JP5757492B2 - 製剤用核粒子 - Google Patents
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Description
(1)前記核粒子は、薬学的に許容される無機材料を含み、
(2)前記無機材料が、水に対して難溶性であり、
(3)前記無機材料の液性pHが5〜8であり、
(4)前記核粒子中に医薬有効成分を含まず、
(5)前記核粒子の粒子硬度が200g/mm 2 以上であり、
(6)前記核粒子が、前記無機材料を含む組成物を攪拌造粒法により湿式造粒して得られ、
(7)前記核粒子が、前記無機材料を90重量%以上処方してなる、
ことを特徴とする製剤用核粒子。
2. 前記無機材料の平均粒径が0.1〜20μmである、前記項1に記載の製剤用核粒子。
3. 前記核粒子が、粒径45μm未満の粒子が5重量%以下、粒径45μm以上500μm未満の粒子が90重量%以上、粒径500μm以上の粒子が5重量%以下である粒度分布を有する、前記項1に記載の製剤用核粒子。
4. 前記核粒子が、粒径45μm未満の粒子が5重量%以下、粒径45μm以上150μm未満の粒子が90重量%以上、粒径150μm以上の粒子が5重量%以下である粒度分布を有する、前記項1に記載の製剤用核粒子。
5. 前記核粒子が、薬学的に許容される無機材料を100重量%処方してなる、前記項1に記載の製剤用核粒子。
6. 無機材料が、20℃における水に対する溶解度が1g/30mL以下である、前記項1に記載の製剤用核粒子。
7. 前記無機材料が、リン酸水素カルシウム、二酸化ケイ素、水酸化アルミニウム及びケイ酸アルミニウムの少なくとも1種である、前記項1に記載の製剤用核粒子。
8. 平均粒径が50μm以上である、前記項1に記載の製剤用核粒子。
9. 無機材料が、式CaHPO4・nH2O(但し、nは、0≦n≦0.5を示す。)で示されるリン酸水素カルシウムの微粒子を含み、
(1)前記微粒子の平均2次粒子径が15μm以下であり、
(2)前記微粒子の静的嵩比容積が5mL/g未満である、
前記項1に記載の製剤用核粒子。
10. 前記微粒子の液性pHが6〜8の範囲内にある、前記項9に記載の製剤用核粒子。
11. 前記微粒子の結晶子径が300Å以下である、前記項9に記載の製剤用核粒子。
12. 前記微粒子の静的嵩比容積が4.8mL/g以下である、前記項9に記載の製剤用核粒子。
13. 前記微粒子を含む組成物を造粒して得られる、前記項9に記載の製剤用核粒子。
14. 前記項1に記載の製剤用核粒子の表面に、医薬有効成分を含む皮膜が形成されてなる薬物含有粒子。
15. 前記皮膜が医薬有効成分及び賦形剤を含む、前記項14に記載の薬物含有粒子。
16. 前記項1に記載の製剤用核粒子の表面に、医薬有効成分を含む皮膜を形成する工程を含む、薬物含有粒子の製造方法。
(1)前記核粒子は、薬学的に許容される無機材料を含み、
(2)前記無機材料が、水に対して難溶性であり、
(3)前記無機材料の液性pHが5〜8である、
ことを特徴とする。
本発明の製剤用核粒子は、当該粒子の表面に、医薬有効成分(医薬活性成分)を含む皮膜が形成される。すなわち、いわゆるコア・シェル構造を有する製剤に用いられる核粒子(以下「本発明核粒子」ともいう。)である。
本発明核粒子は、例えば目的とする核粒子を構成し得る無機材料の微粉末(原料粉末)を造粒することによって得ることができる。
以下に、原料粉末としてリン酸水素カルシウム(前掲)を用いる実施態様の一例について示す。
(1)第三リン酸カルシウム及び溶媒を含む混合物にリン酸を添加する工程(添加工程)及び
(2)前記前記リン酸が添加されてなる混合物を熱処理する工程(熱処理工程)、
を含む、リン酸水素カルシウム微粒子の製造方法を好適に採用することができる。
添加工程では、第三リン酸カルシウム及び溶媒を含む混合物にリン酸を添加する。上記方法での最も大きな特徴の1つが第三リン酸カルシウムを出発原料として用いる点にある。かかる原料を用いることにより、良好な成形性を維持しつつ、優れたハンドリング、混合性等を発揮できるリン酸水素カルシウム微粒子を好適に製造することができる。
熱処理工程では、前記リン酸が添加されてなる混合物を熱処理する。熱処理工程により、第三リン酸カルシウムとリン酸とを反応させてリン酸水素カルシウムを生成させる。
水酸化カルシウム191gを水に懸濁し、80℃まで昇温させた。ここに85%リン酸水溶液193gを滴下し、そのまま80℃で30分間保持した後、反応を終了させて第三リン酸カルシウムのスラリー(スラリーA)を得た。スラリーAを50℃以下に冷却後、スラリーAに無水クエン酸13.7gを添加した後、85%リン酸水溶液91gを添加し、90℃まで昇温させた。そのまま90℃で1時間保持した後、反応を終了させた。反応生成物をろ過・水洗し、棚式乾燥機にて乾燥させることにより、粉末を得た。得られた粉末を粉末X線回折分析により分析した。その結果を図1に示す。図1には、下段:出発物質(スラリーA)、中段:リン酸添加後、上段:生成物(前記粉末)の3つのチャートを示す。この結果からも明らかなように、前記粉末がリン酸水素カルシウムであることが確認された。
(実施例1 リン酸添加後 出発物質)
サンプル名:出発物質
ファイル: .0158
コメント:第3リンCa
測定日:08−Aug−07 15:28
測定者:RINT
X線:Cu K−ALPHAI/40kV/20mA
ゴニオメーター:RINT2000縦型ゴニオメータ
アタッチメント:標準試料ホルダー
フィルタ:使用しない
インシデントモノクロ:
カウンタモノクロメータ:全自動モノクロメータ
発散スリット: “1/2 deg”
散乱スリット: “1/2 deg”
受光スリット: “0.15 mm”
カウンタ:シンチレーションカウンタ
走査モード:連続
スキャンスピード:4.000°/min
スキャンステップ:0.020°
走査軸:2θ/θ
走査範囲:5.000〜70.000°
θオフセット:0.000°
固定角:0.000°
表1に示す原料を高速撹拌型混合造粒機(深江パウテック製「LFS-GS-2J」)に投入し、水又は混合溶媒(体積比でエタノール:水=1:4)を添加して湿式造粒した後、80℃で24時間乾燥し、次いで篩いにて30〜142M品を分級した。各サンプルの調製条件及び物性は表2に示す通りである。
各実施例で得られた核粒子について、粒子の外観形状、pH(液性pH=4%懸濁)、粒子硬度、安息角、嵩密度及び粒度分布を測定した。その結果を表2に示す。なお、各物性の測定方法は以下のとおりである。
走査型電子顕微鏡により観察した。
試料2.0gを水50mL(25℃)に懸濁させた液のpHをpH計により測定した。
粒子硬度測定装置(岡田精工(株)製「グラノ」)を用い、1個の粒子の圧潰強度のピーク値(g)を測定し、粒子20個の平均値として求めた。
直径50mmの皿の上方の高さ100mmの位置にホッパーを配置し、このホッパーから試料を少量ずつ皿に落下させて円錐状の試料の山を作り、その山の試料がずり落ちずに安定した時の高さ(h)を測定し、皿と山の斜面がなす角度〔安息角α=tan−1(h/25mm)〕を算出した。
試料20gを50mLメスシリンダーに入れ、そのメスシリンダーを粉体減少度測定器(筒井理化学器械製「TMP−7−P」)にセットし、測定条件としてタッピング回数100回、タッピング高さ4cm、タッピング速度36回/分で試験した後、容量F(mL)を目視で測定した。その後、20/Fにて嵩密度(g/mL)を算出した。
試料を超音波攪拌(周波数400Hz)した後に水中に分散させてレーザー回折法により水溶媒中にて測定を行った。測定装置として「MICROTRAC HRA Model No.9320-X100」Honeywell社製を用いた。
実施例1で得られたリン酸水素カルシウムの酸量を調べた。その結果を表3に示す。
実施例2で得られた核粒子を分級した後、医薬有効成分を含む皮膜(コーティング)を核粒子表面に形成した。
まず、実施例2で得られた核粒子を更に45〜350μm、45〜150μm及び350〜500μmでそれぞれ分級した。それぞれの分級物について、試験例1と同様にして粒子の外観形状、pH(液性pH=4%懸濁)、粒子硬度、安息角、嵩密度及び粒度分布を測定した。その結果を表4に示す。
次に、表4に示す各サンプル(実施例2−A、実施例2−B、実施例2−C)のほか、市販の有機系核粒子について、表5に示すような各処方にてコーティング操作を行った。具体的には、転動流動層乾燥機(パウレック社製:マルチプレックスMP−01)に、各核粒子210gとアセトアミノフェン45gを仕込んで、回転円板を50rpmで回転し、風量:45m3/hr、設定温度:60℃下で流動化させ、コーティング液280gを60分で噴霧した。その後、風量:45m3/hr、設定温度:60℃下で10分流動化させて乾燥させた後、風量:45m3/hr、設定温度:30℃下で10分流動化させて冷却して、アセトアミノフェン被覆球形粒子を得た。
・市販の有機系核粒子:製品名「ノンパレル105」(フロイント産業製、成分:乳糖及び結晶セルロース)
・アセトアミノフェン:アセトアミノフェノン(山本化学工業社製)
・コーティング液:ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC:信越化学工業 社製)7gに水を加えて、全量280gとした液
前記コーティング操作によって得られたアセトアミノフェン被覆球形粒子(試料A〜試料D)について以下の各試験を実施した。
得られたアセトアミノフェン被覆球形粒子について、日本薬局方外医薬品規格第三部アセトアミノフェン錠の試験方法に従い、次のような諸条件で溶出試験を行った。
分析装置としては、機種:溶出試験器サンプリングシステム(型式:MODEL SR8Plus−8S、Hanson Reserch社製)を用いた。
試験条件は、試験液:水900mL、パドル回転数:50rpm、試料量:1.5g(アセトアミノフェンとして200mg)、サンプリング時間:5、10、15、20、30分とした。
分析方法は、紫外可視吸光度測定法(機種:分光光度計、型式:U−3210、日立社製)により、波長244nmにおける吸光度を測定し、各サンプリング液中のアセトアミノフェン量を分析した。溶出率については、アセトアミノフェン200mg相当量を溶出率100%として算出した。その結果を表6に示す。
得られた各アセトアミノフェン被覆球形粒子の一部をポリエチレン/アルミニウム/ポリプロピレンのアルミニウムラミネート袋に入れて密封し、冷蔵保存し、標準サンプルとした。残りをそのまま恒温恒湿槽に入れ、40℃、75RT%の条件で、3日間、15日間、30日間放置して評価用サンプルとした。
得られた標準サンプル及び評価サンプルの色度を色差計(日本電色工業社製:Z−300A)により計測し、標準サンプルの色度(E0)に対する評価用サンプルの色度(E1)の差(色差ΔE:E1−E0)を求めた。その結果を表7に示す。
Claims (16)
- 医薬有効成分を含む皮膜を表面に形成するための核粒子であって、
(1)前記核粒子は、薬学的に許容される無機材料を含み、
(2)前記無機材料が、水に対して難溶性であり、
(3)前記無機材料の液性pHが5〜8であり、
(4)前記核粒子中に医薬有効成分を含まず、
(5)前記核粒子の粒子硬度が200g/mm 2 以上であり、
(6)前記核粒子が、前記無機材料を含む組成物を攪拌造粒法により湿式造粒して得られ、
(7)前記核粒子が、前記無機材料を90重量%以上処方してなる、
ことを特徴とする製剤用核粒子。 - 前記無機材料の平均粒径が0.1〜20μmである、請求項1に記載の製剤用核粒子。
- 前記核粒子が、粒径45μm未満の粒子が5重量%以下、粒径45μm以上500μm未満の粒子が90重量%以上、粒径500μm以上の粒子が5重量%以下である粒度分布を有する、請求項1に記載の製剤用核粒子。
- 前記核粒子が、粒径45μm未満の粒子が5重量%以下、粒径45μm以上150μm未満の粒子が90重量%以上、粒径150μm以上の粒子が5重量%以下である粒度分布を有する、請求項1に記載の製剤用核粒子。
- 前記核粒子が、薬学的に許容される無機材料を100重量%処方してなる、請求項1に記載の製剤用核粒子。
- 無機材料が、20℃における水に対する溶解度が1g/30mL以下である、請求項1に記載の製剤用核粒子。
- 前記無機材料が、リン酸水素カルシウム、二酸化ケイ素、水酸化アルミニウム及びケイ酸アルミニウムの少なくとも1種である、請求項1に記載の製剤用核粒子。
- 平均粒径が50μm以上である、請求項1に記載の製剤用核粒子。
- 無機材料が、式CaHPO4・nH2O(但し、nは、0≦n≦0.5を示す。)で示されるリン酸水素カルシウムの微粒子を含み、
(1)前記微粒子の平均2次粒子径が15μm以下であり、
(2)前記微粒子の静的嵩比容積が5mL/g未満である、
請求項1に記載の製剤用核粒子。 - 前記微粒子の液性pHが6〜8の範囲内にある、請求項9に記載の製剤用核粒子。
- 前記微粒子の結晶子径が300Å以下である、請求項9に記載の製剤用核粒子。
- 前記微粒子の静的嵩比容積が4.8mL/g以下である、請求項9に記載の製剤用核粒子。
- 前記微粒子を含む組成物を造粒して得られる、請求項9に記載の製剤用核粒子。
- 請求項1に記載の製剤用核粒子の表面に、医薬有効成分を含む皮膜が形成されてなる薬物含有粒子。
- 前記皮膜が医薬有効成分及び賦形剤を含む、請求項14に記載の薬物含有粒子。
- 請求項1に記載の製剤用核粒子の表面に、医薬有効成分を含む皮膜を形成する工程を含む、薬物含有粒子の製造方法。
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