JP5371427B2 - 高水溶性薬剤用徐放性医薬組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許法第119条(e)に基づき2005年7月7日に出願された米国仮特許出願第60/697,912号の利益を主張し、ここでこの仮出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、高水溶性の製薬上活性な薬剤、例えば、高水溶性として分類され、短い代謝半減期を有し、また高日用量で治療上有効な製薬上活性な薬剤の徐放(SR)、持続放出(ER)、または制御放出を提供する組成物に関する。
高溶解性、短半減期、および高用量の薬剤のための徐放性経口製剤の提供は困難である。高水溶性の薬剤は、水または胃腸環境中で容易に溶解する可能性があり、その製剤から一気に放出する傾向があり、このため急速に吸収され、薬剤血中濃度の急増をもたらす。溶解性の低い薬剤と比較すると、高水溶性の薬剤を製剤(例えば錠剤)中に捕捉してこの薬剤の放出を遅延させることは、特に薬剤の用量が高い場合には困難であることが多い。
本発明は、製薬上活性な薬剤の制御放出用医薬組成物、ならびにこのような医薬組成物の製造方法および使用方法を提供する。この医薬組成物は、1つ以上の下記の特徴:(1)製薬上活性な薬剤(例えば、高水溶性、短半減期、および/または高用量の製薬上活性な薬剤)の持続的な血漿レベルを与える;(2)高薬剤搭載が可能である(例えば、医薬組成物の総重量の約50%以上の量の薬剤を含有する);(3)ヒトと動物の両方に対する使用に適している;ならびに(4)1日1回または1日2回の製剤とすることができる、を有し得る。
本発明は、製薬上活性な薬剤、特に高水溶性、高用量、および/または短半減期を有する製薬上活性な薬剤の制御放出用医薬組成物を提供する。さらに、本出願はこのような医薬組成物の製造方法および使用方法を提供する。
本明細書の以下に、本発明において開示する方法により調製される塩酸トラマドール徐放性錠剤の成分、組成、製造工程、試験および規格を記載する。塩酸トラマドールは、米国薬局方(USP)の定義によれば水中で「溶けやすい」。トラマドールの徐放性(SR)錠剤は短半減期であるため、疼痛管理(例えば、イヌおよびヒトの変形性関節症を伴う疼痛)に望ましい。
各錠剤は、600mgの塩酸トラマドールを含有する。
本実施例の錠剤は、以下に記載される一般的なステップに従って製造することができる。
1. 粗塩酸トラマドール原薬を、FitzMill Model DAS06粉砕機に装填する。この粉末を10〜60分間粉砕して粒径を減少させる。
1. HPMC(METHOCEL K100M Premium CR)、微結晶性セルロース(AVICEL PH102)および塩酸トラマドール(微粉)を量り、Vブレンダーに移し、2〜10分間混合する。
1. Opadry IIとSurelease分散液を混合し、最終のコーティング分散液を形成する。
パン回転数:10〜50 RPM
液体スプレー速度:5〜30 mL/分
乾燥空気温度:40〜70℃
を用いてコーティングを開始する。
本実施例は、本発明に従って調製した錠剤から放出される薬剤の粒径がin vitro溶解速度に及ぼす顕著な影響を示す。さらに本実施例は、本発明の開示において定義されるサイズ規格の微細または微粉原薬粒子が、高溶解性、短半減期および高用量の薬剤の徐放または持続放出を提供するために必要とされることを示す。
溶剤: 米国薬局方(USP)模擬胃液(酵素なし)
溶剤容量: 1000 mL
温度: 37℃
攪拌: 50RPM
サンプル容量: 1 mL(新たな溶剤の補充なし)。各サンプルは、HPLCバイアルに充填する前に10ミクロンフィルターを通してろ過した。
錠剤シンカー: 直径約0.8mmで重さ1gの金属線のシンカーを使用し、各錠剤に巻きつけて錠剤を容器の底に保持し、攪拌中の浮遊や移動を防いだ。
日付正規化: 24時間後、残留錠剤塊(軟らかいゲル)を機械攪拌機を用いて溶剤中で均質化して均一な分散液を形成し、その後この分散液を10ミクロンのフィルターを通してろ過し、「100%放出」サンプルとしてHPLCで分析した。前の全てのサンプル(0.25〜24時間)のin vitro放出(%)値は、以下の等式を用いて、「100%放出」を基準として正規化した。
溶剤サンプル中のトラマドール濃度は、以下の条件を使用して逆相HPLC法を用いて分析した。
カラム: Luna C18 5μ、4.6 x 250 mm、Phenomenex Part社製
No. 00G-4041-E0
移動相A: 0.1% v/vのトリフルオロ酢酸を溶解させた水、0.8ミクロンろ過
移動相B: 0.1% v/vのトリフルオロ酢酸を溶解させたアセトニトリル、0.8ミクロンろ過
カラム温度: 40℃
注入: 5 μL
UV検出: 270 nm
実行時間: 5分
溶出: 65%(v/v)の移動相Aと35%(v/v)の移動相Bの定組成
これらの錠剤によって生じるin vitro溶解を図2に表す。特定の粒径範囲内の塩酸トラマドール原薬の微粉粒子で作製した錠剤のみが所望の規格の徐放特性を提供することができた(すなわち、コーティング錠剤が約18〜24時間で約80〜100%を放出する)ことは明らかである。粗薬剤粒子を用いて調製した錠剤は著しく速い溶解速度を示し、これらの錠剤に対して示される徐放性の要件を満たすことはできなかった。上記の極細塩酸トラマドールは、本願に記載の方法を用いた場合に適切に流動せず、また圧縮されなかった。形成された錠剤は非常に軟らかく且つもろく、極めて高い破砕性のため、コーティングすることができなかった。
実施例1に従って調製した塩酸トラマドール徐放性(SR)錠剤(すなわち、600mg錠剤)を、絶食させた体重約10kgのビーグル犬に経口的に投与した。グループNo.1(イヌ6匹、n=6)では、各600mgのコーティングされていない徐放性(SR)塩酸トラマドール錠剤を割線で分割し、半分の錠剤(300mgの塩酸トラマドールを含む)を各イヌに与えた。グループNo.2(イヌ6匹、n=6)では、各600mgのコーティングされた徐放性(SR)塩酸トラマドール錠剤を割線で分割し、半分の錠剤(300mgの塩酸トラマドールを含む)を各イヌに与えた。血液サンプルは、20分、40分、60分、1.5時間、2時間、2.5時間、3時間、4時間、6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間、24時間および36時間で採取し、トラマドールおよびその活性代謝物M1(O-デスメチル-トラマドール)の濃度について高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で分析した。この血中濃度プロファイルは、図3Aおよび3Bに示す。
別のin vivo研究において、実施例1に従って調製したコーティングされたトラマドール徐放性(SR)錠剤を、体重約10kgのビーグル犬に経口投与した。投与の3時間後、これらのイヌを人道的に屠殺し、胃および腸の内容物を回収した。崩壊しておらず、変形して膨張した錠剤塊を小腸領域に発見した。これは、錠剤はイヌの胃に最大3時間残留していたが、観察されたトラマドールの徐放は12〜16時間持続していたことを示し、持続性のトラマドール血中濃度プロファイルは、錠剤の胃貯留に起因するものではないことを示唆している。本発明において開示されるマトリックス徐放性(SR)錠剤は、胃貯留錠剤ではないと結論付けられる。
実施例1に従って調製したコーティングされた塩酸トラマドール徐放性(SR)錠剤を、プラスチック製のねじ口瓶(高密度ポリエチレン)に乾燥剤を入れずに詰め、25℃/相対湿度60%で保存した。錠剤サンプルを指定時点で取り出し、トラマドールの安定性についてHPLCで分析した。1錠中の塩酸トラマドールの量(濃度)は、以下にリストする:
グルコサミンはアミノ糖であり、関節の健全性のために広く用いられている。数十年間、臨床試験において、グルコサミンが関節の不快感を和らげ、また柔軟性を大きく増大させるのに有効であるということが示されている。一部の研究は、グルコサミンが軟骨の再建に役立つ可能性があることすら示唆する。従来の非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)の鎮痛薬であるものは、再建を行うことはできない。
アセトアミノフェンは、別の高水溶性、高用量および短半減期の薬剤である。この薬剤はTYLENOL(登録商標)の商標名で一般に入手可能である。疼痛管理または解熱のため、TYLENOL(登録商標)は4時間毎に(1日6回)経口的に摂取される。アセトアミノフェン徐放性(SR)マトリックス錠剤は、本出願に開示される組成および方法を用いて調製することができる。例えば、以下の組成を有するアセトアミノフェン徐放性(SR)マトリックス錠剤は、実施例1に記載の方法と同様の方法を用いて調製することができる。
ガバペンチンは発作抑制に適応し、神経因性疼痛に用いられている。ガバペンチンは水に溶けやすい。現在の即時放出錠剤(NEURONTIN(登録商標))は、成人の患者に対して900〜1800mg/日の3分割量(すなわち、1日3回で毎回300〜600mg)で経口的に与えられる。高用量の要求のため、NEURONTIN(登録商標)800mg錠剤は、入手可能な最大の処方錠剤の1つであると考えられている。排出半減期が約5〜7時間であるため、ガバペンチンは、本出願に開示されるマトリックス徐放性(SR)錠剤組成物および製造方法を用いた徐放性(SR)送達のための別の優れた候補薬剤となる。
との比較IN VITRO溶解研究
300mg塩酸トラマドールを含有するコーティングされた持続放出性(ER)錠剤を、実施例1に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。これらの錠剤の成分と濃度を以下の表に示す。
300mg塩酸トラマドールを含有するコーティング徐放性錠剤を、実施例1に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。これらの錠剤の成分およびそれらの濃度は、実施例9の表に示す。上記の錠剤を、イヌに対して、体重1kg当たり15±2mgで、300mg錠剤の半分として、または300mg錠剤の粉砕された半分として経口的に投与した。イヌには1日2回餌を与え、錠剤の投与前には絶食させなかった。血液サンプルを多様な時点で採取し、高速液体クロマトグラフィーにより血漿中トラマドール濃度について分析した。
90mg、180mg、300mg、または600mgの塩酸トラマドールを含有するコーティング錠剤を、実施例1に記載の方法または実施例1に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。300mgの塩酸トラマドールを含有する錠剤の成分およびそれらの濃度は、実施例9の表に示す。90mg、180mg、および600mgの塩酸トラマドールを含有する錠剤の成分およびそれらの濃度を以下の表に示す。
1つの研究において、300mg塩酸トラマドールを含有する徐放性(SR)錠剤を、実施例1に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。この錠剤の成分およびそれらの濃度は、実施例9の表に示す。この錠剤を各種の摂食条件および投与量条件下で、体重1kg当たり30mgで、単一の300mg錠剤としてイヌに投与した。血液サンプルを多様な時点で採取し、高速液体クロマトグラフィーにより血漿中のトラマドールとその代謝物(M1)の濃度について分析した。グループNo.1は、投与の直前に摂食させたイヌであり、グループNo.2は12時間絶食させ、投与し、さらに4時間絶食させたイヌであり、グループNo.3は、12時間絶食させ、投与し、さらに12時間絶食させたイヌである。様々なグループのイヌにおけるトラマドールとM1の薬剤動態プロファイルを、図9(グループNo.1)、図10(グループNo.2)、および図11(グループNo.3)に示す。
300mg塩酸トラマドールを含有するコーティングされた持続放出性(ER)錠剤を、実施例1に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。錠剤の成分およびそれらの濃度は、実施例9の表に示す。この錠剤を、体重1kg当たり30mgで、単一の300mg錠剤の半分として、投与前に絶食させたネコに投与し、投与の1時間以降に餌を与えた。血液サンプルを多様な時点で採取し、高速液体クロマトグラフィーにより血漿中のトラマドールとその代謝物(M1)の濃度について分析した。結果として得られた薬剤動態プロファイル(図13)は、トラマドールとM1の両方がネコの血液中に長時間存在していたことを示す。
実施例1で挙げた方法と同様の方法で調製した4種類のコーティングされていないマトリックス錠剤を、イヌ1匹当たり1600mgのグルコサミン用量で絶食させたビーグル犬に投与した。各錠剤は、400mgの塩酸グルコサミン、200mgのコンドロイチン硫酸、20mgのEster-CTM(ビタミンC)、5mgの硫酸マンガン、230mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、135mgの微結晶性セルロース、および10mgのステアリン酸マグネシウムを含む。血液サンプルを採取し、質量分析計(LC-MS)と組み合わせた高速液体クロマトグラフィーによりグルコサミン濃度について分析した。
Claims (27)
- (i) トラマドールまたはこれらの製薬上許容される塩である製薬上活性な薬剤、および
(ii)親水性ポリマーのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含むマトリックス
を含み、該製薬上活性な薬剤が、210ミクロン(70メッシュ)以下の上限粒径および63ミクロン(230メッシュ)以上の下限粒径を有する粒径範囲の粒子になるように微粉化され、該親水性ポリマーと共に乾式混合され、徐放性医薬組成物に直接圧縮されている、医薬錠剤組成物。 - 製薬上活性な薬剤が医薬組成物の総重量の15%以上を占めている、請求項1に記載の組成物。
- 製薬上活性な薬剤が医薬組成物の総重量の50%以上を占めている、請求項1に記載の組成物。
- 経口的に送達可能な錠剤の形態である、請求項1に記載の組成物。
- 粉砕または小片化された経口的に送達可能な錠剤の形態である、請求項1に記載の組成物。
- 製薬上活性な薬剤が100mg/ml以上の水溶性を有する、請求項1に記載の組成物。
- 製薬上活性な薬剤が、成人のヒト患者に対して100ミリグラム以上の日用量で治療上有効である、請求項1に記載の組成物。
- 製薬上活性な薬剤が8時間以下の半減期を有する、請求項1に記載の組成物。
- 製薬上活性な薬剤が50重量%〜80重量%の量で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 第2の製薬上活性な薬剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 第2の製薬上活性な薬剤がコンドロイチン、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、またはこれらの製薬上許容される塩である、請求項10に記載の組成物。
- 第2の製薬上活性な薬剤がアセトアミノフェン、カルプロフェン、アスピリン、グルコサミン、メロキシカム、またはセレコキシブである、請求項10に記載の組成物。
- 第2の製薬上活性な薬剤がデラコキシブ、フィロコキシブ、エトドラク、ケトプロフェン、バルデコキシブ、またはロフェコキシブである、請求項10に記載の組成物。
- 親水性ポリマーが15重量%〜50重量%の量で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 錠剤結合剤、充填剤および滑沢剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 錠剤上にさらにコーティングを含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記コーティングが放出制御層である、請求項17に記載の組成物。
- 前記コーティング層が錠剤の1重量%〜5重量%を構成する、請求項17に記載の組成物。
- 125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有する塩酸トラマドールを300mg〜1000mgの量で含み、これが(a)錠剤の20重量%〜30重量%の量の、4,000mPa s〜10,000mPa s(2%水溶液として測定)の公称粘度を有する高分子量のHPMC、(b)錠剤の10重量%〜20重量%の量の210ミクロン以下の粒径を有する微結晶性セルロース、および(c)錠剤の1重量%〜3重量%の量の打錠用滑沢剤を含むマトリックス中に分散している、請求項4に記載の医薬組成物。
- 125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有する塩酸トラマドールを150mg〜500mgの量で含み、これが(a)錠剤の20重量%〜40重量%の量の、4,000mPa s〜10,000mPa s(2%水溶液として測定)の公称粘度を有する高分子量のHPMC、(b)錠剤の10重量%〜30重量%の量の210ミクロン以下の粒径を有する微結晶性セルロース、および(c)錠剤の1重量%〜3重量%の量の打錠用滑沢剤を含むマトリックス中に分散している、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記錠剤が、エチルセルロース、オレイン酸、水酸化アンモニウムおよび水を含有する水性分散液と、ポリエチレングリコールを含有する溶液とを含むコーティング組成物を用いるフィルム層で場合によりコーティングされている、請求項2または17〜21のいずれか1項に記載の組成物。
- 投与を必要とする患者に対する1日2回以下の投与に適している、請求項1に記載の組成物。
- 経口的に送達可能な錠剤の形態の徐放性医薬組成物の製造方法であって、
(a)トラマドールまたはこれらの製薬上許容される塩である製薬上活性な薬剤を微粉化するステップ、
(b)125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有する製薬上活性な薬剤を選択するステップ、
(c)ステップ(b)で得た製薬上活性な薬剤を親水性ポリマーのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)および結合剤と共に乾式混合するステップ、
(d)ステップ(c)の混合物を、滑沢剤、流動促進剤、またはその両方と混ぜるステップ、
(e)ステップ(d)の混合物を錠剤に圧縮するステップ、ならびに
(f)場合により錠剤をコーティングするステップ
を含んでなる、前記方法。 - 製薬上活性な薬剤が、177ミクロン(80メッシュ)以下の上限粒径および74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有する範囲の粒径を有する、請求項1〜19のいずれか1項に記載の組成物。
- 製薬上活性な薬剤が、149ミクロン(100メッシュ)以下の上限粒径および74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有する範囲の粒径を有する、請求項1〜19のいずれか1項に記載の組成物。
- 製薬上活性な薬剤が、125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径および74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有する範囲の粒径を有する、請求項1〜19のいずれか1項に記載の組成物。
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