CN102772403B - 普拉克索制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种普拉克索制剂，其组成包含占制剂总重0.05％～1.5％的作为活性成分的普拉克索或其可药用盐，还包含微晶纤维素和预胶化淀粉，其中微晶纤维素和预胶化淀粉的重量比为1∶1～1∶5。本发明还涉及上述普拉克索制剂的制备方法，该方法制备的制剂具有低引湿性，有利于产品的贮存，生产可行性好，适合商业化生产。

Description

普拉克索制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种普拉克索制剂及其制备方法，属于化学药品技术领域。

背景技术

普拉克索是德国勃林格殷格翰公司开发研制的一种抗帕金森病药，上市形式为盐酸普拉克索一水合物，商品名为和于1997年7月首先在美国上市。目前上市剂型有普通片和缓释片。其中普通片上市规格有：0.125mg、0.25mg、0.5mg、1.0mg和1.5mg，片子采用铝包装。

普拉克索的化学名称为S(-)-2-氨基-6-正丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。已报道的化合物形式有盐酸普拉克索无水物及其一水合物。其中一水合物的结构式为：

已知上市形式的普拉克索为盐酸普拉克索一水合物，为了方便描述，本文提及“盐酸普拉克索”均指盐酸普拉克索一水合物。

NDA资料显示，盐酸普拉克索原料在固态时相当稳定，然而和单个辅料的混合物却很不稳定，主药降解程度很大。

WO2008122638公开了一种采用湿法制粒工艺制备盐酸普拉克索片的方法，所述方法能提高盐酸普拉克索片的贮存稳定性。具体包含以下步骤：a、对内制粒物料进行过筛；b、在制粒机中进行混合；c、将普拉克索在水中溶解，将水溶液加入到制粒机中；d、制备粘合剂溶液，并将粘合剂溶液加入到制粒机中；e、将内制粒物料，普拉克索溶液，粘合剂溶液在制粒机中进行搅拌；f、对混合物进行制粒；g、湿颗粒干燥至干燥失重为1.5％～2.5％；h、加入外加部分的物料，形成最终混合物；i、将混合物压制成片。依据该专利描述的方法，本发明人进行样品试制时发现，片子的可压性不好，且引湿性很强，即使在75％相对湿度的条件下，片子吸湿增重很大，因而不利于片子保存。

中国公开专利CN101505734公开了一种采用流化床制粒工艺制备盐酸普拉克索片的方法，所述制剂经过包装后在25℃、60％相对湿度条件下具有高贮存稳定性。

流化床制粒也称一步制粒法，是将常规湿法制粒的混合、制粒、干燥在密闭容器内一次完成。通常，将压缩空气和粘合剂溶液按一定比例由喷嘴雾化并喷至流化床层上正处于流化状态的物料粉末上，液滴使接触到的粉末润湿并聚结在其周围形成粒子核，同时再由继续喷入的液滴落在粒子核表面上产生粘合架桥作用，使粒子核与粒子核之间、粒子核与粒子之间相互结合，逐渐形成较大的颗粒。由于粒子成粒速度偏慢，生产效率较低。

WO2009109990公开了一种含有糖醇且不含有PVP的普拉克索制剂，所述制剂需要在处方中增加一种或多种抗氧剂，以控制有关物质的增长。

盐酸普拉克索在水中的溶解度约20mg/ml，且无pH值依赖性。测定原研产品在pH1.0、4.5和6.8介质中的溶出曲线，结果也显示三种介质中15分钟盐酸普拉克索的溶出率均在85％以上，尤其在pH1.0介质5分钟溶出基本完全。

如本领域技术人员熟知，这种速释制剂通常崩解很快，否则会出现释放滞后的现象，溶出曲线呈“S”形。因此需要加入特定比例的崩解剂来实现，尤以超级崩解剂效果最好。

崩解剂是指使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质。常见的超级崩解剂有交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙纤维素等。这类物质大都具有良好的吸水性和膨胀性，因此也会导致产品的引湿性增加，从而影响制剂成品的贮存稳定性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是研发一种适合工业化生产的普拉克索制剂，使得产品在能快速崩解的前提下其引湿性更低，贮存稳定性更好；本发明所解决的另一技术问题是采用合理的制备方法以提高成品率，从而保证更低的生产成本。

一方面，本发明提供了一种普拉克索制剂，包含占制剂总重0.05％～1.5％的作为活性成分的普拉克索或其可药用盐，其组成还包含占制剂总重10％～50％的微晶纤维素和预胶化淀粉，其中微晶纤维素和预胶化淀粉的重量比为1∶1～1∶5；余量为其它药用辅料。

本发明人经试验研究发现当在组合物中加入的微晶纤维素和预胶化淀粉的重量比在1∶1～1∶5之间，可以极大的改善混合物料的性质，包括引湿性和可压缩性，从而使普拉克索制剂更适合工业化生产。

预胶化淀粉，又称可压性淀粉，系通过对淀粉进行水解部分胶化而成，以改善其流动性和可压性，可增加片剂的硬度，减少脆碎度。常用的有如国外商品starch1500等。

前述微晶纤维素和预胶化淀粉的重量比优选为1∶2～1∶4。

具体的，本发明普拉克索制剂包含占制剂总重0.05％～1.0％的普拉克索或其可药用盐和占制剂总重2％～20％的微晶纤维素、10％～30％的预胶化淀粉；余量为其它药用辅料。

优选的，本发明普拉克索制剂包含占制剂总重0.08％～0.8％的普拉克索或其可药用盐和占制剂总重5％～15％的微晶纤维素、15％～25％的预胶化淀粉；余量为其它药用辅料。

本文所用术语“活性成分”定义为具有治疗效果的药学活性物质。

前述其它药用辅料为占制剂总重65％～80％的填充剂和适量的粘合剂、助流剂以及润滑剂。

所述填充剂选自甘露醇、赤藓糖醇等。

已知药学上常见的填充剂，如乳糖、蔗糖等均存在引湿性高的特点。本发明选用的填充剂如甘露醇、赤藓糖醇具有低引湿性，而且颗粒易于干燥，尤其适用于对水分敏感的药物。

优选的填充剂为甘露醇。

前述粘合剂选自麦芽糊精、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和羧甲纤维素钠等。

优选的粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素。

更优选的，所述粘合剂为占制剂总重1％～2％的羟丙纤维素或羟丙甲纤维素。

本发明所述助流剂的实例是二氧化硅。其中可以是沉淀法、气相法或凝胶法制备。其中气相法制备的产品称胶态二氧化硅(又名微粉硅胶)。本发明人经试验研究发现，使用一定比例的二氧化硅可以进一步改善混合物料的可压缩性，有利于提高片子的硬度和耐磨性(通常药剂学考察指标为脆碎度)。特别地当0.5％～1％的胶态二氧化硅与5％～15％的微晶纤维素合用时，对硬度的改善更加明显。因此，优选的助流剂为占制剂总重0.5％～1％的胶态二氧化硅。

本发明所述润滑剂的实例是硬脂酸镁。本发明制剂通常包含有相当于制剂总重0.5％～1.5％的硬脂酸镁。

在一个实施方案中，本发明普拉克索制剂包含有占制剂总重0.08％～0.8％的普拉克索或其可药用盐、5％～15％的微晶纤维素、10％～25％的预胶化淀粉。

在进一步的实施方案中，本发明制剂包含有65％～80％的甘露醇。

在更进一步的实施方案中，本发明制剂包含有相当于制剂总重1％～2％的羟丙纤维素。

再进一步的实施方案中，本发明制剂包含有相当于制剂总重0.5％～1％的胶态二氧化硅和0.5％～1.5％的硬脂酸镁。

在一个特定的实施方案中，本发明普拉克索制剂包括作为活性成分的盐酸普拉克索0.125mg～1.5mg，和相当于制剂总重5％～10％的微晶纤维素、15％～20％的预胶化淀粉、70％～80％的甘露醇、1.0％～2.0％的羟丙甲纤维素、0.5％～1％的胶态二氧化硅、1％～1.5％的硬脂酸镁。

另一方面，本发明提供了上述普拉克索制剂的制备方法，一方面保证了低剂量的普拉克索或其可药用盐的混合均匀性，制成的片子脆碎度低，工艺简单，可生产性好，另一方面很大程度上降低了制剂产品的引湿性，改善了制剂的贮存稳定性，更利于商业化生产。

本发明提供的普拉克索制剂的制备方法具体如下：

a、将除普拉克索或其可药用盐以外的内制粒物料在制粒机中混合，得混合物a；

b、将普拉克索或其可药用盐在纯化水中溶解，得溶液b，优选的，将合适比例的粘合剂加入至溶液b中，配制成含活性成分的粘合剂溶液；

c、采用上述溶液b对混合物a进行制粒，于60℃以上干燥，直至干燥失重2.0％以下(背景温度105℃)，得颗粒c；

d、对颗粒c压片或填充胶囊；优选的，在颗粒c中加入其它药用辅料；

e、优选的，对片剂或胶囊进行包衣。

以上所述普拉克索或其可药用盐可以是普拉克索、盐酸普拉克索等。

所述药用辅料可以是填充剂、粘合剂、助流剂或润滑剂。

所述粘合剂溶液是指将固态的粘合剂在适宜的溶剂中溶解，配制成一定比例的溶液。所用溶剂选自水和醇中的任意一种或其混合溶剂。其中醇类选自C₃及其以下的一元或多元醇如乙醇、异丙醇、丙三醇等。

本发明方法将作为活性成分的普拉克索或其可药用盐溶解于纯化水或粘合剂溶液中，是为了更好的分散，从而保证了制剂中活性成分的混合均一性。

进一步的，可以对制得的片剂或胶囊进行包衣，包衣材料选自欧巴代，优选的有85G、85F系列等。

与现有技术相比，本发明提供的普拉克索制剂无需加入超级崩解剂而实现了产品的快速崩解，制备的产品具有引湿性低，贮存稳定性好的特点，更有利于产品的工业化生产及其贮存；另外，根据本发明的方法制备的颗粒具有流动性好，可压性强的特点，制备工艺稳定，质量可控，成品各项检测指标均符合要求，成品率大于95％，因而保证了更低的生产成本。

具体实施方式

以下实施例利于更好的理解本发明，但本发明并不局限于此。

实施例1：

处方：

制备：称取4kg麦芽糊精加入至不锈钢桶中，加入20kg纯化水，搅拌溶解；称取批用量的盐酸普拉克索0.1kg加入至配制好的麦芽糊精的水溶液中，搅拌得澄明溶液；依次将批用量的甘露醇、预胶化淀粉和微晶纤维素倒入高速湿法制粒机中混合；再加入含盐酸普拉克索的麦芽糊精溶液进行制粒；颗粒转移至流化床中干燥，设定进风温度70℃，过程取样，控制干燥失重小于2.0％(背景温度105℃)；干颗粒过20目筛整粒，再加入外加部分的二氧化硅和硬脂酸镁，混匀；采用8*5mm椭圆形平斜面冲压制素片，理论片重102mg。

对中间体取样，测定片子的平均片重、片重差异、崩解时间、硬度和脆碎度等，同时与上市产品原研片森福罗(规格：0.25mg，批号：002445)进行对比。结果见表1：

表1中间体取样检测结果

实施例2：

处方：

注：处方B来源于背景技术WO2008122638，不属于本发明，在此作为对比实施例，用于比较考察处方C的引湿性等。

将采用处方B和处方C制备的片子在25℃，75％相对湿度条件下敞口放置，测定各个取样点的吸湿增重，结果见表2：

表2吸湿情况考察

引湿性试验结果显示，根据本发明制备的片子吸湿程度更低。

对处方B和处方C的盐酸普拉克索片进行铝塑包装，分别在60℃/75％相对湿度和40℃/75％相对湿度的条件下放置4周，采用HPLC法测定样品的含量和有关物质，具体结果见表3：

表3加速有关物质考察

注：RH指相对湿度。

结果显示，根据本发明制备的盐酸普拉克索片有关物质增长相对缓慢。

同步考察处方B和处方C的盐酸普拉克索片在60℃/75％相对湿度和40℃/75％相对湿度的条件下的溶出变化情况，采用中国药典2010版附录溶出度测定第二法，转速50rpm，溶出介质为500mL/pH6.8磷酸盐缓冲液，测定溶出曲线，并与初始0天的数据进行对比，结果如表4和表5所示。

表4处方B加速溶出曲线考察

表5处方C加速溶出曲线考察

结果显示，根据本发明制备的盐酸普拉克索片溶出稳定性更好。

实施例3：

处方：

制备：称取批用量的盐酸普拉克索加入至配制好的羟丙纤维素50％乙醇溶液中，搅拌溶解；将批用量的甘露醇、预胶化淀粉和微晶纤维素在高速湿法制粒机中混合；加入含盐酸普拉克索的羟丙纤维素乙醇溶液进行制粒；颗粒转移至流化床中干燥，设定进风温度60℃，直至干燥失重小于2.0％(背景温度105℃)；对颗粒进行整粒，再加入外加部分的微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀；采用φ6.5mm圆形浅凹面冲压制素片，理论片重100mg。

素片在0’HARA高效包衣机上包衣。设定进风温度60℃，包衣至增重3.0％。

对中间体取样，测定素片的平均片重、片重差异、崩解时间、硬度和脆碎度等。结果见表6：

表6中间体取样检测结果

实施例4：

处方：

制备：称取批用量的盐酸普拉克索加入至纯化水中，搅拌溶解；将批用量的甘露醇、赤藓糖醇、甲基纤维素和部分预胶化淀粉在高速湿法制粒机中混合；加入含盐酸普拉克索的水溶液进行制粒；颗粒在70℃下干燥，直至干燥失重小于2.0％；加入外加部分的微晶纤维素、预胶化淀粉混合10分钟，再加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀；采用φ8.5mm圆形浅凹面冲压制素片，理论片重212mg。

对中间体取样，测定片子的平均片重、片重差异、崩解时间、硬度和脆碎度等。结果见表7：

表7中间体取样检测结果

检测指标	平均片重	片重差异	崩解时限	平均硬度	脆碎度
						可接受标准	100mg±5％	7.5％	≤5min	≥2kg	≤0.5％
实测值	101mg	3.1％	68s	3.52kg	0.18％

Claims (10)

1.一种普拉克索制剂，其特征在于：包含占制剂总重0.08％～0.8％的作为活性成分的普拉克索或其可药用盐和占制剂总重5％～15％的微晶纤维素、10％～25％的预胶化淀粉和65％～80％的甘露醇。

2.根据权利要求1所述的普拉克索制剂，其特征在于：单位制剂中含盐酸普拉克索0.125mg～1.5mg。

3.根据权利要求1所述的普拉克索制剂，其特征在于还包含其它可药用辅料，选自粘合剂、助流剂以及润滑剂。

4.根据权利要求3所述的普拉克索制剂，其特征在于：所述粘合剂选自麦芽糊精、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠。

5.根据权利要求4所述的普拉克索制剂，其特征在于：所述粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素。

6.根据权利要求3所述的普拉克索制剂，其特征在于：所述助流剂为二氧化硅。

7.根据权利要求3所述的普拉克索制剂，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸镁。

8.如权利要求1～7中任一项所述普拉克索制剂的制备方法，其特征在于：

a、将除活性成分以外的内制粒辅料甘露醇、粘合剂和一部分的预胶化淀粉在制粒机中混合，得混合物a；

b、将普拉克索或其可药用盐在纯化水中溶解，得溶液b；

c、采用上述溶液b对混合物a进行制粒，于60℃以上干燥，至干燥失重为1.0～2.0％，得颗粒c；

d、在颗粒c中加入外加辅料微晶纤维素、剩余预胶化淀粉、助流剂和润滑剂，压片或填充胶囊。

9.如权利要求1～7中任一项所述普拉克索制剂的制备方法，其特征在于：

a、将除活性成分以外的内制粒辅料甘露醇、预胶化淀粉和微晶纤维素在制粒机中混合，得混合物a；

b、将普拉克索或其可药用盐加入预先配制好的粘合剂水溶液或粘合剂50％乙醇溶液中溶解，得溶液b；

c、采用上述溶液b对混合物a进行制粒，于60℃以上干燥，至干燥失重为1.0～2.0％，得颗粒c；

d、在颗粒c中加入外加辅料助流剂和润滑剂，压片或填充胶囊。

10.根据权利要求8或9所述普拉克索制剂的制备方法，其特征在于：还包括步骤e、对片剂或胶囊进行包衣。