JP5910949B2 - 製剤用崩壊型核粒子 - Google Patents

Description

本発明は、核粒子そのものが所定のタイミングで崩壊する製剤用核粒子に関する。

製剤の製造技術の一つとして、核粒子を流動状態とし、その状態において薬剤（有効成分）単独又はそれと賦形剤との混合物を投入し、核粒子表面にその薬剤又は混合物をコーティングする手法が知られている。この場合、核粒子には、１）一般に粒径が均一で球状であること、２）コーティング工程において、核粒子が割れない（所定の機械的強度を有する）ことが要求されている。

従来から知られている核粒子としては、主に有機材料が使用されている。例えば、結晶セルロース単独の核粒子（特許文献１）、糖単独の核粒子（特許文献２）、糖と結晶セルロースからなる核粒子（特許文献３）、糖と澱粉からなる核粒子（特許文献４）、糖アルコール、ビタミンＣ及び塩化ナトリウムの群より選ばれた１種を用いる核粒子（特許文献５）等がある。しかし、これらの核粒子は、既述のように、核粒子が割れないことを前提とするものである。

特開平７−１７３０５０号公報 特開平６−２０５９５９号公報 特許第３２１９７８７号 特開平９−１７５９９９号公報 特許第３４４７０４２号

これに対し、近年では、ドラッグデリバリーシステムの技術の高まりを受けて、医薬有効成分を任意の速度、タイミング等で医薬有効成分を放出できるような製剤が求められている。他方、製剤用核粒子は、それ自体崩壊しないことを前提として製造されており、あえて核粒子を崩壊させるという概念はこれまで知られていない。

従って、本発明の主な目的は、特に医薬有効成分を所定のタイミングで比較的大量に放出できる製剤用核粒子を提供することにある。

本発明者は、従来技術の問題点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、所定の構成からなる核粒子を採用することにより上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、下記の製剤用崩壊型核粒子の製造方法に係る。
１． 医薬有効成分を含む被膜を表面に形成するための核粒子において、服用後一定時間内に体内で核粒子そのものが崩壊する核粒子を製造する方法であって、
無機材料として、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、二酸化ケイ素、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びケイ酸アルミニウムの少なくとも１種を用い、
崩壊促進成分として、クロスポビドン、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、グアーガム、アラビアガム及びポリビニルアルコールの少なくとも１種を用い、
前記無機材料５０〜９０重量％及び前記崩壊促進成分１０〜５０重量％を含む組成物を湿式法で造粒することを特徴とする、製剤用崩壊型核粒子の製造方法。
２． 前記無機材料が、２０℃における水に対する溶解度が１ｇ／３０ｍＬ以下である、前記項１に記載の製造方法。
３． 造粒で使用される溶媒がエタノール又はエタノール−水の混合溶媒である、前記項１に記載の製造方法。
４． 無機材料の平均粒径が３．３〜１９．５μｍであり、かつ、崩壊促進剤の平均粒径が５．９〜８８．７μｍである、前記項１に記載の製造方法。
５． 造粒が攪拌造粒法により実施される、前記項１に記載の製造方法。
６． 前記組成物中において、無機材料５０〜８０重量％及び崩壊促進成分２０〜５０重量％含まれる、前記項１に記載の製造方法。

本発明の製剤用崩壊型核粒子は、無機材料及び崩壊促進成分を含むものであることから、服用後一定時間内に体内で核粒子そのものが崩壊することにより、その表面の被膜に含有されている医薬有効成分を比較的多量に放出させることが可能となる。そして、その崩壊するまでの時間等を制御することによって、所定の器官、組織等に医薬有効成分を効果的に導入することができるので、より高い治療効果等を得ることができる。

実施例で用いた原料粉末（炭酸マグネシウム粉末）を走査型電子顕微鏡（４００倍）で観察した結果を示す図である。 実施例で用いた原料粉末（無水リン酸水素カルシウム粉末）を走査型電子顕微鏡（２０００倍）で観察した結果を示す図である。 実施例で用いた原料粉末（酸化マグネシウム粉末）を走査型電子顕微鏡（２０００倍）で観察した結果を示す図である。 実施例で用いた原料粉末（Ｌ−ＨＰＣ粉末）を走査型電子顕微鏡（５００倍）で観察した結果を示す図である。 実施例で用いた原料粉末（クロスポピドン）を走査型電子顕微鏡（１０００倍）で観察した結果を示す図である。 実施例１で得られた核粒子を走査型電子顕微鏡（１３０倍及び８００倍）で観察した結果を示す図である。 実施例２で得られた核粒子を走査型電子顕微鏡（１５０倍及び８５０倍）で観察した結果を示す図である。 実施例３で得られた核粒子を走査型電子顕微鏡（３５０倍及び１１００倍）で観察した結果を示す図である。 実施例４で得られた核粒子を走査型電子顕微鏡（３５０倍及び９５０倍）で観察した結果を示す図である。 実施例５で得られた核粒子を走査型電子顕微鏡（１５０倍及び７５０倍）で観察した結果を示す図である。 実施例６で得られた核粒子を走査型電子顕微鏡（５０倍及び５００倍）で観察した結果を示す図である。 実施例７〜１０で得られた核粒子を走査型電子顕微鏡（５０倍及び６００倍）で観察した結果を示す図である。 実施例１１〜１２で得られた製剤を走査型電子顕微鏡（５０倍及び４５０倍）で観察した結果を示す図である。 実施例１１で得られた製剤の溶出試験の結果を示すグラフである。 実施例１２で得られた製剤の溶出試験の結果を示すグラフである。

本発明の製剤用崩壊型核粒子は、医薬有効成分を含む被膜を表面に形成するための核粒子であって、
（１）前記核粒子は、薬学的に許容される無機材料及び崩壊促進成分を含み、
（２）前記無機材料が水に対して難溶性であり、
（３）前記無機材料の含有量が５０〜９５重量％である、
（４）前記核粒子の嵩密度が０．６ｇ／ｍＬ以上である、
ことを特徴とする。

１．製剤用崩壊型核粒子
本発明の製剤用崩壊型核粒子（本発明核粒子）に含まれる無機材料としては、薬学的（薬理的）に許容されるものであって、水に対して難溶性のものを用いる。特に、２０℃における水に対する溶解度が１ｇ／３０ｍＬ以下、特に１ｇ／１００ｍＬ以下である無機材料を好ましく用いることができる。水に溶解し得る材料では水の浸透によって保形性が低下することがあるのに対し、本発明では水に難溶性の無機材料を用いることによって、安定した保形性等を達成することができる。

無機材料の種類としては、水に難溶性である限りは特に限定されず、製剤用として使用されている公知又は市販の無機材料も使用することができる。例えば、リン酸塩、ケイ酸塩、酸化物及び水酸化物の無水物あるいは水和物の少なくとも１種の水難溶性無機材料を例示することができる。この中でも、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、二酸化ケイ素、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びケイ酸アルミニウムの少なくとも１種を好適に用いることができる。これらの無機材料を用いることによって、崩壊するまでの間は所定の保形性、粒子硬度等を維持できる核粒子を好適に形成することができる。

本発明核粒子中における無機材料の処方は特に制限されないが、通常５０重量％以上、特に７０重量％以上、さらに８０〜９５重量％とすることが望ましい。前記の範囲に設定することによって、崩壊促進成分を有しつつ優れた保形性等を発揮することができる。

崩壊促進成分としては、水の存在下で溶解、膨潤等を起こし、核粒子を崩壊させる機能を有するものであれば限定されず、例えば公知又は市販の崩壊剤を用いることができる。例えば、クロスポビドン、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、グアーガム、アラビアガム、ポリビニルアルコール等の少なくとも１種を用いることができる。

本発明核粒子中における崩壊促進成分の含有量は、服用後〜体外排出の間の所望の部位・時間で崩壊するように調整すれば良く、用いる崩壊促進成分及び無機材料の種類等に応じて適宜設定することができるが、通常は５〜５０重量％程度、好ましくは５〜２０重量％の範囲内とすれば良い。

本発明核粒子では、上記の無機材料及び崩壊促進成分のほかにも、必要に応じて公知又は市販の医薬用添加剤が含まれていても良い。すなわち、前記の無機材料及び崩壊促進成分として用いた成分以外の医薬用添加剤を配合することができる。医薬用添加剤としては、例えば賦形剤（乳糖等）、結合剤（エチルセルロース等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等）、ｐＨ調整剤（クエン酸、酢酸、硫酸、塩酸、乳酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）等を用いることができる。医薬用添加剤の含有量は、本発明の効果を妨げない範囲内であれば特に制限されないが、通常は２０重量％以下の範囲内とすることが望ましい。

本発明核粒子の形状は特に限定されず、例えば球状、筒状、板状、不定形状等のいずれであっても良いが、一般的には流動性等の見地より球状であることが望ましい。

本発明核粒子の嵩密度は、一般的には０．６ｇ／ｍＬ以上とする。これにより、核粒子として優れた性能（例えば、優れたコーティング加工性）を得ることができる。かかる見地より、本発明では、特に本発明核粒子の嵩密度を０．７〜１．０ｇ／ｍＬとすることが好ましい。

本発明核粒子の硬度は、制限されないが、通常は２００ｇ／ｍｍ^２以上であることが望ましい。粒子硬度を上記範囲に設定することによって、医薬有効成分を含む被膜を本発明核粒子表面に形成するコーティング工程において、核粒子が割れたり、粉化することをより効果的に防止することができる。この場合、硬度の上限値は限定的ではないが、一般的には３０００ｇ／ｍｍ^２程度とすれば良い。

本発明核粒子の平均粒径は、一般的には５０μｍ以上の範囲で適宜設定できるが、特に５０〜５００μｍ、さらには５０〜３５０μｍであることが好ましい。

また、粒度分布としては、粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下、粒径４５μｍ以上５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上、粒径５００μｍ以上の粒子が５重量％以下であることが望ましい。

従って、本発明では、例えば、以下のＡ）〜Ｃ）ような粒度分布をもつ核粒子を好適に採用することができる。
Ａ）粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）、粒径４５μｍ以上３５０μｍ未満の粒子が９０重量％以上（好ましくは９６重量％以上）、粒径３５０μｍ以上の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）である核粒子
Ｂ）粒径４５μｍ未満の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）、粒径４５μｍ以上１５０μｍ未満の粒子が９０重量％以上（好ましくは９６重量％以上）、粒径１５０μｍ以上の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）である核粒子
Ｃ）粒径３５０μｍ未満の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）、粒径３５０μｍ以上５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上（好ましくは９６重量％以上）、粒径５００μｍ以上の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量％以下）である核粒子

前記Ａ）又はＢ）の核粒子は、粒径が比較的小さく、例えば錠剤、散剤等として用いる場合は舌のザラツキ等がなく飲用しやすい薬剤を提供することができる。このような微細な核粒子は、有機系核粒子で実現することが困難ないし不可能であることから、無機材料の使用を前提とする本発明の大きな特徴である。また、前記Ｃ）の核粒子は、粒径が比較的大きく、例えばカプセル剤に充填するための薬剤に用いる核粒子として好適に用いることができる。

本発明核粒子における安息角は、通常は４０度以下、特に３７度以下、さらには３５度以下とすることが、装置への均一な投入／排出という点、均一なコーティング層の形成の点等で好ましい。

本発明核粒子は、前記無機材料及び崩壊促進成分を含む組成物（原料粉末）を造粒して得られるものであることが好ましい。前記原料粉末中には前記無機材料及び崩壊促進成分のほか、必要に応じて前記で述べた添加剤が含まれていても良い。造粒方法は、例えば後記２．で説明する方法を好適に採用することができる。

本発明核粒子は、その表面に医薬有効成分を含む被膜を形成することによって用いることができる。例えば、医薬有効成分を含む組成物を本発明核粒子表面にコーティングすることによって所定の薬物含有粒子（医薬品）を製造することができる。

医薬有効成分としては限定的でなく、例えば高脂血症薬、抗潰瘍薬、降圧剤、抗うつ薬、抗喘息薬、抗てんかん薬、抗アレルギー薬、抗菌薬、抗ガン剤、鎮痛薬、抗炎症薬、糖尿病薬、代謝拮抗薬、骨粗しょう症薬、抗血小板薬等、制吐剤、ホルモン剤、麻酔剤等が挙げられる。

また、前記組成物中には、必要に応じて前記崩壊促進成分以外の公知又は市販の医薬用添加剤が含まれていても良い。医薬用添加剤としては、例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤等の医薬品添加物が含まれていても良い。これら医薬品添加物の含有量は、その添加剤の種類、医薬有効成分の含有量等に応じて適宜設定することができる。

医薬有効成分を含む組成物を本発明核粒子表面にコーティングする方法は、限定的でなく、例えば攪拌造粒法、流動層造粒法、転動造粒法等の公知の造粒方法を採用することができる。この場合、公知又は市販の造粒装置を用いて造粒を実施すれば良い。この場合、医薬有効成分を含む被膜の厚みは、通常１〜１００μｍ程度の範囲内で調節することができる。

２．本発明核粒子の製造方法
本発明核粒子は、例えば前記無機材料及び崩壊促進成分を含む組成物（原料粉末）を造粒することによって得ることができる。

原料粉末は、薬学的に許容される無機材料であって、水に対して難溶性であるものが使用できる。すなわち、前記で例示した各無機材料の微粉末を用いることができる。

原料粉末の平均粒径は、本発明核粒子の所望の粒径等に応じて適宜決定できるが、通常は０．１〜４０μｍ、特に０．１〜２０μｍとすれば良い。

造粒方法は特に制限されず、例えば転動造粒法、攪拌造粒法、流動層造粒法、圧縮成型法（圧縮造粒法）、成膜処理法、磁気特性処理法、表面改質法、焼結成型法、振動成型法、圧力スイング法、真空成型法、スプレードライ法等のほか、凍結乾燥法、共沈法等を利用する方法等のいずれであっても良い。造粒に際しては、公知又は市販の造粒装置を用いて実施することができる。これらの造粒方法の中でも、本発明では、攪拌造粒法により好適に造粒することができる。

また、造粒は、湿式法又は乾式法のいずれであっても良いが、本発明では特に湿式法により好適に造粒することができる。湿式法により造粒する場合、溶媒の種類は限定的ではなく、水又は水系溶媒を好適に用いることができる。水系溶媒としては、例えばエタノール−水の混合溶媒（体積比でエタノール：水＝１：０〜５程度）を好適に用いることができる。溶媒の使用量は、原料粉末１００重量部に対して通常３０〜３００重量部程度とすれば良い。

好適な造粒方法の一例としては、例えば高速攪拌型混合造粒機を用い、原料粉末を前記造粒機に投入し、溶媒を噴射しながら攪拌機で攪拌して流動化することにより造粒することができる。前記の高速攪拌型混合造粒機において、攪拌機としてアジテーター及びチョッパーを用いる場合は、他の条件にもよるが、例えばアジテーター回転数：５００〜１０００ｒｐｍ程度、チョッパー回転数：１０００〜１５００ｒｐｍ程度に設定することにより好適に造粒することができる。形成された湿式造粒物は、造粒機（ホッパー）内で乾燥しても良いし、あるいは造粒機（ホッパー）から湿式造粒物を取り出して乾燥すれば良い。その後、目的とする粒度分布となるように分級することにより本発明核粒子を得ることができる。

以下に実施例及び比較例を示し、本発明の特徴をより具体的に説明する。ただし、本発明の範囲は、実施例に限定されない。

実施例１〜１０及び比較例１〜３
出発原料として、表１に示す無機材料及び医薬用添加剤（崩壊剤等）を用い、表２に示す組成となるように高速攪拌型混合造粒機（深江パウテック製「ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ」）に投入し、水を添加して湿式造粒した後、８０℃で２４時間乾燥することにより、核粒子を調製した。各実施例及び比較例における造粒条件は表２に示す通りである。

試験例１
各実施例及び比較例で得られた核粒子について、粒子の外観形状、粒子硬度、嵩密度、安息角及び粒度分布を測定した。その結果を表２に示す。なお、各物性の測定方法は以下のとおりである。

（１）粒子の外観形状
走査型電子顕微鏡により観察した。
（２）粒子硬度
粒子硬度測定装置（岡田精工（株）製「グラノ」）を用い、１個の粒子の圧潰強度のピーク値（ｇ）を測定し、粒子２０個の平均値として求めた。
（３）嵩密度
試料２０ｇを５０ｍＬメスシリンダーに入れ、そのメスシリンダーを粉体減少度測定器（筒井理化学器械製「ＴＭＰ−７−Ｐ」）にセットし、測定条件としてタッピング回数１００回、タッピング高さ４ｃｍ、タッピング速度３６回／分で試験した後、容量Ｆ（ｍＬ）を目視で測定した。その後、２０／Ｆにて嵩密度（ｇ／ｍＬ）を算出した。
（４）安息角
直径５０ｍｍの皿の上方の高さ１００ｍｍの位置にホッパーを配置し、このホッパーから試料を少量ずつ皿に落下させて円錐状の試料の山を作り、その山の試料がずり落ちずに安定した時の高さ（ｈ）を測定し、皿と山の斜面がなす角度〔安息角α＝ｔａｎ^−１（ｈ／２５ｍｍ）〕を算出した。
（５）粒度分布
試料を超音波攪拌（周波数４００Ｈｚ）した後にアセトン中に分散させてレーザー回折法によりアセトン溶媒中にて測定を行った。測定装置として「ＭＩＣＲＯＴＲＡＣ ＨＲＡ Ｍｏｄｅｌ Ｎｏ．９３２０−Ｘ１００」Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ社製を用いた。

試験例２
実施例及び比較例で使用した原料粉末について、走査型電子顕微鏡で観察した。その結果をそれぞれ図１〜図５に示す。また、これらの原料粉末を用いて実施例１〜１０で得られた本発明核粒子について、走査型電子顕微鏡で観察した。その結果をそれぞれ図６〜図１２に示す。これらの結果からも明らかなように、不定形状の粒子からなる原料を用いて、略球状の粒子を調製できることがわかる。

試験例３
実施例及び比較例で得られた核粒子の崩壊性について調べた。試験方法は次の通りである。まず、核粒子１ｇを２００ｍＬ三角フラスコに投入し、水を５０ｍＬの目盛りのところまで入れる。これを振とう機にて３７℃で１００ｒｐｍの条件下で１０分間振とうする。その際に１分後、３分後、５分後及び１０分後で平均粒径（Ｄ５０）を測定することによって、粒子の崩壊度合の経時的変化を調べた。その結果を表３に示す。

表３に示すように、平均粒径（Ｄ５０）が半分になるまでの時間について見ると、比較例では粒径がほとんど変化していないのに対し、実施例１では３分以内、実施例２では１０分以内、実施例３では１分後、実施例４では１分以内、実施例５では１分以内、実施例６では３分以内、実施例７では１分以内、実施例８では３分以内、実施例９では１分以内、実施例１０では１分以内になっており、本発明では核粒子の崩壊を起こさせるだけでなく、崩壊するまでの時間も制御できることがわかる。

実施例１１〜１２
実施例７で得られた核粒子を用い、その粒子表面にコーティング処理を行うことにより２種の薬物含有粒子からなる製剤を調製した。組成は、前記核粒子２００ｇに対し、表４に示す成分を用いた。コーティング処理の条件も表４に示す。

試験例４
実施例１１及び１２で得られた薬物含有粒子からなる製剤について、試験例１と同様の方法で粒子の外観形状、粒子硬度、安息角及び粒度分布を調べた。その結果を表５に示す。また、粒子の外観形状の観察結果を図１３に示す。

試験例５
実施例１１〜１２で得られた薬物含有粒子からなる製剤について、表６〜８ならびに下記に示す手順にて溶出試験を行った。その結果を表９〜１０及び図１４〜１５に示す。

・イブプロフェン（実施例１１）
（１）イブプロフェンの含量の測定
イブプロフェンの含量の測定方法は、次に示す通りである。まず、前記核粒子１１５ｍｇを精密に量りとり、日局第２液が約８０ｍＬ入ったメスフラスコに入れ、日局第２液にて１００ｍＬとする。これを２０ｍＬ以上とり、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過する。初めのろ液１０ｍＬを除き、残りのろ液を試料溶液とする。別途に、イブプロフェン（標準品）２５ｍｇを精密に量り、アセトニトリルに溶かし、正確に５０ｍＬとする。この液５ｍＬを正確に量り、日局第２液を加えて正確に２５ｍＬとし、標準溶液とする（約１００ｐｐｍ）。次いで、試料溶液及び標準溶液５０μＬずつを正確にとり、日局一般試験法の液体クロマトグラフィー＜２．０１＞に従い、それぞれの液のイブプロフェンのピーク面積ＡＴ及びＡＳを測定し、下式によりイブプロフェンの含量を算出する。
イブプロフェンの含量（重量％）＝WS×5/50×1/25×(AT/AS)×10/C
（WS：イブプロフェン標準品の秤取量(mg) C ：イブプロフェンの秤取量(g)）
なお、上記の液体クロマトグラフィーにおける試験条件は、表６に示す通りである。

（２）溶出試験
溶出試験でサンプリングした液をそのまま試料溶液とする。この試料溶液について、液体クロマトグラフィー＜２．０１＞による分析を行う。試料溶液におけるイブプロフェンの含量の試験条件は、前記（１）に従って行う。
別途に、イブプロフェン標準品２５ｍｇを精密に量り、アセトニトリルに溶かし、正確に５０ｍＬとする。この液５ｍＬを正確に量り、日局第２液を加えて正確に２５ｍＬとし、標準溶液とする（約１００ｐｐｍ）。別に、この液５ｍＬを正確に量り、日局第２液を加えて正確に５０ｍＬとしたものを５０ｐｐｍ標準溶液とし、この液１０ｍＬを正確に量り、日局第２液を加えて正確に２５ｍＬとしたものを２００ｐｐｍ標準溶液とする。これらの標準溶液について液体クロマトグラフを行い、イブプロフェン標準品のピーク面積と濃度をプロットしたときに得られる直線の傾き（ａ）と切片（ｔ）を求める。その上で、試料溶液における含量Ｂを下式に当てはめることによって溶出率を求める。
溶出率(%)＝{（Qt−t）/a×900/1000}/（C×B/100）×100
（Qt ：試料溶液のピーク面積 、C ：イブプロフェンの秤取量(mg)、B ：コーティング品のイブプロフェン含量（%））

・ラベプラゾール（実施例１２）
（１）ラベプラゾールの含量の測定
ラベプラゾールの含量の測定方法は、次に示す通りである。まず、前記核粒子２０ｍｇを精密に量りとり、ＮａＯＨ水溶液（０．５Ｍ）３０ｍＬを加えて溶かし、メタノールを４５ｍＬ加えた後、水：メタノール溶液（２：３）にて正確に１００ｍＬとする。この溶液２ｍＬを正確に量り、水：メタノール溶液（２：３）にて正確に２０ｍＬとし、標準溶液とする。この標準溶液について液体クロマトグラフを行い、ラベプラゾールのピーク面積（Ｑｓ）を求める。（※ 直線性の確認範囲：４ｐｐｍ）。別途に、試料２３０ｍｇを精密に量り、ＮａＯＨ水溶液（０．５Ｍ）３０ｍＬを加えて溶かし、メタノール４５ｍＬを加えた後、水：メタノール溶液（２：３）にて正確に１００ｍＬとする。この溶液を３０００ｒｐｍで１０分間遠心し、その上澄み液２ｍＬを正確に量り、水：メタノール溶液（２：３）を加えて正確に２０ｍＬとし、試料溶液とする。試料溶液について、液体クロマトグラフを行い、ラベプラゾールのピーク面積（Ｑｔ）を求める。
含量(%)＝（Qt）/（Qs）×20×10×100/1000/ラヘ゛フ゜ラソ゛ールNa採取量(mg)×100
なお、上記の液体クロマトグラフィーにおける試験条件は、表７に示す通りである。

（２）溶出試験
ラベプラゾールＮａ２０ｍｇを精密に量り、ＮａＯＨ水溶液（０．５Ｍ）３０ｍＬを加えて溶かし、メタノール４５ｍＬを加えた後、水：メタノール溶液（２：３）にて正確に１００ｍＬとする。この溶液２ｍＬを正確に量り、水：メタノール溶液（２：３）にて正確に１００ｍＬとし、４ｐｐｍ標準溶液とする。また、別に、この溶液２ｍＬを正確に量り、水：メタノール溶液（２：３）にて正確に２００ｍＬとし、２ｐｐｍ標準溶液とする。これらの標準溶液について液体クロマトグラフを行い、ラベプラゾールのピーク面積と濃度をプロットしたときに得られる直線の傾き（ａ）と切片（ｔ）を求める。
各時間の試料液５ｍＬに、ＮａＯＨ水溶液（０．５Ｍ）１ｍＬを追加し、よく混合する。この液４ｍＬを正確に取り、ＮａＯＨ水溶液（０．５Ｍ）２ｍＬ及びメタノール８ｍＬを加えた後、水：メタノール溶液（２：３）にて正確に２０ｍＬとし、上記の条件にて液体クロマトグラフを行い、ラベプラゾールのピーク面積（Ｑｔ）を求める。標準溶液と試料溶液ともに、０．２μｍのメンブレンフィルターでろ過した溶液をインジェクション溶液とする。
溶出率(%)＝（Qt−t）/a×5×6/5×900/1000/ラヘ゛フ゜ラソ゛ールNa採取量(mg)×100

表９〜１０及び図１４〜１５の結果からも明らかなように、医薬有効成分の単品よりも、実施例１１〜１２の製剤の方が医薬有効成分の溶出速度が速くなっていることがわかる。

Claims (6)

1. 医薬有効成分を含む被膜を表面に形成するための核粒子において、服用後一定時間内に体内で核粒子そのものが崩壊する核粒子を製造する方法であって、
   無機材料として、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、二酸化ケイ素、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びケイ酸アルミニウムの少なくとも１種を用い、
   崩壊促進成分として、クロスポビドン、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、グアーガム、アラビアガム及びポリビニルアルコールの少なくとも１種を用い、
   前記無機材料５０〜９０重量％及び前記崩壊促進成分１０〜５０重量％を含む組成物を湿式法で造粒することを特徴とする、製剤用崩壊型核粒子の製造方法。
2. 前記無機材料が、２０℃における水に対する溶解度が１ｇ／３０ｍＬ以下である、請求項１に記載の製造方法。
3. 造粒で使用される溶媒がエタノール又はエタノール−水の混合溶媒である、請求項１に記載の製造方法。
4. 無機材料の平均粒径が３．３〜１９．５μｍであり、かつ、崩壊促進剤の平均粒径が５．９〜８８．７μｍである、請求項１に記載の製造方法。
5. 造粒が攪拌造粒法により実施される、請求項１に記載の製造方法。
6. 前記組成物中において、無機材料５０〜８０重量％及び崩壊促進成分２０〜５０重量％含まれる、請求項１に記載の製造方法。