JP6629835B2 - 直接圧縮可能なポリビニルアルコール - Google Patents
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Description
ポリビニルアルコール(PVA)は、ポリ酢酸ビニルのアルカリ加水分解によって得られる合成のフレキシブルなポリマーである。ポリ酢酸ビニルは、次に酢酸ビニルからのフリーラジカル重合によって得られる。ポリ酢酸ビニルの種々の鎖の長さおよび種々の加水分解度を通じて、極めて広範囲の物理的特性を有するポリビニルアルコール(PVA)を、得ることができる。PVAは、特に、フィルム形成剤として、接着性ゲルとして、および粘度調節剤として、多様な適用の領域、例えば塗料、紙、織物、化粧品などにおいて用いられる。
上の記載から分かるように、活性化合物が時間制御方式で、拡散および浸食プロセスによって湿潤の後に、例えば胃および腸中で放出され、再吸収に利用可能になる膨潤するポリマーが、所望の遅延結果を達成するためにしばしば用いられる。かかるポリマーの既知の例は、特に変性セルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である。しかしながら、特にポリビニルアルコール(PVA)もまた、かかる遅延効果のために知られている。
本発明は、医薬配合科学者に、ポリビニルアルコール(PVA)および微結晶性セルロース(MCC)の共混合物を含む、活性化合物の延長された放出を有する直接圧縮可能な組成物を提供する。本発明は、好ましくは、用いられるポリビニルアルコール(PVA)および微結晶性セルロース(MCC)が薬局方(Ph. Eur.、USPおよびJPE)の要件を満たす混合物に関する。本発明によれば、対応する直接圧縮可能な組成物は、グレード18−88、26−88、40−88ならびに、JPEおよびPh. Eurによるグレード28−99を含む、それらの間のすべてのグレードのポリビニルアルコール(PVA)を含んでもよい。
(C2H4O)n
式中、
nは、500〜5,000の範囲内の整数を示す、
によって特徴づけられ、20,000〜150,000g/molの範囲内の平均相対分子量を有し、Ph. Eur.に従って3〜70mPa.sの範囲内の粘度を有し(4%溶液において20℃で測定した)、かつ280mgのKOH/g以下のエステル価(加水分解度>72.2mol%)を有する、水膨潤性樹脂であるポリビニルアルコール(PVA)を含む対応する組成物である。
しかしながら、臨床的な必要性がある場合、他のBCSクラスからの活性化合物をまた、活性化合物の遅延された放出を有する直接圧縮可能な投与形態に、本発明によるプロセスによって変換することができる。
医薬の適切な効能は、しばしば均一な投薬に依存し、血液中の臨床的に適切な効果レベルを延長された時間にわたって得ることができるように、または所望されない副作用を回避することができるように、1日あたり複数回の投与を必要とする。しかしながら、日にわたるこの複数回の投与は、患者コンプライアンスに関して所望されない。ある活性化合物の投与のために、錠剤配合物、それによって、活性化合物の放出は、数時間にわたってゆっくり進行し、したがって、規則的に服用するとき、実質的に一定の有効な血中濃度は、数日にわたって確立されるようになるが、1日あたり1回服用することが必要であるに過ぎない、を提供することができることが、したがって所望される。
これは、溶解性およびまた薬物の透過性の両方が高い場合、吸収速度が主に胃および腸排出の速度によって決定されると推測することができることを意味する。
薬物の最も高い用量を、pH1〜pH7.5のpH範囲内の最大250mlの水性溶解媒体に完全に溶解しなければならない。
透過性:
薬物は、投与した用量の少なくとも90%が身体によって吸収される場合に高い透過性を有する。これを、好適なデータ(例えば物質収支研究)によって例証しなければならない。
医薬形態によって、薬物の迅速な放出が確実にならなければならない。これを、好適なin vitro放出試験(回転バスケット法または回転パドル法のいずれか)によって例証しなければならない。対応する用量の少なくとも85%は、3種の異なる放出媒体(0.1N HCL、pH4.5緩衝液およびpH6.8緩衝液)中で30分以内に放出されなければならない。
(C2H4O)n
nは、500〜5,000の範囲内の整数を示す。これらのポリマーの分子サイズおよびそれらの化学的組成に依存して、それらの特性は、特に水溶解性に関して、しかしまた錠剤化可能性との関連でも、大幅に異なる。
医薬配合物において使用するために、種々の加水分解度のポリビニルアルコールは、様々な薬局方において指定される。
H=((100−(0.1535)(EV))/(100−(0.0749)(EV)))×100
ここでEVは、ポリマーのエステル価に相当する。エステル価は、1gの試料中のエステルを鹸化するのに必要なmgにおける水酸化カリウムの量を意味する。エステル価を、鹸化価と酸価との差から計算する。
したがって、欧州薬局方中のモノグラフによれば、72.2%より高いパーセンテージ加水分解を有するPVAポリマーのみを用いることができる。
DM=(モル質量)/((86)−(0.42(加水分解度)))
好適な微結晶性セルロースの極めて広範囲のPVAグレードへの、特に極めて広範囲の粘度を有するPVAへの添加によって、主にPVAからなる直接圧縮可能な混合物が与えられることは、特に驚異的である。
本発明による共混合物の調製のために、好適な微細に粉砕したポリビニルアルコール(PVA)を、微結晶性セルロース(MCC)と集中的に混合し、したがって直接圧縮可能な錠剤化マトリックスとして際立って好適である共混合物に変換する。これは、かかるPVAと市場に出ている他の直接錠剤化可能な補助剤−またそれ自体極めて容易に圧縮可能でもあるもの−とのブレンドが、粉状PVAについてのこの直接的な圧縮効果を示さないので、特に驚異的である。以下の実験において、モデル活性化合物としての粉状アスコルビン酸との配合物を参考にして、このようにして製造したPVA/MCC共混合物は、圧縮しにくい活性化合物の直接的な圧縮に極めて高度に適していることを、示すことができる。
本記載によって、当業者が本発明を包括的に適用することが可能になる。さらなるコメントがなくても、したがって、当業者が上の記載を最も広い範囲において利用することができるだろうと推測される。
何かが不明瞭な場合、引用した刊行物および特許文献が調べられるべきであることは、言うまでもない。したがって、これらの文献は、本記載の開示内容の一部と見なされる。
例および記載ならびに特許請求の範囲において与えられる温度は、℃による。
1.かさ密度:DIN EN ISO 60: 1999(ドイツ版)による
− 「g/ml」で記述。
2.タップ密度:DIN EN ISO 787-11: 1995(ドイツ版)による
− 「g/ml」で記述。
3.安息角:DIN ISO 4324: 1983(ドイツ版)による
− 「度」で記述
手順はISO 13320−1ならびに機器製造者からの技術マニュアルおよび仕様書中の情報に従う;結果は容積%で与えられる。
実験の部において明示した組成物による混合物を、実験室タンブルミキサー(tumble mixer)(Turbula T2A,Willy A. Bachofen、スイス)中で密封したステンレススチールコンテナー(容量:約2l、高さ:約19.5cm、直径:約12cmの外形寸法)中で5分間混合する。
用いたステアリン酸マグネシウムは、Parteck LUB MST(植物性ステアリン酸マグネシウム)EMPROVE exp Ph Eur, BP, JP, NF, FCC Article No. 1.00663(Merck KGaA、ドイツ)であり、それを、250μmふるいを通過させた。
試験した押圧力(名目上の設定:〜5、〜10、〜20および〜30kN;有効に測定した実際の押圧力を、例において明示する)に依存して、少なくとも100の錠剤を、押圧データおよび医薬配合物固有値の評価のために生産する。
錠剤摩滅:TA420摩損度試験装置(Erweka、ドイツ);機器パラメーターおよび測定の性能は、Ph. Eur. 7th Edition "Friability of Uncoated Tablets"に従う。当該測定を、錠剤生産の1日後に行う。
錠剤重量:Sartorius CPA 64天秤(Sartorius、ドイツ)を有するMulticheck 5.1(Erweka、ドイツ)。押圧力あたり20の錠剤の秤量からの平均値(算術平均)を記述。当該測定を、錠剤生産の1日後に行う。
平均した値を、各場合において20kNの押圧力で押圧された6つのアスコルビン酸含有錠剤の放出試験から得る。
1.− Apparatus 2を取り付けたSotax AT7s放出装置(USP 36によるパドル装置(Paddle Apparatus))
− 温度:37℃+/−0.5℃
− パドル速度:100rpm
− 測定容器あたりの放出媒体の容積:900ml
− 錠剤重量:500mg
− 測定の試行時間の合計:720分(15、30、45、60、120、180、240、300、360、420、480、540、600、660、720分後のサンプリングを伴う)
3.− 8453分光計(Agilent Technologies、米国)
− 2mmの流量測定セル中での244nmでの測定
− エクセルによる評価
− 媒体調製:Dosa Prep X8(DOSATEC GmbH、ドイツ)
リン酸二水素カリウム 0.68%
(Article No. 1.04873, Merck KGaA Darmstadt、ドイツ)
Titriplex III 0.02%
(Article No. 1.08418, Merck KGaA, Darmstadt、ドイツ)
85%リン酸 0.20%
(Article No. 1.00573, Merck KGaA Darmstadt、ドイツ)
脱塩水(demineralised water) 99.10%
1.使用するPVAグレードおよびそれらの特性:
1.1 粉砕のための原料
1.1.1 PVA 4−88:ポリビニルアルコール4−88、賦形剤EMPROVE(登録商標)exp Ph Eur, USP, JPE, Article No. 1.41350、Merck KGaA, Darmstadt、ドイツとしての使用に適している。
1.1.2 PVA 18−88:ポリビニルアルコール18−88、賦形剤EMPROVE(登録商標)exp Ph Eur, USP, JPE, Article No. 1.41355、Merck KGaA, Darmstadt、ドイツとしての使用に適している。
1.1.3 PVA 26−88:ポリビニルアルコール26−88、賦形剤EMPROVE(登録商標)exp Ph Eur, USP, JPE, Article No. 1.41352、Merck KGaA, Darmstadt、ドイツとしての使用に適している。
1.1.4 PVA 40−88:ポリビニルアルコール40−88、賦形剤EMPROVE(登録商標)exp Ph Eur, USP, JPE, Article No. 1.41353、Merck KGaA, Darmstadt、ドイツとしての使用に適している。
1.1.5 PVA 28−99:ポリビニルアルコール28−99、賦形剤EMPROVE(登録商標)exp JPE, Article No. 1.41356、Merck KGaA, Darmstadt、ドイツとしての使用に適している。
1.2.1 粉砕したPVA 4−88、ポリビニルアルコール4−88、Article No. 1.41350、Merck KGaA, Darmstadt、ドイツから
1.2.2 粉砕したPVA 18−88、ポリビニルアルコール18−88、Article No. 1.41355、Merck KGaA, Darmstadt、ドイツから
1.2.3 粉砕したPVA 26−88、ポリビニルアルコール26−88、Article No. 1.41352、Merck KGaA, Darmstadt、ドイツから
1.2.4 粉砕したPVA 40−88、ポリビニルアルコール40−88、Article No. 1.41353、Merck KGaA, Darmstadt、ドイツから
1.2.5 粉砕したPVA 28−99、ポリビニルアルコール28−99、Article No. 1.41356、Merck KGaA, Darmstadt、ドイツから
PVAグレードの粉砕を、Hosokawa Alpine, Augsburg、ドイツからのAeroplex 200 ASらせん状ジェットミル中で、液体窒素の下で、0℃からマイナス30℃の温度範囲内での低温粉砕として行う、
得られた粉砕したPVAグレードの生成物特性、特に粉末特徴、例えばかさ密度、タップ密度、安息角、BET表面積、BET細孔容積および粒度分布は、以下の表から明らかである:
(測定法についての詳細は、以下の方法を参照。)
(1bar反対圧力):
数値、μmにおける(測定法についての詳細は、以下の方法を参照)
数値、μmにおける(測定法についての詳細は、以下の方法を参照)
数値、μmにおける(測定法についての詳細は、以下の方法を参照)
数値、μmにおける(測定法についての詳細は、以下の方法を参照)
数値、重量%における(測定法についての詳細は、以下の方法を参照)
2.1 Parteck(登録商標)SI 150(ソルビトール)、賦形剤EMPROVE(登録商標)exp Ph Eur, BP, JP, JSFA, NF, E 420, Article No. 1.03583、Merck KGaA, Darmstadt、ドイツとしての使用に適している。
2.2 Parteck(登録商標)M 200(マンニトール)、賦形剤EMPROVE(登録商標)exp Ph Eur, BP, JP, USP, E 421, Article No. 1.00419、Merck KGaA, Darmstadt、ドイツとしての使用に適している。
2.3 Parteck(登録商標)Mg DC(水酸化マグネシウム炭酸塩)、重い、賦形剤EMPROVE(登録商標)exp Ph Eur, BP, USP, E 504, Article No. 1.02440、Merck KGaA, Darmstadt、ドイツとしての使用に適している。
2.5 ラクトース一水和物(乳糖)、錠剤化するための特別の生成物、賦形剤EMPROVE(登録商標)exp Ph Eur, BP, NF, JP, Article No. 1.08195、Merck KGaA, Darmstadt、ドイツとしての使用に適している。
2.6 Starch 1500(登録商標)(前ゼラチン化された(pregelatinised)トウモロコシデンプン)USP/NF, Ph Eur, JPE, IN 516247, Colorcon Limited, UK
2.8 Avicel(登録商標)PH102、MCC(微結晶性セルロース)Ph Eur, NF, JP, FMC BioPolymer、米国
2.9 Emcocel(登録商標)90M、MCC(微結晶性セルロース)Ph Eur, NF, JP, JRS Pharma, Rosenberg、ドイツ
L(+)−アスコルビン酸、Ph Eur, USP, NF, Prod, 83568.290、バッチ:11D180012、VWR、ドイツ
1bar反対圧力での乾式分散でのレーザー回析によって決定した粒子分布:
数値、μm(測定法についての詳細は、以下の方法を参照)
数値、μm(測定法についての詳細は、以下の方法を参照)
数値、μm(測定法についての詳細は、以下の方法を参照)
1.いかなる添加剤をも有しない粉砕したポリビニルアルコールの圧縮
2.粉砕したPVAグレード26−88を有する様々な商業的な直接圧縮可能な賦形剤からなるブレンドの調製
3.これらのブレンドの圧縮および錠剤特徴づけ
4.粉砕したPVA 26−88または40−88の微結晶性セルロースVivapur(登録商標)102との共混合物の調製記載
5.4.の下で得られた2種の共混合物の粉状アスコルビン酸とのブレンドの調製記載。
6.これらのブレンドの圧縮および錠剤特徴づけ
7.アスコルビン酸のこのように得られた押圧した錠剤からの遅延in vitro放出の試験
1.いかなる添加剤をも有しない粉砕したPVAの圧縮
粉砕したPVAグレード4−88、18−88、26−88、40−88および28−99を、さらなる添加剤なし(また潤滑剤もなし)で、Korsch EK 0-DMS打錠機中で圧縮する。圧縮の前に、粉砕したPVAグレードを、あらゆる凝集したPVA粒子を取り除くために800μm手ふるい(直径20cm;Retsch, Haan、ドイツ)を通過させる。
項目:
A:押圧力[kN]
B:1日後の錠剤硬度[N]
C:錠剤重量[mg]
D:錠剤高さ[mm]
E:摩滅[%]
F:注入力(N)
図2は、表1からのデータによる押圧力/摩滅プロフィールのグラフを示す。
a)安全な取り扱いを可能にしない不適切な硬度(不適切な押圧力/硬度プロフィール)の錠剤が得られるので、粉砕したPVAグレードの直接的な圧縮は不可能である。
b)錠剤摩滅は、特に、低い押圧力の使用の際に極めて高い。
c)粉砕したPVAの比較的低い突出力(「自滑効果」);理論的利点:錠剤中でのより強い粒子間結合;しかしながら、試験したPVAの場合において、この効果は、適切な硬度および低い摩滅を有する錠剤を得るのには十分ではない。
一般的な記載:粉砕したPVA 26−88を、800μm手ふるいを通過させる。300gのこのふるい分けした生成物を、2lのTurbula混合容器中に秤量し、300gのA〜Iからの対応する賦形剤(表2を参照)を加え、混合物をT2A Turbulaミキサー中で5分間混合する。
一般的記載:1.25gのステアリン酸マグネシウムを、各場合において498.75gの、上で調製した例A〜Cまたは比較D〜Iからの共混合物に、Turbula混合容器中で加え、混合物を、T2A Turbulaミキサー中で5分間再び混合し、Korsch EK 0-DMS偏心プレス中で錠剤化する。
項目:
A:押圧力[kN]
B:1日後の錠剤硬度[N]
C:錠剤重量[mg]
D:錠剤高さ[mm]
E:摩滅[%]
F:注入力(N)
図4は、表4からのデータを参考にしての押圧力/摩滅プロフィールのグラフを示す。
a)試験した3つのMCCグレードについての粉砕したPVA 26−88に基づいた共混合物のみによって(例A〜C)、試験した4つの押圧力すべてで適切な硬度を有する錠剤が得られ、それらの圧縮性において内部標準Parteck(登録商標)M 200に極めて接近する;他のすべての共混合物は、同一の押圧力で著しくより低い錠剤硬度を示す。
b)例A〜Cに基づいた錠剤は、特に、低い押圧力において他のマトリックスと比較して低下した摩損度を示す。
例A:粉砕したPVA 26−88を、800μm手ふるいを通過させる。300gのふるい分けした生成物を、2lのTurbula混合容器中に秤量し、300gのVivapur(登録商標)Type 102を加え、混合物をT2A Turbulaミキサー中で5分間混合する。
例D:粉砕したPVA 40−88を、800μm手ふるいを通過させる。300gのふるい分けした生成物を、2lのTurbula混合容器中に秤量し、300gのVivapur(登録商標)Type 102を加え、混合物をT2A Turbulaミキサー中で5分間混合する。
項目:
A:押圧力[kN]
B:1日後の錠剤硬度[N]
C:錠剤重量[mg]
D:錠剤高さ[mm]
E:摩滅[%]
F:注入力(N)
試料1:150gのアスコルビン酸を、450gの共混合物例Aに加え、T2A Turbulaミキサー中で5分間混合する。1.25gのステアリン酸マグネシウムを、498.75gのこの混合物中に250μmふるいによってふるい分けし、混合物を、T2A Turbulaミキサー中で5分間混合する。
試料2:150gのアスコルビン酸を、450gの共混合物例Dに加え、T2A Turbulaミキサー中で5分間混合する。1.25gのステアリン酸マグネシウムを、498.75gのこの混合物中に250μmふるいによってふるい分けし、混合物を、T2A Turbulaミキサー中で5分間混合する。
表8:試料1および2の錠剤化派生物
項目:
A:押圧力[kN]
B:1日後の錠剤硬度[N]
C:錠剤重量[mg]
D:錠剤高さ[mm]
E:摩滅[%]
F:注入力(N)
1.直接圧縮しにくいと見なされる粉状アスコルビン酸との組み合わせにおいてさえも、問題なしで扱うことができる適切な硬度および低い摩損度の錠剤が、本発明において共混合物例AおよびDを使用して得られる;そうではない場合であれば通常である、直接圧縮可能なアスコルビン酸グレードの使用を、したがって省略することができる。
表9:アスコルビン酸の試料1および試料2の遅延錠剤(20kNの押圧力で押圧した)からの放出の結果
(アスコルビン酸/錠剤の予期された合計量を基準とした、放出されたアスコルビン酸の量の重量%における数値、試料あたり6つの錠剤の測定)
図6は、表9からのデータを参考にしての、試料2によるアスコルビン酸の遅延錠剤からの放出のグラフを示す。
結果:モデルの活性化合物アスコルビン酸の遅延in vitro放出は、数時間にわたって可能である。
1.粉砕したPVAのMCCとの共混合物の結果、極めて容易に直接錠剤化可能な錠剤マトリックスがもたらされる。比較的低い押圧力でさえも、適切な硬度および機械的安定性を有する錠剤を、生産することができる。
2.これらのマトリックスにより、それ自体では錠剤化しにくいと見なされている活性化合物さえも、直接打錠プロセスにおいて、特に硬度および機械的安定性に関して、良好な医薬配合物特性を有する錠剤に変換することができる。
3.これらのマトリックスの補助により、数時間にわたって継続する活性化合物の放出を有する遅延錠剤を、直接打錠することにより迅速に、かつ問題なく生産することができる。
Claims (18)
- 微結晶性セルロース(MCC)およびポリビニルアルコール(PVA)の共混合物からなる、活性化合物の延長された放出を可能にする直接圧縮可能な遅延マトリックス組成物。
- 微結晶性セルロース(MCC)およびポリビニルアルコール(PVA)の共混合物からなり、ここで後者が薬局方(PhEur、USPまたはJPE)の要件を満たす、請求項1に記載の直接圧縮可能な遅延マトリックス組成物。
- 前記ポリビニールアルコール(PVA)が、薬局方PhEur、USPまたはJPEの要件に適合し、かつ、16.5〜42mPa・sの粘度(20℃で4%溶液において測定して)および86.7〜88.7mol%の加水分解度を有するか、もしくは、JPEまたはPhEurの要件に適合し、かつ、26〜30mPa・sの粘度(20℃で4%溶液において測定して)および99.0〜99.8mol%の加水分解度を有する、ポリビニルアルコール(PVA)である、請求項1または2に記載の直接圧縮可能な遅延マトリックス組成物。
- 前記ポリビニルアルコール(PVA)が、PhEurに適合し、酢酸ビニルの重合によって、およびポリ酢酸ビニルのその後の部分的な、または事実上完全な加水分解によって得られたものである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の直接圧縮可能な遅延マトリックス組成物。
- 前記ポリビニールアルコール(PVA)が、85%〜89%の加水分解によって得られたポリビニルアルコール(PVA)である、請求項1、2、3または4に記載の直接圧縮可能な遅延マトリックス組成物。
- 前記ポリビニールアルコール(PVA)が、20,000〜150,000g/molの範囲内の平均相対分子量を有するポリビニルアルコール(PVA)であり、PhEurに従って3〜70mPa.sの範囲内の粘度(20℃で4%溶液において測定して)を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の直接圧縮可能な遅延マトリックス組成物。
- 前記ポリビニールアルコール(PVA)が、280mg以下のKOH/gのエステル価(加水分解度>72.2mol%)を有するポリビニルアルコール(PVA)である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の直接圧縮可能な遅延マトリックス組成物。
- 前記ポリビニールアルコール(PVA)が、水溶性樹脂としてのポリビニルアルコール(PVA)であり、USPに従って式
(C2H4O)n、
式中、
nは、500〜5,000の範囲内の整数を示す、
によって特徴づけられる、請求項1〜7のいずれか一項に記載の直接圧縮可能な遅延マトリックス組成物。 - PVAおよびMCCが共混合物中2:1〜1:2の範囲内の比率において、好ましくは2:1〜1:1の範囲内の比率においてである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の直接圧縮可能な遅延マトリックス組成物。
- PVAのMCCとの共混合物が0.40〜0.48g/mlの範囲内のかさ密度と共に0.55〜0.63g/mlの範囲内のタップ密度を有することを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項に記載の直接圧縮可能な遅延マトリックス組成物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の遅延マトリックス組成物を含み、19.5kNの押圧力の使用の際にさえも295.7Nの錠剤硬度を有し、約66.7Nの突出力を必要とする錠剤が得られる、錠剤。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載のポリビニルアルコール(PVA)および微結晶性セルロース(MCC)の共混合物からなる遅延マトリックス組成物を含む、数時間にわたる活性化合物の延長された放出を有する活性化合物含有錠剤。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の共混合物の形態にある直接圧縮可能な遅延マトリックス組成物を、錠剤の合計重量を基準として1〜99重量%の量で、好ましくは5〜95重量%の量で、極めて特に好ましくは10〜90重量%の量で含む、請求項12に記載の活性化合物含有錠剤。
- 低い押圧力の使用の際にさえも特に高い錠剤硬度を有し、低い突出力を必要とする、請求項12または13に記載の活性化合物含有錠剤。
- 1重量%未満の、好ましくは0.5重量%未満の、特に0.1重量%未満の、低い摩損度を示す、請求項12〜14のいずれか一項に記載の活性化合物含有錠剤。
- 少なくとも2時間の、好ましくは少なくとも6時間にわたる、特に好ましくは少なくとも8時間の、とりわけ好ましくは少なくとも10時間の、極めて特に好ましくは少なくとも12時間の、活性化合物の遅延された放出を可能にする、請求項11〜15のいずれか一項に記載の活性化合物含有錠剤。
- 活性化合物の遅延された放出を可能にし、BCSクラスIにおける活性化合物を、単独で、または他の活性化合物と組み合わせて含む、請求項11〜16のいずれか一項に記載の活性化合物含有錠剤。
- 活性化合物の延長された放出を可能にし、微結晶性セルロース(MCC)およびポリビニルアルコール(PVA)の共混合物からなる請求項1〜10のいずれか一項に記載の直接圧縮可能な遅延マトリックス組成物の調製のためのプロセスであって、ポリビニルアルコールを粉砕して微粒子状粉末を得、800μmふるいを通してふるい分けし、60〜250μmの範囲内の平均粒子サイズDv50、および0.22〜0.38g/cm3の範囲内のかさ密度を有する微結晶性セルロース(MCC)と集中的に混合することを特徴とする、前記プロセス。
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