CN102652737A

CN102652737A - 恩替卡韦片及其制备方法

Info

Publication number: CN102652737A
Application number: CN2012101315813A
Authority: CN
Inventors: 胡李斌; 彭俊清; 李巧霞; 胡功允
Original assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-04-21
Filing date: 2012-04-21
Publication date: 2012-09-05

Abstract

本发明涉及恩替卡韦片，按重量计含有恩替卡韦一水合物0.2％～1％，填充剂85％～98％，粘合剂0％～5％，崩解剂0％～10％，助流剂0％～2％，润滑剂0.5％～2％，其中恩替卡韦一水合物是以粉末的形式加入的。本发明还涉及所述恩替卡韦片的制备方法。

Description

恩替卡韦片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体的涉及恩替卡韦片及其制备方法。

背景技术

恩替卡韦(Entecavir)是一种鸟嘌呤核苷类似物，具有如下化学结构，分子式为C₁₂H₁₅N₅O₃，分子量277.3，恩替卡韦通常含有一分子结晶水，其一水合物的分子式为C₁₂H₁₅N₅O₃·H₂O，分子量为295.3。

恩替卡韦片最早是由美国比利斯托尔-迈尔斯斯奎布公司开发的，上市销售的商品名为博路

(Baraclude)恩替卡韦片的剂量为0.5mg和1.0mg，而片重分别为约206mg和约412mg，即恩替卡韦在药物组合物中的比例仅为约0.25％。因此，保证药物组合物中的主药含量均匀度是至关重要的。

R·J·科隆诺等人在中国专利200510128719.4(授权公告号CN1813753B)中公开了低剂量恩替卡韦制剂及其制备方法，具体的是指含有0.001mg-5mg恩替卡韦的药物制剂，并且是通过下述步骤的方法制备的：(a)将恩替卡韦和聚维酮溶于溶剂中，其中所述溶剂是水或调节过pH的水；(b)将步骤(a)的溶液喷雾到同时运动着的载体基质上；(c)干燥步骤(b)所述包衣恩替卡韦的载体基质以除去所述溶剂；(d)将步骤(c)所述干燥的包衣恩替卡韦的载体基质与其他所需成分混合制成所述药物组合物，可以有效的保证制剂产品中恩替卡韦的含量均匀度。但是恩替卡韦一水合物在水中的溶解性较差，默克索引的数据显示恩替卡韦一水合物在水中的溶解度仅为2.4mg/mL，根据该专利实施例4，制备1mg的恩替卡韦片剂，将恩替卡韦溶解于纯化水中，则至少需要0.42mL纯化水，即0.455g恩替卡韦-粘合剂-纯化水溶液，而剩余的基质重量仅0.094g，即在一步制粒的过程中需要喷入相当于基质重量的5倍量的溶液，这显然是不适合工业化生产的。虽然恩替卡韦在酸性条件下的溶解度略高于纯水中的溶解度，使用调节过pH的水(调节至酸性)可以减少溶剂的用量，但研究表明恩替卡韦在酸性条件下不稳定，使用调节过pH的水作为制粒溶剂会导致产品的稳定性变差。

杨喜鸿在中国专利200710009952.X(授权公告号CN101181224B)中公开了恩替卡韦的固体分散体及其制备方法，以及含有所述固体分散体的恩替卡韦药物组合物。通过制备固体分散体，可以改善恩替卡韦的水溶性，促进产品溶出，同时也能保证产品的含量均匀度。但制备固体分散体的工艺过程比较复杂，产业化生产的难度较大。

发明内容

本发明的第一方面，提供了一种恩替卡韦片，按重量计含有恩替卡韦一水合物0.2％～1％，填充剂85％～98％，粘合剂0％～5％，崩解剂0％～10％，助流剂0％～2％，润滑剂0.5％～2％，其中恩替卡韦一水合物是以粉末的形式加入的，并且恩替卡韦一水合物的粒径d(0.9)≤50μm，优选d(0.9)≤30μm，更优选d(0.9)≤20μm。

根据本发明，粒径d(0.9)具有这样的含义，即当d(0.9)＝50μm时表示所描述的整个颗粒群体中，按体积计有90％的粒子粒径小于等于50μm。

根据本发明，单个恩替卡韦片中含有活性成分恩替卡韦(不计结晶水)的量优选为0.25mg、0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg；更优选为0.5mg和1.0mg。

根据本发明，填充剂选自单水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、玉米淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙二水合物中的一种或几种，优选单水乳糖和微晶纤维素。

根据本发明，粘合剂选自聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素，优选聚维酮，更优选为聚维酮K30。

根据本发明，崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素，优选交联聚维酮。

根据本发明，助流剂选自二氧化硅、胶态二氧化硅、微粉硅胶。

根据本发明，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠，优选硬脂酸镁。

根据本发明，恩替卡韦片可以进一步包衣制备成薄膜衣片。

根据本发明，薄膜包衣片优选采用可水分散的薄膜包衣材料，例如包括成膜材料、增塑剂、抗粘剂、色淀等成分的可水分散的薄膜包衣材料。

根据本发明，薄膜包衣片优选包衣材料为欧巴

胃溶型薄膜包衣预混剂，更优选为欧巴85G或85F系列的胃溶型薄膜包衣预混剂，更优选为欧巴

85G68918或85G94037。

本发明第二个方面，提供了上述恩替卡韦片的制备方法，具体的是通过包括以下步骤的方法制备：(a)将恩替卡韦一水合物和内制粒辅料混合均匀；(b)加入纯化水或粘合剂的水溶液制粒并干燥得到恩替卡韦干颗粒；(c)将干颗粒和外加辅料混合并压制成片。内制粒辅料是指与恩替卡韦一水合物一起制备成颗粒的辅料，可以包括全部或部分的填充剂、崩解剂、粘合剂等，也可以不包括粘合剂；外加辅料是指与恩替卡韦干颗粒混合用于压片的辅料，可以包括部分填充剂、崩解剂、粘合剂，以及全部的助流剂和润滑剂。

本发明中，其中“部分”是指相当于所用物料总量的1％～99％的量。

根据本发明的制备方法，优选的将恩替卡韦一水合物与部分填充剂按等量递加的方式放大10倍～20倍，即相当于将1g恩替卡韦一水合物按等量递加的方式，混合稀释至10g～20g混合物，再与剩余的内制粒辅料混合均匀，再加入纯化水或粘合剂的水溶液制粒并干燥得到恩替卡韦干颗粒，然后将干颗粒和外加辅料混合并压制成片。

本发明提供了一种恩替卡韦片，按重量计含有恩替卡韦一水合物0.2％～0.5％，填充剂85％～95％，粘合剂1％～3％，崩解剂3％～6％，润滑剂0.5％～1％，其中恩替卡韦一水合物是以粉末的形式加入的，并且恩替卡韦一水合物的粒径d(0.9)≤50μm，优选d(0.9)≤30μm，更优选d(0.9)≤20μm。所述恩替卡韦片，通过以下步骤的方法制备：(a)将恩替卡韦一水合物和填充剂、以及部分的崩解剂混合均匀；(b)加入粘合剂的水溶液制粒并干燥得到恩替卡韦干颗粒；(c)将干颗粒和剩余的崩解剂，润滑剂混合，并压制成片剂。

本发明提供了一种恩替卡韦薄膜包衣片，按重量计含有恩替卡韦一水合物0.2％～0.5％，填充剂88％～92％，粘合剂1％～3％，崩解剂4％～6％，润滑剂0.5％～1％，包衣材料2％～4％，，其中恩替卡韦一水合物是以粉末的形式加入的，并且恩替卡韦一水合物的粒径d(0.9)≤50μm，优选d(0.9)≤30μm，更优选d(0.9)≤20μm。所述恩替卡韦薄膜包衣片，通过包括以下步骤的方法制备：(a)将恩替卡韦一水合物、填充剂和处方量一半量的崩解剂混合均匀；(b)加入粘合剂的水溶液制粒并干燥得到恩替卡韦干颗粒；(c)将干颗粒和剩余的一半崩解剂，以及润滑剂混合，并压制成片剂；(d)通过以水为溶剂的薄膜包衣工艺，用包衣材料将所述片剂包薄膜衣。

本发明提供了一种恩替卡韦片，按重量计含有恩替卡韦一水合物0.2％～0.5％，单水乳糖45％～75％，微晶纤维素15％～45％，聚维酮1％～3％，交联聚维酮3％～6％，硬脂酸镁0.5％～1％，其中恩替卡韦一水合物是以粉末的形式加入的，并且恩替卡韦一水合物的粒径d(0.9)≤50μm，优选d(0.9)≤30μm，更优选d(0.9)≤20μm。所述恩替卡韦片，通过包括以下步骤的方法制备：(a)将恩替卡韦一水合物和部分单水乳糖以等量递加的方式混合均匀，再与剩余的单水乳糖，微晶纤维素，以及一半量的交联聚维酮混合均匀；(b)加入聚维酮的水溶液制粒并干燥得到恩替卡韦干颗粒；(c)将干颗粒和剩余的一半量交联聚维酮，以及硬脂酸镁混合，并压制成片剂。

根据本发明提供的恩替卡韦片性质稳定，并且具有较好的含量均匀度和快速的溶出速率，产品质量好；且本发明提供的恩替卡韦片的制备方法操作，很适合工业化生产。

具体实施方式

以下实施例用于进一步说明本发明。

对比实施例1

参考中国专利200510128719.4实施例4的处方组成(如下表)，制备1mg恩替卡韦片：

以纯水为溶剂，将恩替卡韦和甲基纤维素溶解于纯水中，至少需要400g纯水才能完全溶清，而剩余的干物质重量仅94g(不包括作为润滑剂的硬脂酸)，这显然不适合工业化生产。

对比实施例2

参考中国专利200510128719.4实施例2，参照对比实施例1的处方组成，以盐酸调节纯水的pH，以0.1N盐酸溶解恩替卡韦和甲基纤维素，溶剂用量可以控制在约80mL(相当于1000片量加入约0.85g盐酸)，即可完全溶清，基本满足工业化生产的要求。按上述处方制备成1mg规格的恩替卡韦片。

实施例1

0.532g恩替卡韦一水合物相当于0.5g恩替卡韦。

制备方法：将恩替卡韦一水合物(d(0.9)＝8.6μm)与甘露醇和玉米淀粉混合均匀，加入纯化水制粒，整粒，并用流化床干燥获得干颗粒，干颗粒加入胶态二氧化硅和硬脂酸镁混合，压制成片。

稳定性实验

将实施例1的产品与对比实施例2的产品(0.1N盐酸为溶剂)放置在60℃，75％相对湿度条件下，于5天、10天取样用HPLC检测含量和有关物质，并与0天的数据比较，结果如下表1所示。

表1：

可见加入盐酸会导致产品稳定性的显著变化。

实施例2

1.064g恩替卡韦一水合物相当于1.0g恩替卡韦。

制备方法：恩替卡韦一水合物微粉化至粒径d(0.9)＝47.3μm，将恩替卡韦一水合物与单水乳糖、预胶化淀粉、交联聚维酮混合均匀，加入聚维酮水溶液制粒，整粒，并用流化床干燥获得干颗粒，干颗粒加入硬脂酸镁混合，压制成片。

实施例3

0.532g恩替卡韦一水合物相当于0.5g恩替卡韦。

制备方法：恩替卡韦一水合物微粉化至粒径d(0.9)＝11.8μm，将0.532g恩替卡韦一水合物与约6g单水乳糖按等量递加的方式混合均匀，再与剩余的单水乳糖、微晶纤维素、一半量的交联聚维酮混合均匀，加入聚维酮水溶液制粒，整粒，并用流化床干燥获得干颗粒，干颗粒加入剩余的交联聚维酮和硬脂酸镁混合，压制成片。

实施例4

1.064g恩替卡韦一水合物相当于1.0g恩替卡韦。

制备方法：恩替卡韦一水合物微粉化至粒径d(0.9)＝11.8μm，将1.064g恩替卡韦一水合物与约20g单水乳糖按等量递加的方式混合均匀，再与剩余的单水乳糖、微晶纤维素、一半量的交联聚维酮混合均匀，加入聚维酮水溶液制粒，整粒，并用流化床干燥获得干颗粒，干颗粒加入剩余的交联聚维酮和硬脂酸镁混合，压制成片。

实施例5

1.064g恩替卡韦一水合物相当于1.0g恩替卡韦。

制备方法：恩替卡韦一水合物微粉化至粒径d(0.9)＝27.4μm，将恩替卡韦一水合物与单水乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，加入聚维酮水溶液制粒，整粒，并用流化床干燥获得干颗粒，于颗粒加入硬脂酸镁混合，压制成片。

实施例6

制备恩替卡韦薄膜包衣片：取欧巴85G68918型包衣预混剂，搅拌下加入纯化水中配成20％的分散液，继续搅拌45min以上。

取实施例4的片剂，在高效包衣机中预热，并在继续加热且搅动的条件下喷入包衣分散液，一边喷雾一边干燥使得片子表面保持基本干燥的状态，直至包衣增重达到约3％即可。

片剂质量评价

取实施例6的包衣片测定含量均匀度，结果符合中国药典的要求。

将实施例6的包衣片包装后在加速条件下(40℃/75％相对湿度)放置，检测1月、2月、3月、6月的含量、有关物质和溶出曲线数据，并与0月的数据比较，结果分别见表2、表3：

表2：含量、有关物质检测结果(40℃/75％相对湿度)

加速时间	含量	最大杂质	总杂质
				0月	99.4％	0.05％	0.10％
1月	99.5％	0.08％	0.19％
				2月	99.2％	0.10％	0.21％

加速时间	含量	最大杂质	总杂质
				3月	99.0％	0.09％	0.28％
6月	99.1％	0.12％	0.35％

表3：溶出曲线(中国药典，0.1N盐酸，1000mL，桨法50rpm)

加速时间

3min

10min

15min

30min

45min

60min

0月

87％

94％

96％

99％

1月

86％

92％

94％

97％

98％

100％

2月

86％

94％

95％

98％

99％

100％

3月

84％

91％

94％

97％

6月

88％

95％

98％

100％

101％

各项检测结果说明，根据本发明制备的恩替卡韦片产品质量好，性质稳定。

Claims

1.恩替卡韦片，按重量计含有恩替卡韦一水合物0.2％～1％，填充剂85％～98％，粘合剂0％～5％，崩解剂0％～10％，助流剂0％～2％，润滑剂0.5％～2％，其中恩替卡韦一水合物是以粉末的形式加入的，所述恩替卡韦一水合物粉末的粒径d(0.9)≤50μm。

2.根据权利要求1所述的恩替卡韦片，其中恩替卡韦一水合物的粒径d(0.9)≤30μm。

3.根据权利要求2所述的恩替卡韦片，其中恩替卡韦一水合物的粒径d(0.9)≤20μm。

4.根据权利要求1所述的恩替卡韦片，其中填充剂选自单水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、玉米淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙二水合物中的一种或几种；粘合剂选自聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素；崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素；助流剂选自二氧化硅、胶态二氧化硅；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠。

5.根据权利要求4所述的恩替卡韦片，其特征在于填充剂为单水乳糖和微晶纤维素；粘合剂为聚维酮；崩解剂为交联聚维酮；润滑剂为硬脂酸镁。

6.根据权利要求5所述的恩替卡韦片，其特征在于按重量计含有恩替卡韦一水合物0.2％～0.5％，单水乳糖45％～75％，微晶纤维素15％～45％，聚维酮1％～3％，交联聚维酮3％～6％，硬脂酸镁0.5％～1％。

7.制备权利要求1所述的恩替卡韦片的方法，其特征在于包含下述步骤：(a)将恩替卡韦一水合物和内制粒辅料混合均匀；(b)加入纯化水或粘合剂的水溶液制粒并干燥得到恩替卡韦干颗粒；(c)将干颗粒和外加辅料混合并压制成片；其中内制粒辅料是指全部或部分的填充剂、崩解剂、粘合剂，也可以不包括粘合剂；外加辅料包括剩余部分的填充剂、崩解剂、粘合剂，以及全部的助流剂和润滑剂。

8.制备权利要求6所述的恩替卡韦片的方法，其特征在包含下述步骤：(a)将恩替卡韦一水合物和部分单水乳糖以等量递加的方式混合均匀，再与剩余的单水乳糖，微晶纤维素，以及一半量的交联聚维酮混合均匀；(b)加入聚维酮的水溶液制粒并干燥得到恩替卡韦干颗粒；(c)将干颗粒和剩余的一半量交联聚维酮，以及硬脂酸镁混合，并压制成片剂。