CN104473901B - 一种头孢地尼胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种头孢地尼胶囊及其制备方法，属于医药技术领域。该胶囊的内容物由头孢地尼、填充剂、崩解剂等组成。本发明制备工艺简便，辅料毒性低，降低了由于其他辅料的添加而对主药产生破坏，造成有关物质超标的可能性。本发明所述的头孢地尼胶囊溶出好，混粉流动性和成形能力好，含量高，有关物质少，易于工业生产。

Description

一种头孢地尼胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种胶囊及其制备方法，尤其涉及一种头孢地尼胶囊及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

头孢地尼(Cefdinir)1991年首先在日本上市，商品名：Cefzon，；在美国授权雅培(Abbott)，1997年12月获得FDA的批准，商品名Omnicef，1999年日本藤泽制药在我国获得批准，商品名：全泽复。2001年天津医药集团津康制药获得胶囊剂的生产批件。

头孢地尼属于第三代口服头孢菌素。头孢地尼对革兰氏阳性菌的抗菌活性高，对β-内酰胺酶的稳定性好。在原药型口服头孢菌素中，是抗革兰氏阳性菌最强的品种，特别是抗葡萄球菌的活性最强，甚至高于第一代口服头孢菌素。头孢地尼对革兰阴性菌的抗菌活性与头孢他定相似，对大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌及奇异变形杆菌的MIC90分别为2、4、1、0.25及2mg/L，其细菌敏感率分别为85％、88％、100％、100％及88％。对部分细菌的抗菌活性较阿米卡星、左氧氟沙星及司氟沙星强。聚团肠杆菌、阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌、醋酸钙不动杆菌及铜绿假单孢菌对本品耐药，其MIC90均为128mg/L。体外抗菌试验表明，头孢地尼对多种细菌具有一定的体外抗菌后效应，如肺炎球菌015～110h，化脓链球菌2h，金黄色葡萄球菌0.8～1.5h，表皮葡萄球菌0.5～1.8h，凝固酶阴性葡萄球菌0.4～4.1h，卡他莫拉菌0.5～1.0h，大肠杆菌0.5～0.7h。

现有专利CN102935075A公开了一种头孢地尼胶囊，其配方组成为头孢地尼、硬脂酸聚烃氧(40)酯、二氧化硅、硬脂酸镁、羟丙纤维素，现有专利CN102058561A公开了一种头孢地尼胶囊，其配方组成为头孢地尼、填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂、包衣剂。上述现有技术中公开的头孢地尼胶囊都在一定程度上增加了药物的溶出度，但胶囊内容物中均含有增溶剂，会产生一定的毒副作用，特别是对肠胃有刺激作用。现有专利CN103908442A公开了一种头孢地尼胶囊，通过粉碎头孢地尼主药颗粒，使成药粒径d(0.5)在10～25微米内，技术中公开的头孢地尼胶囊在一定程度上增加了药物的溶出度，但该方法只有增加交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠后，其溶出度才有明显增加。

通过制剂手段，不断提高头孢地尼胶囊的应用品质，仍是当前临床实践亟待解决的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷提供一种头孢地尼胶囊，该胶囊不含增溶剂，溶出度高，对人体刺激性小，有关物质少；进一步的，本发明提供该头孢地你胶囊的制备方法。

本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案实现的。

一种头孢地尼胶囊，所述胶囊的内容物由100重量份的头孢地尼、35～45重量份的填充剂、5～7.5重量份的崩解剂、0.5～1.5重量份的二氧化硅、0.3～0.6重量份的润滑剂、4～5重量份的体液微环境pH值调节剂组成；其中，所述头孢地尼为晶型形式，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为15.2±0.2°，18.2±0.2°，22.0±0.2°，22.4±0.2°，23.9±0.2°，24.9±0.2°，28.5±0.2°处有特征吸收峰；其DSC图谱在59℃、218℃和271℃附近有吸热峰。

上述头孢地尼胶囊，所述头孢地尼晶型，其制备方法包括如下步骤：将头孢地尼粗品加三苯甲基甲醚中，搅拌加热至回流溶解，然后加入环丙烷静置10分钟，然后缓慢降温冷却至5℃，搅拌析晶4小时，过滤，N，N-二甲基苯胺洗涤，80℃真空干燥，得到头孢地尼晶型；所述头孢地尼粗品与三苯甲基甲醚、环丙烷、N，N-二甲基苯胺的重量/体积比为2g：23ml：5ml：20ml。

上述头孢地尼胶囊，所述头孢地尼的粒径为d(0.5)在20～35微米内。

上述头孢地尼胶囊，所述填充剂选自乳糖、葡萄糖、直压甘露醇、微晶纤维素中的一种。

上述头孢地尼胶囊，所述崩解剂选自硬脂酸聚烃氧(40)酯、聚维酮、共聚维酮、低取代羟丙纤维素中的一种或几种。

上述头孢地尼胶囊，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁中的一种。

上述头孢地尼胶囊，所述体液微环境pH值调节剂选自柠檬酸钠、柠檬酸钾中的一种或几种。

一种制备上述头孢地尼胶囊的方法，包含以下步骤：

(1)将头孢地尼粗品加三苯甲基甲醚中，搅拌加热至回流溶解，然后加入环丙烷静置10分钟，然后缓慢降温冷却至5℃，搅拌析晶4小时，过滤，N，N-二甲基苯胺洗涤，80℃真空干燥，得到头孢地尼晶型；

(2)原辅料预处理：将主药、体液微环境pH值调节剂分别用超微粉碎机粉碎成超细粉并过筛，得粒径为d(0.5)在20～35微米内的头孢地尼与体液微环境pH值调节剂备用；

将填充剂、崩解剂、二氧化硅、润滑剂过60目筛备用；

(3)称量，混合：按处方量称取头孢地尼、体液微环境pH值调节剂、填充剂、崩解剂、二氧化硅加入料斗混合机中，控制混合时环境的湿度在30％以下，以15转/分的转速，混合30分钟，再将处方量的润滑剂加入，混合5分钟；

(4)填充胶囊：将步骤(2)在车速为20～33×1000粒/h的条件下填充胶囊，填充结束，进行灯检打蜡，剔除空胶囊、废品，对胶囊表面进行打蜡抛光，至外观有光泽，无附粉末为止，即得本发明所述的头孢地尼胶囊。

本发明所述的头孢地尼胶囊，由于所使用的主药头孢地尼为晶型形式，且该晶型具有优良的流动性，其休止角可达25°以下，说明本发明所述的头孢地尼晶型非常适合作为原料药用于其前体药物或药物制剂的生产；由于对主药头孢地尼微粉化并过筛改变了主药粒径，使主药的粒径变小。微粉化技术在制剂中的运用比较广泛，尤其是难溶性药物，通过微粉化技术可以达到增加药物溶出度的目的。在实际操作中，常用的微粉化粉末通常能够达到300目以上，用气流粉碎加工过的物料能粉碎到1200目。由于头孢地尼对热、湿均不稳定，而微粉化过程的气流可以传递出粉碎过程产生的热量，确保了药品的安全性。本发明所述的头孢地尼胶囊由于使用柠檬酸盐调节pH值，能够达到增加主药溶解度的效果。头孢地尼溶解度很低，在水溶液中几乎不溶。其化学结构中含有羧基，水溶液显酸性，饱和头孢地尼溶液的pH值接近4.0，加入碱性调节剂可以使部分分子成盐，增加溶解度。在日本药品体外溶出试验信息库中，pH1.2缓冲体系的溶解度为1.94mg/ml，pH4.0缓冲体系的溶解度为0.988mg/ml，pH6.8缓冲体系的溶解度为5.03mg/ml，水中溶解度为0.381mg/ml。可以看出，溶液中在有盐存在时头孢地尼的溶解度较大(pH6.8缓冲体系溶解度大于水中溶解度)，溶液中加入碱性物质后溶解度增大(pH6.8的溶解度大于pH4.0的溶解度)。柠檬酸钠是单斜晶体或白色晶状粉末，广泛用于药物制剂中，可用作缓冲剂，碱化剂，螯合剂。5％(w/v)水溶液的pH为7.0～9.0，柠檬酸钾为透明棱晶或白色颗粒状粉末，作为缓冲剂，碱化剂和螯合剂在口服制剂中广泛应用。其饱和水溶液pH为8.5。因此，本发明加入有调节pH作用的柠檬酸盐(柠檬酸钠、柠檬酸钾)，调节体液微环境的pH，使部分分子在溶液中由酸形式转变为盐形式，达到增加主药溶解度的目的。

总之，本发明所述的头孢地尼胶囊通过使用晶型形式的头孢地尼、药物微粉化并过筛制备工艺以及通过添加起调节体内微环境pH作用的柠檬酸盐(柠檬酸钠、柠檬酸钾)等辅料，改变了制剂处方，提高了产品的溶出度。本发明制备工艺简便，辅料毒性低，降低了由于其他辅料的添加而对主药产生破坏，造成有关物质超标的可能性。本发明所述的头孢地尼胶囊溶出好，混粉流动性和成形能力好，含量高，有关物质少，易于工业生产。

附图说明

图1本发明所述头孢地尼晶型的X-射线粉末衍射图谱

图2本发明所述头孢地尼晶型的的DSC谱图

具体实施方式

下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。

实施例1 制备本发明所述的头孢地尼晶型

将头孢地尼粗品2g加入50ml三口瓶内，加三苯甲基甲醚23ml，搅拌、加热至回流溶解，然后加入环丙烷5ml静置10分钟，然后缓慢降温冷却至5℃，搅拌析晶4小时，过滤，20mlN，N-二甲基苯胺洗涤，80℃真空干燥，得到头孢地尼晶型干品1.92g，收率96％。

头孢地尼晶型的X-射线粉末衍射图在反射角2θ为15.2±0.2°，18.2±0.2°，22.0±0.2°，22.4±0.2°，23.9±0.2°，24.9±0.2°，28.5±0.2°处有特征吸收峰，如图1所示。

其DSC图谱在69℃、228℃和281℃附近有吸热峰，如图2所示。

实施例2 制备本发明所述的头孢地尼胶囊，规格：100mg(以头孢地尼计算)

处方：

制备方法：

(1)原辅料预处理：将头孢地尼、柠檬酸钠分别用超微粉碎机粉碎成超细粉并过筛，得粒径为d(0.5)在20～35微米内的头孢地尼与柠檬酸钠备用；

将直压甘露醇、硬脂酸聚烃氧(40)酯、低取代羟丙纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁过60目筛备用；

(2)称量，混合：按处方量称取头孢地尼、柠檬酸钠、直压甘露醇、硬脂酸聚烃氧(40)酯、低取代羟丙纤维素、二氧化硅加入料斗混合机中，控制混合时环境的湿度在30％以下，以15转/分的转速，混合30分钟，再将处方量的硬脂酸镁加入，混合5分钟；

(3)填充胶囊：将步骤(2)在车速为20～33×1000粒/h的条件下填充胶囊，填充结束，进行灯检打蜡，剔除空胶囊、废品，对胶囊表面进行打蜡抛光，至外观有光泽，无附粉末为止，即得本发明所述的头孢地尼胶囊。

实施例3 制备本发明所述的头孢地尼胶囊，规格：100mg(以头孢地尼计算)

处方：

制备方法：

(1)原辅料预处理：将头孢地尼、柠檬酸钾分别用超微粉碎机粉碎成超细粉并过筛，得粒径为d(0.5)在20～35微米内的头孢地尼与柠檬酸钠备用；

将直压甘露醇、硬脂酸聚烃氧(40)酯、低取代羟丙纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁过60目筛备用；

(2)称量，混合：按处方量称取头孢地尼、柠檬酸钾、直压甘露醇、硬脂酸聚烃氧(40)酯、低取代羟丙纤维素、二氧化硅加入料斗混合机中，控制混合时环境的湿度在30％以下，以15转/分的转速，混合30分钟，再将处方量的硬脂酸镁加入，混合5分钟；

(3)填充胶囊：将步骤(2)在车速为20～33×1000粒/h的条件下填充胶囊，填充结束，进行灯检打蜡，剔除空胶囊、废品，对胶囊表面进行打蜡抛光，至外观有光泽，无附粉末为止，即得本发明所述的头孢地尼胶囊。

实施例4 制备本发明所述的头孢地尼胶囊，规格：100mg(以头孢地尼计算)

处方：

制备方法：

(1)原辅料预处理：将头孢地尼、柠檬酸钠、柠檬酸钾分别用超微粉碎机粉碎成超细粉并过筛，得粒径为d(0.5)在20～35微米内的头孢地尼与柠檬酸钠备用；

将直压甘露醇、硬脂酸聚烃氧(40)酯、低取代羟丙纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁过60目筛备用；

(2)称量，混合：按处方量称取头孢地尼、柠檬酸钠、柠檬酸钾、直压甘露醇、硬脂酸聚烃氧(40)酯、低取代羟丙纤维素、二氧化硅加入料斗混合机中，控制混合时环境的湿度在30％以下，以15转/分的转速，混合30分钟，再将处方量的硬脂酸镁加入，混合5分钟；

(3)填充胶囊：将步骤(2)在车速为20～33×1000粒/h的条件下填充胶囊，填充结束，进行灯检打蜡，剔除空胶囊、废品，对胶囊表面进行打蜡抛光，至外观有光泽，无附粉末为止，即得本发明所述的头孢地尼胶囊。

实施例5 制备本发明所述的头孢地尼胶囊，规格：50mg(以头孢地尼计算)

处方：

制备方法：

(1)原辅料预处理：将头孢地尼、柠檬酸钠分别用超微粉碎机粉碎成超细粉并过筛，得粒径为d(0.5)在20～35微米内的头孢地尼与柠檬酸钠备用；

将直压甘露醇、聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁过60目筛备用；

(2)称量，混合：按处方量称取头孢地尼、柠檬酸钠、直压甘露醇、聚维酮、二氧化硅加入料斗混合机中，控制混合时环境的湿度在30％以下，以15转/分的转速，混合30分钟，再将处方量的硬脂酸镁加入，混合5分钟；

(3)填充胶囊：将步骤(2)在车速为20～33×1000粒/h的条件下填充胶囊，填充结束，进行灯检打蜡，剔除空胶囊、废品，对胶囊表面进行打蜡抛光，至外观有光泽，无附粉末为止，即得本发明所述的头孢地尼胶囊。

实施例6 制备本发明所述的头孢地尼胶囊，规格：50mg(以头孢地尼计算)

处方：

制备方法：

(1)原辅料预处理：将头孢地尼、柠檬酸钾分别用超微粉碎机粉碎成超细粉并过筛，得粒径为d(0.5)在20～35微米内的头孢地尼与柠檬酸钠备用；

将乳糖、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁过60目筛备用；

(2)称量，混合：按处方量称取头孢地尼、柠檬酸钠、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、二氧化硅加入料斗混合机中，控制混合时环境的湿度在30％以下，以15转/分的转速，混合30分钟，再将处方量的硬脂酸镁加入，混合5分钟；

(3)填充胶囊：将步骤(2)在车速为20～33×1000粒/h的条件下填充胶囊，填充结束，进行灯检打蜡，剔除空胶囊、废品，对胶囊表面进行打蜡抛光，至外观有光泽，无附粉末为止，即得本发明所述的头孢地尼胶囊。

实施例7 制备本发明所述的头孢地尼胶囊，规格：50mg(以头孢地尼计算)

处方：

制备方法：

(1)原辅料预处理：将头孢地尼、柠檬酸钠、柠檬酸钾分别用超微粉碎机粉碎成超细粉并过筛，得粒径为d(0.5)在20～35微米内的头孢地尼与柠檬酸钠备用；

将微晶纤维素、共聚维酮、低取代羟丙纤维素、二氧化硅、滑石粉过60目筛备用；

(2)称量，混合：按处方量称取头孢地尼、柠檬酸钠、柠檬酸钾、微晶纤维素、共聚维酮、低取代羟丙纤维素、二氧化硅加入料斗混合机中，控制混合时环境的湿度在30％以下，以15转/分的转速，混合30分钟，再将处方量的滑石粉加入，混合5分钟；

(3)填充胶囊：将步骤(2)在车速为20～33×1000粒/h的条件下填充胶囊，填充结束，进行灯检打蜡，剔除空胶囊、废品，对胶囊表面进行打蜡抛光，至外观有光泽，无附粉末为止，即得本发明所述的头孢地尼胶囊。

试验例1 本发明所述的头孢地尼的流动性比较

休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法，休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好。本试验采用注入法(固定漏斗法)测定实施例1制备的头孢地尼样品和市售头孢地尼的休止角。将待测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心，形成一个圆锥体，当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角，测定结果见表1。

表1 本发明所述头孢地尼的休止角测定结果

样品	外观	休止角
			实施例1	白色结晶性粉末	22.0
市售1	白色结晶性粘连粉末	45.6
			市售2	白色结晶性粘连粉末	51.5

试验例2 本发明所制备的头孢地尼胶囊溶出度试验

表2 添加柠檬酸盐与未添加柠檬酸盐对照组试验方案和结果

本实验对照例为上市的普通头孢地尼胶囊，辅料中未添加柠檬酸盐。

本实验中溶出度的测定的检验依据为中国药典二部中头孢地尼溶出度的测定方法。

以上数据表明，使用头孢地尼晶型、微粉化技术和添加柠檬酸盐后，实施例2、3、4所制备的头孢地尼胶囊的溶出度均较对照组有明显增加：本发明实施例2、3、4所制备的头孢地尼胶囊在10分钟处的溶出度平均值为76.8％，较对照组的52.7％高24.1％；30分钟的头孢地尼溶出度平均值达到94.5％，比对照组高22.5％。特别是实施例4在10分钟和30分钟的溶出度分别为80.3％，97％，明显优于对照组。

试验例3 辅料相容性试验

本发明所述头孢地尼胶囊中使用的辅料包含直压甘露醇、硬脂酸聚烃氧(40)酯、微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙纤维素、二氧化硅、聚维酮、硬脂酸镁、柠檬酸钠、柠檬酸钾，因此对头孢地尼晶型原料和上述各种辅料进行相容性试验，将下表中混粉在高温(60℃)、高湿(RH 75％±5％)条件下放置10天，以有关物质作为考察指标，进行辅料相容性试验。

表3 辅料相容性试验

试验种类	头孢地尼/辅料	最大单杂(％)	总杂质(％)
				对比组	1/0	0.40	1.02
直压甘露醇	1/5	0.40	1.01
				微晶纤维素	1/5	0.39	0.92
乳糖(100目)	1/5	0.40	1.00
				低取代羟丙纤维素	20/1	0.40	1.00
二氧化硅	20/1	0.40	1.00
				聚维酮	20/1	0.40	0.95
硬脂酸聚烃氧(40)酯	20/1	0.40	0.97
				硬脂酸镁	20/1	0.40	0.95
柠檬酸钠	20/1	0.40	1.01
				柠檬酸钾	20/1	0.40	1.02

交联羧甲基纤维素钠	20/1	0.39	0.99
				共聚维酮	20/1	0.39	1.01

有关物质按面积归一化法计算的结果显示，辅料相容性试验其他各组与纯主药对照组结果无明显差异，说明主药和其他辅料的相容性好。同时从上述实验结果表明：本发明中使用柠檬酸盐后产生的有关物质与使用其他辅料产生的有关物质相近，可以保证药物的稳定性及安全性。

在原辅料相容性试验发现，为了确保药物的安全性，对有关物质的控制很有必要，因此本发明在制备过程中主要使用了以下措施：

(1)二氧化硅使用比例的减少：

在处方筛选过程中，鉴于二氧化硅有一定的吸湿性，而头孢地尼属头孢类抗生素，遇湿不稳定，因此在助流剂选择方面降低了二氧化硅的使用比例。混粉流动性和成形能力好，通过放大工艺制得产品的重量差异<3％，符合均一性的要求。

(2)控制辅料储存和混合工艺过程的湿度：

由于头孢地尼遇湿不稳定，柠檬酸钠、柠檬酸钾均属于易吸湿的辅料，因此在对头孢地尼和柠檬酸钠、柠檬酸钾均应储存在干燥的环境中，在混合过程中应保持环境的湿度在30％以下。

试验例4 本发明所述头孢地尼胶囊中崩解剂的处方筛选试验

表4 崩解剂的处方筛选试验方案与结果

本实验中实施例2、5、6、7处方中使用的崩解剂选自硬脂酸聚烃氧(40)酯，共聚维酮，聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，低取代羟丙基纤维素，实验组2、5、6、7处方中为与实施例2、5、6、7中相对应的处方，每组处方中用吸湿性较强的交联聚维酮作为崩解剂代替其他崩解剂。本实验所使用的对照为已上市的原研药，本实验中溶出度的测定的检验依据为中国药典二部中头孢地尼溶出度的测定方法。

从处方筛选的实验结果可以看出：实验组2、5、6、7处方30分钟的溶出度为85.6％、88.7％、91.9％、91.6％分别较实施例2、5、6、7处方的溶出度91.2％、95.2％、97.0％、96.8％低5.6％、6.5％、5.1％、5.2％。其原因可能是微粉化技术的应用可使主药的粒径变小，从而增加溶出效果，但与此同时，药品微粉化技术可能造成主药在遇到易吸湿辅料后出现溶出度降低，基于上述特点，本发明所选用的崩解剂辅料均为不易吸湿性的辅料。因此将吸湿性较强的交联聚维酮改为硬脂酸聚烃氧(40)酯等其他崩解剂。试验例5 本发明所述头孢地尼胶囊有关物质试验

有关物质考察中的对照例为试验例2中的对照例。

表5 有关物质考察实验结果

本发明制备的头孢地尼胶囊的主药含量高，单杂和总杂低，优于对照例样品，保证了药物的稳定性和安全性。以上数据表明，本发明的制备工艺质量可控性好，含量较高，适合进行实际放大生产。

试验例6 本发明所述头孢地尼胶囊稳定性考察

表6 稳定性考察实验结果

加速试验的结果表明：本发明制备的头孢地尼胶囊的有关物单杂和总杂均较低，聚合物少，有效成分含量高，药物的稳定性好。

以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种头孢地尼胶囊，其特征在于，所述胶囊的内容物由100重量份的头孢地尼、35～45重量份的填充剂、5～7.5重量份的崩解剂、0.5～1.5重量份的二氧化硅、0.3～0.6重量份的润滑剂、4～5重量份的体液微环境pH值调节剂组成；其中，所述头孢地尼为晶型形式，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为15.2±0.2°，18.2±0.2°，22.0±0.2°，22.4±0.2°，23.9±0.2°，24.9±0.2°，28.5±0.2°处有特征吸收峰；其DSC图谱在59℃、218℃和271℃附近有吸热峰。

2.根据权利要求1所述的头孢地尼胶囊，其特征在于，所述头孢地尼晶型，其制备方法包括如下步骤：将头孢地尼粗品加三苯甲基甲醚中，搅拌加热至回流溶解，然后加入环丙烷静置10分钟，然后缓慢降温冷却至5℃，搅拌析晶4小时，过滤，N，N-二甲基苯胺洗涤，80℃真空干燥，得到头孢地尼晶型；所述头孢地尼粗品与三苯甲基甲醚、环丙烷、N，N-二甲基苯胺的重量/体积比为2g：23ml：5ml：20ml。

3.根据权利要求1或2所述的头孢地尼胶囊，其特征在于，所述头孢地尼的粒径为d(0.5)在20～35微米。

4.根据权利要求3所述的头孢地尼胶囊，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、葡萄糖、直压甘露醇、微晶纤维素中的一种。

5.根据权利要求4所述的头孢地尼胶囊，其特征在于，所述崩解剂选自聚维酮、交联聚维酮、共聚维酮、低取代羟丙纤维素中的一种或几种。

6.根据权利要求5所述的头孢地尼胶囊，其特征在于，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁中的一种。

7.根据权利要求6所述的头孢地尼胶囊，其特征在于，所述体液微环境pH值调节剂选自柠檬酸钠、柠檬酸钾中的一种或几种。

8.一种制备如权利要求1所述的头孢地尼胶囊的方法，其特征在于，包含以下步骤：

(1)将头孢地尼粗品加三苯甲基甲醚中，搅拌加热至回流溶解，然后加入环丙烷静置10分钟，然后缓慢降温冷却至5℃，搅拌析晶4小时，过滤，N，N-二甲基苯胺洗涤，80℃真空干燥，得到头孢地尼晶型；

(2)原辅料预处理：将主药、体液微环境pH值调节剂分别用超微粉碎机粉碎成超细粉并过筛，得粒径为d(0.5)在20～35微米内的的头孢地尼与体液微环境pH值调节剂备用；将填充剂、崩解剂、二氧化硅、润滑剂过60目筛备用；

(2)称量，混合：按处方量称取头孢地尼、体液微环境pH值调节剂、填充剂、崩解剂、二氧化硅加入料斗混合机中，控制混合时环境的湿度在30％以下，以15转/分的转速，混合30分钟，再将处方量的润滑剂加入，混合5分钟；

(3)填充胶囊：将步骤(2)在车速为20～33×1000粒/h的条件下填充胶囊，填充结束，进行灯检打蜡，剔除空胶囊、废品，对胶囊表面进行打蜡抛光，至外观有光泽，无附粉末为止，即得本发明所述的头孢地尼胶囊。