CN104146973B - 一种含有甲磺酸伊马替尼组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有甲磺酸伊马替尼的组合物，由聚乙二醇、微粉硅胶和硬脂酸镁组成；本发明还公开制备含有有甲磺酸伊马替尼片的方法，采用喷入熔融聚乙二醇制粒法，解决了遇水粘度变大等问题的技术缺陷。本发明提供的甲磺酸伊马替尼组合物，特别是片剂质量稳定、溶出度好；所公开的制备方法操作简单，成本低廉，非常适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，涉及一种甲磺酸伊马替尼片及其制备方法。
背景技术
甲磺酸伊马替尼是瑞士诺华公司开发的一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，属苯胺喹唑啉类化合物。FDA已于2001年5月批准用于治疗慢性骨髓性白血病，2002年2月FDA进一步批准甲磺酸伊马替尼用于胃肠基质肿瘤的治疗。甲磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和SCF介导的细胞行为。其化学名为：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐。
甲磺酸伊马替尼为白色或类白色，淡棕色或淡黄色结晶性粉末，水中溶解性很好，在pH≤5.5的缓冲液中可溶，随pH增大，溶解度减小直至不溶。美国FDA批准上市的甲磺酸伊马替尼片规格为100mg和400mg。
EP1762230B1保护了生产包衣片的工艺，主要是干法制粒工艺；WO2009042803A1公开了采用干法制粒工艺生产甲磺酸伊马替尼片的技术；CN201110246860.X提供了一种包含甲磺酸伊马替尼的组合物及其制备方法，以甲磺酸伊马替尼为活性成分，同样采用干法制粒的制备工艺。但采用干法制粒进行甲磺酸伊马替尼片的生产，在商业化生产中有着一定的缺陷，相对而言，干法制粒工艺中粉尘产生量要大于湿法制粒工艺，这对于甲磺酸伊马替尼这种抗肿瘤药而言，是不利于生产者的健康防护的。
甲磺酸伊马替尼制剂工艺过程中主要存在制粒的问题，用水制粒会产生很大粘性而不利于制得均匀的颗粒且容易变色，用有机溶剂制粒存在着制粒与干燥设备防爆的安全隐患以及有机溶剂回收的环保问题。
CN200910142577.5公开了用用水湿法制粒的工艺。但发明人发现在湿法制粒过程中采用水是不太合适的，甲磺酸伊马替尼遇到水会产生很大的粘性，使用水作为粘合剂进行制粒，容易在制粒过程产生较大的团块，进而影响后续的整粒工艺的难度和收率，以及进一步影响干燥效率，同时用水制粒会导致原料的变色。
CN 201110316726.2公开了一种甲磺酸伊马替尼片的制备方法，该方法为以有机溶剂或体积浓度大于70％的有机溶剂溶液为制粒溶液。但5分钟溶出仅为40％，另外采用70％有机溶剂制粒，也导致了原料的变色。
CN 201310032624.7公开了一种甲磺酸伊马替尼片及其制备方法。处方中交联聚维酮的含量为8-30％，二氧化硅为8-40％。制备工艺为：甲磺酸伊马替尼与无水有机溶剂制粒，干燥后与交联聚维酮、二氧化硅及填充剂和润滑剂混合均匀，压片而成。然而采用有机溶剂制粒存在有机溶剂残留、制粒与干燥设备防爆的安全隐患以及有机溶剂回收的环保问题。
因此，提供一种简单、安全、质量稳定的甲磺酸伊马替尼片十分必要。
发明内容
本发明的目的是克服现有工艺过程中干法制粒容易产生粉尘、有机溶剂制粒存在有机溶剂残留、湿法制粒遇水粘度大等问题的技术缺陷，提供一种稳定的、溶出度好、操作简单、成本低廉、高效的制备工艺，以适合工业化大生产。
针对上述现有技术中的不足，本发明的目的在于提供一种简便、稳定、体外快速溶出的含有甲磺酸伊马替尼的组合物，特别是片剂，及其制备方法。
针对甲磺酸伊马替尼用干法制粒产生有毒粉尘不利于健康，用水制粒会产生很大粘性而不利于制得均匀的颗粒且容易变色的难题，用有机溶剂制粒存在着制粒与干燥设备防爆的安全隐患以及有机溶剂回收的环保问题，我们采用水溶性载体材料聚乙二醇加热后的熔融液为粘合剂制粒取得了意想不到的效果。该工艺无需用到水或其它有机溶剂，也不会造成粉尘飞扬，而且水溶性材料聚乙二醇能有效分散甲磺酸伊马替尼，使溶出实验时甲磺酸伊马替尼不易堆积和结团，解决了以上问题。同时，甲磺酸伊马替尼有苦味，将聚乙二醇包裹于甲磺酸伊马替尼外面，减少了其苦味，大大提高了患者的依从性。
本发明提供了一种甲磺酸伊马替尼片，由甲磺酸伊马替尼、聚乙二醇、微粉硅胶、硬脂酸镁组成；以重量计，其中甲磺酸伊马替尼为1份，聚乙二醇为1/5-3份、微粉硅胶为1/400-1/10份、硬脂酸镁为1/400-1/10份。
其中所述聚乙二醇分子量范围是1500-20000，优选2000。
其中聚乙二醇优选1-2份。
本发明还提供了一种甲磺酸伊马替尼片的制备方法：
(1)将聚乙二醇加热到熔融；
(2)将甲磺酸伊马替尼放入流化床中，同时以10-20g/min的喷液速度喷入熔融聚乙二醇制粒；
(3)外加微粉硅胶和硬脂酸镁混合；
(4)压片。
聚乙二醇分子量1500以下的聚乙二醇在夏季30-40℃高温时为液态，而分子量20000的聚乙二醇是药用辅料的最高级别，故聚乙二醇分子量范围选择1500-20000，优选2000。聚乙二醇分子量、熔点与外观见下表1；另选脂溶性的熔点低于70度的辅料氢化植物油、氢化蓖麻油、混合脂肪酸甘油酯分别试验，将这些辅料用来替换处方中的聚乙二醇，结果由于药物被脂溶性材料的包裹而溶出非常慢。
表1：聚乙二醇分子量、熔点与外观
| 聚乙二醇分子量 | 熔点(℃) | 外观 |
| 1000 | 37±2 | 白色蜡状 |
| 1500 | 46±2 | 白色蜡状 |
| 2000 | 51±2 | 白色固体 |
| 4000 | 55±2 | 白色固体 |
| 6000 | 57±2 | 白色固体 |
| 8000 | 60±2 | 白色固体 |
| 10000 | 61±2 | 白色固体 |
| 20000 | 62±2 | 白色固体 |
本发明的技术效果主要体现在：
1、避免了常规用干法制粒产生有毒粉尘不利于健康的问题；
2、未使用水制粒，避免了用水制粒会产生很大粘性而不利于制得均匀的颗粒且容易变色的难题；
3、未使用有机溶剂，避免了用有机溶剂制粒存在有机溶剂残留、制粒与干燥设备防爆的安全隐患以及有机溶剂回收的环保问题；
4、辅料种类少，减少了成本及辅料带来杂质的风险；
5、甲磺酸伊马替尼有苦味，将聚乙二醇包裹于甲磺酸伊马替尼外面，减少了其苦味，大大提高了患者的依从性。
6、质量稳定，产品放置6个月后实验结果显示，溶出度合格、有关物质未明显增加；
7、生产工艺操作简单，成本低廉，非常适合工业化生产。
具体实施例
通过下面给出的具体实施例，可以进一步清楚的了解本发明，但他们不是对本发明的限定。
实施例1
处方：
| 原辅料名称 | 每片量(mg) | 重量比 | 作用 |
| 甲磺酸伊马替尼 | 100 | 1 | 主药 |
| 聚乙二醇2000 | 145 | 1.45 | 载体材料，粘合剂 |
| 微粉硅胶 | 2.5 | 0.025 | 助流剂 |
| 硬脂酸镁 | 2.5 | 0.025 | 润滑剂 |
工艺(10万片)：
将聚乙二醇2000加热到60℃熔融；将1kg甲磺酸伊马替尼放入流化床中，进风口温度45-55℃，同时以10-20g/min的喷液速度和0.05-0.2Mpa雾化压力顶喷入上述熔融液制粒；制粒后颗粒再外加微粉硅胶和硬脂酸镁混合，测定中间体含量，压片。
实施例2
处方：
| 原辅料名称 | 每片量(mg) | 重量比 | 作用 |
| 甲磺酸伊马替尼 | 400 | 1 | 主药 |
| 聚乙二醇1500 | 400 | 1 | 载体材料，粘合剂 |
| 微粉硅胶 | 1 | 0.0025 | 助流剂 |
| 硬脂酸镁 | 20 | 0.05 | 润滑剂 |
工艺：
将聚乙二醇1500加热到55℃熔融；将甲磺酸伊马替尼放入流化床中，进风口温度40-50℃，同时以10-20g/min的喷液速度和0.05-0.2Mpa雾化压力顶喷入上述熔融液制粒；制粒后颗粒再外加微粉硅胶和硬脂酸镁混合，测定中间体含量，压片。
实施例3
处方：
| 原辅料名称 | 每片量(mg) | 重量比 | 作用 |
| 甲磺酸伊马替尼 | 100 | 1 | 主药 |
| 聚乙二醇4000 | 25 | 0.25 | 载体材料，粘合剂 |
| 微粉硅胶 | 10 | 0.1 | 助流剂 |
| 硬脂酸镁 | 2.5 | 0.025 | 润滑剂 |
工艺：
将聚乙二醇4000加热到70℃熔融；将甲磺酸伊马替尼放入流化床中，进风口温度50-60℃，同时以10-20g/min的喷液速度和0.05-0.2Mpa雾化压力顶喷入上述熔融液制粒；制粒后颗粒再外加微粉硅胶和硬脂酸镁混合，测定中间体含量，压片。
实施例4
处方：
| 原辅料名称 | 每片量(mg) | 重量比 | 作用 |
| 甲磺酸伊马替尼 | 100 | 1 | 主药 |
| 聚乙二醇8000 | 300 | 3 | 载体材料，粘合剂 |
| 微粉硅胶 | 5 | 0.05 | 助流剂 |
| 硬脂酸镁 | 0.25 | 0.0025 | 润滑剂 |
工艺：
将聚乙二醇8000加热到75℃熔融；将甲磺酸伊马替尼放入流化床中，进风口温度50-60℃，同时以10-20g/min的喷液速度和0.05-0.2Mpa雾化压力顶喷入上述熔融液制粒；制粒后颗粒再外加微粉硅胶和硬脂酸镁混合，测定中间体含量，压片。
实施例5
处方：
| 原辅料名称 | 每片量(mg) | 重量比 | 作用 |
| 甲磺酸伊马替尼 | 100 | 1 | 主药 |
| 聚乙二醇10000 | 200 | 2 | 载体材料，粘合剂 |
| 微粉硅胶 | 5 | 0.05 | 助流剂 |
| 硬脂酸镁 | 10 | 0.1 | 润滑剂 |
工艺：
将聚乙二醇10000加热到75℃熔融；将甲磺酸伊马替尼放入流化床中进风口温度55-65℃，同时以10-20g/min的喷液速度和0.05-0.2Mpa雾化压力顶喷入上述熔融液制粒；制粒后颗粒再外加微粉硅胶和硬脂酸镁混合，测定中间体含量，压片。
实施例6
处方：
| 原辅料名称 | 每片量(mg) | 重量比 | 作用 |
| 甲磺酸伊马替尼 | 100 | 1 | 主药 |
| 聚乙二醇20000 | 150 | 1.5 | 载体材料，粘合剂 |
| 微粉硅胶 | 2.5 | 0.025 | 助流剂 |
| 硬脂酸镁 | 2.5 | 0.025 | 润滑剂 |
工艺：
将聚乙二醇20000加热到80℃熔融；将甲磺酸伊马替尼放入流化床中，进风口温度60-70℃，同时以10-20g/min的喷液速度和0.05-0.2Mpa雾化压力顶喷入上述熔融液制粒；制粒后颗粒再外加微粉硅胶和硬脂酸镁混合，测定中间体含量，压片。
实施例7
实施例1产品6个月保藏条件：温度25℃，湿度60％。
照中国药典2010年版二部附录V D高效液相色谱法测定含量、有关物质及溶出度。
| 片剂 | 含量(％) | 有关物质(％) | 15分钟溶出度(％) |
| 实施例1 | 99.4 | 0.3 | 99.6 |
| 实施例2 | 99.2 | 0.4 | 99.4 |
| 实施例3 | 99.4 | 0.2 | 99.5 |
| 实施例4 | 99.5 | 0.4 | 99.4 |
| 实施例5 | 99.6 | 0.3 | 99.2 |
| 实施例6 | 99.3 | 0.3 | 99.3 |
| 实施例1产品6个月 | 99.5 | 0.4 | 99.2 |
从上面的实验结果可以看到，产品质量稳定，放置6个月溶出合格、有关物质未明显增加。
Claims (4)
1.一种含甲磺酸伊马替尼组合物，由甲磺酸伊马替尼、聚乙二醇、微粉硅胶、硬脂酸镁组成，以重量计，其中甲磺酸伊马替尼为1份，聚乙二醇为1-2份、微粉硅胶为0.0025-0.1份、硬脂酸镁为0.0025-0.1份；其中所述的组合物为片剂；其中所述的组合物，采用以下方法制备得到：
(1)将聚乙二醇加热到熔融；
(2)将甲磺酸伊马替尼放入流化床中，喷入熔融聚乙二醇制粒；
(3)外加微粉硅胶和硬脂酸镁混合；
(4)压片。
2.如权利要求1所述的含甲磺酸伊马替尼组合物，其特征在于所述聚乙二醇分子量范围是1500-20000。
3.如权利要求1所述的含甲磺酸伊马替尼组合物，其特征在于所述聚乙二醇分子量范围是2000。
4.一种制备如权利要求1所述含甲磺酸伊马替尼组合物的方法，其特征在于，
(1)将聚乙二醇加热到熔融；
(2)将甲磺酸伊马替尼放入流化床中，喷入熔融聚乙二醇制粒；
(3)外加微粉硅胶和硬脂酸镁混合；
(4)压片。
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