CN104844576B

CN104844576B - 一种兰索拉唑或右旋兰索拉唑晶型化合物及其制备方法

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Publication number: CN104844576B
Application number: CN201510208666.0A
Authority: CN
Inventors: 何雅官; 韩云龙; 王广明; 徐太平
Original assignee: Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2015-04-28
Filing date: 2015-04-28
Publication date: 2017-03-08
Anticipated expiration: 2035-04-28
Also published as: CN104844576A

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种兰索拉唑或右旋兰索拉唑晶型化合物及其制备方法。所述的兰索拉唑或右旋兰索拉唑晶型化合物均为三水合物晶型，分子式为C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S·3H₂O，其结构式分别为式(I)和式(II)所示：

Description

一种兰索拉唑或右旋兰索拉唑晶型化合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种兰索拉唑或右旋兰索拉唑晶型化合物及其制备方法。

背景技术

兰索拉唑(Lansoprazole)化学名为：(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，其化学结构式为：

兰索拉唑于1991年12月由日本武田公司开发的具有抗酸作用的苯并咪唑类衍生物，它作用于胃壁细胞的H⁺-K⁺-ATP酶，使壁细胞的H⁺不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎，并用来根除幽门螺旋杆菌。

兰索拉唑是新型质子泵抑制剂，是奥美拉唑的升级换代产品，兰索拉唑因在吡啶环4位侧链导入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度较奥美拉唑提高30％以上，亲脂性也强于奥美拉唑，因此本品在酸性条件下可迅速地透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥药效，对HP的抑菌活性提高为奥美拉唑的四倍。

现有技术中公开了兰索拉唑的很多晶型，如CN1355798A中公开了兰索拉唑的无水晶型(I型)及兰索拉唑的1.5水晶型(II型)。US2009/0018339A1中描述了兰索拉唑A晶型及B晶型，事实上，B晶型是不稳定的，为亚稳态晶型，在一定条件下会经历固-固相转变，形成A晶型。

CN102558154A公开了一种兰索拉唑结晶化合物，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.8°、7.5°、9.1°、11.8°、12.1°、12.8°、13.3°、15.6°、16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和31.5°处显示出特征衍射峰。

CN102180866A公开了兰索拉唑的M晶型和N晶型，其中M晶型的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为：6.519°、9.373°、9.989°、10.548°、13.123°、14.298°、14.914°、15.642°、18.104°、18.720°、19.672°、20.231°、24.205°、25.492°、27.899°时具有特征峰；N晶型的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为：5.438°、7.062°、8.230°、9.216°、11.022°、11.789°、12.610°、13.541°、20.603°、21.862°、26.242°时具有特征峰。

CN1681802A公开了兰索拉唑的三种固体晶型，分别命名为D、E和F型，同时也公开了兰索拉唑的这些固体晶型的制备方法。

CN103664889A也公开了一种兰索拉唑晶型化合物。

兰索拉唑具有一个手性中心硫原子，因此具有两个光学异构体。研究表明(R)-构型的兰索拉唑药效明显优于兰索拉唑消旋体，且光学活性的兰索拉唑毒副作用比消旋体要低。

现有技术中也公开了右旋兰索拉唑的多种晶型，如CN102234265A公开了右旋兰索拉唑的两个半结晶水晶型，CN102875531A公开了一种(R)-兰索拉唑无水晶型及其制备方法，CN104086532A公开了右兰索拉唑晶型α、晶型β和晶型γ。

然而，根据兰索拉唑的化学结构特点，兰索拉唑或右旋兰索拉唑在生产、存放过程中易产生如下杂质A、杂质B和杂质E，这些微量杂质会影响药物质量。虽然上述兰索拉唑或右旋兰索拉唑的某些晶型在一定程度上改善了其吸湿性、溶解性或稳定性，但是本发明人在对上述某些晶型的杂质进行考察后其结果并不理想。有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种兰索拉唑晶型化合物，该兰索拉唑晶型化合物不仅具有较好的流动性和改善的溶出度，而且所提供的兰索拉唑晶型化合物中不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著降低，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小。

本发明的第二目的在于提供所述的兰索拉唑晶型化合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种含有上述兰索拉唑晶型化合物的药物组合物。

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种兰索拉唑晶型化合物，其中：所述的兰索拉唑晶型化合物为结晶水合物，其分子式为C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S·3H₂O。

根据兰索拉唑的化学结构特点，兰索拉唑或右旋兰索拉唑在生产、存放过程中易产生杂质A、杂质B和杂质E，这些微量杂质会影响药物的质量。现有技术提供的的兰索拉唑或右旋兰索拉唑的某些晶型大多从稳定性、吸湿性或溶解性方面进行改善，其杂质并未得到有效地控制。

本发明人在对其进行了大量的研究后，得到了一种兰索拉唑三水合物，并惊喜地发现所述的兰索拉唑三水合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著降低，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小。

进一步通过试验发现本发明所提供的兰索拉唑三水合物具有较好的流动性和显著改善的溶出度。

进一步的，所述的结晶水合物为外消旋兰索拉唑三水合物，其结构式如式(I)所示：

本发明所述的外消旋兰索拉唑三水合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

本发明所述的结晶水合物还可以为右旋兰索拉唑三水合物，其结构式如式(II)所示：

所述的右旋兰索拉唑三水合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图3所示。

本发明所提供的兰索拉唑或右旋兰索拉唑晶型化合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著降低，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小。

现有技术的兰索拉唑或右旋兰索拉唑由于具有较强的吸湿性，导致其流动性不好，不利于制剂过程的操作；并且由于在水中几乎不溶，属于低溶解度、高渗透类药物，溶出速率是其吸收的限速步骤。由于溶出速率直接影响起效的快慢、药效的强弱和维持时间，因此，提高难溶性药物的溶出速度常常成为改善其口服生物利用度的首要步骤。本发明通过试验进一步发现本发明所提供的兰索拉唑或右旋兰索拉唑晶型化合物具有较好的流动性和显著改善的溶出度。

本发明还提供上述兰索拉唑晶型化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

1)取兰索拉唑或右旋兰索拉唑粗品，于40～50℃下加入混合溶液A，搅拌至全部溶解，得兰索拉唑或右旋兰索拉唑溶液，其中，所述的混合溶液A为N-甲基吡咯烷酮与甲醇以3～5:1的体积比配制而成的；

2)将步骤1)所得的兰索拉唑或右旋兰索拉唑溶液自然降温至室温，在搅拌下加入混合溶液B，加毕，降温至0～5℃，有晶体析出，其中，所述的混合溶液B为丙酮和水以1：3～4的体积比配制而成的；

3)在温度0～5℃的环境中静置2～4小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤，真空干燥得到所述的兰索拉唑或右旋兰索拉唑晶型化合物。

现有技术提供的制备方法制得的兰索拉唑或右旋兰索拉唑的某些晶型大多从稳定性、吸湿性或溶解性方面进行改善。然而根据兰索拉唑的化学结构特点，兰索拉唑或右旋兰索拉唑在生产、存放过程中易产生杂质A、杂质B和杂质E，这些微量杂质会影响药物的质量，而现有技术的方法制得的兰索拉唑或右旋兰索拉唑中的杂质A、杂质B和杂质E并未得到有效地控制。

本发明人在对其进行了大量的研究后，得到了上述制备方法，并惊喜地发现采用上述制备方法制得的兰索拉唑或右旋兰索拉唑晶型化合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著降低，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小。

进一步通过试验发现本发明所提供的兰索拉唑或右旋兰索拉唑晶型化合物具有较好的流动性和显著改善的溶出度。

上述制备方法中，其中，步骤1)中所述的兰索拉唑或右旋兰索拉唑粗品的质量与混合溶液A的体积比为0.05～0.08g：1ml。

步骤2)中所述搅拌的搅拌速度为1200～1500r/min；所述的混合溶液B与兰索拉唑或右旋兰索拉唑溶液的体积比为18～22：1。

本发明还进一步提供一种含有兰索拉唑晶型化合物的药物组合物，所述的药物组合物含有本发明所述的外消旋兰索拉唑三水合物或者右旋兰索拉唑三水合物。

本发明所述的药物组合物可制备成药学上可接受的各种剂型，作为优选方案，本发明所述的药物组合物为注射剂或口服制剂，所述的注射剂为冻干粉针剂，所述的口服制剂为肠溶胶囊或肠溶片。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

本发明所提供的兰索拉唑或右旋兰索拉唑晶型化合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著降低，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小，并且具有较好的流动性和显著改善的溶出度。

附图说明

图1为本发明实施例1所制得的兰索拉唑晶型化合物的X-射线粉末衍射图谱；

图2为本发明实施例1所制得的兰索拉唑晶型化合物的热重分析图；

图3为本发明实施例9所制得的右旋兰索拉唑晶型化合物的X-射线粉末衍射图谱；

图4为本发明实施例9所制得的右旋兰索拉晶型化合物的热重分析图。

具体实施方式

以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。

【实施例1】兰索拉唑晶型化合物的制备

(1)取兰索拉唑粗品100g，于45℃下加入混合溶液A2000ml，搅拌至全部溶解，得兰索拉唑溶液，其中所述的混合溶液A为N-甲基吡咯烷酮与甲醇以4:1的体积比配制而成的；

(2)将步骤1)所得的兰索拉唑溶液自然降温至室温，在搅拌速度为1480r/min的搅拌下加入混合溶液B，加毕，降温至2℃，有晶体析出，其中所述的混合溶液B与兰索拉唑溶液的体积比为20：1，所述的混合溶液B为丙酮和水以1：3.5的体积比配制而成的；

(3)在温度2℃的环境中静置3小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤，真空干燥得到所述的兰索拉唑晶型化合物。

采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(％)计算值为：C(45.39)，H(4.73)，F(13.48)，N(9.93)，O(18.91)，S(7.56)；元素分析(％)测定值：C(45.41)，H(4.75)，F(13.45)，N(9.92)，O(18.93)，S(7.54)。其分子式为C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S·3H₂O。

将所制得的兰索拉唑化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图为图1所示。

卡式水分测定：将实施例1的样品进行卡式水分测定，结果为12.78％。

将所得的兰索拉唑晶型化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪得到的热重分析图如图2所示，热重分析实验表明：该实施例制备的兰索拉唑晶型化合物含12.741％的水份，这与含3个结晶水(理论值为12.766％)的结果在误差范围之内。

以下为实施例2-8，操作步骤同实施例1，具体工艺参数见表1：

表1、实施例2-8

对实施例2-8所制得的兰索拉唑晶型化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(％)测定值与实施例1接近；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似；卡式水分测定与实施例1相似；采用美国Perkin-Elmer公司PEPyris Diamond TG热分析仪得到的热重分析图与实施例1相似。

【实施例9】右旋兰索拉唑晶型化合物的制备

(1)取右旋兰索拉唑粗品100g，于45℃下加入混合溶液A2000ml，搅拌至全部溶解，得右旋兰索拉唑溶液，其中所述的混合溶液A为N-甲基吡咯烷酮与甲醇以4:1的体积比配制而成的；

(2)将步骤1)所得的右旋兰索拉唑溶液自然降温至室温，在搅拌速度为1480r/min的搅拌下加入混合溶液B，加毕，降温至2℃，有晶体析出，其中所述的混合溶液B与右旋兰索拉唑溶液的体积比为20：1，所述的混合溶液B为丙酮和水以1：3.5的体积比配制而成的；

(3)在温度2℃的环境中静置3小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤，真空干燥得到所述的右旋兰索拉唑晶型化合物，其光学纯度为99.9％。

采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(％)计算值为：C(45.39)，H(4.73)，F(13.48)，N(9.93)，O(18.91)，S(7.56)；元素分析(％)测定值：C(45.42)，H(4.74)，F(13.44)，N(9.93)，O(18.93)，S(7.54)。其分子式为C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S·3H₂O。

将所制得的右旋兰索拉唑化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图为图3所显示。

卡式水分测定：将实施例1的样品进行卡式水分测定，结果为12.76％。

将所得的右旋兰索拉唑晶型化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE PyrisDiamond TG热分析仪得到的热重分析图如图4所示，热重分析实验表明：该实施例制备的右旋兰索拉唑晶型化合物含12.746％的水份，这与含3个结晶水(理论值为12.766％)的结果在误差范围之内。

以下为实施例10-16，操作步骤同实施例1，具体工艺参数见表2：

表2、实施例10-16

对实施例10-16所制得的右旋兰索拉唑晶型化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(％)测定值与实施例9接近；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例9相似；卡式水分测定与实施例9相似；采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪得到的热重分析图与实施例9相似。

【制剂实施例1】兰索拉唑冻干粉针剂

处方：

制备工艺：

取处方量的实施例1制得的兰索拉唑置容器内，加总体积80％量的注射用水，加碱搅拌使其溶解并混合均匀，再加入处方量甘露醇，搅拌使其溶解并混合均匀，测定溶液中兰索拉唑的含量后加入注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使品温下降，当样品达到-35℃时，继续冷冻3小时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达-45℃以下时，开启真空系统，开始升温升华，最后干燥温度品温为30℃，保持该温度3小时候，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得兰索拉唑冻干粉针剂。

【制剂实施例2】兰索拉唑冻干粉针剂

处方：

制备工艺：同制剂实施例1。

【制剂实施例3】右旋兰索拉唑冻干粉针剂

处方：

制备工艺：

称取处方量葡甲胺、氢氧化钠，加注射用水适量溶解，称取处方量的实施例9制得的右旋兰索拉唑搅拌溶解完全后，加入处方量的甘露醇，后加入0.1％针剂活性炭，搅拌15～25min，精滤，加注射用水至全量，测含量、pH值、细菌内毒素，合格后灌装，每支约2.omL。

将分装好的小瓶放入冻干柜中，关闭柜门，启动制冷压缩机组对其降温。使制品温度在2h内降至-35℃，维持2～3h，使制品全部冻结。然后对冷凝器迅速降温，待其温度降至-50℃以下时，启动真空泵组，对制品停冷供热，使制品在2～3h达到预定升华温度。同时维持搁板预定温度，此时制品转入迅速升华阶段。当制品温度开始以较大幅度上升、冷凝器温度开始下降时，升华结束。对搁板按预定升温速率升温。制品亦随之升温，此时进入解析干燥阶段。直到制品温度与搁板温度相差不过1～2℃。同时前后箱真空度接近。维持此状况1～2h则整个冻干过程结束。

完成冻干后，轧塞(盖)。检验合格后，包装入库。

【制剂实施例4】兰索拉唑肠溶胶囊

处方：

制备工艺：

(1)粘合剂配制：称取处方量的十二烷基硫酸钠和聚维酮K30，加水溶解，配制成10％聚维酮K30的溶液；

(2)过筛：兰索拉唑、微晶纤维素、磷酸氢二钠、无水亚硫酸钠、交联聚维酮、硬脂酸镁，分别过60目筛；

(3)制粒与干燥：称取处方量兰索拉唑原料药置混合机中，加入上述粘合剂制软材，再用制粒机制粒；湿颗粒在40℃～60℃下干燥1～3小时后，整粒；

(4)混合：将上述颗粒置混合机中，加入处方量的微晶纤维素、磷酸氢二钠、无水亚硫酸钠、交联聚维酮、硬脂酸镁，混合30分钟，取样测定含量和干燥失重；

(5)充填：按颗粒含量测定结果计算出平均装量，用肠溶空心胶囊进行充填，控制装量差异在±5％以内；

(6)包装：中间产品经检测合格后，包装，即得所述的兰索拉唑肠溶胶囊。

【制剂实施例5】兰索拉唑肠溶片

药物和辅料(制成100片)：

(1)片芯

(2)隔离包衣层

滑石粉 3.00g

二氧化钛 9.00g

5％PVP乙醇溶液 100.00ml

(3)肠溶包衣层

制备方法：

(1)片芯的制备

将实施例10制得的右旋兰索拉唑微粉化(95％的粒径不大于5μm)与乳糖、微晶纤维素、重质碳酸镁、交联羧甲基纤维素钠过100目筛混合均匀，将泊洛沙姆溶解在5％PVP-K30乙醇溶液作粘合剂，快速加入混合均匀的药粉中并混合均匀，过18目筛制粒。放入烘箱40℃干燥4小时，过20目筛整粒。加入处方量羧甲基淀粉纳、硬脂酸镁，混匀后压片，即得片芯。

(2)隔离层包衣

将滑石粉和钛白粉加入5％的PVP乙醇溶液中，搅拌均匀，制成12％的混悬液作为隔离层包衣液，备用。将片芯烘干，并吹尽表面粉末，置于包衣锅中，包隔离衣。包完后置烘箱4h，包衣增重14％。说明：制备时隔离层包衣原料准备的量要比实际用的多，实际用时控制包衣增重即可。肠溶层同理。

(3)肠溶层包衣

尤特奇L100-55加入到约一半量的无水乙醇中，将PEG6000加等重量的水，微热溶解冷却后，倒入上述L100-55溶液中。另外将滑石粉倒入剩余的无水乙醇中，用高剪切匀浆机充分匀化10分钟。将滑石粉混悬液缓缓倒入L100-55溶液中，充分搅匀。将配得的包衣液经40目筛网过滤，滤液置于磁力搅拌器上混匀，备用。将包有隔离衣的片剂置于包衣锅中，包肠溶衣。包完后置烘箱6h，包衣增重8％。

试验例1

稳定性试验中杂质检查

1、兰索拉唑稳定性试验中杂质检查

各样品编号如下：

试验品1：本发明实施例1制得的兰索拉唑化合物；

试验品2：本发明实施例5制得的兰索拉唑化合物；

对照品1：市售的兰索拉唑原料药(营口奥达制药有限公司，纯度质量分数为99％以上)；

对照品2：按照CN1681802A实施例2的方法制得的兰索拉唑D晶型；

对照品3：按照“兰索拉唑的合成工艺改进”【刘艳飞，李永欣等.兰索拉唑的合成工艺改进[J]，精细化工中间体，2011，41(3)：26-28和42】的方法合成的兰索拉唑精品，m.p.169～171℃(分解)。

杂质检查方法：参照“兰索拉唑肠溶胶囊中杂质的结构确证、检查及控制”【夏桂民，等.兰索拉唑肠溶胶囊中杂质的结构确证、检查及控制.药物分析杂质，2012，32(6)：1022-1027】中的方法测定各样品中的各杂质含量。结果见表3所示：

表3、兰索拉唑稳定性试验中杂质检查

2、右旋兰索拉唑稳定性试验中杂质检查

各样品编号如下：

试验药品1：本发明实施例9制得的右旋兰索拉唑晶型化合物；

试验药品2：本发明实施例13制得的右旋兰索拉唑晶型化合物；

对照药品1：按照CN102234265A实施例1制得的右旋兰索拉唑两个半水合物；

对照药品2：按照CN102875531A实施例1制得的(R)-兰索拉唑无水晶型。

杂质检查方法：同上。结果见表4所示：

表4、右旋兰索拉唑稳定性试验中杂质检查

从上述试验结果可以看出，较现有技术的兰索拉唑或右旋兰索拉唑相比，本发明的兰索拉唑或右旋兰索拉唑晶型化合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著降低，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小。

对本发明其它实施例制得的兰索拉唑或右旋兰索拉唑晶型化合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。

试验例2

流动性试验

1、兰索拉唑晶型化合物的流动性考察

方法：按照本发明实施例1的方法连续制备6批兰索拉唑晶型化合物(批次：1、2、3、4、5和6)，分别从6批制得的兰索拉唑晶型化合物中取样，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使兰索拉唑从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出兰索拉唑堆积层的斜边与水平线的夹角(休止角θ)。结果见表5所示：

表5、兰索拉唑的流动性试验结果

批次	1	2	3	4	5	6	平均值
								θ(°)	35	36	38	37	33	35	35.7

2、右旋兰索拉唑晶型化合物的流动性考察

按照本发明实施例10的方法连续制备6批右旋兰索拉唑晶型化合物(批次：1、2、3、4、5和6)，采用上述方法测定休止角θ，结果见表6所示：

表6、右旋兰索拉唑的流动性试验结果

批次	1	2	3	4	5	6	平均值
								θ(°)	35	34	35	33	32	34	33.8

从上述试验结果可以看出，本发明的兰索拉唑或右旋兰索拉唑晶型化合物具有较好的流动性。

试验例3

溶出度试验

1、兰索拉唑的溶出度考察

各样品编号如下：

试验品1：本发明实施例1制得的兰索拉唑化合物；

试验品2：本发明实施例5制得的兰索拉唑化合物；

对照品2：按照CN1681802A实施例2的方法制得的兰索拉唑D晶型；

方法：将不同的兰索拉唑按照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录X C法第二法考察溶出度。以pH6.8磷酸盐缓冲液900mL为溶出介质，温度为37℃，转速为75r·min^-1，每个待测样品中的药物量为30mg。采用紫外分光光度法分别于5、10、15、20和30min取样进行溶出度测定，检测波长为284nm，在5～25mg·L^-1内线性关系良好，回收率、精密度实验均符合方法学要求。结果见表7：

表7、兰索拉唑的溶出度考察结果

2、右旋兰索拉唑的溶出度考察

各样品编号如下：

溶出度测定方法：同1。结果见表8。

表8、右旋兰索拉唑的溶出度考察结果

从上述试验结果可以看出，与现有技术的兰索拉唑或右旋兰索拉唑相比，本发明所提供的兰索拉唑或右旋兰索拉唑晶型化合物具有显著改善的溶出度。

对本发明其它实施例所制备的兰索拉唑或右旋兰索拉唑晶型化合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。

Claims

1.一种兰索拉唑晶型化合物，其特征在于：所述的兰索拉唑晶型化合物为结晶水合物，其分子式为C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S·3H₂O，所述的结晶水合物为X-射线粉末衍射谱图为图1或图3的外消旋兰索拉唑三水合物晶型或右旋兰索拉唑三水合物晶型。

2.根据权利要求1所述的兰索拉唑晶型化合物，其特征在于：所述的外消旋兰索拉唑三水合物的结构式如式(I)所示：

3.根据权利要求1所述的兰索拉唑晶型化合物，其特征在于：所述的右旋兰索拉唑三水合物的结构式如式(II)所示：

4.一种权利要求1-3任意一项所述的兰索拉唑晶型化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的兰索拉唑或右旋兰索拉唑粗品的质量与混合溶液A的体积比为0.05～0.08g：1ml。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述搅拌的搅拌速度为1200～1500r/min；所述的混合溶液B与兰索拉唑或右旋兰索拉唑溶液的体积比为18～22：1。

7.一种含有兰索拉唑晶型化合物的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有权利要求2所述的外消旋兰索拉唑三水合物或者权利要求3所述的右旋兰索拉唑三水合物。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为注射剂或口服制剂，所述的注射剂为冻干粉针剂，所述的口服制剂为肠溶胶囊或肠溶片。