CN103800334B - 甲磺酸伊马替尼的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
甲磺酸伊马替尼的药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103800334B CN103800334B CN201210441435.0A CN201210441435A CN103800334B CN 103800334 B CN103800334 B CN 103800334B CN 201210441435 A CN201210441435 A CN 201210441435A CN 103800334 B CN103800334 B CN 103800334B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- polyethylene glycol
- imatinib mesylate
- poly
- mixture obtained
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 title claims abstract description 47
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical group CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 67
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 19
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 14
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 7
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 claims description 6
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 4
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 4
- 238000005056 compaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 3
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 claims description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims 1
- DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N magnesium;octadecanoic acid Chemical group [Mg].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 32
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 23
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 16
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 10
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 229920003020 cross-linked polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000004703 cross-linked polyethylene Substances 0.000 description 4
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- -1 imatinib mesylate Compound Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002538 Polyethylene Glycol 20000 Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015125 Sterculia urens Nutrition 0.000 description 1
- 240000001058 Sterculia urens Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010407 ammonium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000728 ammonium alginate Substances 0.000 description 1
- KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N ammonium alginate Chemical compound [NH4+].[NH4+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011805 ball Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical class [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007948 fast release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- GWOFUCIGLDBNKM-UHFFFAOYSA-N glafenine Chemical class OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 GWOFUCIGLDBNKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本申请涉及含有甲磺酸伊马替尼和聚乙二醇的药物组合物及其制备方法。
Description
技术领域
本申请涉及甲磺酸伊马替尼的药物组合物及其制备方法。
背景技术
甲磺酸伊马替尼是由瑞士诺华公司开发的选择性酪氨酸激酶抑制剂，属于苯胺喹啉类化合物。其用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者以及患有恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的患者。
甲磺酸伊马替尼化学名称为4-(4-甲基-1-哌嗪)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯胺甲磺酸盐，分子式为C29H31N7O·CH4SO3，分子量为589.7。甲磺酸伊马替尼的化学结构式如下：
甲磺酸伊马替尼为白色或类白色，淡棕色或淡黄色结晶性粉末。水溶性很好，随着pH增大，溶解度逐渐减小。商品名为Gleevec的甲磺酸伊马替尼片所含的赋形剂为微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁和微粉硅胶，并采用湿法制粒压片技术制备。
中国专利申请CN03808869.X中公开了含甲磺酸伊马替尼的药物组合物及其湿法制粒工艺。中国专利申请CN200780032344.9和CN2008800079899.1中分别公开了含有非稳定晶型的甲磺酸伊马替尼的固溶体和含有甲磺酸伊马替尼的固体分散体。中国专利申请CN201110316726.2公开了采用有机溶剂制粒的甲磺酸伊马替尼片。中国专利申请CN201110246860.X公开了采用干法制粒的甲磺酸伊马替尼药物组合物。
仍然亟需新的稳定的甲磺酸伊马替尼药物组合物。
发明概述
一方面，本申请涉及药物组合物，其包含甲磺酸伊马替尼和聚二乙醇。
另一方面，本申请涉及制备含有甲磺酸伊马替尼和聚二乙醇的药物组合物的方法。
再一方面，本申请涉及包含甲磺酸伊马替尼和聚二乙醇的药物组合物在制备用作选择性酪氨酸激酶抑制剂的药物中的用途。
本申请的包含甲磺酸伊马替尼和聚二乙醇的药物组合物具有如下的一个或多个优点：(1)制备成片剂时，所得片剂硬度高、易于生产、包装、运输和储存；(2)溶出迅速；和(3)溶出度高。
具体实施方式
以下的描述包括某些具体细节以便透彻理解各种公开的实施方案。然而，相关领域技术人员应当理解，可以无需一种或多种这些具体细节，或者可以使用其它方法、成分、材料等实践实施方案。
整个说明书中所提及的“一实施方案”、“实施方案”、“在另一实施方案中”、“某些实施方案”或“在某些实施方案中”是指与所述实施方案相关的所描述的具体涉及的特征、结构或者特性被包括在至少一实施方案中。因此，在整个本说明书中的各个地方出现的短语“在一实施方案中”、“在实施方案中”、“在另一实施方案中”或者“在某些实施方案中”不必均指相同的实施方案。此外，具体特征、结构或者特性可以在一种或多种实施方案中以任何适当的方式相结合。
一方面，本申请涉及药物组合物，其包含甲磺酸伊马替尼和聚二乙醇。
本文所用的术语“粘合剂”是指将粘性较小的物质聚结成颗粒或压缩成型的具有粘性的固体粉末或粘稠液体，因此在制剂中用作“黏合剂”。在本申请的药物组合物中，聚乙二醇用作粘合剂。除了聚乙二醇以外，本申请的药物组合物还可以包含一种或多种其它的药物可接受的粘合剂。
其它的药物可接受的粘合剂的非限制性实例包括，但不限于，纤维素类物质，例如羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠和微晶纤维素；聚维酮；聚乙烯吡咯烷酮；淀粉浆，诸如源于小麦、玉米、大米和马铃薯的淀粉；糊精；环糊精；糖粉与糖浆，诸如蔗糖、山梨糖醇；诸如阿拉伯胶、明胶和黄芪胶的天然树胶；藻酸和诸如藻酸钠和藻酸铵、藻酸钙的海藻衍生物；诸如硅酸镁铝等无机物；以及胶浆。
在本申请的某些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量为2,000-20,000，优选为3,000-20,000，更优选为4,000-8,000，最优选为6,000。本申请中，聚乙二醇的非限制性实例包括，但不限于，聚乙二醇20000、聚乙二醇12000、聚乙二醇10000、聚乙二醇8000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇3350。所述粘合剂优选为聚乙二醇8000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000，最优选为聚乙二醇6000。如本领域技术人员所理解的，聚乙二醇后的数字是指聚乙二醇的平均分子量。
在本申请的某些实施方案中，基于所述药物组合物的总重量，聚乙二醇的量为0.5wt%至10.0wt%，优选为1wt%至6wt%。在所述的药物组合物中，甲磺酸伊马替尼的量为治疗有效量或预防有效量。
除了聚乙二醇外，本申请的药物组合物还可以包含一种或多种其它的药物可接受的赋形剂，包括但不限于，崩解剂、填充剂、助流剂、润滑剂、润湿剂和抗粘剂中的一种或多种。
本文所用的术语“崩解剂”是指加入到药物中以促使药物在胃肠道中迅速分裂、崩解成小颗粒并释放所述活性成分的赋形剂。合适的崩解剂的非限制性实例包括，但不限于，干淀粉；诸如羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉等变性淀粉；诸如刺槐豆、刺梧桐树胶、瓜尔胶、黄芪胶和琼脂等天然的和合成的树胶；诸如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等纤维素衍生物；微晶纤维素和诸如交联羧甲基纤维素钠等交联微晶纤维素；藻酸和诸如藻酸钠的藻酸盐；交联聚维酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；诸如吐温80、月桂醇硫酸钠等表面活性剂；诸如膨润土等粘土和泡腾混合物。所述崩解剂优选为交联聚乙烯吡咯烷酮。
本领域所属技术人员可以根据实践的需要结合本领域的常规技术来确定本申请的药物组合物中崩解剂的量。优选地，基于所述药物组合物的总重量，崩解剂的量为5wt%至30%wt%，更优选10wt%~20wt%。
本文所用的术语“填充剂”是指用于增加片剂的重量和体积，有利于成型和分剂量的赋形剂。合适的填充剂的非限制性实例包括，但不限于，诸如乳糖、葡萄糖等糖类；诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉等淀粉；预胶化淀粉；糖粉；糊精；微晶纤维素；诸如甘露醇、山梨醇等糖醇类；诸如硫酸钙、磷酸氢钙、氧化镁、碳酸钙、氢氧化铝、磷酸钙等无机物。优选地，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉或两种以上的混合物。
本领域所属技术人员可以根据实践的需要结合本领域的常规技术来确定本申请的药物组合物中填充剂的量。优选地，基于所述药物组合物的总重量，填充剂的量为5wt%至60wt%，更优选为10wt%~40wt%。
本文所用的术语“助流剂”是指防止结块、改善物料的流动性和物料填充状态，以便流动顺利且均匀的物质。合适的助流剂包括，但不限于，微粉硅胶、滑石粉、无水胶态二氧化硅或胶态二氧化硅。所述助流剂优选为无水胶态二氧化硅或胶态二氧化硅。
本领域所属技术人员可以根据实践的需要结合本领域的常规技术来确定本申请的药物组合物中助流剂的量。优选地，基于所述药物组合物的总重量，助流剂的量为0.0wt%至3.0wt%，优选为1.0wt%~2.0wt%。
本文所用的术语“润滑剂”是指加入到剂型中，在压制后通过降低颗粒间及颗粒与模孔间的摩擦力或磨损，改善力的传递和分布，使片剂、颗粒等能够从模子或模具中释放的赋形剂。合适的润滑剂的实例包括，但不限于，硬脂酸和诸如硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸钾和硬脂酸锌的硬脂酸金属盐；高熔点的蜡；滑石粉；氢化植物油；和水溶性的润滑剂，如十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、氯化钠、苯甲酸钠、醋酸钠、油酸钠和d,l-亮氨酸。所述润滑剂优选为硬脂酸镁。
本领域所属技术人员可以根据实践的需要结合本领域的常规技术来确定本申请的药物组合物中润滑剂的量。优选地，基于所述药物组合物的总重量，润滑剂的量为0.0wt%至1.0wt%，优选为0.2wt%~0.6wt%。
在本申请的某些实施方案中，本申请的包含甲磺酸伊马替尼和聚乙二醇的药物组合物可以被配制为固体形式制剂，例如散剂、颗粒剂、丸剂和片剂等。所述片剂的类型包括，但不限于，普通压制片、层压片、包衣片、泡腾片、咀嚼片、口含片、舌下片、分散片、控释片、速释片、缓释片、口腔贴片等。
本申请的另一方面涉及制备含有甲磺酸伊马替尼和聚乙二醇的药物组合物的方法，所述方法包括如下步骤：
a．均匀地混合甲磺酸伊马替尼、填充剂、一部分的崩解剂和包含聚乙二醇的粘合剂；
b．向步骤a中获得的混合物中加入润湿剂，随后湿法制粒；
c．加入剩余部分的崩解剂、任选的助流剂和任选的润滑剂，并均匀混合以形成混合物；以及
d．将步骤c中获得的混合物压制成片剂；
其中所述润湿剂选自水、乙醇、丙酮、异丙醇以及两种以上的混合物。
可选择地，本申请的制备含有甲磺酸伊马替尼和聚乙二醇的药物组合物的方法包括如下步骤：
a．均匀地混合甲磺酸伊马替尼、填充剂、一部分的崩解剂、包含聚乙二醇的粘合剂和任选的助流剂；
b．压紧步骤a中获得的混合物；
c．粉碎步骤b中获得的混合物；以及
d．向步骤c中获得的混合物中加入剩余部分的崩解剂，并混合均匀，随后压制成片剂。
在本申请的某些实施方案中，上述制备方法进一步包括在压紧步骤a中获得的混合物之前，向步骤a中获得的混合物中加入润滑剂并混合均匀的步骤e。
可选择地，本申请的制备含有甲磺酸伊马替尼和聚乙二醇的药物组合物的方法包括如下步骤：
a．均匀地混合甲磺酸伊马替尼、填充剂和一部分的崩解剂；
b．向步骤a中获得的混合物中加入粘合剂，随后湿法制粒；
c．加入剩余部分的崩解剂、任选的助流剂和任选的润滑剂并均匀混合以形成混合物；以及
d．将步骤c中获得的混合物压制成片剂；
所述粘合剂为1.0wt%~5.0wt%的聚乙二醇溶液，其中溶剂选自水、乙醇、丙酮、异丙醇和两种以上的混合物；优选为水、乙醇或乙醇和水的混合物。
本申请的另一方面涉及包含甲磺酸伊马替尼和聚乙二醇的药物组合物在制备用作选择性酪氨酸激酶抑制剂的药物中的用途。
本申请的包含甲磺酸伊马替尼和聚乙二醇的药物组合物在配制成片剂后，具有较高的硬度，这对于片剂的生产、包装、运输、储存具有极大的益处。而且，在宽的硬度范围内，本申请的包含甲磺酸伊马替尼和聚乙二醇的药物组合物在短时间内，例如15min时就可达到完全的释放。采用聚乙二醇作为粘合剂，能够制备得到高硬度和/或高溶出度的甲磺酸伊马替尼药物组合物，尤其是甲磺酸伊马替尼片剂。
市售的Gleevec药品的硬度经测定仅为5~6kg/cm2，参考进口产品质量标准，采用浆法，在37±0.5°C下，以1000ml的0.1M HCL作为溶出介质，转速为50rpm，用ZRS-8G型智能溶出试验仪，按照中国药典溶出度测定第二法，测定溶出度。实验结果显示15min时Gleevec能够溶出90%以上的活性成分。本申请的含有甲磺酸伊马替尼和聚乙二醇的片剂在具有相同或更高的溶出结果的情况下，其硬度能够高达8~20kg/cm2，并且与市售Gleevec药品比较，其具有同样的稳定性。
实施例
实施例1-5
制备步骤：
a．混合甲磺酸伊马替尼、微晶纤维素、1/2处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇6000；
b．向步骤a中获得的混合物中加入润湿剂，随后湿法制粒，该润湿剂分别为纯化水、无水乙醇、70%乙醇、丙酮和异丙醇；
c．加入剩余的1/2处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮、无水胶态二氧化硅和硬脂酸镁，并均匀混合以形成混合物；以及
d．将步骤c中获得的混合物压制成片剂，并用欧巴代进行薄膜包衣。
测定实施例1-5制备的片剂与市售的Gleevec药品的硬度及溶出度，溶出度测定采用浆法，以1000ml的0.1M HCL作为溶出介质，转速为50rpm，用ZRS-8G型智能溶出试验仪，按照中国药典溶出度测定第二法，进行测定。结果见下面表1。
表1
以上结果表明，采用本申请的制备方法，使用不同的润湿剂制备的含有甲磺酸伊马替尼和聚乙二醇的片剂具有更好的硬度，并且具有与市售的Gleevec药品相同、甚至更高的溶出度。
实施例6-8
制备步骤：
a．均匀地混合甲磺酸伊马替尼、微晶纤维素、乳糖、1/2处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮、粘合剂和二氧化硅，所述粘合剂分别为聚乙二醇6000、聚乙二醇4000和聚乙二醇8000；
b．向步骤a中获得的混合物中加入硬脂酸镁并混合均匀；
c．压紧步骤b中获得的混合物；
d．粉碎步骤c中获得的混合物；以及
e．向步骤d中获得的混合物中加入剩余的1/2处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮，并混合均匀，随后压制成片剂，然后用欧巴代进行包衣。
测定实施例6-8制备的片剂与市售Gleevec药品的硬度及溶出度，溶出度测定采用浆法，以1000ml的0.1M HCL作为溶出介质，转速为50rpm，用ZRS-8G型智能溶出试验仪，按照中国药典溶出度测定第二法，进行测定。结果见下面表2。
表2
以上结果表明，采用本申请的制备方法，采用不同型号的聚乙二醇作为粘合剂，经干法制粒制备的含有甲磺酸伊马替尼和聚乙二醇的片剂具有更好的硬度，并且具有与市售的Gleevec药品相同、甚至更高的溶出度
实施例9-12
制备步骤：
a．均匀地混合甲磺酸伊马替尼、微晶纤维素和1/2处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮；
b．向步骤a中获得的混合物中加入粘合剂，随后进行湿法制粒，所述粘合剂分别为2wt%聚乙二醇6000的水溶液、5wt%聚乙二醇4000的无水乙醇溶液、5wt%聚乙二醇8000的70vol%乙醇溶液和5wt%聚乙二醇6000的50vol%乙醇溶液;
c．加入剩余的1/2处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸镁，并均匀混合以形成混合物；以及
d．将步骤c中获得的混合物压制成片剂，然后用欧巴代进行包衣。
测定实施例9-12制备的片剂与市售Gleevec药品的硬度及溶出度，溶出度测定采用浆法，以1000ml的0.1M HCL作为溶出介质，转速为50rpm，用ZRS-8G型智能溶出试验仪，按照中国药典溶出度测定第二法，进行测定。结果见下面表3。
表3
以上结果表明，采用本申请的制备方法，采用聚乙二醇溶液作为粘合剂制备的含有甲磺酸伊马替尼和聚乙二醇的片剂具有更好的硬度，并且与市售的Gleevec药品相比，具有相同、甚至更高的溶出度
对比例1-2
按照专利申请CN03808869.X公开的湿法制粒工艺，制备伊马替尼片剂，以乙醇溶液进行制粒。
制备步骤：
a．将甲磺酸伊马替尼、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素混合均匀；
b．向步骤a中获得的混合物中加入95vol%乙醇，并进行湿法制粒；
c．加入上表中所列的外加物料，并混合均匀；
d．将步骤c中获得混合物压制成片剂。
对比例3-4
按照专利申请CN201110316726.2公开的湿法制粒工艺，制备伊马替尼片剂，以无水乙醇或丙酮进行制粒：
制备步骤：
a．将甲磺酸伊马替尼、乳糖、聚维酮混合均匀；
b．向步骤a中获得混合物中加入无水乙醇或丙酮进行湿法制粒；
c．加入上表所列的外加物料，并混合均匀；
d．将步骤c中获得混合物压制成片剂，然后用欧巴代进行包衣。
测定对比例1-4制备的片剂硬度及溶出度，溶出度测定采用浆法，以1000ml的0.1M HCL作为溶出介质，转速为50rpm，用ZRS-8G型智能溶出试验仪，按照中国药典溶出度测定第二法，进行测定。结果见下面表4。
表4
| 项目 | 硬度kg/cm2 | 15min溶出度% |
| 实施例1 | 15.3 | 93.5 |
| 实施例2 | 12.6 | 98.8 |
| 实施例3 | 12.2 | 95.5 |
| 实施例4 | 11.8 | 98.5 |
| 实施例5 | 12.2 | 95.2 |
| 实施例6 | 13.7 | 95.3 |
| 实施例7 | 14.2 | 96.2 |
| 实施例8 | 17.2 | 93.8 |
| 实施例9 | 12.6 | 94.2 |
| 实施例10 | 16.8 | 95.7 |
| 实施例11 | 14.5 | 94.5 |
| 实施例12 | 13.8 | 95.5 |
| 对比例1 | 6.2 | 89.8 |
| 对比例2 | 5.8 | 88.7 |
| 对比例3 | 6.5 | 90.5 |
| 对比例4 | 7.2 | 88.6 |
由上述结果可以看到，与按照现有技术制备的甲磺酸伊马替尼片剂（对比例1-4）相比，本申请的含有甲磺酸伊马替尼和聚乙二醇的片剂（实施例1-12）具有更高的硬度和更高的溶出度，其在15min时的溶出度均大于90%，甚至高达98.8%。
Claims (19)
1.药物组合物，其包含甲磺酸伊马替尼和聚乙二醇并且所述药物组合物为包衣片，其中所述聚乙二醇的平均分子量为3,000-12,000且用作粘合剂，并且基于所述药物组合物的总重量，所述聚乙二醇的量为0.5wt％至10.0wt％。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇的平均分子量为4,000-8,000。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇的平均分子量为6,000。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇为聚乙二醇10000、聚乙二醇8000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000或聚乙二醇3350。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇为聚乙二醇6000、聚乙二醇8000或聚乙二醇4000。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇为聚乙二醇6000。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中基于所述药物组合物的总重量，所述聚乙二醇的量为1wt％至6wt％。
8.根据权利要求1-7中任一项权利要求所述的药物组合物，其还包含选自崩解剂、填充剂、助流剂和润滑剂中的一种或多种药物可接受的赋形剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮。
11.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉中的一种或多种。
12.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述助流剂为无水胶态二氧化硅或胶态二氧化硅。
13.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。
14.制备权利要求1-13中任一项所述的包含甲磺酸伊马替尼和聚乙二醇的包衣片形式的药物组合物的方法，其包括如下步骤：
a.均匀地混合甲磺酸伊马替尼、填充剂、一部分的崩解剂和包含聚乙二醇的粘合剂；
b.向步骤a中获得的混合物中加入润湿剂，随后湿法制粒；
c.加入剩余部分的崩解剂、任选的助流剂和任选的润滑剂，并均匀混合以形成混合物；以及
d.将步骤c中获得的混合物压制成片剂；
其中所述润湿剂选自水、乙醇、丙酮和异丙醇中的一种或多种。
15.制备权利要求1-13中任一项所述的包含甲磺酸伊马替尼和聚乙二醇的包衣片形式的药物组合物的方法，其包括如下步骤：
a.均匀地混合甲磺酸伊马替尼、填充剂、一部分的崩解剂、包含聚乙二醇的粘合剂和任选的助流剂；
b.压紧步骤a中获得的混合物；
c.粉碎步骤b中获得的混合物；以及
d.向步骤c中获得的混合物中加入剩余部分的崩解剂，并混合均匀，随后压制成片剂。
16.如权利要求15所述的方法，其还包括在压紧步骤a中获得的混合物之前，向所述步骤a中获得的混合物中加入润滑剂并混合均匀。
17.制备权利要求1-13中任一项所述的包含甲磺酸伊马替尼和聚乙二醇的包衣片形式的药物组合物的方法，其包括如下步骤：
a.均匀地混合甲磺酸伊马替尼、填充剂和一部分的崩解剂；
b.向步骤a中获得的混合物中加入粘合剂，随后湿法制粒；
c.加入剩余部分的崩解剂、任选的助流剂和任选的润滑剂并均匀混合以形成混合物；以及
d.将步骤c中获得的混合物压制成片剂；
所述粘合剂为1.0wt％～5.0wt％的聚乙二醇溶液，其中溶剂选自水、乙醇、丙酮和异丙醇中的一种或多种。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述溶剂为水、乙醇或乙醇和水的混合物。
19.权利要求1-13中任一项所述的包含甲磺酸伊马替尼和聚乙二醇的包衣片形式的药物组合物在制备用作选择性酪氨酸激酶抑制剂的药物中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210441435.0A CN103800334B (zh) | 2012-11-07 | 2012-11-07 | 甲磺酸伊马替尼的药物组合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210441435.0A CN103800334B (zh) | 2012-11-07 | 2012-11-07 | 甲磺酸伊马替尼的药物组合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103800334A CN103800334A (zh) | 2014-05-21 |
| CN103800334B true CN103800334B (zh) | 2016-12-21 |
Family
ID=50698033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210441435.0A Expired - Fee Related CN103800334B (zh) | 2012-11-07 | 2012-11-07 | 甲磺酸伊马替尼的药物组合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103800334B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104146973B (zh) * | 2014-08-14 | 2017-09-05 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 一种含有甲磺酸伊马替尼组合物及其制备方法 |
| CN114259497A (zh) * | 2016-07-26 | 2022-04-01 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 氨基嘧啶类化合物的药物组合物及其制备方法 |
| TWI661841B (zh) * | 2017-04-19 | 2019-06-11 | 三凡生技研發股份有限公司 | 用於分散疏水性植物萃取物之載劑 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101401797A (zh) * | 2008-11-17 | 2009-04-08 | 北京诚创康韵医药科技有限公司 | 一种含有甲磺酸伊马替尼的泡腾片及其制备方法 |
| WO2010081443A2 (en) * | 2009-01-13 | 2010-07-22 | Zentiva, K.S. | Dosage forms of tyrosine kinase inhibitors |
| CN102240291A (zh) * | 2011-05-18 | 2011-11-16 | 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 | 一种含伊马替尼的组合物及其制备方法 |
-
2012
- 2012-11-07 CN CN201210441435.0A patent/CN103800334B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101401797A (zh) * | 2008-11-17 | 2009-04-08 | 北京诚创康韵医药科技有限公司 | 一种含有甲磺酸伊马替尼的泡腾片及其制备方法 |
| WO2010081443A2 (en) * | 2009-01-13 | 2010-07-22 | Zentiva, K.S. | Dosage forms of tyrosine kinase inhibitors |
| CN102240291A (zh) * | 2011-05-18 | 2011-11-16 | 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 | 一种含伊马替尼的组合物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 几种新辅料对宫血灵片剂硬度、崩解度的影响;齐瑗晶等;《山东医药工业》;19901231;第9卷(第3期);第16-17页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103800334A (zh) | 2014-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5750847B2 (ja) | アトルバスタチン経口投与用粒子状医薬組成物 | |
| CN102970982B (zh) | 肠溶片剂 | |
| US20220249491A1 (en) | Oral solid tablet comprising bruton's tyrosine kinase inhibitor and preparation method therefor | |
| CN101983055A (zh) | 以咪达那新为有效成分的口腔内速崩片的制造方法 | |
| CN1762357B (zh) | 一种莫西沙星口服药物制剂及其制备方法 | |
| CN102791271A (zh) | 抗凝剂的溶出改善方法 | |
| CN103705478B (zh) | 含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服片剂 | |
| CN103768063B (zh) | 一种盐酸莫西沙星药物组合物及其制备方法 | |
| CN103800334B (zh) | 甲磺酸伊马替尼的药物组合物及其制备方法 | |
| CN103610658B (zh) | 一种免疫调节剂缓释剂及其制备方法 | |
| EP2620140A1 (en) | Crizotinib containing compositions | |
| TWI414295B (zh) | 具優異產品性能及病患順服性之醫藥組合物 | |
| JP4870402B2 (ja) | プランルカスト水和物含有錠の製造方法 | |
| CN102772403B (zh) | 普拉克索制剂及其制备方法 | |
| CN101862325A (zh) | 一种含有坎地沙坦酯的药物组合物 | |
| CN107072954B (zh) | 用于口服给药的包含洛贝格列酮的药物组合物 | |
| CN104666263B (zh) | 一种含有左乙拉西坦的片剂及其制备方法 | |
| CN102138923B (zh) | 盐酸头孢卡品酯组合物及其制备方法 | |
| CN102138922B (zh) | 盐酸头孢卡品酯组合物及其制备方法 | |
| CN103768034A (zh) | 一种含有盐酸安非他酮的缓控释固体组合物 | |
| CN115350157B (zh) | 一种含有盐酸帕罗西汀的片剂及其制备方法 | |
| CN103142533A (zh) | 一种依托泊苷肠溶片 | |
| CN103494809B (zh) | 一种包含罗匹尼罗的组合物的制备方法 | |
| CN103565767A (zh) | 雷诺嗪缓释片片芯、包衣片及其制备方法 | |
| CN107744509A (zh) | 枸橼酸莫沙必利片剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 100871, Beijing, Haidian District, Cheng Fu Road, No. 298, Zhongguancun Fangzheng building, 5 floor Patentee after: PEKING UNIVERSITY FOUNDER GROUP Co.,Ltd. Patentee after: PKUCARE PHARMACEUTICAL R&D CENTER Patentee after: PKU HEALTHCARE INDUSTRY Group Address before: 100871, Beijing, Haidian District, Cheng Fu Road, No. 298, Zhongguancun Fangzheng building, 5 floor Patentee before: PEKING UNIVERSITY FOUNDER GROUP Co.,Ltd. Patentee before: PKUCARE PHARMACEUTICAL R&D CENTER Patentee before: Pku Healthcare Industry Group Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20221013 Address after: 3007, Hengqin international financial center building, No. 58, Huajin street, Hengqin new area, Zhuhai, Guangdong 519031 Patentee after: New founder holdings development Co.,Ltd. Patentee after: PKUCARE PHARMACEUTICAL R&D CENTER Patentee after: Peking University Medical Management Co.,Ltd. Address before: 100871, Beijing, Haidian District, Cheng Fu Road, No. 298, Zhongguancun Fangzheng building, 5 floor Patentee before: PEKING UNIVERSITY FOUNDER GROUP Co.,Ltd. Patentee before: PKUCARE PHARMACEUTICAL R&D CENTER Patentee before: PKU HEALTHCARE INDUSTRY Group |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20161221 |