重量百分比)
聚合物1％—99％，优选1％—95％；
增塑剂1％—50％，优选1％—20％；
色素色锭0％—20％，优选0.1％—10％。
包衣可采用传统的无孔包衣锅、高效包衣锅和流化床。
本发明人惊奇地发现在制备完成后，制剂中的盐酸多奈哌齐的晶型会由盐酸多奈哌齐原料的晶型I(见图1)(表1)转变成晶型V和(或)失去晶型构造，成无定型态。
本发明盐酸多奈哌齐的固体制剂产品的干燥失重为1％—10％红外水分测量仪测定，工作参数：105℃，5mg/24s。
本发明人对盐酸多奈哌齐制剂片和其中使用的辅料进行X-衍射检测，具体见图2，可以看出，制剂片子中的峰主要由于辅料产生的，因此可以认为，盐酸多奈哌齐制剂片中的盐酸多奈哌齐主要是无定型存在。
本发明人分别对放置不同时间的盐酸多奈哌齐制剂进行X-衍射。具体见图3，可以看出。经过放置不同时间的制剂片子中含有晶型V的盐酸多奈哌齐。综合图2和图3这两个图谱，能证明盐酸多奈哌齐片中含有无定型和晶型V的盐酸多奈哌齐。
本发明的制备工艺，实现盐酸多奈哌齐的晶型由晶型I向晶型V和(或)无定型转变，提高了盐酸多奈哌齐固体制剂的稳定性，便于保存和运输。
附图说明
图1 为晶型I的盐酸多奈哌齐X-衍射图谱
图2 盐酸多奈哌齐制剂片和其中使用的辅料X-衍射检测
1：盐酸多奈哌齐；2：包衣粉；3：乳糖；4：羟丙纤维素；5：淀粉；
6：微晶纤维素；7：硬脂酸镁
图3放置不同时间的盐酸多奈哌齐制剂X-衍射检测
1～5：放置不同时间的盐酸多奈哌齐片；6：晶型V的盐酸多奈哌齐。
具体实施方式：
实施例1：制备盐酸多奈哌齐薄膜衣片
盐酸多奈哌齐(晶型I)500g，单水乳糖8700g，微晶纤维素3160g，羟丙基纤维素100g置于高速搅拌切割制粒机中，开启搅拌桨和切割刀5至15分钟，再加入水或醇水混合物作为润湿剂，制粒。制粒完成后，将物料转移至沸腾干燥制粒机中干燥，至LOD<2.5％(105℃，5mg/24s)结束干燥过程，整粒后将物料转移至混合机，加入微晶纤维素1400g和硬脂酸镁140g，混合5至10分钟。压片，片重为140mg或280mg。完成压片后将片子转移至高效包衣机中，用OPADRY包衣。包衣结束时需控制包衣片的水分，当包衣片的LOD<2.5％(105℃，5mg/24s)结束干燥过程，进行包装。
实施例2：制备盐酸多奈哌齐薄膜衣片
除了将实施例1中的羟丙基纤维素100g替换成羟丙甲纤维素(低粘度规格，3厘泊至50厘泊)100g外，本实施例重复了实施例1的处方和工艺。
实施例3：制备盐酸多奈哌齐胶囊
盐酸多奈哌齐(晶型I)500g，单水乳糖8700g，微晶纤维素4560g，羟丙基纤维素100g置于高速搅拌切割制粒机中，开启搅拌桨和切割刀5至15分钟，再加入水或醇水混合物作为润湿剂，制粒。制粒完成后，将物料转移至沸腾干燥制粒机中干燥，至LOD<2.5％(105℃，5mg/24s)结束干燥过程，整粒后将物料转移至混合机，加入滑石粉140g，混合5至10分钟，填充胶囊，填充量为140mg或280mg。再将填充好的胶囊进行泡罩包装，即得。
实施例4：制备盐酸多奈哌齐胶囊
除了将实施例3中的羟丙基纤维素100g替换成羟丙甲纤维素(低粘度，3厘泊至50厘泊)100g外，本实施例重复了实施例3的处方和工艺。
实施例5：制备盐酸多奈哌齐薄膜衣片
单水乳糖7550g，玉米淀粉3000g，微晶纤维素780g，置于沸腾制粒机中沸腾5至15分钟；羟丙基纤维素100g溶于适量的水中，再将盐酸多奈哌齐(晶型I)500g混悬其中。将混悬有主药的粘合剂溶液喷入沸腾制粒机制粒，喷入完毕后干燥至干燥至LOD<2.5％(105℃，5mg/24s)结束干燥过程，整粒后将物料转移至混合机，加入硬脂酸镁70g，混合5至10分钟。压片，片重为140mg或280mg。完成压片后将片子转移至高效包衣机中，用OPADRY包衣。包衣结束时需控制包衣片的水分，当包衣片的LOD<2.5％(105℃，5mg/24s)结束干燥过程，进行包装。
实施例6：制备盐酸多奈哌齐薄膜衣片
除了将实施例5中的羟丙基纤维素100g替换成羟丙甲纤维素(低粘度，3厘泊至50厘泊)100g外，本实施例重复了实施例5的处方和工艺。
表1(图1对应的数值)：
| 2-Theta | d(A) | BG | Height | 1％ | Area | 1％ | FWHM |
| 9.898 | 8.9289 | 125 | 350 | 23.7 | 4754 | 20.3 | 0.231 |
| 10.500 | 8.4182 | 134 | 273 | 18.5 | 3080 | 13.2 | 0.192 |
| 11.517 | 7.6772 | 124 | 83 | 5.6 | 1262 | 5.4 | 0.258 |
| 12.618 | 7.0093 | 164 | 1475 | 100.0 | 21791 | 93.1 | 0.251 |
| 13.079 | 6.7636 | 151 | 981 | 66.5 | 16615 | 71.0 | 0.288 |
| 13.563 | 6.5232 | 178 | 383 | 26.0 | 6441 | 27.5 | 0.286 |
| 13.783 | 6.4198 | 161 | 346 | 23.5 | 6372 | 27.2 | 0.313 |
| 14.802 | 5.9797 | 133 | 678 | 46.0 | 9498 | 40.6 | 0.238 |
| 15.267 | 5.7986 | 137 | 124 | 8.4 | 1268 | 5.4 | 0.174 |
| 15.723 | 5.6317 | 136 | 132 | 8.9 | 1001 | 4.3 | 0.129 |
| 16.060 | 5.5143 | 132 | 457 | 31.0 | 5827 | 24.9 | 0.217 |
| 16.839 | 5.2606 | 128 | 479 | 32.5 | 5852 | 25.0 | 0.208 |
| 17.500 | 5.0635 | 131 | 440 | 29.8 | 4353 | 18.6 | 0.168 |
| 18.618 | 4.7619 | 129 | 121 | 8.2 | 1623 | 6.9 | 0.228 |
| 19.321 | 4.5903 | 134 | 266 | 18.0 | 4133 | 17.7 | 0.264 |
| 19.839 | 4.4716 | 137 | 484 | 32.8 | 7395 | 31.6 | 0.260 |
| 21.178 | 4.1917 | 160 | 1254 | 85.0 | 23407 | 100.0 | 0.317 |
| 21.904 | 4.0544 | 197 | 167 | 11.3 | 834 | 3.6 | 0.085 |
| 22.401 | 3.9656 | 227 | 194 | 13.2 | 1304 | 5.6 | 0.114 |
| 22.941 | 3.8734 | 254 | 442 | 30.0 | 6525 | 27.9 | 0.251 |
| 23.643 | 3.7599 | 218 | 407 | 27.6 | 12030 | 51.4 | 0.502 |
| 23.920 | 3.7170 | 238 | 601 | 40.7 | 13385 | 57.2 | 0.379 |
| 24.220 | 3.6716 | 240 | 217 | 14.7 | 959 | 4.1 | 0.075 |
| 24.839 | 3.5816 | 178 | 143 | 9.7 | 1475 | 6.3 | 0.175 |
| 26.398 | 3.3735 | 233 | 221 | 15.0 | 982 | 4.2 | 0.076 |
| 26.741 | 3.3310 | 149 | 244 | 16.5 | 12762 | 54.5 | 0.889 |
| 27.042 | 3.2946 | 143 | 207 | 14.0 | 8421 | 36.0 | 0.692 |
| 27.417 | 3.2504 | 134 | 173 | 11.7 | 2293 | 9.8 | 0.225 |
| 27.999 | 3.1841 | 138 | 169 | 11.5 | 2449 | 10.5 | 0.246 |
| 29.004 | 3.0760 | 211 | 232 | 15.7 | 2208 | 9.4 | 0.162 |
| 29.481 | 3.0273 | 253 | 161 | 10.9 | 1332 | 5.7 | 0.141 |
Claims (8)
1.由下列重量百分比的成分组成盐酸多奈哌齐的固体制剂，其特征在于该固体制剂由下列重量％的成分组成：
(A)盐酸多奈哌齐1％-40％
(B)稀释剂1％-90％
(C)粘合剂1％-90％
(D)崩解剂1％-40％
(E)润滑剂0.1％-10％
所述盐酸多奈哌齐原料为晶型I，盐酸多奈哌齐固体制剂中的盐酸多奈哌齐为晶型V和/或无定型。
2.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的固体制剂，其特征在于所述稀释剂为微晶纤维素、单水乳糖或无水乳糖中的一种或几种；粘合剂为羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、淀粉、预胶化淀粉或聚维酮中的一种或几种；崩解剂为淀粉，预胶化淀粉、交联聚维酮或低取代羟丙纤维素中、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
3、根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的固体制剂，其特征在于所述盐酸多奈哌齐的固体制剂包括硬胶囊或片剂。
4、一种权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的固体制剂制备工艺，其特征在于该工艺包括下列步骤：
(一)配方：
(A)盐酸多奈哌齐1％-40％；
(B)稀释剂1％-90％；
(C)粘合剂1％-90％；
(D)崩解剂1％-40％；
(E)润滑剂0.1％-10％；
(二)工艺
(i)用水或醇或其混合物作润湿剂在制粒机中将部分辅料和原料进行制粒；
(ii)颗粒于40—75℃干燥；
(iii)向干颗粒中加入剩余辅料进行混合；
(iv)将上述颗粒压制成片剂或填充胶囊；
(v)如有必要，对片剂进行包衣。
5、根据权利要求4所述的盐酸多奈哌齐的固体制剂制备工艺，其特征在于所述干燥过程中颗粒的温度为40—75℃。
6、根据权利要求4所述的盐酸多奈哌齐的固体制剂制备工艺，其特征在于颗粒的水分为0.5％—2.5％，更优地水分范围为1.0％—2.0％。红外水分测量仪测定，工作参数：105℃，5mg/24s；盐酸多奈哌齐的固体制剂产品的干燥失重为1％—10％。红外水分测量仪测定，工作参数：105℃，5mg/24s。
7、根据权利要求4所述的盐酸多奈哌齐的固体制剂制备工艺，其特征在于所述包衣的包衣粉以干物质计，由下列重量百分比的成分组成：
聚合物1％—99％，优选1％—95％；
增塑剂1％—50％，优选1％—20％；
色素色锭0％—20％，优选0.1％—10％；
所述聚合物为羟丙基纤维素醚、羟乙基纤维素醚、羟丙甲纤维素醚或甲基纤维素醚、丙烯酸聚合物和共聚物、聚乙烯醇、高分子聚乙二醇或蜡；增塑剂为聚乙二醇类、有机酯类或油类；色素色锭为有机染料、无机色素或天然色素。
8、根据权利要求4所述的盐酸多奈哌齐的固体制剂制备工艺，其特征在于所述包衣的包衣液为水、醇、丙酮或乙醚；优选水或醇。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090715 |