CN115594724A - 用于预防或治疗关节疾病的葡萄糖胺衍生物 - Google Patents

用于预防或治疗关节疾病的葡萄糖胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN115594724A
CN115594724A CN202211241500.5A CN202211241500A CN115594724A CN 115594724 A CN115594724 A CN 115594724A CN 202211241500 A CN202211241500 A CN 202211241500A CN 115594724 A CN115594724 A CN 115594724A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
mixture
equiv
acid
glucosamine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202211241500.5A
Other languages
English (en)
Inventor
孔宪起
吕佳声
顾家敏
吉祥
胡代强
张秀春
吕新勇
艾进超
吴冬冬
王林
朱东青
贺小林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Risen Suzhou Pharma Tech Co Ltd
Original Assignee
Risen Suzhou Pharma Tech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CN201711364533.8A external-priority patent/CN109929001B/zh
Application filed by Risen Suzhou Pharma Tech Co Ltd filed Critical Risen Suzhou Pharma Tech Co Ltd
Publication of CN115594724A publication Critical patent/CN115594724A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
    • C07H5/06—Aminosugars
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • C07H9/06—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing nitrogen as ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C07H13/06—Fatty acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/10—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C07H15/06—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical being a hydroxyalkyl group esterified by a fatty acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/24—Heterocyclic radicals containing oxygen or sulfur as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers

Abstract

提供了用于预防或治疗哺乳动物的关节和骨疾病，诸如关节炎及骨质疏松症的式(A)化合物及其药学上可接受的盐和酯，以及其药物组合物。
Figure DDA0003884403580000011

Description

用于预防或治疗关节疾病的葡萄糖胺衍生物
本申请是2018年12月17日递交的申请号为201880082090.X，发明名称为“用于预防或治疗关节疾病的葡萄糖胺衍生物”的分案申请。
技术领域
本发明涉及葡萄糖胺衍生物、其组合物以及它们在治疗应用中，诸如关节炎和骨质疏松症的预防和治疗中的使用方法。
背景技术
骨质疏松症是骨骼变得不够致密而更易于骨折的一种常见病症。在美国，超过五千三百万人已经患有骨质疏松症或因低骨量而处于患骨质疏松症的高风险中。在骨质疏松症中，存在骨组织的流失，这使骨密度更低并更容易骨折。从而可能导致身高降低、严重的背痛以及体态改变。骨质疏松症会削弱人的行走能力并可能导致持久或永久性残疾。
骨质疏松症被认为是一种无症状疾病，因为这种疾病可能在没有症状的情况下发展多年而未被发现，直至发生骨折。骨质疏松症可以通过骨骼矿物质密度检查这种检测低骨密度的安全且无痛的方法来诊断。世界卫生组织根据低骨矿物质密度(BMD)来定义人类患有骨质疏松症。当个体的BMD低于其同性别健康成人的骨峰值均值2.5以上个标准差时，则认为其患有骨质疏松症。当个体的BMD低于其同性别的骨质峰值1.0以上个标准差时，则认为其患有骨质缺乏症。骨质疏松症导致较高的骨折概率。众所周知，与男性相比，女性的骨质疏松症和骨折的患病率更高，而且更年期之后骨质疏松症的患病率增加并且相关的骨折的发生率增加。轻度冲击损伤可导致骨质疏松性骨折，或也称为“脆性骨折”。而在遭受重度冲击后，由于严重的创伤会在具有正常骨骼或患有骨质疏松症或骨质缺乏症的个体中导致骨折。重度冲击骨折的愈合依赖于对新骨形成的刺激。在骨折的治疗期间，可能由于固定而导致局部性骨质疏松。
虽然BMD是诸如髋部或脊椎等部位骨折风险的合理且良好的预测指标，但人们逐渐意识到，用BMD测量的有效性存在许多局限性。原因之一在于DXA技术不能获知骨骼的质量，而骨骼的质量很大程度上取决于骨骼的微结构。用于骨质疏松症的大多数药物，诸如双膦酸盐类(bi-phosphonates)，虽能增加BMD，但是并不能改善骨骼的微结构或连通性。甲状旁腺激素的施用能够改进骨小梁结构。合成的葡萄糖胺类化合物对BMD或骨微结构是否存在改进作用尚不清楚。
尽管目前尚不能治愈该疾病，但是美国食品和药品管理局已经批准了几种预防和治疗骨质疏松症的药物。此外，富含钙和维生素D的饮食、常规的负重锻炼以及健康的生活方式也能预防或减轻这种疾病的影响。
关节炎是关节和周围组织受感染的病症的总称。关节是体内骨骼连接在一起的地方，如膝盖、手腕、手指、脚趾和髋部。两种常见类型的关节炎是骨关节炎和炎症性关节炎，如类风湿性关节炎。
骨关节炎(OA)是一种疼痛性退行性关节疾病，通常涉及髋部、膝盖、颈部、下背部，或者手的小关节。OA通常发生在由于反复过度使用而受损的关节中，这些反复过度使用可源自于执行特定任务或从事喜爱的运动或支撑过高的体重等。最终，这种损伤或反复的冲击会使关节中在骨骼末端缓冲的软骨变薄或磨损。结果，骨骼相互触碰，引起摩擦感(grating sensation)。关节柔韧性降低，骨刺发展并且关节肿胀。通常，OA的第一个症状是伴随运动或不动时的疼痛加剧。治疗通常包括止痛剂、外用软膏或非甾体抗炎药物；适当的运动或物理治疗；关节夹板；或者用于严重损伤的较大关节(如膝关节或髋关节)的关节置换术。葡萄糖胺是一种用于营养性治疗OA疼痛的受欢迎的非处方药。
类风湿性关节炎(RA)是一种自身免疫性炎性疾病，通常涉及手指、拇指、手腕、肘部、肩膀、膝盖、脚和脚踝中的各个关节。自身免疫性疾病中，身体释放出会攻击自身健康组织的酶。在RA中，这些酶会破坏关节的衬垫。这会导致疼痛、肿胀、僵硬、畸形以及运动和功能降低。RA患者还可能出现全身症状，如疲劳、发烧、体重减轻、眼睛炎症、贫血、皮下结节(皮下隆肿)或胸膜炎(肺部炎症)。
对于骨质疏松症和关节炎的患者，许多应对策略是相同的。患有其中一种或者两种病症的许多患者受益于包括物理治疗和康复治疗在内的锻炼计划。然而，无法真正治愈这些病症中的任一种或两种，因而需要更好的治疗。
糖复合物(glycoconjugates)在许多生物过程中起重要作用。其中的糖结构赋予重要的物理性质(例如构象稳定性，蛋白酶抗性，电荷和水结合能力)以及生物识别性，其中序列多样性为蛋白质靶向和细胞-细胞相互作用提供信号(Paulson,J.C.，Trends inBiochemical Sciences,1989,14(7):272-6)。结缔组织基质的糖复合物由N-乙酰化的己糖胺组成。然而，N-乙酰基部分的作用仍为未知。
葡萄糖胺(GlcN)对于骨和关节疾病的益处仍有争议。GlcN的N-乙酰化和其他N-酰基化从根本上改变了其生物学特性。在破坏性关节炎大鼠模型中，N-丁酰基葡萄糖胺(GlcNBu)显著保留了软骨下骨质结构。研究表明，用GlcNBu饲喂的OVX大鼠保留了骨矿物质和一些生物力学性质(Anastassiades,T.et al.,Translational Research,2013,162(2):93–101)。GlcNBu的药物应用已有文献报道，参见例如美国专利号6,479,469(标题为“Treatment of Arthritis and Compositions Therefore”)和美国专利申请公开号2006/0046976(标题为“Method for Increasing the Bone Mineral Density and Bone Micro-architecture or Connectivity of a Mammal using N-acylated Glucosamines”)，这些文献的内容通过引用整体并入本文。
然而，葡萄糖胺和GlcNBu因药代动力学性质差而导致治疗潜力受限。由于利用大鼠评估到其较低的口服生物利用度(F)(F:0.19-0.21；Aghazadeh-Habashi,A.et al.；J.Pharm.Pharm.Sci.,2002,5:181-4)，所以葡萄糖胺通常以大剂量施用(例如，3g/天；参见Barclay,T.S.et al.,The Annals of Pharmacotherapy,1998,32(5):574-579)。即便人们甚至以非常大的剂量使用时，葡萄糖胺在口服或静脉施用后会很快的被循环系统代谢至无法血清水平无法被检测到的程度。当以多价或单价的形式施加给人类时，N-乙酰葡糖胺(GluNAc)具有比葡萄糖胺更长的半衰期(Talent J.M.&Gracy R.W.,Clinicaltherapeutics,1996,18:1184-90)，但其功效数据未见报道。GlcNBu还表现出了较低的生物利用度，其在斯泼累格·多雷(Sprague Dawley，SD)大鼠中的口服生物利用度为15％至17％。除了生物利用度低之外，GlcNBu还会被快速清除，在大鼠中的半衰期仅约20分钟(数据来自i.v.，i.p.和p.o.研究；Aghazadeh-Habashi A.et al.,Journal of Pharmacy&Pharmaceutical Sciences 2006,9(3):359-364)。
发明内容
本发明的目的是改善现有技术中存在的至少一些缺陷。本发明的实施方式至少部分地基于本发明人对需要治疗骨和关节疾病，如骨质疏松症和/或关节炎的认识而开发出来。通过本文中公开的GlcNBu衍生物和/或前药、药物组合物以及其在治疗骨质疏松症、关节炎以及其它骨和关节疾病中的用途，可以满足这些和其它需要。
在第一概括性方面，提供了式A的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
Figure BDA0003884403560000031
其中，X为O、N或S；n为1至6的整数；R为取代或未取代的C2至C18取代基，选自直链或支链的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷芳基、环烷基和含环状结构或杂环结构的烷基；R2为氢、酰基或烷基；R1、R3、R4和R5独立地为氢，取代或未取代的烷基，芳基，芳烷基，烷芳基，环状结构或杂环结构，或衍生于羧酸的酰基，氨基酸或肽；可选地带有保护基，膦酰基或磺酰基，条件是R1、R3、R4和R5不同时为氢。
在一个实施方式中，R3和R4可以与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环。
在另一实施方式中，R4和R5可以与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环。
在一个实施方式中，R1、R3、R4和R5中的一个或多个独立地为Q1C(＝O)-的形式；其中，Q1选自未取代或取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、具有或不具有取代基的碳环基、具有或不具有取代基的杂环基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基和烷基芳氧基；并且，Q1中氨基或羟基在存在时可能是未取代或者可能被进一步取代。
在另一实施方式中，R1、R3、R4和R5中的一个或多个可以独立地选自烷氧羰基、芳氧羰基和芳基烷氧羰基。
在实施方式中，R为取代或未取代的C2至C12取代基，选自直链或支链的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷芳基、环烷基和含环状结构或杂环结构的烷基。
在一个实施方式中，根据式(A)的化合物在异头中心为α-构型；在另一实施方式中，根据式(A)的化合物在异头中心为β-构型；而在另一实施方式中，根据式(A)的化合物是在异头中心为α和β构型的混合物。
在一些实施方式中，n为1至4；在另一实施方式中，n为2；在又一实施方式中，n为1。
在又一方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
Figure BDA0003884403560000032
Figure BDA0003884403560000041
其中，R、R1至R5，以及n如前文所限定。
在一个实施方式中，根据式(I)的化合物在异头中心为α-构型；在另一实施方式中，根据式(I)的化合物在异头中心为β-构型；而在另一实施方式中，根据式(I)的化合物是在异头中心为α和β构型的混合物。
在式(I)的一些实施方式中，n为1至4；在一实施方式中，n为2；在另一实施方式中，n为1。
在式(I)的实施方式中，R2为氢。
在另一方面，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
Figure BDA0003884403560000042
其中，R1至R5，以及n如前文所限定。
在一个实施方式中，根据式(II)的化合物在异头中心为α-构型；在另一实施方式中，根据式(I)的化合物在异头中心为β-构型；而在另一实施方式中，根据式(I)的化合物是在异头中心为α和β构型的混合物。
在式(II)的一些实施方式中，n为1至4；在一实施方式中，n为2；在另一实施方式中，n为1。
在式(II)的实施方式中，R2为氢。
在另一方面，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
Figure BDA0003884403560000043
其中，R1、R3至R5，以及n如前文所限定。
在另一方面，提供了式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
Figure BDA0003884403560000044
其中，R1、R3至R5如前文所限定。
在式(IV)的一个实施方式中，R1、R3、R4和R5各自独立地为H、C1至C12烷基、酰基、或氨基酸残基，条件是R1、R3、R4和R5不同时为H。
在式(IV)的另一实施方式中，R1为H，并且R3、R4和R5各自独立地为H、C1至C6烷基、酰基、或氨基酸残基，条件是R3、R4和R5不同时为H。
在式(IV)的另一实施方式中，R1和R3为H，并且R4和R5各自独立地选自H、C1至C6酰基、或未取代或取代的天然氨基酰基。
在一个实施方式中，根据式(IV)的化合物在异头中心为α-构型；在另一实施方式中，根据式(IV)的化合物在异头中心为β-构型；而在另一实施方式中，根据式(IV)的化合物是在异头中心为α和β构型的混合物。
在本文提供的化合物的另一实施方式中，R2为氢(H)。
在一些实施方式中，式(A)、式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物不是N-乙酰葡萄糖胺的衍生物。
在一个实施方式中，式(A)、式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物中的C原子、H原子、O原子和N原子为天然丰度的或同位素富集的。
在另一实施方式中，式(A)、式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物中的C原子独立地为12C、13C或14C；H原子独立地为1H、D(2H)或T(3H)；O原子独立地为16O、17O或18O；并且，N原子独立地为14N或15N。
在一些实施方式中，式(A)、式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物中的C原子、H原子、O原子和N原子中的至少一个是同位素富集的。
在一些实施方式中，式(A)、式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物为GlcNBu的前药。不希望受理论的限制，在一些情况下，在施用至受试者之后，式(A)、式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物在体内可转化为GlcNBu，因此可用作GlcNBu的前药。在这种实施方式中，式(A)、式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物与施用GlcNBu本身相比，通过例如提高GlcNBu的生物利用度、稳定性和/或降低其代谢，而增加GlcNBu在治疗骨和关节疾病(诸如骨质疏松症和/或关节炎)中的治疗功效。
在一些实施方式中，式(A)、式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物是表1所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、螯合物、水合物、溶剂合物、立体异构体或多晶型物。
表1.GlcNBu衍生物的实例
Figure BDA0003884403560000051
Figure BDA0003884403560000061
Figure BDA0003884403560000071
Figure BDA0003884403560000081
Figure BDA0003884403560000091
在一些实施方式中，式(A)、式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物是表2所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、螯合物、水合物、溶剂合物、立体异构体或多晶型物。
表2.GlcNBu衍生物的其它实例
Figure BDA0003884403560000092
Figure BDA0003884403560000101
Figure BDA0003884403560000111
Figure BDA0003884403560000121
Figure BDA0003884403560000131
Figure BDA0003884403560000141
在一些实施方式中，式(A)、式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物是表3所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、螯合物、水合物、溶剂合物、立体异构体或多晶型物。
表3.GlcNBu衍生物的进一步实例
Figure BDA0003884403560000151
Figure BDA0003884403560000161
Figure BDA0003884403560000171
Figure BDA0003884403560000181
Figure BDA0003884403560000191
Figure BDA0003884403560000201
Figure BDA0003884403560000211
Figure BDA0003884403560000221
Figure BDA0003884403560000231
Figure BDA0003884403560000241
Figure BDA0003884403560000251
Figure BDA0003884403560000261
Figure BDA0003884403560000271
在第二概括性方面，提供了包括本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方式中，提供了包括式(A)以及式(I)至式(IV)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方式中，提供了包括式(A)以及式(I)至式(IV)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述化合物不是N-乙酰葡萄糖胺的衍生物。
在第三概括性的方面，提供了在有需要的受试者中预防或治疗骨或关节疾病或病症的方法，包括向受试者施用有效量的本文所述的化合物和/或药物组合物。在一个实施方式中，骨或关节疾病是骨质疏松症。在一个实施方式中，骨或关节疾病是关节炎。通过本文提供的方法可治疗的骨或关节疾病和病症的非限制性实例包括：骨质疏松症；骨质缺乏症；以及关节炎，包括骨关节炎、炎症性关节炎(例如类风湿性关节炎，银屑病关节炎等)、创伤性关节炎、退行性关节炎、发育不良性关节炎；以及相关病症。
在一些实施方式中，与施用GlcNBu相比，施用式(A)以及式(I)至式(IV)的化合物和/或其药物组合物可增加GlcNBu在受试者中的治疗有效性。
在一些实施方式中，与施用GlcNBu本身相比，施用式(A)以及式(I)至式(IV)的化合物和/或其药物组合物可在受试者中增加GlcNBu的生物利用度、GlcNBu在血液或血浆中的AUC、GlcNBu的Cmax、GlcNBu的Tmax、GlcNBu的t1/2、GlcNBu的治疗性生物分布和/或GlcNBu的生物吸收。
在一些实施方式中，与施用GlcNBu本身相比，施用式(A)以及式(I)至式(IV)化合物和/或其药物组合物提高了GlcNBu在受试者的选定组织中的的有效治疗水平。
在一些实施方式中，与施用GlcNBu本身相比，施用式(A)以及式(I)至式(IV)化合物和/或其药物组合物降低了GlcNBu在受试者中的代谢。
在一些实施方式中，与施用GlcNBu本身相比，施用式(A)以及式(I)至式(IV)化合物和/或其药物组合物降低了GlcNBu在受试者中的副作用。
在一些实施方式中，施用式(A)以及式(I)至式(IV)化合物和/或其药物组合物增强了受试者的软骨形成。
在一些实施方式中，施用式(A)以及式(I)至式(IV)化合物和/或其药物组合物增强了受试者的软骨细胞增殖或生长。
在一些实施方式中，施用式(A)以及式(I)至式(IV)化合物和/或其药物组合物减轻了受试者的关节僵硬症和/或活动受限(restricted mobility)的症状。
在一些实施方式中，施用式(A)以及式(I)至式(IV)化合物和/或其药物组合物在受试者中增强了葡萄糖胺聚糖的产生。
在一些实施方式中，施用式(A)以及式(I)至式(IV)化合物和/或其药物组合物提高了受试者的骨矿物质密度(BMD)。
在一些实施方式中，施用式(A)以及式(I)至式(IV)化合物和/或其药物组合物改善了受试者的骨微结构和/或骨连通性。
在一些实施方式中，施用式(A)以及式(I)至式(IV)化合物和/或其药物组合物治疗受试者中的低BMD。
在一些实施方式中，施用式(A)以及式(I)至式(IV)化合物和/或其药物组合物以避免或降低受试者的骨折风险。
在一些实施方式中，施用式(A)以及式(I)至式(IV)化合物和/或其药物组合物以治疗或预防受试者的骨折，例如低冲击性骨折和/或高冲击性骨折。
在另一概括性的方面，提供了包括本发明所述的一种或多种化合物或药物组合物的治疗盒。治疗盒可进一步包括一种或多种另外的治疗剂，和/或说明，例如使用该治疗盒来治疗患有骨或关节病症(诸如骨质疏松症或关节炎)的受试者的说明。
附图说明
为了更好地理解本发明并更清楚地示出如何实施本发明，现在将通过实施例的方式来进一步阐述本发明，其中附图示出了根据本发明的实施例的方面和特征，其中：
图1示出了以0.93mmol/kg的剂量口服施用GlcNBu和化合物16之后的平均血浆GLcNBu浓度相对时间的曲线图。
图2A至图2B示出了以0.93mmol/kg的剂量口服施用化合物5、6、12、14和18(2A)以及41、80和88(2B)之后的平均血浆GLcNBu浓度相对时间的对比曲线图。
图3示出了如所示出的经不同施用途径(分别为静脉注射(i.v.)，腹腔注射(i.p.)和口服(p.o.))，GLcNBu的平均血浆浓度相对时间的曲线图。插入图是口服施用后的放大的曲线图(J.Pharm.Pharmaceut.Sci.,9(3):359-364,2006)。
图4A至图4H示出了对于骨关节炎的MIA大鼠模型中，对照动物(G1)和使用化合物16以234mg/kg(G2)或468mg/kg(G3)治疗的动物中得到的多项组织学参数：4A，主要组织性质，4B，表面规则性，4C，软骨细胞集群，4D，结构完整性，4E，软骨的退行性变化，4F，软骨下骨区炎性反应，4G，新生血管形成，以及4H，骨刺。
图5示出了在MMT模型中，用化合物16(G2)或溶媒(G1)处理的大鼠的负重结果；其中*：Vs G1，P<0.05；**：Vs G1，P<0.01。
图6A至图6I示出了对于骨关节炎的MMA大鼠模型中，对照动物(G1)和使用化合物16(G2)处理的动物中得到的多项组织学参数：6A，主要组织性质，6B，表面规则性，6C，结构完整性，6D，软骨细胞集群(*:Vs G1，P<0.05)，6E，软骨的退行性变化，6F，软骨下骨区炎性反应，6G，新生血管形成，6H，骨刺和6I，总得分。
具体实施方式
定义
为了对本发明的说明书中所使用的术语提供清楚且一致的理解，在下文中提供一些定义。此外，除了特殊说明，本发明所用的全部技术和科学术语具有同本发明所属领域中普通技术人员通常所理解的相同的含义。
当在权利要求和/或说明书中与术语“包括”结合使用时，词语“一(a，an)”的使用可以表示“一个/种”，但它也表示“一个/种或多个/种”，“至少一个/种”和“一个/种或多于一个/种”的含义。类似地，词语“另一个/种”可以表示至少第二个/种或者很多个/种。
如在本说明书和权利要求中所使用，词语“包括(comprising)”(以及包括(comprising)的任何形式，诸如“包括(comprise)”和“包括(comprises)”)，“具有(having)”(以及具有(having)的任何形式，诸如“具有(have)”、“具有(has)”)，词语“包含(containing)”(以及包含(containing)的任何形式，诸如“包含(contain)”和“包含(contains)”)是包括性的和开放式的，并且不排除另外的未列出的要素或处理步骤。
术语“约”用于表示该值包括在确定该值中所用的仪器和方法带来的误差的固有变化。
本发明所用的术语“衍生物”应理解为与该化合物结构上类似，在一些细微结构上不同的另一种化合物。
本说明书涉及了本领域技术人员所使用的许多化学术语和缩写。然而，为了清楚和一致性，提供了所选术语的定义。
本发明所用术语“烷基”是指具有1至12个碳原子的饱和烃，包括直链，支链和环状的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、异丙基、叔丁基、仲丁基、异丁基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。术语烷基包括未取代的烷基和取代的烷基。术语“C1至Cn烷基”(其中n是2至12的整数)表示具有1至所示“n”个碳原子的烷基。烷基残基可以是取代的或未取代的。在一些实施方式中，例如，烷基可以被羟基、氨基、羧基、羧酸酯、酰胺、氨基甲酸酯或氨基烷基等基团取代。
本发明所用术语“无环的”是指没有环体系的有机部分。术语“脂肪族基团”包括特征为直链或支链的有机部分，通常具有1至15个碳原子。脂肪族基团包括非环状烷基、烯基和炔基。
本发明所用术语“烯基”是指具有2至12个碳原子的不饱和烃，包括直链、支链和环状非芳族的烯基，并且包含1至6个碳-碳双键。烯基的实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯-2-基、1-丁烯-3-基、1-丁烯-4-基、2-丁烯-4-基、1-戊烯-5-基、1,3-戊二烯-5-基、环戊烯基、环己烯基、乙基环戊烯基、乙基环己烯基等。术语烯基包括未取代的烯基和取代的烯基。术语“C2至Cn烯基”，其中n是3至12的整数，表示具有2至所示“n”个碳原子的烯基。
本发明所用术语“炔基”是指具有2至12个碳原子的不饱和烃，包括直链、支链和环状非芳族的炔基，并且包含1至6个碳-碳三键。炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔-3-基、1-丁炔-4-基、2-丁炔-4-基、1-戊炔-5-基、1,3-戊二炔-5-基等。术语炔基包括未取代的炔基和取代的炔基。术语“C2-Cn炔基”，其中n是3至12的整数，表示具有2至所示“n”个碳原子的炔基。
除非对碳数有限定，否则本文中所使用的“低级脂肪族”、“低级烷基”、“低级烯基”和“低级炔基”中的“低级”表示该部分具有至少一个(对于烯基和炔基为至少两个)且等于或小于6个碳原子。
术语“环烷基”，“脂环族”，“碳环”和等同表述是指在单环、螺环(共享一个原子)或稠合(共享至少一个键)的碳环体系中包含饱和或部分不饱和碳环的基团，其中碳环体系具有3至15个碳原子。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯-1-基、环戊烯-2-基、环戊烯-3-基、环己基、环己烯-1-基、环己烯-2-基、环己烯-3-基、环庚基、双环[4,3,0]壬基、降冰片基等。术语环烷基包括未取代的环烷基和取代的环烷基。术语“C3至Cn环烷基”，其中n是4至15的整数，表示在环结构中具有3至所示“n”个碳原子的环烷基。除非对碳数另有说明，否则本发明使用的“低级环烷基”基团指在其环结构中具有至少3个且等于或小于8个碳原子。
“环烷基残基”可以是饱和的或在环体系中含有一个或多个双键的基团。特别地，它们可以是饱和的或在环体系内含有一个双键。在不饱和环烷基残基中，双键可存在于任何合适的位置。单环烷基残基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基或环十四烷基，它们也可取代有例如C1-4烷基。取代的环烷基残基的实例是4-甲基环己基和2,3-二甲基环戊基。双环体系的母体结构的实例是降冰片烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.1]辛烷。
术语“杂环烷基”和等同表述是指在单环、螺环(共享一个原子)或稠合(共享至少一个键)的碳环体系中包含饱和或部分不饱和碳环的基团，其中该碳环体系具有3个至15个环原子，包括1至6个杂原子(例如N、O、S、P)或者含杂原子(例如NH、NRx(Rx是烷基、酰基、芳基、杂芳基或环烷基)，PO2、SO、SO2等)的基团。在可能的情况下，杂环烷基可以为C连接或杂原子连接的(例如通过氮原子)。杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢二噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环戊烷基、硫杂环戊烷基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧六环基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3,1,0]己基、3-氮杂双环[4,1,0]庚基、3H-吲哚基、喹嗪基和糖等。术语杂环烷基包括未取代的杂环烷基和取代的杂环烷基。术语“C3-Cn杂环烷基”，其中n是4至15的整数，表示在环结构中具有3至所示“n”个原子的杂环烷基，包括至少一个如上所定义的杂基团或原子。除非对碳数另有说明，否则本发明使用的“低级杂环烷基”指在其环状结构中具有至少3个且等于或小于8个碳原子。
术语“芳基”和“芳环”是指在共轭单环或多环体系(稠和或非稠和的)中具有“4n+2”个(π)电子，并具有6至14个环原子的芳族基团，其中n是1至3的整数。多环体系包括至少一个芳环。芳基可以直接连接或通过C1至C3烷基(也称为芳基烷基或芳烷基)连接。芳基的实例包括但不限于苯基、苄基、苯乙基、1-苯基乙基、甲苯基、萘基、联苯基、三联苯基、茚基、苯并环辛烯基、苯并环庚烯基、薁基、苊基、芴基、菲基、蒽基等。术语芳基包括未取代的芳基和取代的芳基。术语“C6至Cn芳基”，其中n是6至15的整数，表示在环结构中具有6至所示“n”个碳原子的芳基，包括至少一个如上所定义的杂环基团或原子。
术语“杂芳基”和“杂芳基环”是指在共轭单环或多环体系(稠和或非稠和的)中具有“4n+2”个(π)电子，并具有5至14个环原子的芳族基团，其中n是1至3的整数，并包括1至6个杂原子(例如N、O、S)或者包括杂原子(例如NH、NRx(Rx是烷基、酰基、芳基、杂芳基或环烷基)、SO等)的基团。多环体系包括至少一个杂芳环。杂芳基可以直接连接或通过C1至C3烷基(也称为杂芳基烷基或杂芳烷基)连接。在可能的情况下，杂芳基可为C连接的或者杂原子连接的(例如，通过氮原子)。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基；异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯烷基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、色烯基、异色烯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并苯硫基(benzothiophenyl)、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹啉基、喹啉酮基、异喹啉酮基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、咔唑基、菲啶基、吖啶基、苝基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、二苯并呋喃基等。术语杂芳基包括未取代的杂芳基和取代的杂芳基。术语“C5-Cn杂芳基”，其中n是6至15的整数，表示在环结构中具有从5至所示“n”个原子的杂芳基，包括至少一个如上所定义的杂环基团或原子。
术语“杂环”或“杂环的”包括杂环烷基和杂环芳基。杂环的实例包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、4αH-咔唑基、咔啉基、苯并吡喃基(chromanyl)、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、3H-吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-恶二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、氮苯基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、呫吨基等。术语杂环包括未取代的杂环基和取代的杂环基。
本发明所用术语“胺”或“氨基”是指未取代或取代的式-NRaRb的片段，其中Ra和Rb各自独立地为氢、烷基、芳基或杂环基，或Ra和Rb一起与它们所连接的氮原子形成杂环。术语氨基指其中氮原子与至少一个碳或杂原子共价键合的化合物或片段。因此，本发明所用术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”是指分别具有与之附接的一个和至少两个C1至C6烷基的胺基。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮原子与至少一个或两个芳基分别结合的基团。术语“酰胺”或“氨基羰基”指含有与羰基或硫代羰基的碳连接的氮原子结构的化合物或片段。术语酰基氨基是指直接与如本文所限定的酰基附接的氨基。
本发明所用术语“硝基”是指-NO2；术语“卤代”和“卤素”是指溴、氯、氟或碘取代基；术语“硫醇”、“硫基”或“巯基”是指SH；并且术语“羟基”或“羟基”是指-OH。术语“烷硫基”是指具有巯基连接其上的烷基。合适的烷硫基包括具有1至约12个碳原子，优选1至约6个碳原子的基团。本发明所用术语“烷基羧基”是指具有羧基连接其上的烷基。
本发明所用术语“烷氧基”或“低级烷氧基”是指具有氧原子连接其上的烷基。代表性的烷氧基包括具有1至约6个碳原子的基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。术语“烷氧基”包括未取代或取代的烷氧基，以及全卤代烷氧基等。
术语“羰基”或“羧基”是指化合物和片段含有通过双键与氧原子连接的碳。含有羰基的片段的实例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。
术语“酰基”是羰基的碳原子连接到氢(即甲酰基)，脂族基团(C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6炔基，例如乙酰基)、环烷基(C3-C8环烷基)，杂环基(C3-C8杂环烷基和C5-C6杂芳基)、芳基(C6芳基，例如苯甲酰基)相连的羰基结构。酰基可以是未取代的或取代的酰基(例如水杨酰基)。
应当理解的是，术语“取代”或“被取代”包括隐含的条件，即这种取代随着取代原子化合价和取代基的变化，取代产生稳定的化合物(例如该化合物不能自发进行重排、环化、消除等过程)。如本发明所用术语“取代的”是指涵盖有机化合物所有允许的取代基。广义上，允许的取代基包括的无环和环状，支链化和非支链支化，碳环和杂环，芳香族和非芳香族为取代基有机化合物。所允许的取代基可以是一个或多个。术语“取代的”是指当上述基团在一个或多个位置被取代时，取代基诸如为酰基、氨基(包括简单氨基、单烷基氨基和二烷基氨基、单芳基氨基和二芳基氨基、以及烷基芳基氨基)、酰基氨基(氨基甲酰和脲基)、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、烷氧基羰基、羧基、羧基、氨基羰基、单和二烷基氨基羰基、氰基、叠氮基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、硫基、烷硫基、芳硫基、烷硫基羰基、硫代羧酸酯、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、低级烷氧基、芳氧基、芳氧基羰氧基、苄氧基、苄基、亚磺酰基、烷基亚磺酰基、磺酰基、硫酸盐、磺酸盐、磺酰胺、磷酸盐、膦酸盐、亚氨基、甲酰基等。如果允许，任何上述取代基可以进一步被取代，例如被烷基、芳基或其它基团取代。
术语“溶剂化物”是指化合物与一个或多个溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情况下，溶剂化物能够被分离，例如当一个或多个溶剂分子并入晶体的晶格中时。“溶剂合物”涵盖溶液相和可被分离的溶剂化物。示例性的溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物、半乙醇化物等。
同位素富集一种是通过改变其给定元素的同位素的相对丰度，使一种特定同位素富集(即增加)，并且相应的另一种同位素减少或耗尽的过程。本发明所用术语“同位素富集的”化合物或衍生物是指化合物中某一原子的一种或多种特定同位素被增加(即一种或多种特定的同位素元素被富集或增加)。通常，在一个同位素富集的化合物或衍生物中，化合物特定位置的元素的特定同位素形式被增加。然而应当理解，化合物可以有两种或更多种元素的同位素形式被增加。此外，同位素富集的化合物可以是同位素富集形式的混合物，即富集多于一种特定同位素，多于一种元素、或者两者兼有。
通常，氘(D或2H)(质量约为氢的两倍的其稳定同位素)，氮-15(15N)，碳-13(13C)，氧-18(18O)和氧-17(17O)的天然丰度分别为0.016％，0.37％，1.11％，0.204％和0.037％。本发明所用“同位素富集的”化合物或衍生物具有高于该天然丰度的同位素水平。同位素富集的水平取决于特定的同位素本身的天然丰度。在一些实施方式中，化合物或化合物中元素的同位素富集水平可以为约2至约100摩尔百分比(％)，例如约2％、约5％、约17％、约30％、约51％、约83％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、以及大于约98％、约99％或为100％。在一个实施方式中，本发明的同位素富集化合物(例如式(A)、(I)、(II)、(III)或(IV)中任何一个的化合物等)的同位素富集水平为约5％或更高，或约10％或更高。在另一实施方式中，本发明的同位素富集的化合物的同位素富集水平为约20％或更高，或约50％或更高。在又一实施方式中，本发明的同位素富集的化合物的同位素富集水平为约75％或更高，或约90％或更高。在另一实施方式中，本发明的同位素富集化合物的同位素富集水平为约95％或更高，或100％。值得注意的是，特定化合物或化合物的特定元素的同位素富集的水平将基于化合物的包括化学、药代动力学和治疗效果等特性来进行选择，目的是为了改善化合物的治疗功效、治疗生物分布、生物利用度、代谢、稳定性和/或药代动力学等。
本发明所用术语“天然丰度的元素”和“天然丰度的原子”是指其在自然界发现的中最丰富的原子质量的元素或与原子。例如，氢的天然丰度元素为1H(氕)，氮的天然丰度元素为14N，氧的天然丰度元素为16O，碳的天然丰度元素为12C等。“非同位素富集的”化合物是其中化合物中的所有原子或元素都是天然丰度的同位素的化合物，即所有原子或元素的原子质量是在自然界中发现的最丰富的原子质量。这与同位素富集的化合物相反，在同位素富集的化合物中，一种或多种元素富集了一种或多种特定的同位素形式，而不是自然丰度的同位素。
如本文中所使用的，“D”是指氘(2H)且“T”是指氚(3H)。
化合物的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的化合物的盐。理想的化合物的盐可以保留或改善如本发明限定的母体化合物的生物活性和性质或者利用分子固有的碱性、酸性或带电能行，并且否则则是生物学上不需要的。药学上可接受的盐的实例如Berge等人在"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.66,1-19(1977)所提到的，包括但不限于：
(1)通过加入酸在碱性或带正电荷的官能团上形成的酸加成盐，其中可加入无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸、碳酸盐；或者加入有机酸，诸如乙酸、丙酸、乳酸、草酸、乙醇酸、新戊酸、叔丁基乙酸、β-羟基丁酸、戊酸、己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、环己基氨基磺酸、苯磺酸、磺胺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、3-苯基丙酸、月桂基磺酸、月桂基硫酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、扑酸(扑酸)、扑酸、泛酸、乳糖酸、藻酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸、谷氨酸、萘甲酸、羟基萘甲酸、水杨酸、抗坏血酸、硬脂酸、粘康酸等。
(2)当母体化合物中存在酸性质子或者其被金属离子取代时，通过加入碱得到的碱加成盐；其中所述金属离子包括碱性金属离子(例如锂、钠、钾)，碱土金属离子(镁、钙、钡)或其它金属离子如铝、锌、铁等；或者与有机碱配位，其中有机碱诸如氨、乙胺、二乙胺、N,N'-二苄基乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺、哌嗪、氯普鲁卡因、普鲁卡因、胆碱、赖氨酸等。
药学上可接受的盐可以由含有碱性或酸性片段的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，这种盐通过化合物(游离酸或碱)与等化学计量的碱或酸在水中或有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。盐可以在药剂的最终分离或纯化过程中原位制备，或者将游离酸或碱形式的已纯化的本发明化合物单独的与所期望的相应碱或酸反应并分离由此形成的盐而制备。术语“药学上可接受的盐”还包括含有共价键合至阴离子基团的阳离子基团的两性离子化合物，它们被称作“内盐”。应当理解的是，本发明的化合物的所有酸，盐，碱和其它离子和非离子形式均涵盖在本发明的范围内。例如，如果本发明中化合物为酸，该化合物盐的形式也涵盖在本发明的范围内。同样，如果本发明中化合物为盐，该化合物的酸和/或碱的形式也涵盖在本发明的范围内。
本发明所用术语“AUC”是曲线下的面积，表示受治疗者的生物样品中浓度作为对受治疗者施用化合物后时间的函数。生物样品的非限制性实例包括生物流体，例如血浆、血液、脑脊液(CSF)和唾液；器官匀浆，如脑和肝匀浆及其类似物。应用液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)的方法，在不同的时间间隔测量生物样品(诸如血浆、血液、CSF或脑匀浆)中化合物的浓度，并计算浓度对时间期限下的面积，可以确定AUC。从药物浓度-时间曲线计算AUC的方法是本领域熟知公认的。与本发明的公开内容相关，GlcNBu的AUC可以通过检测接受治疗者口服本发明所述的化合物后血浆、血液或组织匀浆中GlcNBu的浓度来确定。
“生物利用度”是指在受试者施用药物或者前药后达到该受试者的体循环的化合物的比例和数量，并且可以通过评估例如化合物血浆或血液浓度对时间分布来确定。用于表征血浆或血液浓度对时间曲线的参数包括曲线下面积(AUC)，峰浓度时间(Tmax)和最大药物浓度(Cmax)。“Cmax”是指在受试者施用一定剂量的化合物后，该受试者的生物样品中化合物的最大浓度。“Tmax”是在受试者施用一定剂量的化合物后，化合物在该受试者的生物样品达到最大浓度(Cmax)的时间。“t1/2”是在受试者施用一定剂量的化合物后，化合物在该受试者的生物样品中的终末消除半衰期。生物利用度通常被表示为F(％)，是指特定施用方式(例如口服)时化合物的AUC相对于静脉内(IV)施用该化合物的AUC的百分比。
“生物等效性”是指在患者施用治疗剂(例如化合物)后，相同剂量的治疗剂的吸收速率和吸收程度的等效性。如本发明所用的，如果两个分布的平均响应之比的90％置信区间在0.8和1.25的限值内，则两个血浆或血液浓度分布是生物等效的。平均响应包括分布的至少一个特征参数，诸如Cmax、Tmax或AUC。
本发明所用，术语“有效量”是指经受试者单次或多次施用治疗剂，诸如化合物，在该受试者中提供所需的治疗、诊断或预后效果治疗剂的量或剂量。主治医师或诊断医师运用已知技术和通过观察在类似状况下获得的结果，能够容易地确定有效量。在确定化合物的有效量或剂量时，主治医师或诊断医师考虑许多因素，包括但不限于：受治疗者的体重，年龄和一般健康状况；所涉及的特定疾病；待治疗的疾病的牵涉程度或严重程度；单个治疗者的反应；施用的具体化合物；施用的模式；所施用的制剂的生物利用度特征；所选的剂量方案，伴随药物的使用；以及相关注意事项。
“药学上可接受的”是指该术语描述的药物、药品、惰性成分等，适合用于与人和动物的细胞或组织相接触，而没有异常毒性、不相容性、不稳定性、刺激性、过敏反应等，与合理的利益/风险比率相称。它通常是指联邦或州政府的管理机构批准或可批准的或在美国药典或其它公认的药典中列出的用于动物，更特别是用于人的化合物、组合物以及制剂等。
“药学上可接受的溶媒”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂、溶媒或载体。术语“药学上可接受的溶媒”和“药学上可接受的载体”在本文中可互换使用。
“药物组合物”是指包含本文所述的化合物以及取决于给药方式和剂型包括至少一种包括以下组分的组合物：药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、赋形剂或溶媒，如防腐剂、填充剂、崩解、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂、分散剂等。“预防(Preventing")”或“预防(prevention)”是指至少降低患上疾病或病症的风险可能性(或易感性)(即，使至少一种疾病的临床症状在可能暴露于或易患该疾病但尚未经历或显示疾病症状的患者中不再发生)。
在一些实施方式中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”任何疾病或病症是指缓解了至少一种疾病或病症(即，阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在某些实施方式中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指缓解至少一个身体参数，其可以是患者可以分辨的或不可分辨的。在某些实施方式中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指身体上(例如，可辨别的症状的稳定)或生理学上(例如，身体参数的稳定)或这两者同时来抑制疾病或病症。在某些实施方式中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指在有需要的受试者中改善生活质量或降低骨骼或关节疾病如骨质疏松症或关节炎的症状或副作用。“治疗有效量”是指当将化合物施用于受试者以治疗或预防疾病时，足以实现该疾病的治疗或预防的量。“治疗有效量”将根据化合物，患有待治疗或预防疾病的受试者疾病及其严重程度、年龄，体重等而变化。如本文所用，术语“治疗有效量”是指足以预防、治疗、抑制、减少、改善或消除骨或关节疾病(诸如骨质疏松症，骨质减少症或关节炎)的一种或多种病因、症状或并发症的化合物或组合物的量。在某些实施方式中，期望的治疗效果是在受试者中获得以下一种或多种：增强的软骨形成；增强软骨细胞增殖或生长；降低关节刚度；提高流动性或缓解受限的流动性；增强葡萄糖胺聚糖的产生；增加骨矿物质密度(BMD)；改善骨微结构和/或骨连通性；并降低骨折风险。
“治疗有效性”是指化合物或组合物提供所需治疗效果的能力。如本文所用，术语“增加治疗效果”是指增加特定活性治疗剂提供的治疗效果。在某些实施方式中，“增加治疗效果”是指改善治疗剂的药代动力学，例如获得一种或多种目标药代动力学参数，使得获得治疗剂达到理想治疗效果的能力得到改善或提高。在一些实施方式中，“增加治疗有效性”意味着相对于施用GlcNBu本身，在受试者中增加以下的一种或多种：GlcNBu的生物利用度；血液或血浆中GlcNBu的AUC；GlcNBu的Cmax；GlcNBu的Tmax；GlcNBu的t1/2；GlcNBu的生物分布；GlcNBu在选定组织中的水平；和/或GlcNBu的生物吸收。在一些实施方式中，“增加治疗有效性”意指相对于施用GlcNBu本身，在受试者中降低下列中的一种或多种：GlcNBu的代谢；和GlcNBu的副作用。在一些实施方式中，“增加治疗有效性”是指减少了足以在受试者中提供所需治疗效果的化合物或组合物的剂量和/或给药频率。
术语“受试者”包括动物，包括哺乳动物和人，特别是人。
术语“前药”或其等同表述是指在体外或体内直接或间接转化成活性形式的药剂(例如，参见，R.B.Silverman,1992,"The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction,"Academic Press,Chap.8；Bundgaard,Hans；Editor.Neth.(1985),"Design ofProdrugs".360pp.Elsevier,Amsterdam；Stella,V.；Borchardt,R.；Hageman,M.；Oliyai,R.；Maag,H.；Tilley,J.(Eds.)(2007),"Prodrugs:Challenges and Rewards,XVIII,1470p.Springer)。前药可用于改变具体药物的生物分布(例如，使药剂通常不会进入蛋白酶反应位点)或药代动力学。已经使用多种基团例如酯、醚、磷酸酯/盐等来修饰化合物以形成前药。当将前药施用至受试者时，该基团通过酶促或非酶促、还原、氧化或水解地裂解掉，或者以其它方式释放出活性化合物。如本文中所使用的，“前药”包括药学上可接受的盐，或药学上可接受的溶剂化物，以及上文的任何结晶形式。前药通常(尽管不一定)是药学上无活性的，直至其转化为活性形成。
术语“酯”是指可由式RCOOR'(羧酸酯)或式RSO3R'(磺酸酯)表示的化合物，通常可分别由羧酸或磺酸与醇之间反应(消除一分子水)来形成。
术语“氨基酸”通常是指同时包含羧酸基团和氨基基团的有机化合物。术语“氨基酸”包括“天然”和“非天然”的氨基酸。另外，术语“氨基酸”包括O-烷基化的氨基酸或N-烷基化的氨基酸，以及具有含氮、硫或氧的侧链(例如Lys，Cys或Ser)的氨基酸，其中氮或氧原子可以被酰基化或烷基化。氨基酸可以是纯的L-异构体或D-异构体，或者是L-异构体和D-异构体的混合物，包括(但不限于)外消旋混合物。
术语“天然氨基酸”和等同表述是指通常在天然存在的蛋白质中发现的L-氨基酸。天然氨基酸的实例包括但不限于丙氨酸(Ala)、半胱氨酸(Cys)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、赖氨酸(Lys)、亮氨酸(Leu)、甲硫氨酸(Met)、天冬酰胺(Asn)、脯氨酸(Pro)、谷氨酰胺(Gln)、精氨酸(Arg)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、缬氨酸(Val)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、β-丙氨酸(β-Ala)和γ-氨基丁酸(GABA)。
术语“非天然氨基酸”是指天然氨基酸的任何衍生物，包括D-型氨基酸，以及α-和β-氨基酸衍生物。术语“非天然氨基酸”和“不是天然氨基酸”在本文中可互换使用。应注意的是，在本发明中可归类为非天然氨基酸的某些氨基酸(例如羟脯氨酸)也可存在于自然界中的某些生物组织或特定蛋白质中。具有许多不同保护基团、适于固相肽合成中直接应用的氨基酸是可以通过购买得到的。除了二十种最常见的天然氨基酸，根据本发明可使用如下示例性非天然氨基酸和氨基酸衍生物(括号中为常见的缩写)：2-氨基己二酸(Aad)、3-氨基己二酸(β-Aad)、2-氨基丁酸(2-Abu)、α,β-脱氢-2-氨基丁酸(8-AU)、1-氨基环丙烷-1-羧酸(ACPC)、氨基异丁酸(Aib)、3-氨基异丁酸(β-Aib)、2-氨基-噻唑啉-4-羧酸、5-氨基戊酸(5-Ava)、6-氨基己酸(6-Ahx)、2-氨基庚酸(Ahe)、8-氨基辛酸(8-Aoc)、11-氨基十一烷酸(11-Aun)、12-氨基十二烷酸(12-Ado)、2-氨基苯甲酸(2-Abz)、3-氨基苯甲酸(3-Abz)、4-氨基苯甲酸(4-Abz)、4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸(抑胃酶氨酸，Sta)、氨基氧基乙酸(Aoa)、2-氨基四氢化萘-2-羧酸(ATC)、4-氨基-5-环己基-3-羟基戊酸(ACHPA)、对氨基苯丙氨酸(4-NH2-Phe)、2-氨基庚二酸(Apm)、联苯基丙氨酸(Bip)、对溴苯丙氨酸(4-Br-Phe)、邻氯苯丙氨酸(2-Cl-Phe)、间氯苯丙氨酸(3-Cl-Phe)、对氯苯丙氨酸(4-Cl-Phe)、间-氯酪氨酸(3-Cl-Tyr)、对苯甲酰基苯丙氨酸(Bpa)、叔丁基甘氨酸(TLG)、环己基丙氨酸(Cha)、环己基甘氨酸(Chg)、锁链素(Des)、2,2-二氨基庚二酸(Dpm)、2,3-二氨基丙酸(Dpr)、2,4-二氨基丁酸(Dbu)、3,4-二氯苯丙氨酸(3,4-Cl-2-Phe)、3,4-二氟苯丙氨酸(3,4-F2-Phe)、3,5-二碘酪氨酸(3,5-I2-Tyr)、N-乙基甘氨酸(EtGly)、N-乙基天冬酰胺(EtAsn)、邻氟苯丙氨酸(2-F-Phe)、间氟苯丙氨酸(3-F-Phe)、对氟苯丙氨酸(4-F-Phe)、间-氟酪氨酸(3-F-Tyr)、高丝氨酸(Hse)、高苯丙氨酸(Hfe)、高酪氨酸(Htyr)、羟基赖氨酸(Hyl)、异羟基赖氨酸(aHyl)、5-羟色氨酸(5-OH-Trp)、3-或4-羟基脯氨酸(3-或4-Hyp)、对碘苯丙氨酸-异酪氨酸(4-I-Phe)、3-碘酪氨酸(3-I-Tyr)、二氢吲哚-2-羧酸(Idc)、异艾杜霉素(Ide)、异亮氨酸(α-Ile)、异哌啶酸(Inp)、N-甲基异亮氨酸(Melle)、N-甲基赖氨酸(MeLys)、间甲基酪氨酸(3-Me-Tyr)、N-甲基缬氨酸(MeVal)、1-萘基丙氨酸(1-Nal)、2-萘基丙氨酸(2-Nal)、对硝基苯丙氨酸(4-NO2-Phe)、3-硝基酪氨酸(3-NO2-Tyr)、正亮氨酸(Nle)、正缬氨酸(Nva)、鸟氨酸(Orn)、邻磷酸酪氨酸(H2PO3-Tyr)、八氢吲哚-2-羧酸(Oic)、青霉胺(Pen)、五氟苯丙氨酸(F5-Phe)、苯基甘氨酸(Phg)、哌啶酸(Pip)、炔丙基甘氨酸(Pra)、焦谷氨酸(PGLU)、肌氨酸(Sar)、四氢异喹啉-3-羧酸(Tic)、噻吩丙氨酸和噻唑烷-4-羧酸(硫代脯氨酸，Th)。
对于本文所提供的化合物，在一些实施方式中，还涵盖包括药学上可接受的盐在内的化合物的盐。本领域技术人员将知晓多种可能的盐形式(例如，TFA盐、四唑盐、钠盐、钾盐等)，也可基于本领域已知的考虑选择合适的盐。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的没有毒性的酸或碱(包括无机酸和碱以及有机酸和碱)制备的盐。例如，对于含有碱性氮的化合物，其盐可以通过药学上可接受的没有毒性的酸(包括无机酸和有机酸)来制备。适用于本发明的药学上可接受的酸包括但不限于乙酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。当化合物含有酸性侧链时，适用于本发明的药学上可接受的碱包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐或由赖氨酸、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。
组合物
在实施方式中，提供了药物组合物，该药物组合物包括本发明的化合物，例如式(A)、式(I)至式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或多晶型，以及药学上可接受的载体。在另一实施方式中，提供了一种药物组合物，包括表1、表2和表3的化合物或其药物上可接受的盐，以及其药学上可接受的载体。在另一实施方式中，提供了包括式(A)和式(I)至式(IV)化合物或表1、表2和表3的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体的药物组合物，其中条件是该化合物不是衍生自N-乙酰基葡萄糖胺。
药物组合物的制备可以通过本领域已知的方法进行(例如参照Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,20th Edition,2000)。例如，治疗化合物和/或组合物与一种或多种固体或液体形式的药物载体物质和/或添加剂(或辅助物质)以及视需要与其它具有治疗或预防作用的活性化合物组合，一起被制备成合适的施用形式或剂型，然后作为施用于人的药物或用作兽药。药物制备可以添加许多本领域已知的添加剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、用于实现储存效应(depot effect)的试剂、用于改变渗透压的盐、包衣剂和/或抗氧化剂等。
术语“药学上可接受的载体”意在包含本发明所述的任何载体、稀释剂、佐剂、赋形剂或溶媒。悬浮剂的实例但不限于乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物。防止微生物的作用可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来实现。还可以加入等渗剂，例如糖、氯化钠等。延长可注射药物的吸收可以通过使用延迟吸收试剂，例如单硬脂酸铝和明胶来实现。合适的载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括但不限于水、乙醇、多元醇及它们合适的混合物，植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(诸如油酸乙酯)。赋形剂的实例包括但不限于乳糖、奶糖(milk suger)、柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙。崩解剂的实例包括但不限于淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐。润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、滑石以及高分子量的聚乙二醇。
药学上可接受的载体可包括生理上可接受的任一或所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌剂、抗真菌剂、等渗剂、吸收延迟剂等。在一个实施方式中，载体适于口服施用。可替代地，载体可以适于静脉内、腹膜内、肌内、舌下或肠胃外施用。在其它实施方式中，载体适于局部给药、经皮施用或通过吸入施用。药学上可接受的载体可包括无菌水溶液或分散体和可以用于即时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。这种介质和用作药物活性物质的试剂是本领域所熟知的。除了一些与活性化合物不相容的常规介质或试剂，将它们用在本发明涉及的药物组合物中是可预期的。
本发明涉及的药物组合物可以通过口服形式施用，例如以丸剂、片剂、漆片剂、糖衣片剂、颗粒剂、硬和软(明胶)胶囊、水性溶液剂、醇性(或油性)溶液剂、糖浆剂、乳剂或悬浮液；或者通过直肠施用，例如以栓剂的形式。还可以胃肠外给药，例如通过注射或输液进行皮下、肌内或静脉内给药。其它合适的施用方式是皮内或局部的，例如以膏剂、霜剂、酊剂、喷雾或透皮治疗系统的形式；或者以鼻喷雾剂或气雾剂混合物的形式，例如微胶囊、植入物或糯米纸囊剂(wafer)的形式通过吸入的方式施用。
在一些实施方式中，本发明所涉及的药物组合物的剂型可用于口服施用。例如，药物组合物可以是硬质胶囊、软质胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂、粉剂、颗粒剂、丸粒剂、含片或糖衣丸。或者，药物组合物可以是溶液、水性液体悬浮液、非水性液体悬浮液、水包油液体乳剂、油包水液体乳剂、酏剂、糖浆剂、膏剂或医用贴剂。药物组合物可以是或不是肠溶包衣的。在一些实施方式中，将药物组合物配制成可控制药物释放的制剂，例如延迟释放或延长释放。
在进一步的实施方式中，化合物及其组合物可以配制成多剂量形式，即多颗粒剂型(例如，硬明胶胶囊或使用旋转式压片机制备的常规片剂)的形式，包括用于口服使用的一个或多个珠或迷你片剂。常规片剂在进入胃中后会快速分散。可以将一个或多个包衣珠或迷你片剂可以与适当的赋形剂一起被压制成相应的片剂(例如，用于常规片剂的粘合剂、稀释剂/填充剂和崩解剂等)。
化合物或其组合物的片剂、丸剂、珠粒或小片剂可以被包衣或其它方式复合，使其具有控制药物释放(包括延迟释放或延长释放时间)或保护其免受胃中酸性介质的破坏。例如，片剂或丸剂可以包含一个内部剂量和一个外部剂量组分，其中外部剂量组分为内部剂量组分的包衣。这两种组分可以通过聚合物层隔开从而控制内部剂量的释放过程。
在某些实施方式中，所述层可包含至少一种肠溶性聚合物。在另外的实施方式中，所述层可以包含至少一种肠溶性聚合物和至少一种非水溶性的聚合物的组合物。在又一实施方式中，所述层可以包含至少一种肠溶性聚合物和至少一种水溶性的聚合物的组合物。在又进一步的实施方式中，所述层可包含至少一种肠溶性聚合物和成孔剂的组合物。
在某些实施方式中，所述层可包含至少一种非水溶性聚合物。在又进一步的实施方式中，所述层可以包含至少一种非水溶性聚合物和至少一种水溶性聚合物的组合。在又进一步的实施方式中，所述层可以包含至少一种非水溶性聚合物和成孔剂的组合。
水溶性聚合物的代表性实例包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙二醇等。
肠溶聚合物的代表性实例包括纤维素的酯及其衍生物(醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)，聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯，pH敏感性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和虫胶。这些聚合物可以以干粉或水分散体的形式使用。可使用的一些可购买的材料包括由Rohm Pharma制造生产的甲基丙烯酸共聚物，商标为Eudragit(LI 00,S I 00,L30D)；由Eastman Chemical Co.生产的Cellacefate(醋酸邻苯二甲酸纤维素)；由FMC Corp.生产的Aquateric(乙酸邻苯二甲酸纤维素水分散体)和Shin Etsu K.K.生产的Aqoat(羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯水分散体)。
非水溶性聚合物的代表性实例包括乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯(例如BASF生产的Kollicoat SR#30D)、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、丙烯酸和甲基丙烯酸酯与季铵盐基团的共聚物(例如Eudragit NE、RS和RS30D、RL或RL30D等)。
任何上述聚合物可以用一种或多种药学上可接受的增塑剂进行增塑。增塑剂的代表性实例包括甘油三乙酸酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三正丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、乙酰化单甘油酯等或其混合物。当使用增塑剂时，增塑剂可以占聚合物重量的约3wt％至30wt％，通常约为重量的10wt％至25wt％。增塑剂的类型及其含量取决于聚合物或多种聚合物和包衣体系的性质(例如，基于水性或溶剂，基于溶液或分散体和总固体等性质)。
药物组合物在制造和储存条件下通常必须是无菌的和稳定的。组合物可以配制为溶液、微乳液、脂质体或适合于高浓度药物的其它有序结构。载体的溶剂或分散介质可以含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。适当的流动性可以通过使用包衣(例如卵磷脂)，并在分散体系中加入表面活性剂来维持所需的粒度来实现。在许多情况下，组合物中可加入等渗剂，例如糖、多元醇(如甘露醇、山梨醇)或氯化钠。通过在组合物中加入延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸盐和明胶)，可以实现延长可注射组合物吸收的目的。此外，化合物可以配制成定时释放的制剂，例如在组合物中加入能使其缓慢释放的聚合物。该化合物可以加入防止快速释放的载体来制备，例如控制释放的制剂，包括植入物和微囊化递送系统。可以使用可生物降解的具有生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯、聚乳酸和聚乳酸、聚乙醇酸共聚物(PLG)。
制备这种制剂的许多方法通常是本领域技术人员所熟知的。无菌可注射溶液可以通过将适当量的活性化合物，例如式(A)以及式(I)至式(IV)中任何一个化合物加入溶剂中，根据需要与一种或上述列举的成分的组合，然后过滤灭菌来制备。通常，分散体可以通过将活性化合物加入含有无菌载体的分散介质和上述列举的成分来制备。在用无菌注射溶液制备无菌粉末时，常用的制备方法是将真空干燥和冷冻干燥产生的含活性成分的粉末加上已经无菌过滤的含有所需成分的溶液。化合物还可通过加入一种或多种增强其溶解度的额外化合物来配制。
为了施用方便和剂量的均一，将组合物(诸如肠胃外组合物)配制为单位剂量的形式通常是有利的。术语“单位剂量形式”是物理上的离散单位，适于作为人类受治疗者和其他哺乳动物的单一剂量，每个单位含有计算产生期望治疗作用的预定量的活性物质，以及合适的药物载体。本发明的单位剂量形式的规格是可以改变的，而且受支配于和直接的取决于(a)治疗化合物的独特特征以及要取得的独特治疗效果，和(b)配制这种治疗化合物内在的限制。以下将进一步对剂量进一步进行讨论。
在一些实施方式中，药物组合物包括含有效量的所述化合物和/或其组合以及药学上可接受的载体。在实施方式中，提供了用于治疗或预防骨或关节病症的药物组合物，包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。在实施方式中，提供了用于治疗或预防骨质疏松症的药物组合物，包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。在实施方式中，提供了用于治疗或预防关节炎的药物组合物，包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
在一些实施方式中，提供了药物组合物，包括有效量的GlcNBu前药和药学上可接受的载体。该组合物可用于治疗或预防骨或关节疾病，诸如骨质疏松症或关节炎，并且可用作本文所述的其它方法中。在这些实施方式中，GlcNBu前药可为式(A)以及式(I)至式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，如果利用本发明所提供的化合物和方法治疗受试者的表现与与安慰剂组或历史对照组的成员之间，或者在同一受试者的后续测试之间存在可测量的差异，则认为该治疗或预防在本发明的范围内。
应当理解的是，单独使用化合物和/或组合物或者与一种或多种活性化合物联合施用化合物和/或组合物的剂量或量取决于个体的基本情况(通常应该使个人情况达到最佳的效果)。剂量和给药方案应该在本领域技术人员的能力范围内，并且合适的剂量取决于许多因素包括普通技术医生、兽医或研究者知识能力水平(见Wells et al.eds.,Pharmacotherapy Handbook,2nd Edition,Appleton and Lange,Stamford,Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia,Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000,Deluxe Edition,TarasconPublishing,Loma Linda,Calif.(2000))。例如，给药和给药方案可以取决于所要治疗的疾病性质和严重性，以及待治疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体反应性，以及所用化合物的作用的功效和持续时间，以及治疗是极性的还是慢性的或预防性的，和/或除了治疗活性物质之外是否还施用其它活性化合物。
因此，化合物或组合物的剂量取决于多种因素，所述因素包括但不限于：所使用的化合物的活性，生物学和药代动力学性质和/或副作用；受试者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食；给药时间和给药途径，排泄速率和任何适用药物组合；医师所期望的化合物对受治疗者产生的效果；以及所施用化合物的特性(例如生物可利用度、稳定性、药效、毒性等)。此种合适的剂量可通过本领域所公认的来确定。当将一种或多种本文所述的化合物或组合物施用于人时，医生可以首先规定相对低的剂量，随后增加剂量直至得到适当的反应。
本发明所涉及的每个化合物用于组合物的剂量没有特别限制。示例性剂量包括毫克或微克量的化合物/千克受治疗者或样品重量(例如，每千克约50微克至每千克约3000毫克、每千克约1毫克至每千克约100毫克、每千克约1毫克至每千克约50毫克、每千克约1毫克至每千克约10毫克、或每千克约3毫克至每千克)约5毫克。另外的示例性剂量包括例如每日或每日两次约5mg至约500mg、约25mg至约300mg、约25mg至约200mg、约50mg至约150mg、或约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约500mg、约1000mg、约2000mg和约3000mg，或者更低或更高的剂量。
在一些实施方式中，成人的口服剂量通常为0.005mg至10g/天。片剂或其它形式的制剂可以方便地包含一定量(这样的剂量或作为其倍数计量是有效计量)的化合物(例如，式Ⅰ、式Ⅱ或式III)。例如，含有5mg至500mg，通常约10mg至200mg。本文所述化合物的单位剂量(例如，口服单位剂量)可以包括例如1mg至30mg、1mg至40mg、1mg至100mg、1mg至300mg、1mg至500mg、2mg至500mg、3mg至100mg、5mg至20mg、5mg至100mg(例如1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、1000mg、2000mg和3000mg)。
在一些实施方式中，化合物的口服给药剂量的范围通常为每千克体重约0.001mg至约3000mg。在一些实施方式中，口服剂量为每千克体重0.01mg至100mg，每千克体重0.1mg至50mg，每千克体重0.5mg至20mg，或每千克体重1mg至10mg。在一些实施方式中，口服剂量是每千克体重5mg化合物。
本发明涉及的化合物和组合物通过已知的方法、剂量施用至受治疗者以在有效的时间段内实现期望的目标。剂量方案可以根据需要进行调整以达到最佳治疗效果。例如，根据治疗的紧急情况，可以每天把剂量分开进行多次给药，或者可以按比例减少剂量。在一些实施方式中，化合物或组合物以足以预防或治疗骨或关节的疾病，例如骨质疏松症和关节炎的有效量来施用至受试者。此外，化合物或组合物可以通过任何合适的途径或方式施用，例如但不限于经口服、肠胃外、静脉内、腹膜内、肌内、舌下、局部或鼻内给药、吸入、透皮或贴敷等本领域中常用的方法。
本发明所提供的化合物和组合物可以通过上述任何合适的方式每天施用一次、两次、三次或四次。此外，在某些实施方式中，本发明所述的任何式的化合物的施用或治疗可以持续数周，例如通常治疗可以持续至少2周、4周、8周、12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周、52周、56周、60周、64周、68周、72周、76周、80周、84周、88周、92周、96周、100周或104周等。在另外的实施方式中，本发明所述的任何式的化合物的施用或治疗可以持续数月，例如，通常治疗可以持续至少2个月、4个月、6个月、8个月、10个月、12个月、15个月、18个月、20个月或24个月等。在又进一步的实施方式中，本发明所述的任何式的化合物的施用或治疗可以无限期地继续。
治疗方法
在一些实施方式中，提供了在有需要的受试者中治疗或预防骨或关节病症的方法，包括向受试者施用有效量的本文所述的化合物、GlcNBu前药或其药物组合物，从而使受试者中骨或关节疾病得以治疗或预防。
通过本发明提供的方法可治疗或预防各种各样的骨或关节疾病，包括但不限于骨质疏松症、骨质缺乏症和/或关节炎。许多类型的关节炎是已知的，并且可以使用本文提供的方法来治疗或预防，包括但不限于骨关节炎、炎症性关节炎(例如类风湿性关节炎、银屑病关节炎等)、创伤性关节炎、退行性关节炎和发育异常性关节炎。
在一实施方式中，提供了增强受试者中软骨形成的方法。
在一实施方式中，提供了增强受试者的软骨细胞增殖或生长的方法。
在一实施方式中，提供了减轻受试者的关节僵硬症和/或受限制的移动性的症状的方法。
在一实施方式中，提供了增强受试者中糖胺聚糖产生的方法。
在一实施方式中，提供了增加受试者中骨矿物质密度(BMD)的方法。
在一实施方式中，提供了改善受试者的骨微结构和/或骨连通性的方法。
在一实施方式中，提供了治疗或预防受试者中低BMD的方法。
在一实施方式中，提供了预防或降低受试者骨折风险的方法。
在一实施方式中，提供了治疗或预防受试者中骨折的方法，例如轻度冲击骨折和/或重度冲击骨折。
在一些实施方式中，提供了在有需要的受试者中提高GlcNBu的治疗有效性的方法，包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物、GlcNBu前药或药物组合物，从而与施用GlcNBu相比，提高GlcNBu的治疗有效性。
在一些实施方式中，通过施用本发明供的化合物、GlcNBu前药或药物组合物来获得以下一种或多种效果的增加：GlcNBu的生物利用度、血液或血浆中GlcNBu的AUC、GlcNBu的Cmax、GlcNBu的Tmax、GlcNBu的t1/2、GlcNBu治疗生物分布、选定组织中GlcNBu的治疗水平，和/或GlcNBu在受试者中的生物吸收。在一些实施方式中，通过施用本文提供的化合物、GlcNBu前药或药物组合物来获得以下作用中的一种或多种：与施用GlcNBu本身相比，降低了GlcNBu在受试者中的代谢；并且减少了GlcNBu在受试者中的副作用。
在一些实施方式中，提供了在受试者中获得GlcNBu的目标药代动力学参数的方法，包括向受试者施用有效量的本文所述的化合物、GlcNBu前药或其药物组合物，从而在该受试者中获得了GlcNBu的目标药代动力学参数。目标药代动力学参数的非限制性实例包括目标生物利用度、血液或血浆中的AUC、Cmax、Tmax、生物分布、选定组织中的水平、半衰期(t1/2)、生物吸收和代谢量或速率。可以使用本领域已知的方法计算药代动力学参数。
在本文提供的方法的一些实施方式中，受试者是哺乳动物，例如人。
在本文提供的方法的一些实施方式中，提供了在有需要的受试者中治疗或预防骨或关节疾病的方法，包括将有效量的如本文所述的化合物、GlcNBu前药或其药物组合物与一种或多种其他治疗剂联合施用至所述受试者，从而治疗或预防所述受试者的骨或关节疾病。应该理解的是，本文提供的化合物和/或组合物可以单独使用或与其他合适的用于骨或关节疾病的疗法结合使用，其中其他合适的用于骨或关节疾病的疗法包括用于骨质疏松症，关节炎等的疗法。此类用于骨或关节疾病的其他疗法的非限制性实例包括双膦酸盐，地诺单抗(denosumab)，降钙素，选择性雌激素受体调节剂(SERM)如雷洛昔芬，特立帕肽，度洛西汀和非甾体抗炎药(NSAID)。本文所述的化合物和/或组合物可单独施用或与一种或多种用于骨或关节疾病的其他疗法组合施用。后者可以在本文所述的化合物和/或组合物的施用之前，之后或同时施用。
实施例
通过参考以下实施例将更容易理解本发明，所述实施例用于说明本发明，而不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。
除非另有定义或上下文另有明确规定，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。应当理解，与本文所述类似或等同的任何方法和材料可用于本发明的实践或测试。
实施例1.制备2-N-丁酰基-6-O-(N,O-二(叔丁氧羰基)-L-酪氨酰基)-D-葡萄糖胺 (化合物1)
在搅拌下，向L-酪氨酸(3.62g，20mmol，1当量)在水(50mL)中的混合物加入Boc2O(13.08g，60mmol，3当量)在异丙醇(IPA，25mL)中的溶液(IPA，25mL)，然后滴加8M的KOH水性溶液，直至反应混合物的pH达到12。室温下搅拌混合物3小时后，用1M的HCl水性溶液将pH酸化至3，随后用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相依次用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，并且随后在旋转蒸发仪上蒸发至干，得到N,O-二Boc-L-酪氨酸(7.68g，100％)。将该化合物(7.68g，20mmol，1当量)加入到DMF(50mL)中，然后加入N-丁酰基-D-葡萄糖胺(4.98g，20mmol，1当量)、N-羟基苯并三氮唑(HOBt，4.05g，30mmol，1.5当量)，N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，7.64g，40mmol，2当量)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，7.74g，60mmol，3当量)。室温下搅拌混合物16小时，随后加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分出有机相，用水(50mL)洗涤，之后用盐水(50mL)洗涤，然后蒸发至干。残余物通过硅胶柱(MeOH/DCM＝1/50～1/40)进行纯化，得到标题化合物1(2.21g，17.9％)。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δppm 0.95(t,3H),1.39(s,9H),1.52(s,9H),1.64(dt,2H),2.22(t,2H),2.92-2.96(m,0.8H),3.16-3.20(m,1H),3.34-3.52(m,1.2H),3.71(t,0.8H),3.87(dd,0.8H),4.01-4.04(m,0.8H),4.27-4.30(m,1H),4.40-4.49(m,1.8H),4.60(d,0.2H),5.10(d,0.8H),7.04(d,2H),7.26(d,2H)；13C NMR(CD3OD,125MHz)δppm 12.55,18.96,26.47,27.27,36.54,37.49,54.29,55.00,64.38,69.23,71.06,79.30,82.84,91.22,120.82,129.99,134.70,150.03,152.12,156.40,171.98,175.14。
实施例2.制备2-N-丁酰基-6-O-(N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酰基)-D-葡萄糖胺(化 合物2)
向N-Boc-L-缬氨酸(2.17g，10mmol，1当量)在DMF(50mL)中的混合物中加入GlcNBu(2.49g，10mmol，1当量)、HOBt(1.62g，12mmol，1.2当量)、EDCI(2.88g，15mmol，1.5当量)和DIPEA(3.88g，30mmol，3当量)。室温下搅拌混合物16小时后，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，并充分搅拌。分出有机相，并依次水(50mL)洗涤和盐水(50mL)洗涤有机相，蒸发至干。残余物通过硅胶柱(MeOH/DCM＝1/35～1/30)进行纯化，得到标题化合物(1.43g，32.0％)。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δppm 0.92-0.96(m,9H),1.44(s,9H),1.65(dt,2H),2.12(tt,1H),2.20-2.22(m,2H),3.42-3.50(m,1.3H),3.60(t,0.7H),3.70(t,0.3H),3.84(dd,0.3H),3.93-4.06(m,1.3H),4.22-4.27(m,1H),4.42-4.49(m,1H),4.58(d,0.7H),5.00(d,0.3H)；13CNMR(CD3OD,125MHz)δppm 13.94,18.31,19.59,28.72,31.96,38.90,39.29,55.69,58.64,60.62,65.39,70.68,72.68,80.61,92.59,97.11,158.25,173.65,176.52,177.11.
实施例3.制备2-N-丁酰基-6-O-(N-(N-Boc-L-甘氨酰基)-L-缬氨酰基)-D-葡萄糖 胺(化合物3)
向2-N-丁酰基-6-O-(L-缬氨酰基)-D-葡萄糖胺盐酸盐(由以下实施例5制备，3.84g，10mmol，1当量)在二氯甲烷(DCM，50mL)的混合物中加入三乙胺(2.0g，20mmol，2当量)。在室温下搅拌混合物10分钟，随后加入N-Boc-甘氨酸羟基琥珀酰亚胺酯(2.72g，10mmol，1当量)。在室温下搅拌混合物1小时，用盐水淬灭。分出有机相，用盐水(50mL)洗涤有机相，蒸发至干。残余物通过硅胶柱(MeOH/DCM＝1/100～1/30)进行纯化，得到标题化合物(3.81g，收率75.6％)。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δppm 0.90-0.97(m,9H),1.45(s,9H),1.66(dt,2H),2.14-2.24(m,3H),3.38-3.46(m,0.7H),3.68-4.03(m,4.5H),4.24-4.58(m,3H),5.07(s,0.7H),5.48(s,0.3H)；13C NMR(CD3OD,125MHz)δppm 13.96,18.29,20.36,28.69,38.91,44.42,55.73,59.02,59.17,65.12,70.66,72.43,80.75,92.62,158.48,172.63,172.89,176.54。
实施例4.制备2-N-丁酰基-6-O-(N-(L-甘氨酰基)-L-缬氨酰基)-D-葡萄糖胺盐酸 盐(化合物4)
向化合物3(5.05g，10mmol，1当量)在DCM(50mL)中的混合物中加入在二氧六环(5mL)中的4M HCl。在室温(r.t.)下搅拌混合物1小时。通过旋转蒸发仪去除溶剂，得到标题化合物(4.41g，100.0％)。
1H NMR(D2O,500MHz)δppm 0.86-0.91(m,9H),1.57(dt,2H),2.12-2.17(m,3H),3.22-3.42(m,3H),3.50-3.57(m,2H),3.64(t,0.6H),3.74-3.77(m,0.6H),3.82-3.93(m,0.6H),3.14-3.53(m,3.3H),4.98(t,0.6H)。
实施例5.制备2-N-丁酰基-6-O-(L-缬氨酰基)-D-葡萄糖胺盐酸盐(化合物5)
向化合物2(0.9g，2mmol，1当量)在DCM(9mL)中的混合物中加入在二氧六环(92.7.mL)中的4M HCl。在室温下搅拌混合物1小时，蒸发至干，得到标题化合物(0.77g，100％)。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δppm 0.78-0.82(m,3H),0.96(d,6H),1.5(dt,2H),2.14-2.19(m,2H),2.25-2.32(m,1H),3.38-3.47(m,1.35H),3.56-3.69(m,1.35H),3.77-3.80(m,0.65H),3.99-4.00(m,1.75H),4.39-4.49(m,2H),4.63(d,0.4H),5.07(d,0.6H)；13C NMR(CD3OD,125MHz)δppm 12.51,17.01,17.15,18.92,29.28,37.44,37.87,53.78,56.30,58.28,64.66,69.08,69.76,70.08,70.32,90.85,94.93,169.48,177.54,177.76；m/z(ESI+)349.0。
实施例6.制备1,3,4,6-四-O-2-N-五丁酰基-D-葡萄糖胺(化合物6)
向GlcNBu(2.17g，5mmol，1当量)在吡啶(15mL)中的混合物中加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP，0.06g，0.5mmol，0.1当量)和丁酸酐(3.96g，25mmol，5当量)。室温下搅拌混合物16小时。通过旋转蒸发仪去除溶剂，并且残余物通过硅胶柱(EA/PE＝1/10～1/3)进行纯化，得到标题化合物(2.5g，94.3％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δppm 0.86-0.99(m,15H),1.52-1.73(m,10H),2.03-2.081(m,2H),2.20-2.40(m,8H),3.76-3.79(m,0.4H),3.96-3.97(m,0.6H),4.06-4.23(m,2H),4.30-4.36(m,0.4H),4.44-4.48(m,0.6H),5.10-5.27(m,2H),5.49(d,1H),5.66(d,0.4H),6.20(d,0.6H)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δppm 13.64,18.09,18.39,18.95,35.89,35.93,35.99,36.06,36.09,38.43,51.24,52.81,61.47,67.19,67.43,70.01,70.40,73.17,90.46,92.69,171.31,171.75,171.84,172.26,172.75,173.34,173.91,174.54；m/z(ESI-)528.2。
实施例7.制备2-N-丁酰基-6-O-亚油酰基-D-葡萄糖胺(化合物7)
向在DMF(60mL)中的亚油酸(2.8g，10mmol，1当量)中加入GlcNBu(2.49g，10mmol，1当量)、HOBt(1.62g，12mmol，1.2当量)、EDCI(2.88g，15mmol，1.5当量)和DIPEA(3.88g，30mmol，3当量)。室温下搅拌混合物16小时后，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，并充分混合。分出有机相，依次用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，并且蒸发至干。残余物通过硅胶柱(MeOH/DCM＝1/70～1/50)进行纯化，得到标题化合物(0.60g，11.7％)。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δppm 0.89-0.97(m,6H),1.29-1.38(m,16H),1.61-1.68(m,4H),2.04-2.07(m,4H),2.22(t,2H),2.34(t,2H),2.77(t,2H),3.35(t,0.8H),3.42-3.62(m,0.5H),3.70(t,0.8H),3.84-3.86(m,0.9H),3.93-3.99(m,1H),4.19-4.22(m,0.9H),4.36-4.38(m,0.9H),4.58(d,0.1H),5.07(d,0.9H),5.29-5.39(m,4H)；13C NMR(CD3OD,125MHz)δppm12.56,13.03,18.96,24.60,26.75,28.81,29.07,37.49,47.07,47.59,54.29,63.37,69.33,71.06,71.18,91.22,127.64,127.67,129.47,129.52,174.07,175.11；m/z(ESI+)512.2。
实施例8.制备2-N-丁酰基-1,3,4,6-四-O-四乙酰基-D-葡萄糖胺(化合物8)
向GlcNBu(2.17g，5mmol，1当量)在吡啶(15mL)中的混合物中加入DMAP(0.06g，0.5mmol，0.1当量)和乙酸酐(2.55g，25mmol，5当量)。室温下搅拌混合物16小时。通过旋转蒸发仪去除溶剂，残余物通过硅胶柱(EA/PE＝1/10～1/3)进行纯化，得到标题化合物(2.0g，95.9％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δppm 0.87-0.90(t,3H),1.52-1.63(m,2H),2.02-2.04(m,6H),2.07-2.12(m,6H),2.15-2.21(m,2H),3.79(s,0.35H),3.98-4.13(m,1.65H),4.23-4.35(m,1.35H),4.46-4.51(m,0.65H),5.09-5.26(m,2H),5.50-5.54(m,1H),5.67(d,0.35H),6.18(d,0.65H)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δppm 13.66,19.08,19.14,20.72,20.87,38.54,38.73,51.06,52.92,61.68,61.76,67.60,67.76,69.86,70.75,73.13,90.82,92.84,168.73,169.24,169.37,169.68,170.86,171.29,171.90,172.96,173.08；m/z(ESI-)416.2。
实施例9.制备2-N-丁酰基-6-O-硫辛酰基-D-葡萄糖胺(化合物9)
向硫辛酸(2.06g，10mmol，1当量)在DMF(60mL)中的混合物中加入GlcNBu(2.49g，10mmol，1当量)、HOBt(1.62g，12mmol，1.2当量)、EDCI(2.88g，15mmol，1.5当量)和DIPEA(3.88g，30mmol，3当量)。室温下搅拌混合物16小时后，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分出有机层，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，并蒸发至干。残余物通过硅胶柱(MeOH/DCM＝1/70～1/40)进行纯化，得到标题化合物(0.20g，4.6％)。
1H NMR(DMSO,500MHz)δppm 0.84(t,3H),1.23-1.69(m,8.8H),1.82-2.09(m,3.2H),2.31-2.44(m,2.5H),2.80(s,1H),3.08-3.21(m,2H),3.45-3.54(m,0.8H),3.58-3.66(m,1.6H),3.79(d,0.8H),4.02(d,0.8H),4.30(d,0.8H),4.69(d,0.7H),4.90(s,0.9H),5.17(d,0.8H),6.53(d,0.8H),7.54(d,0.8H)；13C NMR(DMSO,125MHz)δppm 14.12,19.14,24.70,28.55,33.74,34.51,37.56,38.54,54.48,55.38,56.49,69.68,70.65,71.57,91.16,172.65,173.28；m/z(ESI+)438.0。
实施例10.制备2-N-丁酰基-1,6-二-O-二(L-苯丙氨酰基)-D-葡萄糖胺盐酸盐(化 合物10)
向L-苯丙氨酸(3.30g，20mmol，1当量)在MeOH(50mL)中的混合物中加入Boc2O(6.54g，30mmol，1.5当量)和三乙胺(3.5g，35mmol，1.75当量)。混合物在50℃下搅拌1小时。通过旋转蒸发仪去除溶剂，并且将残余物置于DMF(100mL)中，随后加入GlcNBu(4.98g，20mmol，1当量)、HOBt(4.05g，30mmol，1.5当量)、EDCI(7.64g，40mmol，2当量)和DIPEA(7.74g，60mmol，3当量)。室温下搅拌混合物16小时后，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分出有机相，并依次用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。去除溶剂(旋转蒸发仪)，对残余物进行纯化(硅胶柱，洗脱剂，MeOH/DCM＝1/80～1/65)得到相应的中间体(1.1g，7.40％)。将该中间体(1.1g，1.48mmol，1当量)溶于DCM(11mL)中，然后加入在二氧六环(1.1mL)中的4M HCl(搅拌下加入)。室温下搅拌混合物1小时，随后通过旋转蒸发仪移除溶剂去除溶剂，得到标题化合物(0.74g，83.0％)。
1H NMR(D2O,500MHz)δppm 0.70-0.83(m,3H),1.20-1.26(m,0.5H),1.55(d,1.8H),2.19-2.52(m,2H),3.12-3.38(m,5H),3.44(d,0.8H),3.58-3.70(m,1H),3.78-3.99(m,1.5H),4.21(t,0.8H),4.41-4.47(m,3.2H),5.00-5.35(m,0.4H),6.23-6.42(m,0.4H),7.20-7.37(m,10H)；13C NMR(D2O,125MHz)δppm 12.58,12.69,17.65,18.94,35.27,35.51,35.67,37.49,52.45,53.73,53.91,54.41,64.85,69.02,69.62,69.85,70.31,88.93,89.16,90.90,92.90,94.98,127.92,128.10,129.16,129.25,129.34,133.63,134.10,169.23,171.84,174.35,177.56；m/z(ESI+)544.1。
实施例11.制备2-N-丁酰基-6-O-(L-苯丙氨酰基)-D-葡萄糖胺盐酸盐(化合物11)
向L-苯丙氨酸(3.30g，20mmol，1当量)在MeOH(50mL)中的混合物中加入(同时施加搅拌)Boc2O(6.54g，30mmol，1.5当量)和三乙胺(3.5g，35mmol，1.75当量)。在室温下搅拌混合物1小时。通过旋转蒸发去除溶剂，并且将残余物置于DMF(100mL)中，随后加入GlcNBu(4.98g，20mmol，1当量)、HOBt(4.05g，30mmol，1.5当量)、EDCI(7.64g，40mmol，2当量)和DIPEA(7.74g，60mmol，3当量)。室温下搅拌混合物16小时后，向混合物中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分出有机相，并依次用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。蒸发溶剂后，残余物通过硅胶柱(MeOH/DCM＝1/65～1/40)进行纯化，得到中间体6-O-(N-Boc-L-苯丙氨酰基)-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(1.7g，17.1％)。将该中间体(1.7g，3.42mmol，1当量)溶于DCM(17mL)中。向搅拌的溶液中加入在二氧六环(1.7mL)中的4M HCl。室温下搅拌混合物1小时，随后旋干，得到标题化合物(1.30g，88.1％)。
1H NMR(D2O,500MHz)δppm 0.71-0.83(m,3H),1.17-1.29(m,0.7H),1.53-1.58(m,2H),2.20-2.23(m,2H),2.69(d,0.2H),3.20-3.34(m,3H),3.47(t,0.4H),3.59-3.70(m,1.2H),3.78(d,0.6H),4.00(d,0.6H),4.38-4.50(m,2.8H),4.67(d,0.4H),5.09(d,0.6H),7.26-7.38(m,5H)；13C NMR(D2O,125MHz)δppm 12.58,18.94,35.55,37.49,37.91,53.73,53.91,56.29,64.84,68.99,69.61,69.84,70.31,90.90,94.98,128.10,129.23,129.32,133.67,169.33,177.56,177.80；m/z(ESI+)397.0。
实施例12.制备1,3,4-三-O-2-N-四丁酰基-6-O-(L-缬氨酰基)-D-葡萄糖胺盐酸 盐(化合物12)
搅拌下，向化合物2(1.50g，3.3mmol，1当量)在吡啶(15mL)中的混合物中加入丁酸酐(1.85g，11.7mmol，3.5当量)和DMAP(0.04g，0.3mmol，0.1当量)。在40℃下搅拌混合物1小时，然后在室温下搅拌过夜。旋干溶剂，残余物通过硅胶柱(A/PE，1/5至1/2)进行纯化，得到N-Boc中间体(0.7g，34.9％)。将该中间体(0.7g，1.2mmol，1当量)置于DCM(7mL)中，搅拌下加入在二氧六环(0.7mL)中的4M HCl中。在室温下搅拌混合物1小时，然后旋干，得到标题化合物(0.7g，定量)。
1H NMR(MeOH,500MHz)δppm 0.87-1.09(m,18H),1.58-1.71(m,8H),2.13-2.51(m,9H),3.99-4.43(m,4.8H),5.07-5.37(m,2.3H),6.10-6.25(m,0.9H),7.88-8.10(m,0.7H)；13C NMR(MeOH,125MHz)δppm 12.50,12.56,16.84,17.69,17.89,29.51,35.02,35.28,35.45,50.40,58.05,63.21,68.19,69.26,69.91,89.75,168.45,171.84,172.30,172.78,175.15；m/z(ESI+)558.9。
实施例13.制备2-N-丁酰基-6-O-(L-组氨酰基)-D-葡萄糖胺盐酸盐(化合物13)
向L-组氨酸(3.10g，20mmol，1当量)在MeOH(50mL)中的混合物中加入Boc2O(13.1g，60mmol，3.0当量)和三乙胺(7.0g，70mmol，3.5当量)。在50℃下搅拌混合物(约2小时)，直至得到澄清的溶液。通过旋转蒸发仪去除溶剂，并且将残余物置于DMF(100mL)中，随后加入GlcNBu(4.98g，20mmol，1当量)、HOBt(4.05g，30mmol，1.5当量)、EDCI(7.64g，40mmol，2当量)和DIPEA(7.74g，60mmol，3当量)。室温下搅拌混合物16小时。向反应混合物中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。充分搅拌后，分出有机相，并依次用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。去除溶剂，残余物通过硅胶柱(MeOH/DCM＝1/60～1/30)纯化，得到双-Boc保护的中间体(1.3g，11.1％)。将该中间体(1.3g，2.21mmol，1当量)溶解在DCM(13mL)中。向搅拌德溶液中加入在二氧六环(1.3mL)中的4M HCl，然后在室温下搅拌混合物1小时，旋干，得到标题化合物(0.75g，73.5％)。
1H NMR(D2O,500MHz)δppm 0.92(t,3H),1.64(q,2H),2.29(q,2H),3.36-3.87(m,6H),4.07(d,0.45H),3.20-3.34(m,3H),3.47(t,0.4H),4.47-4.61(m,3H),5.19(d,0.55H),7.50(s,1H),8.75(s,1H)；13C NMR(D2O,125MHz)δppm 12.61,18.97,25.00,37.52,37.93,51.71,53.85,5636,65.41,68.97,69.71,70.04,70.25,73.41,90.84,95.01,118.31,126.22,134.36,168.17,177.63,177.87；m/z(ESI+)386.7。
实施例14.制备2-N-丁酰基-3,4,6-三-O-乙酰基-D-葡萄糖胺(化合物14)
向化合物8(4.17g，10mmol，1当量)在THF(60mL)中的混合物中加入苯甲胺(1.2g，11mmol，1.1当量)。室温下搅拌混合物16小时，然后加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，同时继续搅拌。分出有机相，并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。通过旋转蒸发去除溶剂，残余物通过硅胶柱(EA/PE，1/3至3/1)进行纯化，得到标题化合物(3.0g，80.0％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δppm 0.89(t,3H),1.54-1.61(m,2H),1.98(s,3H),2.01(s,3H),2.07(s,3H),2.09-2.19(m,2H),3.64-3.68(m,0.2H),3.94-3.99(m,0.2H),4.08-4.12(m,1H),4.17-4.29(m,2.4H),4.60-4.63(m,0.2H),4.73(d,0.8H),5.01-5.12(m,1.2H),5.21-5.30(m,1.6H),5.59(d,0.2H),5.96(d,0.8H),6.34(m,0.2H)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δppm 13.55,13.68,18.96,20.73,29.77,38.36,38.62,52.27,56.95,62.22,67.56,68.13,68.42,71.02,91.68,97.74,169.44,169.56,171.00,171.10,171.48,172.28,173.56,176.56；m/z(ESI+)375.8。
实施例15.制备2-N-1,3-二-O-三丁酰基-D-葡萄糖胺(化合物15)
向GlcNBu(10.0g，40mmol，1当量)在DMF(200mL)中的混合物中加入苯甲醛二甲缩醛(60.8g，400mmol，10当量)和对甲苯磺酸一水合物(0.76g，4mmol，0.1当量)。在50℃下搅拌混合物16小时。冷却至室温后，将混合物倒入至水(800mL)中，并搅拌1小时。通过过滤收集固体物，该固体物用水(100mL)和石油醚(100mL)洗涤，随后干燥，得到4,6-O-苯亚甲基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(8.0g，59.0％)。将该化合物(3.37g，10mmol，1当量)置于吡啶(33mL)中，然后加入DMAP(0.12g，1mmol，0.1当量)和丁酸酐(3.95g，25mmol，2.5当量)。在室温下搅拌混合物16小时，然后倒入至水(330mL)中。所得混合物在室温下搅拌1小时。通过过滤收集固体物，该固体物依次用水(50mL)和石油醚(50mL)洗涤，干燥，得到4,6-O-苯亚甲基-1,2-二-O-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(2.9g，60.8％)。将由此得到的葡萄糖胺衍生物(2.9g，6mmol，1当量)加入到DCM(58mL)，然后加入到水(1mL)和三氟乙酸(1mL)。在室温下搅拌混合物10分钟，随后用水(50mL)稀释，并且简单地搅拌。分出有机相，并用水(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。将有机层蒸干，残余物通过硅胶柱(MeOH/DCM，1/40至1/20)进行纯化，得到标题化合物(1.3g，55.0％)。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δppm 0.84-0.94(m,9H),1.52-1.66(m,6H),2.04-2.42(m,6H),3.44-3.82(m,4H),3.92-4.24(m,1H),5.04-5.17(m,1H),5.69-6.06(m,1H),7.82-8.05(m,1H)；13C NMR(CD3OD,125MHz)δppm 13.88,13.94,19.11,19.20,19.40,36.67,36.76,36.95,37.02,38.61,48.48,48.65,48.83,49.00,49.17,61.91,69.25,74.01,75.99,76.35,78.66,91.89,93.69,173.35,173.67,174.76,175.11,176.42,176.50；m/z(ESI-)387.9。
实施例16.制备2-N-4,6-O-三丁酰基-D-葡萄糖胺(化合物16)
将4,6-O-苯亚甲基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(3.37g，10mmol，1当量)加入到DMF(50mL)。在氮气氛围下，将混合物冷却到-10℃，然后分批加入NaH(油分散体，1.08g，27mmol，2.7当量)。在加入NaH期间，使混合物的温度保持在0℃以下，然后将温度缓慢地升高至室温。在室温下搅拌2小时后，将混合物倒入至水(300mL)中。所得到的混合物在室温下搅拌1小时。通过过滤收集固体物，然后依次用水(50mL)和石油醚(50mL)洗涤，随后干燥得到中间体4,6-O-苯亚甲基-1,3-O-二苄基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(4.5g，87.1％)。将该中间体(4.5g，8.7mmol，1当量)加入到DCM(90mL)中，然后加入水(1.5mL)和三氟乙酸(18mL)。在室温下搅拌混合物10分钟，然后用水(50mL)稀释，并且简单地搅拌。分出有机层，用水(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。将有机相蒸干，残余物用石油醚热打浆，然后过滤来收集，干燥以得到1,3-O-二苄基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(3.2g，85.7％)。将该化合物(2.5g，5.8mmol，1当量)置于吡啶(25mL)中，随后加入DMAP(0.04g，0.29mmol，0.05当量)和丁酸酐(2.3g，14.5mmol，2.5当量)。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物倒入至水(250mL)中，然后在室温下搅拌1小时。收集不溶物，用水(50mL)和石油醚(50mL)洗涤，干燥，得到1,3-O-二苄基-2-N-4,6-二-O-三丁酰基-D-葡萄糖胺(2.9g，87.8％)。将由此得到的化合物(2.9g)置于MeOH(15mL)中，然后加入钯碳(10％，1.45g)和乙酸(15mL)，然后在氢气氛围下(氢气球)下氢气置换(hydrogenolysized)48小时。过滤混合物，并且浓缩滤液至干。残余物通过硅胶柱(MeOH/DCM，1/100至1/30)进行纯化，得到标题化合物(1.3g，65.6％)。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δppm 0.78-1.03(m,9H),1.52-1.66(m,6H),2.18-2.31(m,6H),3.30(s,0.3H),3.62(s,0.7H),3.78-4.11(m,4.3H),4.63(s,0.3H),4.86(t,1H),5.07(s,0.8H)；13C NMR(CD3OD,125MHz)δppm 12.67,17.97,18.98,35.46,35.58,37.51,37.53,37.92,54.38,54.46,57.51,62.31,69.00,71.13,71.49,71.83,91.17,95.69,172.87,172.94,173.55,173.63,173.86,175.13,175.21,175.62；m/z(ESI+)389.8。
实施例17.制备2-N-丁酰基-1,3-二-O-(L-缬氨酰基)-D-葡萄糖胺盐酸盐(化合物 17)
向在DMF(100mL)中的4,6-O-苯亚甲基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(3.37g，10mmol，1当量)加入N-Boc-L-缬氨酸(4.77g，22mmol，2.2当量)、HOBt(4.05g，30mmol，3当量)、EDCI(7.64g，40mmol，4当量)、DIPEA(7.74g，60mmol，6当量)。在室温下搅拌混合物16小时，然后加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。将该混合物充分混合，分出有机相，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，并蒸发至干。残余物通过硅胶柱(EA/PE，1/6)进行纯化，得到1,3-O-二(N-Boc-L-缬氨酰基)-2-N-丁酰基-葡萄糖胺(2.0g，27.2％)。将上述得到的化合物(2.0g，2.7mmol，1当量)溶解在DCM(20mL)中，随后加入在二氧六环(2mL)中的4M HCl。在室温下搅拌混合物1小时，并蒸发至干，得到标题化合物(1.1g，77.5％)。
1H NMR(D2O,500MHz)δppm 0.87-1.16(m,15H),1.55-1.60(m,2H),2.22-2.58(m,4H),3.63-4.01(m,4.5H),4.17-4.27(m,1.9H),4.53(d,0.6H),5.21-5.41(m,1H),6.27(s,0.6H)；13C NMR(D2O,125MHz)δppm 12.79,12.93,16.30,16.80,17.11,17.17,17.42,17.80,18.64,18.89,29.02,29.23,37.36,37.63,50.09,51.61,58.28,67.33,68.05,71.13,73.91,73.96,91.03,92.98,168.75,169.36,171.87,177.34；m/z(ESI+)448.2。
实施例18.制备2-N-3,4-O-三丁酰基-D-葡萄糖胺(化合物18)
向GlcNBu(10g，40mmol，1当量)在甲苯(100mL)中的混合物中加入对甲苯磺酸一水合物(0.76g，4mmol，0.1当量)和苯甲醇(60mL)。在Dean-Stark装置中使混合物回流16小时以去除水。将混合物冷却至室温，搅拌，然后加入石油醚(30mL)。充分搅拌后，收集固体物，并将该固体物质重新溶解在热的乙酸乙酯(100mL)中。将该热的乙酸乙酯溶液冷却至室温，并且收集固体物，干燥，得到1-O-苄基2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(4.0g，29.4％)。将该材料(3.4g，10mmol，1当量)加入到吡啶(50mL)中。在氮气氛围下，将混合物冷却至0℃，然后依次加入DMAP(0.12g，1mmol，0.1当量)和TBDMSCl(3.0g，20mmol，2当量)。将混合物逐渐温热至50℃，并在50℃下搅拌12小时，然后冷却至室温。通过旋转蒸发仪将混合物浓缩至干，残余物通过硅胶柱(MeOH/DCM，1/30)进行纯化，得到相应的中间体1-O-苄基2-N-丁酰基-6-O-(叔丁二甲硅基-D-葡萄糖胺(2.0g，44.5％)。将该中间体(4.5g，10mmol，1当量)加入到吡啶(50mL)中，然后加入DMAP(0.12g，1mmol，0.1当量)和丁酸酐(3.9g，25mmol，2.5当量)。在室温下搅拌过夜后，通过旋转蒸发仪浓缩混合物。残余物通过硅胶柱(MeOH/DCM，1/100)进行纯化，得到1-O-苄基-2-N-3,4-O-三丁酰基-6-O-(叔丁二甲硅基)-D-葡萄糖胺(5.9g，99.8％)。将上述得到的化合物(5.9g，10mmol，1当量)溶解在甲醇(50mL)和乙酸(50mL)中，然后加入Pd/C(10％钯担载在碳上，0.6g)，在氢气氛围(氢气球)下，氢气置换48小时。过滤反应混合物，并将滤液蒸发至干。残余物通过硅胶柱(MeOH/DCM，1/60)进行纯化，得到脱苄基化的中间体(4.0g，79.8％)。将该中间体(1.5g，3.0mmol，1当量)置入DCM(15mL)中，然后加入4M HCl在二氧六环(1.5mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物30分钟，蒸发至干，得到标题化合物(1.1g，94.8％)。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δppm 0.89-0.97(m,9H),1.54-1.67(m,6H),2.12-2.36(m,6H),3.52-3.64(m,1.5H),4.03-4.25(m,2.2H),4.39(d,0.5H),4.97-5.09(m,1.4H),5.19-5.36(m,1H),7.62-7.76(m,0.5H)；13C NMR(CD3OD,125MHz)δppm 13.98,19.30,19.39,20.34,36.86,37.02,37.09,38.78,53.50,53.66,62.08,64.38,70.15,70.61,70.67,72.41,92.65,92.82,173.91,174.66,175.23,176.14；m/z(ESI+)389.9。
实施例19.制备2-N-4-O-二丁酰基-6-O-(L-缬氨酰基)-D-葡萄糖胺盐酸盐(化合 物19)
向1,3-O-二苄基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(4.29g，10mmol，1当量)在DMF(50mL)的混合物中加入N-Boc-L-缬氨酸(2.6g，12mmol，1.2当量)、HOBt(4.05g，30mmol，3当量)、EDCI(7.64g，40mmol，4当量)和DIPEA(7.74g，60mmol，6当量)。在室温下搅拌混合物16小时，然后加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，并搅拌。分出有机相，依次用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。去除溶剂，残余物通过硅胶柱(EA/PE，1/6)进行纯化，得到1,3-O-二苄基-2-N-丁酰基-6-O-(N-Boc-L-缬氨酰基)-D-葡萄糖胺(2.4g，35.5％)。将该化合物(1.4g，2.2mmol，1当量)置于吡啶(14mL)中，然后加入DMAP(0.02g，0.2mmol，0.1当量)和丁酸酐(0.53g，3.3mmol，1.5当量)，混合物在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发仪去除溶剂，残余物通过硅胶柱(MeOH/DCM，1/100)进行纯化，得到1,3-O-二苄基-2-N-4-O-二丁酰基-6-O-(N-Boc-L-缬氨酰基)-D-葡萄糖胺(1.5g，99.8％)。将上述得到的化合物(1.7g，2.4mmol，1当量)加入到甲醇(50mL)和乙酸(50mL)的混合物中，然后加入担载在碳上的10％钯(0.2g)。在氢气氛围下搅拌混合物48小时，然后过滤。通过旋转蒸发去除溶剂，然后对残余物进行纯化(硅胶柱；洗脱剂，MeOH/DCM，1/30)，得到脱苄基化的中间体(1.15g，91.2％)。将该中间体(1.15g，2.2mmol，1当量)用4MHCl在二氧六环(1.5mL)中的溶液在DCM(15mL)中于室温下处理30分钟。将混合物蒸发至干，得到标题化合物(0.99g，98.1％)。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δppm 0.94-0.98(m,6H),1.10(t,6H),1.62-1.67(m,4H),2.22-2.38(m,5H),3.67-6.97(m,3.2H),4.08-4.36(m,2.7H),4.73(d,0.3H),5.11(d,0.7H)；13CNMR(CD3OD,125MHz)δppm 13.94,13.97,18.18,18.44,19.33,30.82,36.88,38.78,39.20,55.75,58.66,59.51,65.49,68.28,70.04,72.33,72.71,92.51,96.96,169.87,174.47,176.67,177.17；m/z(ESI+)420.0。
实施例20.制备2-N-丁酰基-3-O-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-D-葡萄糖胺(化合 物20)
将1-O-苄基4,6-O-苯亚甲基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(4.27g，10mmol，1当量)加入到DMF(50mL)中，然后加入异丁酸(2.06g，10mmol，1当量)、HOBt(4.05g，30mmol，1.5当量)、EDCI(7.64g，40mmol，2当量)和DIPEA(7.74g，60mmol，3当量)。在室温下搅拌混合物16小时。将水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)加入到该混合物中，并简单搅拌。分出有机相，依次用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。通过旋转蒸发仪去除溶剂，残余物通过硅胶柱(MeOH/DCM，1/50至1/40)进行纯化，得到1-O-苄基4,6-O-苯亚甲基-2-N-丁酰基-3-O-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-D-葡萄糖胺(5.0g，81.3％)。将该化合物(6.1g，10mmol，1当量)加入到DCM(60mL)，然后加入水(2mL)和三氟乙酸(22mL)。在室温下搅拌混合物10分钟，然后加入水(50mL)。分出有机相，然后用水(50mL)且随后用饱和碳酸氢钠洗涤，并蒸发至干。残余物通过硅胶柱(MeOH/DCM，1/100至1/30)进行纯化，得到1-O-苄基2-N-丁酰基-3-O-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-D-葡萄糖胺(5.1g，96.7％)。将由此得到的化合物(5.3g，10mmol，1当量)溶解在甲醇(25mL)中，然后加入碳担载的靶(10％，2.0g)和乙酸(25mL)。在氢气氛围(气球)下，氢气置换混合物48小时。对混合物进行过滤，并将滤液蒸发至干。残余物通过硅胶柱(MeOH/DCM，1/30至1/10)进行纯化，得到标题化合物(3.9g，89.2％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δppm 0.83-0.87(m,9H),1.41-1.52(m,5H),1.76-1.84(m,1H),1.96-2.0(m,2H),2.40-2.41(m,2H),3.24-4.17(m,8H),4.62-5.24(m,2H),5.64-6.07(m,1H),6.31-6.59(m,1H),7.05(d,2H),7.15(d,2H)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δppm 13.59,18.86,30.10,38.17,44.97,52.23,61.99,69.43,71.57,73.78,91.44,127.14,129.37,137.39,140.69,174.04,175.95；m/z(ESI+)438.0。
实施例21.制备2-N-丁酰基-3-O-(L-缬氨酰基)-D-葡萄糖胺盐酸盐(化合物21)
向在DMF(5mL)中的N-Boc-L-缬氨酸(100mg，0.46mmol，1.1当量)依次加入1-O-苄基2-N-丁酰基-4,6-O-亚异丙基-D-葡萄糖胺(150mg，0.40mmol，1当量)、HOBt(65mg，0.48mmol，1.2当量)、EDCI(115mg，0.60mmol，1.5当量)和DIPEA(1mL)。在室温下搅拌混合物过夜，用乙酸乙酯(50mL)稀释。混合物用水(3×50mL)洗涤，并浓缩至干。残余物通过硅胶柱(MeOH/DCM，1/30至1/10)进行纯化，得到类白色固体(210mg)。将该物质(210mg)溶解在甲醇(20mL)、DCM(2mL)和水(1mL)的混合物中。加入Pd(OH)2/C(0.5g)后，在氢气氛围下于室温下搅拌混合物过夜。对混合物进行过滤，然后将滤液蒸发至干。将残余物置于DCM(5mL)中并在室温下搅拌1小时，其中该DCM(5mL)含有1.50mL 4M HCl的二氧六环溶液。通过过滤收集固体物，并在真空、60℃下干燥，得到标题化合物(90mg，58.6％)。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δppm 0.93-0.97(t,3H),1.03-1.32(d,6H),1.59-1.65(m,2H),1.97-2.35(m,3H),3.33-4.19(m,7.3H),5.02-5.36(m,2.2H)；13C NMR(CD3OD,125MHz)δppm12.66,16.68,17.08,18.77,29.33,37.51,47.14,48.16,58.25,68.57,71.31,76.13,91.41,167.80,168.71；m/z(ES+)349.6,(ES-)383.8。
实施例22.制备2-N-丁酰基-6-O-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)-D-葡萄糖胺(化合 物22)
向GlcNBu(1.25g，5mmol，1当量)在DMF(15mL)中的混合物中依次加入HOBt(810mg，6mmol，1.2当量)、EDCI(1.15mg，6mmol，1.2当量)、DIPEA(1mL)和异丁苯丙酸(1.24g，6mmol，1.2当量)。在室温下搅拌混合物过夜，并蒸发至干。残余物通过硅胶柱(MeOH/DCM，1/30至1/10)进行纯化，得到标题化合物(523mg，23.9％)。
1H NMR(D2O,500MHz)δppm 0.80-0.95(m,9H),1.38-1.44(m,3H),1.54-1.66(m,2H),1.74-1.84(m,1H),2.14-2.22(t,2H),2.36-2.42(d,2H),3.22-5.04(m,8H),7.01-7.20(m,4H)；13CNMR(D2O,125MHz)δppm 12.59,17.70,18.97,30.00,37.54,44.63,54.26,63.58,69.48,70.85,71.04,71.09,91.19,95.75,126.90,128.95,137.89,140.30,175.03,175.08,175.11,175.77；m/z(ESI+)438.0。
实施例23.制备2-N-3-O-二丁酰基-D-葡萄糖胺(化合物23)
将1-O-苄基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(3.4g，10mmol，1当量)加入到DMF(5mL)中，并进行搅拌，然后加入(二甲氧基甲基)苯(6.1g，40mmol，4当量)和对甲苯磺酸一水合物(0.19g，1mmol，0.1当量)。在50℃下搅拌混合物16小时，然后冷却至室温，并倒入至水(80mL)中。搅拌混合物1小时，并且收集固体物，用水和石油醚(依次，均为10mL)洗涤，干燥，得到1-O-苄基-4,6-O-苯亚甲基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(4.1g，96％)。将该化合物(4.27g，10mmol，1当量)溶解在吡啶(50mL)中，在施加有效搅拌的同时，加入DMAP(0.12g，1mmol，0.1当量)和丁酸酐(2.37g，15mmol，1.5当量)。加入完毕后，在室温下搅拌混合物16小时。将反应混合物倒入至水(300mL)中，并在室温下搅拌混合物1小时。收集固体物，并用水(50mL)，然后用石油醚(50mL)洗涤，随后干燥，得到1-O-苄基-4,6-O-苯亚甲基-2-N-3-O-二丁酰基-D-葡萄糖胺(4.5g，90.3％)。使该化合物(3g，6mmol，1当量)悬浮在DCM(58mL)中，随后在施加搅拌的同时，加入水(1mL)和三氟乙酸(11mL)。在室温下搅拌混合物10分钟，然后用水(50mL)稀释。分出有机相，用水(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤，并蒸发至干。残余物通过硅胶柱(MeOH/DCM，1/100至1/30)进行纯化，得到1-O-苄基-2-N-3-O-二丁酰基-D-葡萄糖胺(2.1g，86.7％)。将由此得到的化合物(2.1g，5.1mmol，1当量)放入甲醇(10mL)中，然后加入担载在碳上的钯(10％，1.05g)，随后加入乙酸(10mL)。在氢气氛围下，搅拌混合物48小时。过滤混合物，并将滤液蒸发至干。残余物通过硅胶柱(MeOH/DCM，1/30至1/10)进行纯化，得到标题化合物(0.45g，27.3％)。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δppm 0.90-0.95(m,6H),1.54-1.65(m,4H),2.10-2.17(m,2H),2.25-2.36(m,2H),3.36-3.38(m,0.2H),3.48-3.58(m,1H),3.67-3.81(m,2H),3.85-3.90(m,1H),4.05-4.10(m,0.8H),4.59(s,0.2H),4.70(d,0.2H),4.99(t,0.2H),5.06(d,0.8H),5.19-5.23(m,0.8H),7.60(d,0.8H),8.0(d,0.1H)；13C NMR(CD3OD,125MHz)δppm12.62,17.99,18.94,35.63,35.72,37.47,37.52,47.12,47.63,52.32,61.01,61.16,68.50,71.58,73.40,75.52,76.48,91.39,95.27,173.57,174.01,174.72,174.80,174.88；m/z(ESI-)320.0。
实施例24.制备2-N-丁酰基-4,6-O-二异丁酰基-D-葡萄糖胺(化合物24)
将2-N-丁酰基-1,3-O-二苄基-D-葡萄糖胺(2.5g，5.8mmol，1当量)置于吡啶(25mL)中，然后加入DMAP(0.04g，0.29mmol，0.05当量)和异丁酸酐(2.3g，14.5mmol，2.5当量)。在室温下搅拌混合物16小时，然后倒入至水(250mL)中。在室温下搅拌混合物1小时后，收集固体物，用水(50mL)且随后用石油醚(50mL)洗涤，随后干燥，得到2-N-丁酰基-1,3-O-二苄基-4,6-O-二异丁酰基-D-葡萄糖胺(2.9g，87.8％)。将该化合物(2.9g，5.1mmol，1当量)加入到甲醇(15mL)，然后加入Pd/C(10％，1.45g)，且随后加入乙酸(15mL)。在氢气氛围(氢气气球)下，搅拌混合物48小时。过滤混合物，并将滤液蒸发至干。残余物通过硅胶柱(MeOH/DCM，1/100至1/30)进行纯化，得到标题化合物(1.3g，65.6％)。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δppm 0.94-0.98(m,3H),1.15-1.18(m,12H),1.60-1.68(m,2H),2.20-2.26(m,2H),2.54-2.63(m,2H),3.63-4.18(m,5H),4.55-4.69(m,0.2H),4.91(t,1H),5.11(d,0.8H)；13C NMR(CD3OD,125MHz)δppm 13.95,19.25,19.41,20.28,35.07,35.12,38.86,39.24,55.85,58.94,63.62,68.76,70.39,72.12,72.48,73.27,92.52,96.99,176.53,177.52,178.33；m/z(ESI+)390.0。
实施例25.制备2-N-丁酰基-4,6-O-己酰基-D-葡萄糖胺(化合物25)
将2-N-丁酰基-1,3-O-二苄基-D-葡萄糖胺(2.5g，5.8mmol，1当量)置于吡啶(25mL)中，然后加入DMAP(0.04g，0.29mmol，0.05当量)和己酸酐(3.1g，14.5mmol，2.5当量)。在室温下搅拌混合物16小时，然后倒入至水(250mL)中。在室温下搅拌混合物1小时后，收集固体材料，并用水(50mL)且然后用石油醚(50mL)洗涤，随后干燥，得到2-N-丁酰基-1,3-O-二苄基-4,6-O-己酰基-D-葡萄糖胺(3.2g，87.2％)。将该化合物(3.2g，5.1mmol，1当量)加入到甲醇(15mL)中，然后加入Pd/C(10％，1.6g)，随后加入乙酸(15mL)。在氢气氛围(氢气气球)下，搅拌混合物48小时。过滤混合物，并将滤液蒸发至干。残余物通过硅胶柱(MeOH/DCM，1/100至1/30)进行纯化，得到标题化合物(1.9g，84.0％)。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δppm 0.86-0.94(m,6H),1.11-1.29(m,8H),1.57-1.64(m,4H),2.16-2.34(m,4H),2.50-2.59(m,0.5H),3.34(s,1H),3.60-4.18(m,4.2H),4.67(t,0.2H),4.88-5.12(m,1.6H)；13C NMR(CD3OD,125MHz)δppm 13.94,14.24,19.18,20.35,32.39,38.86,38.91,39.29,55.79,55.86,63.68,68.68,68.83,70.37,72.57,72.89,92.56,97.08,174.45,175.18,176.53,176.62,177.60,178.42；m/z(ESI+)446.2。
实施例26.制备2-N-6-O-二丁酰基-D-葡萄糖胺(化合物26)
将Et3N(1.0g,10mmol,1当量)加入到丁酸(0.88g，10mmol，1当量)在THF(20mL)中的溶液中。在N2氛围下，将该溶液冷却至0℃，然后加入4-硝基苯-1-磺酰氯(2.2g，10mmol，1当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时。将Et3N(1.0g，10mmol，1当量)加入到反应混合物中，然后加入2-N-丁酰基-1,3-二-O-苄基D-葡萄糖胺(4.3g，10mmol，1当量)和DMAP(0.12g，1mmol，1当量)。在室温下搅拌混合物16小时，于减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/30)进行纯化，得到2-N-3-O-二丁酰基-1,3-二-O-苄基D-葡萄糖胺(3.5g，70.1％)。将Pd/C(10％，1.7g)加入到2-N-3-O-二丁酰基-1,3-二-O-苄基D-葡萄糖胺(3.5g，7.0mmol，1当量)在MeOH(17mL)中的溶液中，然后加入乙酸(17mL)。在H2氛围下，在室温下搅拌混合物48小时。过滤混合物。在减压下浓缩滤液。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/30)进行纯化，得到标题化合物(2.1g，94.2％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.98(tdd,J＝7.4,5.4,1.7Hz,6H),1.59-1.75(m,4H),2.20-2.28(m,2H),2.35(t,J＝7.6Hz,2H),3.42–3.35(m,1H),3.67-3.77(m,1H),3.87(dd,J＝10.8,3.6Hz,1H),3.94-4.06(m,1H),4.16-4.30(m,1H),4.35-4.46(m,1H),4.58-4.66(d,J＝8.4Hz,0.2H),5.07-5.11(d,J＝3.6Hz,0.8H)；m/z(ESI-):318.0。
实施例27.制备2-N-4-O-二丁酰基-D-葡萄糖胺(化合物27)
将Et3SiH(11.2g，96.6mmol，10.0当量)加入到1,3-二-O-苄基4,6-O-苯亚甲基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(5g，9.66mmol，1当量)在DCM(100mL)中的溶液中。在N2氛围下，将混合物冷却至0℃，然后加入BF3-Et2O(2.74g，19.320mmol，2.0当量)。在室温下搅拌混合物16小时。将DCM(100mL)和H2O(100mL)加入至反应混合物。有机相用H2O(100mL)和盐水(100mL)洗涤，并且在减压下进行浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/50)进行纯化，得到1,3,6-三-O-苄基2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(3.0g，60％)。将丁酸酐(1g，6.351mmol，1.1当量)和DMAP(35mg，0.289mmol，0.05当量)加入到1,3,6-三-O-苄基2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(3g，5.773mmol，1当量)在吡啶(30mL)中的溶液中。在35℃下搅拌混合物16小时。在减压下浓缩混合物。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：EA/PE＝1/50～1/10)进行纯化，得到1,3,6-三-O-苄基2-N-4-O-二丁酰基-D-葡萄糖胺(1.85g，54.4％)。将AcOH(9.25mL)加入到1,3,6-三-O-苄基2-N-4-O-二丁酰基-D-葡萄糖胺(1.85g，3.137mmol，1当量)在MeOH(9.25mL)中的溶液中，然后加入10％Pd/C(1.4g)。在H2氛围下，于35℃下搅拌混合物72小时。过滤混合物，在减压浓缩滤液。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/30)进行纯化，得到标题化合物(920mg，92％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.92-1.09(m,6H),1.59-1.80(m,4H),2.16-2.56(m,4H),3.51-3.66(m,2H),3.84-3.94(m,1H),3.95-4.07(m,2H),4.70(d,J＝8.0Hz,0.07H),4.81-4.89(m,1H),5.18(d,J＝3.5Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δppm 12.54,17.98,18.97,35.60,37.46,54.46,57.55,61.14,68.99,69.71,71.99,91.06,173.26,175.14；m/z(ESI+)320.0。
实施例28.制备2-N-丁酰基-1-O-(2-(4-羟苯基)乙基)-D-葡萄糖胺(化合物30)
将乙酸酐(20.4g，200mmol，5当量)加入到2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(10g，40mmol，1当量)在吡啶(50mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物过夜。在真空下蒸发混合物，并通过快速柱色谱法(洗脱剂：DCM)进行纯化，得到1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(14.5g，87.0％)。在0℃下，将苯甲胺(70mL)以滴加的方式加入到1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(14.5g，35mmol，1当量)在THF(70mL)中的溶液中。在0℃下，搅拌混合物2小时，并在真空下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：EA/PE＝1/30～1/2)进行纯化，得到3,4,6-三-O-乙酰基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(5.6g，43.1％)。在N2氛围下，将3,4,6-三-O-乙酰基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(5.2g，13.8mmol，1当量)在DCM(26mL)中的溶液冷却至0℃。将DBU(0.42g，2.7mmol，0.2当量)加入到反应混合物中，然后加入2,2,2-三氯乙基腈(7.0g，48.3mmol，3.5当量)。在室温下搅拌反应混合物3小时，并在真空下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝0/100～1/100)进行纯化，得到3,4,6-三-O-乙酰基-2-N-丁酰氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酸酯(5.2g，72.2％)。将4-(2-羟乙基)苯基乙酸酯(0.87g，4.8mmol，1当量)加入到3,4,6-三-O-乙酰基-2-N-丁酰氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酸酯(2.5g，4.8mmol，1当量)在DCM(100mL)的溶液中。在N2氛围下，将反应混合物冷却至-20℃。在-20℃下，搅拌混合物2小时，并且在真空下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：EA/PE＝1/10～1/1)进行纯化，得到2-N-丁酰基-3,4,6-三-O-乙酰基-1-O-(2-(4-乙氧苯基)乙基-D-葡萄糖胺(500mg，19.4％)。将MeONa(50.4mg，0.9mmol，1当量)加入到2-N-丁酰基-3,4,6-三-O-乙酰基-1-O-(2-(4-乙氧苯基)乙基)-D-葡萄糖胺(500mg，0.9mmol，1当量)在MeOH(5mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后在真空下进行浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/10～1/5)进行纯化，得到标题化合物(300mg，87.0％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.0(t,J＝7.0Hz,3H),1.64-1.69(m,2H),2.18(t,J＝7.5Hz,2H),2.78(t,J＝5.0Hz,2H),3.28-3.32(m,1H),3.47(t,J＝8.8Hz,1H),3.61-3.73(m,3H),3.90(d,J＝12.0Hz,1H),4.06-4.10(m,1H),4.45(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(d,J＝7.3Hz,2H),7.05(d,J＝7.3Hz,2H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δppm 12.78,18.80,34.02,37.89,55.22,60.73,69.98,70.57,73.77,75.79,100.93,115.18,130.07,130.83,153.66,177.26；m/z(ESI+):369.9。
实施例29.制备2-N-丁酰基-6-O-(2-羟苯甲酰基)-D-葡萄糖胺(化合物41)
将碳酸钾(50.78g，651mmol，3当量)加入到2-羟基苯甲酸(30g，217mmol，1当量)在丙酮(300mL)中的溶液中，然后加入(溴乙基)苯(37.15g，217mmol，1当量)。在50℃搅拌混合物16小时。过滤混合物，并在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：EA/PE＝1/10～1/1)进行纯化，得到苄基2-(苄基氧)苯甲酸酯(24g，收率34.7％)。将H2O(10mL)加入至苄基2-(苄基氧)苯甲酸酯(20g，62.8mmol，1当量)和NaOH(7.54g，188.5mmol，1当量)在乙醇(100mL)的溶液中。在80℃下搅拌反应混合物16小时。在减压下浓缩混合物。将H2O(50mL)加入到混合物中。用DCM(50mL×3)洗涤水性相，然后加入1N HCl，以将pH调节至4，随后用DCM(50mL×3)洗涤水性相。有机相用盐水(50mL)洗涤，并进行干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩有机相，得到黄色固体形式的2-(苄基氧)苯甲酸(13g，收率92.8％)。在N2氛围下，将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(12.87g，79.4mmol，1.1当量)加入至2-(苄基氧)苯甲酸(16.5g，72.3mmol，1当量)在THF(200mL)的溶液中。在25℃下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩有机相，随后通过快速柱色谱法(洗脱剂：EA/PE＝1/10～1/1)进行纯化，得到油状物形式的(2-(苄基氧)苯基)(1H-咪唑-1-基)甲酮(12.5g，收率60％)。在N2氛围下，在50℃下搅拌1,3-二-O-苄基2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(17.52g，40.8mmol，1当量)和DBU(1.24g，8.14mmol，0.2当量)在MeCN(200mL)中的混合物20分钟，然后加入(2-(苄基氧)苯基)(1H-咪唑-1-基)甲酮(12.5g，45mmol，1.1当量)。在50℃下搅拌混合物16小时，在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～3/100)进行纯化，得到白色固体形式的1,3-二-O-苄基6-(2-苄基氧苯甲酰基)-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(17.3g，收率66.28％)。在H2氛围下，向上述得到化合物(3.5g，5.4mmol，1当量)在MeOH(25mL)和AcOH(25mL)中的溶液中加入Pd/C(2g，10％，湿重)。在25℃下搅拌混合物32小时。过滤混合物，并在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/30)进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物(1.05g，收率50％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.00(t,J＝7.0Hz,3H),1.70(dt,J＝14.5,7.5Hz,2H),2.28(t,J＝6.5Hz,2H),3.53(t,J＝9.0Hz,1H),3.58-4.25(m,3H),4.51-4.64(m,1H),4.69(d,J＝11.5Hz,1H),4.72-5.55(m,1H),6.97(dd,J＝20.5Hz,8Hz,2H),7.53(t,J＝7Hz,1H),7.96(d,J＝7.5Hz,1H).13C NMR(125MHz,CD3OD)δppm 175.69,175.17,169.74,161.35,135.46,129.79,118.88,116.97,112.26,95.77,91.31,74.45,73.84,71.25,71.08,70.86,69.32,64.18,64.06,57.24,54.34,37.91,37.50,18.95,12.54.m/z(ESI+):369.9。
实施例30.制备6-O-(1-金刚烷乙酰基)-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(化合物56)
将Et3N(1.0g，10mmol，1当量)加入到1-金刚烷乙酸(1.94g，10mmol，1当量)在THF(20mL)中的溶液中。在N2氛围下，将溶液冷却至0℃，然后加入4-硝基苯-1-磺酰氯(2.2g，10mmol，1当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时。将Et3N(1.0g，10mmol，1当量)加入至反应混合物中，然后加入2-N-丁酰基-1,3-二-O-苄基D-葡萄糖胺(4.3g，10mmol，1当量)和DMAP(0.12g，1mmol，1当量)。在室温下搅拌混合物16小时，然后在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/30)进行纯化，得到6-O-(1-金刚烷乙酰基)-2-N-丁酰基-1,3-二-O-苄基D-葡萄糖胺(4.6g，76.3％)。将10％Pd/C(2.3g)加入到6-O-(1-金刚 烷乙酰基)-2-N-丁酰基-1,3-二-O-苄基D-葡萄糖胺(4.6g，7.6mmol，1当量)在MeOH(23mL)的溶液中，然后加入乙酸(23mL)。在H2氛围下，于室温下搅拌混合物48小时。过滤混合物。在减压下浓缩滤液。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/30)进行纯化，得到标题化合物(2.4g，75.0％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.99(t,J＝7.5Hz,3H),1.65-1.80(m,14H),1.98-2.28(m,7H),3.34–4.48(m,6.2H),5.11(d,J＝3.1Hz 0.8H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δppm12.57,18.98,28.69,32.38,36.35,36.43,37.50,41.91,42.07,48.51,54.29,62.90,69.37,71.04,71.13,91.22,172.05,175.12；m/z(ESI+):426.0。
实施例31.制备4,6-二-O-丁酰基-2-N-(丁酰基-d7)-D-葡萄糖胺(化合物68)
根据实施例16中相同的过程，制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δppm 0.78-1.03(m,6H),1.52-1.66(m,4H),2.18-2.31(m,4H),3.30(s,0.3H),3.62(s,0.7H),3.78-4.11(m,4.3H),4.63(s,0.3H),4.86(t,1H),5.07(s,0.8H)；13C NMR(CD3OD,125MHz)δppm 13.96,19.33,36.83,36.94,55.75,58.90,62.25,63.80,70.34,72.50,72.88,73.46,92.56,97.06,174.35,175.07,176.66；m/z(ESI+)397.1。
实施例32.制备4,6-O-苯亚甲基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(化合物72)
将(二甲氧基甲基)苯(30.5g，200.594mmol，10当量)加入到GlcNBu(5.0g，20.059mmol，1当量)在DMF(50mL)中的溶液中，然后加入对甲苯磺酸一水合物(0.191g，1.003mmol，0.05当量)。在50℃下，搅拌反应混合物16小时。将混合物冷却至室温，倒入至H2O(250mL)中。在室温下搅拌混合物1。过滤出固体，并用H2O(50mL)和PE(100mL)洗涤，然后干燥，得到标题化合物(5.22g，77.0％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.93-1.09(m,3H),1.62-1.80(m,2H),2.20-2.38(m,2H),3.34(s,1H),3.53-3.62(m,1H),3.74-3.87(m,1H),3.97(t,J＝9.5Hz,1H),4.01-4.10(m,1H),4.18-4.39(m,1H),4.76(d,J＝7.5Hz,0.19H),5.17(d,J＝3.0Hz,1H),5.65(s,1H),7.35-7.47(m,4H),7.55-7.57(m,2H)。
实施例33.制备6-O-异丙基氧羰基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(化合物73)
在N2氛围下，将GlcNBu(2.49g，10mmol，1.0当量)溶解在吡啶(25mL)中，冷却至0℃。向冷的溶液中加入异丙基碳酰氯(1.2g，10mmol，1.0当量)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后在真空下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/20)进行纯化，得到标题化合物(2.01g，60.0％)。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δppm 0.99(t,J＝7.5Hz,3H),1.30(d,J＝6.5Hz,6H),1.65-1.72(m,2H),2.26(t,J＝7.2Hz,2H),3.38(t,J＝9.4Hz,1H),3.74(t,J＝9.4Hz,1H),3.88-3.91(m,1H),4.00-4.03(m,1H),4.27-4.30(m,1H),4.41-4.4(m,1H),4.83-4.90(m,1H),5.11(d,J＝3.4Hz,1H)；13C NMR(CD3OD,125MHz)δppm 12.56,13.05,18.97,20.57,37.48,54.25,66.54,69.33,71.04,71.64,91.20,154.89,175.13；m/z(ESI+):335.9。
实施例34.制备2-N-1,4,6-三-O-四丁酰基-D-葡萄糖胺(化合物74)
将咪唑(3.18g，46.785mmol，2.0当量)加入到1-O-苄基4,6-O-苯亚甲基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(10.0g，23.392mmol，1.5当量)在DMF(100mL)的溶液中。在N2氛围下，将混合物冷却至0℃，然后加入TBSCl(5.29g，35.089mmol，1.5当量)。在室温下搅拌反应混合物16小时。将乙酸乙酯(100mL)和H2O(100mL)加入到反应混合物。用H2O(100mL)和盐水(100×3mL)洗涤有机相，然后在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：EA/PE＝1/20～1/5)进行纯化，得到1-O-苄基4,6-O-苯亚甲基-3-O-(叔丁二甲硅基)-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(10.0g，78.9％)。将PtO2(3g)加入到1-O-苄基4,6-O-苯亚甲基-3-O-(叔丁二甲硅基)-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(10g，18.459mmol，1当量)在MeOH(100mL)中的溶液中。在H2氛围下，于30℃下搅拌混合物48小时。过滤混合物。在减压下浓缩滤液。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/50～1/10)进行纯化，得到3-O-(叔丁二甲硅基)-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(4.8g，71.6％)。将丁酸酐(6.89g，43.574mmol，3.3当量)和DMAP(81mg，0.660mmol，0.05当量)加入到3-O-(叔丁二甲硅基)-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(4.8g，13.204mmol，1.0当量)在吡啶(48mL)中的溶液中。在35℃下搅拌混合物16小时。在减压下浓缩混合物。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：EA/PE＝1/20～1/5)进行纯化，得到3-O-(叔丁二甲硅基)-1,4,6-三-O-2-N-四丁酰基-D-葡萄糖胺(6.5g，85.8％)。将所得到的化合物(6.5g，11.328mmol，1当量)溶解在DCM(65mL)，然后加入在1,4-二氧六环(6.5mL)中的4M HCl。在室温下搅拌混合物16小时，然后在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/50)进行纯化，得到标题化合物(4.5g，86.5％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.87-1.08(m,12H),1.57-1.78(m,8H),2.15-2.52(m,8H),3.86-3.94(m,1H),3.98-4.05(m,1H),4.05-4.13(m,1H),4.13-4.19(m,1H),4.19-4.29(m,1H),5.02(t,J＝10.0Hz,1H),6.21(d,J＝3.5Hz,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,0.25H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δppm 12.52,12.59,17.86,17.92,18.91,19.41,35.21,35.36,35.43,37.24,37.86,53.00,53.46,61.82,68.57,70.07,70.65,89.90,171.90,172.69,173.42,175.27；m/z(ESI+)481.9(M+Na)。
实施例35.制备1-O-苄基2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(化合物75)
将AcCl(21.4g，272.808mmol，3.4当量)加入到GlcNBu(20.0g，80.238mmol，1.0当量)在BnOH(200mL)的溶液中。在室温下搅拌反应混合物0.5小时，然后在70℃下搅拌2小时。在真空压力下浓缩混合物。加入EtOH(200mL)，随后搅拌混合物0.5小时。过滤混合物，然后干燥，得到标题化合物(4.7g)。在减压下将滤液浓缩至100mL，然后加入iPr2O(200mL)。搅拌混合物0.5小时，得到(通过过滤和干燥)第二部分的标题化合物(15.21g)。总收率为73.1％。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.97(t,J＝7.5Hz,3H),1.51-1.78(m,2H),2.23(t,J＝7.5Hz,2H),3.09(dd,J＝10.5,3.5Hz,0.19H),3.38-3.47(m,1H),3.67-3.81(m,3H),3.81-3.91(m,2H),3.95(dd,J＝11.0,3.5Hz,1H),4.53(d,J＝12.0Hz,1H),4.78(d,J＝12.0Hz,1H),5.36(d,J＝3.5Hz,0.14H),7.18-7.54(m,5H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δppm12.63,18.97,37.43,53.88,54.82,60.82,61.32,68.68,70.03,70.37,71.03,71.19,71.95,72.68,89.40,96.10,127.44,127.94,127.98,137.52,175.08；m/z(ESI-)337.9。
实施例36.制备2-N-丁酰基-1,3-二-O-苄基D-葡萄糖胺(化合物76)
将BnBr(11.15g，65.210mmol，2.2当量)加入到4,6-O-苯亚甲基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(10.0g，29.641mmol，1.0当量)在DMF(150mL)的溶液中。在N2氛围下，将混合物冷却至-10℃，然后加入NaH(3.2g，80.031mmol，2.7当量，60％，在矿物油中)。在室温下搅拌反应混合物2小时，将EA(200mL)和H2O(200mL)加入至反应混合物。用H2O(100mL)和盐水(100×3mL)洗涤有机相，然后在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：EA/PE＝1/100～1/50)进行纯化，得到4,6-O-苯亚甲基-2-N-丁酰基-1,3-二-O-苄基D-葡萄糖胺(11.5g，75.0％)。将H2O(3.45mL)加入到4,6-O-苯亚甲基-2-N-丁酰基-1,3-二-O-苄基D-葡萄糖胺(11.5g，22.217mmol，1.0当量)在TFA(46mL)的溶液中。在室温下搅拌混合物1小时，然后加入至H2O(115mL)中。搅拌混合物0.5小时，过滤，并将滤饼加入到饱和碳酸氢钠(115mL)中。搅拌混合物0.5小时，过滤，然后将滤饼加入到EA(11.5mL)和PE(115mL)中。在50℃下，搅拌混合物1小时，过滤，然后干燥滤饼，得到标题化合物(6.1g，64％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.87-0.98(m,3H),1.54-1.67(m,2H),2.07-2.23(m,2H),3.52-3.65(m,1H),3.71-3.83(m,3H),3.85-4.01(m,1H),4.07-4.18(m,1H),4.52-4.60(m,1H),4.63-4.74(m,1H),4.81(d,J＝12.0Hz,1H),4.86(d,J＝3.5Hz,1H),4.92(s,1H),7.24-7.49(m,10H),8.10(d,J＝9.0Hz,0.15H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δppm 12.63,18.97,37.43,53.88,54.82,60.82,61.32,68.68,70.03,70.37,71.03,71.19,71.95,72.68,89.40,96.10,127.44,127.94,127.98,137.52,175.08；m/z(ESI+)430.1。
实施例37.制备2-N-丁酰基-3-O-环己基氨基羰基-6-O-(4-环己基氨基-4-氧代- 丁酰基)-D-葡萄糖胺(化合物77)
将DMAP(0.12g，1mmol，0.1当量)加入到2-N-丁酰基-1,3-二-O-苄基D-葡萄糖胺(4.3g，10mmol，1当量)在吡啶(43mL)中的溶液中，然后加入二氢呋喃-2,5-二酮(1.0g，10mmol，1当量)。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/20～1/10)进行纯化，得到2-N-丁酰基-1,3-二-O-苄基6-O-(4-羟基-4-氧代-丁酰基)-D-葡萄糖胺(3.0g，56.7％)。将DCC(1.4g，6.8mmol，1.2当量)加入到2-N-丁酰基-1,3-二-O-苄基6-O-(4-羟基-4-氧代-丁酰基)-D-葡萄糖胺(3.0g，5.7mmol，1.0当量)在DCM(30mL)中的溶液中，在室温下搅拌混合物16小时，然后在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/40)进行纯化，得到2-N-丁酰基-1,3-二-O-苄基4-O-环己基氨基羰基-6-O-(4-环己基氨基-4-氧代-丁酰基)-D-葡萄糖胺(3.0g，73.0％)。将10％Pd/C(1.5g)加入到上述得到的化合物(3.0g，4.1mmol，1当量)在MeOH(15mL)中的溶液中，然后加入乙酸(15mL)。在H2氛围下，在室温下搅拌混合物48小时。过滤混合物。在减压下浓缩滤液。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/30)进行纯化，得到标题化合物(2.0g，88.5％)。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δppm 0.95(t,J＝7.0Hz,3H),1.11-1.99(m,21H),2.01(s,2H),2.66-2.68(m,4H),3.33-4.60(m,8.44H),5.08(s,0.78H),7.76(s,0.57H),8.23(s,0.76H)；13C NMR(CD3OD,125MHz)δppm 12.64,19.00,24.63,28.77,37.52,37.57,50.36,50.48,51.00,54.19,63.85,69.28,70.84,71.07,71.17,91.22,95.77,154.25,154.33,170.08,173.02,175.09,175.17,175.71；m/z(ESI+):556.3。
实施例38.制备2-N-丁酰基-4,6-二-O-戊酰基-D-葡萄糖胺(化合物78)
将戊酸酐(2.23g，12mmol，3当量)加入到2-N-丁酰基-1,3-二-O-苄基D-葡萄糖胺(2g，4mmol，1当量)和DMAP(0.025g，0.2mmol，0.05当量)在吡啶(10mL)中的溶液中。在35℃下，搅拌混合物16小时。在减压下去除吡啶。用乙醇(30mL)溶解残余物，然后加入至H2O(150mL)，收集并干燥固体，得到浅黄色固体形式的2-N-丁酰基-1,3-二-O-苄基4,6-二-O-戊酰基-D-葡萄糖胺(2.3g，收率92％)。将上述得到的化合物(2.3g，4mmol，1当量)溶解在MeOH(10mL)和AcOH(10mL)中，并在H2下，将溶液加入至Pd/C(1.2g，10％，湿重)。在25℃下，搅拌混合物40小时。过滤混合物，然后在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/30)进行纯化，得到标题化合物(1g，收率60％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ5.15(s,0.82H),4.70(s,0.16H),4.26–4.03(m,3H),3.99(d,J＝10.3Hz,1H),3.89(t,J＝9.7Hz,1H),3.70(s,0.48H),2.50–2.34(m,4H),2.26(d,J＝6.7Hz,2H),1.77–1.57(m,6H),1.41(s,4H),0.98(d,J＝7.1Hz,9H).13C NMR(125MHz,CD3OD)δ175.13,173.79,173.05,95.66,91.15,72.05,71.47,71.07,68.94,67.27,62.41,57.50,54.36,37.88,37.44,33.35,33.23,26.61,21.84,18.95,12.66,12.53.m/z(ESI+)417.9。
实施例39.制备2-N-丁酰基-4,6-二-O-(4-羟基-4-氧代-丁酰基)-D-葡萄糖胺(化 合物79)
将二氢呋喃-2,5-二酮(3g，30mmol，3当量)加入至2-N-丁酰基-1,3-二-O-苄基D-葡萄糖胺(4.29g，10mmol，1当量)和DMAP(0.06g，0.5mmol，0.05当量)在吡啶(22mL)中的溶液中。在35℃下搅拌混合物16小时。在减压下去除吡啶。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/20)进行纯化，得到白色固体形式的2-N-丁酰基-1,3-二-O-苄基4,6-二-O-(4-羟基-4-氧代-丁酰基)-D-葡萄糖胺(1.6g，收率25.8％)。将上述得到的化合物(1.5g，2mmol，1当量)溶解在MeOH(10mL)和AcOH(10mL)中，然后在H2下加入Pd/C(0.75g,10％，湿重)。在25℃下，搅拌混合物40小时。过滤混合物，然后在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/10)进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物(0.518g，收率57.68％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ5.16(s,0.81H),4.71(d,J＝6.0Hz,0.19H),4.19(t,J＝16.4Hz,3H),3.99(s,1H),3.93(t,J＝9.6Hz,1H),3.73(s,1H),3.65(s,0.45H),2.65(t,J＝20.7Hz,9H),2.27(d,J＝6.3Hz,2H),1.69(d,J＝6.5Hz,2H),1.37(d,J＝34.1Hz,2H),1.00(s,3H).13CNMR(126MHz,CD3OD)δ175.16,174.85,172.60,172.10,91.10,72.04,68.86,67.12,62.89,62.85,54.22,48.45,37.90,37.45,31.66,29.34,28.82,28.67,28.59,28.45,22.33,18.97,13.04,12.54.m/z(ESI+)449.9,m/z(ESI-)447.9。
实施例40.制备2-O-丁酰基-4,6-二-O-丙酰基-D-葡萄糖胺(化合物80)
将丙酸酐(1.56g，12mmol，3当量)加入到N-丁酰基-1,3-二-O-苄基D-葡萄糖胺(2g，4mmol，1当量)和DMAP(0.025g，0.2mmol，0.05当量)在吡啶(10mL)的溶液中。在35℃下搅拌混合物16小时。在减压下去除吡啶。将残余物溶解在乙醇(30mL)中，然后加入至H2O(150mL)中，收集并干燥固体，得到白色固体形式的N-丁酰基-1,3-二-O-苄基4,6-二-O-丙酰基-D-葡萄糖胺(1.5g，收率65％)，将该白色固体(1.5g，2mmol，1当量)溶解在MeOH(7.5mL)和AcOH(7.5mL)中，然后在H2下，加入Pd/C(0.75g，10％，湿重)。在25℃下，搅拌混合物40小时。过滤混合物，然后在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/30)进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物(0.596g，收率82.54％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ5.16(d,J＝3.4Hz,0.87H),4.95(d,J＝9.8Hz,1H),4.71(d,J＝7.8Hz,0.09H),4.25(dd,J＝12.1,4.6Hz,1H),4.16(m,1H),4.08(dd,J＝12.1,2.2Hz,1H),4.00m,,1H),3.94–3.87(m,1H),2.49–2.36(m,4H),2.27(t,J＝7.4Hz,2H),1.69(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.17(td,J＝7.6,3.8Hz,6H),1.04–0.94(m,3H).13C NMR(126MHz,CD3OD)δ175.14,174.47,173.82,91.15,71.56,68.91,67.30,62.42,54.33,37.44,26.91,26.77,18.96,12.53,7.93,7.91.m/z(ESI+)361.9。
实施例41.制备2-N-(丁酰基-d7)-D-葡萄糖胺(化合物81)
向葡萄糖胺盐酸盐(2.5g，11.59mmol，1当量)在吡啶(50mL)中的悬浮液中加入HMDS(24.2mL，115.9mmol，10当量)，然后加入TMSCl(14.7mL，115.9mmol，10当量)。所得混合物在室温下搅拌3小时。将混合物在真空下蒸发，然后通过快速柱色谱法(洗脱剂：EA/PE＝1/30～1/10)进行纯化，得到1,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖胺(4.0g，85.6％)。将丁-d7酸(0.771g，8.1mmol，1当量)加入至1,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖胺(3.8g，8.1mmol，1当量)在DCM(38mL)中的溶液中，然后加入DCC(2.01g，9.7mmol，1.2当量)。在室温下搅拌混合物3小时。将混合物在真空下蒸发，然后通过快速柱色谱法(洗脱剂：EA/PE＝1/30～1/15)进行纯化，得到2-N-丁酰基-1,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖胺(3.0g，67.8％)。将上述得到的化合物(3.0g，5.5mmoL，1当量)溶解在DCM(30mL)中，然后加入在二氧六环(1mL)中的4M HCl。在室温下搅拌混合物3小时，然后在真空下浓缩，得到标题化合物(1.4g，99.9％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δppm 3.38-3.50(m,1.67H),3.61-3.87(m,4.63H),4.65(d,J＝8.0Hz,0.4H),5.14(d,J＝3.0Hz,0.6H)；13C NMR(125MHz,D2O)δppm53.94,56.50,60.57,60.72,69.90,70.12,70.52,71.53,90.85,94.96,177.64,177.87；m/z(ESI-):255.0。
实施例42.制备6-O-(4-氨基丁酰基)-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺盐酸盐(化合物82)
将4M HCl/二氧六环(0.8mL，3.2mmol，2当量)加入至6-O-(4-叔丁氧羰基氨基丁酰基)-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(700mg，1.6mmol，1当量)在二氧六环(15mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物3小时，出现一些固体，去除溶剂。将所得物溶解在水中，并在真空下于-40℃下干燥，得到标题化合物(400mg，67.1％)。
1H NMR(500MHz,D2O)δ5.13(d,J＝3.5Hz,0.35H),4.47–4.22(m,1.35H),4.07–3.93(m,0.42H),3.84(dd,J＝10.6,3.2Hz,1.02H),3.72(dd,J＝10.7,9.1Hz,1.18H),3.67–3.54(m,1.25H),3.56–3.32(m,1.45H),3.00(s,2H),2.53(d,J＝2.3Hz,2H),2.22(d,J＝6.9Hz,2H),2.00–1.81(m,2H),1.56(d,J＝7.3Hz,2H),0.85(dt,J＝11.5,5.7Hz,3H)；13C NMR(125MHz,D2O)δ177.81,177.56,176.90,174.60,95.02,90.92,73.51,73.27,70.36,70.11,69.84,69.23,63.49,62.51,60.62,56.42,55.32,53.89,38.68,37.94,37.53,30.53,21.96,18.97,12.62.；m/z(ESI-)370.9。
实施例43.制备6-O-(4-氨基丁酰基)-2-N-4-O-二丁酰基-D-葡萄糖胺盐酸盐(化 合物83)
将丁酸酐(2g，12.6mmol，3.15当量)加入到6-O-(4-叔丁氧氨基丁酰基)-1,3-二-O-苄基2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(3g，4.9mmol，1当量)和DMAP(25mg，0.2mmol，0.05当量)在吡啶(30mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物16小时，去除吡啶，并用DCM溶解，用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，然后用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩有机相。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/50)进行纯化，得到6-O-(4-叔丁氧氨基丁酰基)-1,3-二-O-苄基2-N-4-O-二丁酰基-D-葡萄糖胺(3g，89％)。将由此得到的化合物(3g，8.1mmol，1当量)溶解在MeOH(15mL)和乙酸(15mL)中，然后加入Pd/C(10％，1.2g)。在H2氛围下，于室温下搅拌混合物48小时。过滤混合物。在减压下浓缩滤液。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/50)进行纯化，得到6-O-(4-叔丁氧氨基丁酰基)-2-N-4-O-二丁酰基-D-葡萄糖胺(2g，90％)。将该Boc衍生物(1g，2mmol，1当量)溶解在DCM(40mL)中，然后加入4M HCl/二氧六环(1mL，4mmol，2当量)。在室温下搅拌混合物3小时，出现一些固体，然后去除溶剂。残余物用水溶解，并在真空下于-40℃下干燥，得到标题化合物(380mg，43.4％)。
1H NMR(500MHz,D2O)δ5.19(d,J＝3.0Hz,0.62H),4.92(t,J＝9.4Hz,0.9H),4.31(td,J＝12.9,3.1Hz,0.98H),4.21(d,J＝10.1Hz,0.61H),4.12(dd,J＝27.3,12.6Hz,0.94H),3.97–3.88(m,1.23H),3.85(d,J＝9.7Hz,0.32H),3.78–3.69(m,0.69H),3.02(t,J＝7.5Hz,2H),2.60–2.48(m,2H),2.38(dd,J＝9.1,5.1Hz,2H),2.24(t,J＝7.2Hz,2H),2.04–1.84(m,2H),1.67–1.45(m,4H),0.95–0.76(m,6H)；13C NMR(125MHz,D2O)δ177.84,177.61,175.71,174.32,95.15,90.97,71.45,71.20,70.58,70.24,68.40,67.16,62.38,56.43,53.83,38.65,37.92,37.51,35.69,30.53,21.94,18.96,17.89,12.77,12.57；m/z(ESI-)440.8。
实施例44.制备6-O-(4-叔丁氧羰基氨基丁酰基)-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(化合 物84)
将三乙胺(15mL，108mmol，1.25当量)加入到4-氨基丁酸(9g，87mmol，1当量)和(BOC)2O(20.9g，96mmol，1.1当量)在MeOH(200mL)中的溶液中。在50℃下，搅拌混合物2小时，然后在减压下去除溶剂。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/50～1/5)进行纯化，得到4-(叔丁氧羰基氨基)丁酸(9.0g，75％)。将4-(叔丁氧羰基)氨基)丁酸(8g，39.4mmol，2当量)加入到1,3-二-O-苄基2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(8.5g，19.7mmol，1当量)在DMF(200mL)中的溶液中，然后加入HOBt(8g，159.2mmol，3当量)、EDCI(15g，78.2mmol，4当量)、DIPEA(15g，116mmol，6当量)。在室温下搅拌混合物16小时。将H2O(500mL)加入到反应混合物。过滤白色悬浮液，用水洗涤滤饼，然后在真空下于50℃下干燥，得到1,3-二-O-苄基6-O-(4-叔丁氧羰基氨基丁酰基)-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(11g，45％)。将上述得到的化合物(5g，8.1mmol，1当量)溶解在MeOH(25mL)中，然后加入乙酸(25mL)，随后加入Pd/C(10％，2.5g)。在H2氛围下，于室温下搅拌混合物48小时。过滤混合物。在减压下浓缩滤液。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/30)进行纯化，得到标题化合物(3.07g，86％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ5.53(s,0.48H),5.13(s,0.93H),4.42(d,J＝11.7Hz,0.96H),4.35–4.19(m,0.96H),4.04(s,0.93H),3.90(d,J＝10.6Hz,0.93H),3.75(t,J＝9.6Hz,0.96H),3.40(t,J＝6.8Hz,1H),3.12(d,J＝5.5Hz,2H),2.42(t,J＝6.3Hz,2H),2.27(t,J＝6.3Hz,2H),1.90–1.76(m,2H),1.69(dd,J＝13.7,6.7Hz,2H),1.48(s,9H),1.01(d,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ175.13,173.51,157.13,95.74,91.21,78.58,74.45,73.87,71.25,71.07,70.90,69.28,63.54,57.25,54.32,53.39,39.22,37.50,30.86,27.37,24.90,18.95,12.55；m/z(ESI+)435.0，(ESI-)433.0。
实施例45.制备4,6-二-O-乙酰基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(化合物85)
将DMAP(0.04g，0.29mmol，0.05当量)加入到1,3-二-O-苄基2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(2.5g，5.8mmol，1当量)在吡啶(25mL)中的溶液中，然后加入乙酸酐(1.5g，14.5mmol，2.5当量)。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后倒入至H2O(250mL)中。在室温下搅拌混合物1小时。过滤出固体，然后用H2O(50mL)和PE(50mL)洗涤，干燥，得到4,6-二-O-乙酰基-1,3-二-O-苄基2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(3.2g，87.2％)。将由此得到的化合物(3.2g，5.1mmol，1当量)溶解在MeOH(15mL)和乙酸(15mL)中，然后加入Pd/C(10％，1.6g)。在H2氛围下，于室温下搅拌混合物48小时。过滤混合物。在减压下浓缩滤液。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/30)进行纯化，得到标题化合物(1.5g，88.9％)。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δppm 0.95(t,J＝7.0Hz,3H),1.60-1.67(m,2H),2.04(s,3H),2.08(s,3H),2.23(t,J＝7.0Hz,2H),3.65-3.72(m,0.44H),3.86(t,J＝9.5Hz,0.87H),3.94-4.21(m,3.82H),4.66(d,J＝7.5Hz,0.16H),4.86(t,J＝9.5Hz,1H),5.11(d,J＝3.0Hz,0.85H),7.84(d,J＝8.5Hz,0.6H)；13C NMR(CD3OD,125MHz)δppm 13.94,20.30,20.71,20.92,38.80,38.85,39.23,55.60,55.68,58.68,63.88,68.88,70.20,72.82,73.01,73.22,92.45,96.98,171.87,171.96,172.48,172.58,176.48,176.56；m/z(ESI+):333.9。
实施例46.制备2-N-丁酰基-6-O-(9-羟基-9-氧代壬酰基)-D-葡萄糖胺(化合物 86)
在N2氛围、0℃下，将BnBr(4.54g，26.565mmol，1.0当量)和DBU(4.04g，26.565mmol，1.0当量)加入至壬二酸(5.0g，26.565mmol，1.0当量)在THF(30mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物16小时。将乙酸乙酯(50mL)和H2O(50mL)加入至反应混合物中。用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机相，然后在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/50)进行纯化，得到9-(苄基氧)-9-氧代壬酸(5.2g，70.4％).在N2氛围、0℃下，将在无水THF(10mL)中的9-(苄基氧)-9-氧代壬酸(4.9g，17.604mmol，1.0当量)加入至Et3N(1.78g，35.209mmol，1.0当量)和NosCl(3.9g，19.604mmol，1.0当量)在无水THF(150mL)的溶液中。在室温下搅拌混合物2小时。将Et3N(1.78g，35.209mmol，1.0当量)、DMAP(430mg，3.521mmol，0.2当量)和1,3-二-O-苄基2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(7.56g，17.604mmol，1.0当量)加入至混合物中。在室温下搅拌反应混合物16小时。将Et2O(200mL)和H2O(200mL)加入至反应混合物中。有机相用H2O(200mL)和1M氢氧化钠溶液(100×2mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/50)进行纯化，得到1,3-二-O-苄基2-N-丁酰基-6-O-(9-苄基氧-9-氧代壬酰基)-D-葡萄糖胺(7.4g，61.2％)。将上述得到的化合物(3.5g，5.074mmol，1当量)溶解在MeOH(35mL)和AcOH(35mL)中，然后加入Pd/C(10％，4.41g)。在H2氛围下，于35℃下搅拌混合物48小时。过滤混合物。在减压下浓缩滤液。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/50)进行纯化，得到标题化合物(898mg，20.4％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.01(t,J＝7.5Hz,3H),1.41(s,6H),1.57-1.77(m,6H),2.28(t,J＝7.5Hz,2H),2.34(t,J＝7.5Hz,2H),2.40(t,J＝7.5Hz,2H),3.41(t,J＝9.5Hz,1H),3.76(t,J＝9.0Hz 1H),3.86-3.98(m,1H),3.98-4.11(m,1H),4.26(dd,J＝11.5,5.0Hz,1H),4.43(d,J＝10.0Hz,1H),5.13(d,J＝3.5Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δppm 13.96,20.36,25.94,26.01,30.02,34.92,34.95,38.91,55.71,64.76,68.53,70.75,72.48,72.58,92.62,175.50,176.54,177.72；m/z(ESI-):418.0。
实施例47.制备2-N-丁酰基-6-O-膦酰基-D-葡萄糖胺(化合物87)
在N2氛围下，将GlcNBu(2.49g，10mmol，1.0当量)溶解在吡啶(25mL)中，然后将该溶液冷却至-10℃。向该溶液加入二苯基膦酰氯(2.68g，10mmol，1.0当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时至4小时，然后在真空下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/30)进行纯化，得到2-N-丁酰基-6-O-(二苯基膦酰基)-D-葡萄糖胺(1.6g，73％)。将上述得到的化合物(1.6g，3.3mmol，1当量)溶解在水(32mL)中，然后加入Pt2O(0.16g)。在H2氛围下，在室温下搅拌混合物48小时。过滤混合物。在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(1.09g，99.2％)。
1H NMR(D2O,500MHz)δppm 0.77-0.81(m,3H),1.47-1.51(m,2H),2.13-2.17(m,2H),3.38-3.47(m,1.6H),3.58(t,J＝9.0Hz,0.4H),3.65(t,J＝9.5Hz,0.6H),3.77-4.09(m,3.4H),4.62(d,J＝8.0Hz,0.4H),5.01(d,J＝3.0Hz,0.6H)；13C NMR(D2O,125MHz)δppm12.55,18.88,37.44,37.84,53.79,56.36,64.70,69.35,69.57,70.23,70.34,90.86,94.93,177.46,177.74；31P NMR(D2O,200MHz)δppm 1.02；m/z(ESI-):327.9。
实施例48.制备2-N-3,6-二-O-三丁酰基-D-葡萄糖胺(化合物88)
将丁酸酐(2.70g，17.034mmol，1.1当量)和DMAP(95mg，0.774mmol，0.05当量)加入到1-O-苄基4,6-O-苯亚甲基-D-葡萄糖胺(6.62g，15.486mmol，1.0当量)在吡啶(66mL)中的溶液中。在35℃下，搅拌混合物16小时。在减压下浓缩混合物。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：EA/PE＝1/20～1/5)进行纯化，得到1-O-苄基4,6-O-苯亚甲基-2-N-3-O-二丁酰基-D-葡萄糖胺(6.2g，80.5％)。将该化合物(7.93g，15.937mmol，1.0当量)置于TFA(31.7mL)中，然后加入H2O(2.4mL)。在室温下搅拌混合物5分钟，然后加入至饱和碳酸氢钠(150mL)中。搅拌混合物10分钟，然后用DCM(100mL×3)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机相，然后在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/50)进行纯化，得到1-O-苄基2-N-3-O-二丁酰基-D-葡萄糖胺(5.5g，84.2％)。在N2、0℃下，将在无水THF(2mL)中的丁酸(646mg，7.327mmol，1.0当量)加入到Et3N(741mg，7.327mmol，1.0当量)和NosCl(1.62g，7.327mmol，1.0当量)在无水THF(60mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物2小时。将Et3N(741mg，7.327mmol，1.0当量)、DMAP(179mg，1.465mmol，0.2当量)和1-O-苄基2-N-3-O-二丁酰基-D-葡萄糖胺(3g，7.327mmol，1.0当量)加入到混合物中。在室温下搅拌反应混合物16小时。将Et2O(100mL)和H2O(100mL)加入至反应混合物中。有机相用H2O(200mL)和1M氢氧化钠溶液(100×2mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/50)进行纯化，得到1-O-苄基2-N-3,6-二-O-三丁酰基-D-葡萄糖胺(1.35g，38.5％)。将由此得到的化合物(1.35g，2.805mmol，1当量)溶解在MeOH(7mL)，然后加入AcOH(7mL)，随后加入Pd/C(10％，2.20g)。在H2氛围下，于35℃下搅拌混合物48小时。过滤混合物。在减压下浓缩滤液。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/50)进行纯化，得到标题化合物(741.5mg，67.9％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.88-1.06(m,9H),1.55-1.77(m,6H),2.12-2.25(m,2H),2.27-2.45(m,4H),3.59(t,J＝9.5Hz,1H),3.79-3.87(m,0.14H),4.05-4.17(m,2H),4.28(dt,J＝11.5,5.0Hz,1H),4.38-4.50(m,1H),4.75(d,J＝8.0Hz,0.14H),5.07(d,J＝3.5Hz,1H),5.26(t,J＝10.5Hz,1H),7.67(d,J＝9.0Hz,0.44H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δppm 12.53,12.58,17.98,18.02,18.92,35.46,35.69,37.44,52.25,62.97,68.75,69.26,73.14,91.41,173.84,174.73；m/z(ESI+):390.0。
实施例49.制备2-N-丁酰基-4-O-(D-吡喃葡萄糖基)-D-葡萄糖胺(化合物89)
将乙酸酐(34.27g，340mmol，6当量)加入至D-葡萄糖(10g，5.6mmol，1当量)和DMAP(0.69g，0.056mmol，0.1当量)在吡啶(150mL)中的溶液中。在20℃下搅拌混合物16小时。在减压下去除吡啶。残余物用PE(150mL)洗涤，收集并干燥固体，得到白色固体形式的1,2,3,4,6-五乙酰基-D-吡喃葡萄糖(12g，收率55％)。将苯甲胺(2.866g，26.8mmol，1.1当量)加入至1,2,3,4,6-五-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖(9.5g，24.4mmol，1当量)在THF(40mL)中的溶液中。在25℃下搅拌混合物25小时。在减压下浓缩混合物，然后通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/70)进行纯化，得到油状物形式的2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖(9g)。将该化合物(9.5g，27.3mmol，1当量)溶解在DCM(100mL)中，然后在0℃下，于10分钟内加入DBU(0.831g，5.46mmol，0.2当量)，然后以滴加的方式加入2,2,2-三氯乙基腈(11.23g，98.2mmol，3.6当量)。在25℃下搅拌混合物3小时，然后在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/70)进行纯化，得到油状物形式的2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酸酯(8.5g，收率63％)。将BF3在乙醚(1.695g，12mmol，2当量)中的溶液滴加至2-N-丁酰基-1,3,6-三-O-苄基D-葡萄糖胺(3.102g，5.97mmol，1当量)和2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酸酯(4.4g，8.96mmol，1.5当量)在DCM(100mL)中的溶液中。在25℃下搅拌混合物1小时，然后将混合物的pH调节至7。随后混合物用盐水(30mL×3)洗涤，然后用Na2SO4干燥。在减压下浓缩有机相，然后通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/100)进行纯化，得到白色固体形式的相应的二糖衍生物(2.5g，收率50％)。将该二糖衍生物(2.45g，2.88mmol，1当量)溶解在MeOH(25mL)和AcOH(25mL)中。在H2下，向该溶液中加入Pd/C(1g，10％，湿重)。在25℃下搅拌混合物16小时。过滤混合物，然后在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/20)进行纯化，得到白色固体形式的2-N-丁酰基-4-O-(2,3,4,5-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖基)-D-葡萄糖胺(0.5g，收率31％)。向中间体化合物(0.5g，0.86mmol，1当量)在MeOH(10mL)中的溶液中加入甲醇钠(0.023g，0.43mmol，0.5当量)。在25℃下搅拌混合物16小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在H2O(1.5mL)中，用酸性离子交换树脂搅拌。过滤混合物，并在减压下浓缩，得到标题化合物(0.26g，收率73％)。
1H NMR(500MHz,D2O)δ5.23(s,0.49H),5.15(s,0.14H),5.07(s,0.09H),4.67–4.48(m,1H),4.38(s,0.12H),4.18(dd,J＝9.5,5.0Hz,0.14H),3.99(d,J＝10.5Hz,1H),3.93(d,J＝14.0Hz,3H),3.90–3.82(m,0.68H),3.81–3.68(m,3H),3.62(s,0.42H),3.59–3.47(m,2H),3.47–3.41(m,1H),3.34(q,J＝11.0,3.0Hz,1H),2.49–2.11(m,2H),1.64(q,J＝14.0,7.0Hz,2H),1.09–0.72(m,3H).13C NMR(125MHz,D2O)δ178.64,177.72,177.49,102.56,94.84,92.86,90.53,79.21,78.82,76.40,75.96,75.47,75.11,74.78,73.16,72.31,71.56,70.71,70.21,69.43,69.05,67.47,60.54,59.92,56.18,53.69,52.61,37.95,37.52,18.95,12.59.m/z(ESI-)410。
实施例50.制备2-N-丁酰基-6-18O-D-葡萄糖胺(化合物90)
将三苯基膦(667mg，2.54mmol，1.2当量)加入到2-N-丁酰基-1,3,4-三-O-苄基D-葡萄糖胺(1.12g，2.2mmol，1当量)和苯甲-18O2酸(0.325g，2.58mmol，1.2当量)在THF(50mL)的溶液中，然后加入DEAD(0.44g，2.53mmol，1.2当量)。在室温下搅拌混合物16小时。然后在减压下浓缩混合物。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/200)进行纯化，得到6-18O-6-O-(18O-苯甲酰)-2-N-丁酰基-1,3,4-三-O-苄基D-葡萄糖胺(1.2g，86.8％)，其中在6-O-位和苯甲酰的氧中具有98.7％丰度的18O-同位素。将该同位素标记的中间体(1.2g，1.9mmol，1当量)溶解在MeOH(90mL)中，然后加入甲醇钠(0.21g，3.8mmol，2当量)。在室温下搅拌混合物16小时，然后在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100)进行纯化，得到6-18O-2-N-丁酰基-1,3,4-三-O-苄基D-葡萄糖胺(0.89g，89.8％)。将该苄基衍生物(0.89g，1.7mmol，1当量)溶解在MeOH(25mL)中，然后加入乙酸(25mL)，随后加入Pd/C(10％，0.8g)。在H2氛围下，于30℃下搅拌混合物48小时，然后过滤。在减压下浓缩滤液。随后将DCM(25mL)加入至残余物中，并搅拌混合物10分钟。通过过滤收集固体，干燥，得到标题化合物(0.36g，84.3％)，其中在6-O-位具有97.5％丰度的18O-同位素。
1H NMR(500MHz,D2O)δ5.23(d,J＝3.6Hz,0.65H),4.74(d,J＝8.7Hz,0.4H),3.98–3.85(m,2.57H),3.84–3.68(m,1.94H),3.61–3.44(m,1.47H),2.32(t,J＝7.2Hz,2H),1.66(q,J＝7.4Hz,2H),0.95(td,J＝7.4,3.9Hz,3H).13C NMR(125MHz,D2O)δ177.54,94.99,90.88,75.93,73.83,71.55,70.55,70.16,69.94,60.75,60.59,56.55,53.99,37.98,37.57,18.99,12.65.；m/z(ESI-):250.2；(ESI-):252.1.。
实施例51.制备2-N-4-O-二丁酰基-6-O-(2-羟苯甲酰基)-D-葡萄糖胺(化合物91)
将丁酸酐(0.742g，4.69mmol，1.5当量)加入至1,3-二-O-苄基2-N-丁酰基-6-O-(2-苄基氧苯甲酰基)-D-葡萄糖胺(2g，3.13mmol，1当量)和DMAP(0.038g，0.31mmol，0.1当量)在吡啶(20mL)中的溶液中。在35℃下搅拌混合物2小时。在减压下去除吡啶。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/100)进行纯化，得到白色固体形式的1,3-二-O-苄基2-N-4-O-二丁酰基-6-O-(2-苄基氧苯甲酰基l)-D-葡萄糖胺(2g，收率90％)。在H2下，将该固体(2.g，2.82mmol，1当量)溶解在MeOH(15mL)和AcOH(15mL)中，然后加入Pd/C(1g，10％，湿重)。在25℃下搅拌混合物40小时。过滤混合物，然后在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/30)进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物(0.24g，收率20％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.94(d,J＝7.5Hz,1H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),6.93(dd,J＝18.0,9.0Hz,2H),5.59(s,0.007H),5.49(s,0.002H),5.19(d,J＝2.0Hz,0.85H),5.06(t,J＝9.5Hz,0.97H),4.77(d,J＝7.0Hz,0.17H),4.57(d,J＝14.5Hz,0.32H),4.49(d,J＝11.5Hz,0.83H),4.39(dd,J＝12.0,4.5Hz,0.96H),4.31(d,J＝9.5Hz,0.82H),4.04(dd,J＝10.5,2.5Hz,0.83H),3.94(t,J＝10.0Hz,0.81H),3.85(d,J＝7.5Hz,0.14H),3.80–3.71(m,0.26H),2.45–2.32(m,2H),2.25(t,J＝7.5Hz,2H),1.78–1.54(m,4H),0.96(q,J＝13.5,6.5Hz,6H).13C NMR(125MHz,CD3OD)δ175.69,175.23,173.14,169.52,161.31,135.60,129.97,119.00,116.98,112.14,95.74,91.28,72.05,71.68,71.30,68.99,67.22,63.33,63.15,57.54,54.42,37.94,37.52,35.57,18.98,17.96,12.63.m/z(ES+)340.0，m/z(ES-)338.0。
实施例52.制备2-N-丁酰基-6-O-(2-N-D-葡萄糖基氨基酰基)-D-葡萄糖胺(化合 物92)
将TBSCl(18.7g，124mmol，2当量)加入到1,3-二-O-苄基2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(20g，62mmol，1当量)和DMAP(0.75g，6.2mmol，0.1当量)在吡啶(200mL)中的溶液中。在N2氛围下，在室温下搅拌混合物3小时，在减压下去除吡啶。残余物用EtOH(40mL)溶解，并加入至H2O(400mL)中。过滤白色悬浮液，滤饼用水洗涤，然后在真空下于50℃下干燥，得到1,3-二-O-苄基2-N-丁酰基-6-O-三甲基硅基-D-葡萄糖胺(25g，74％)。将产物(25g，46mmol，1当量)溶解在DMF(300mL)中，然后加入苄基溴(9.6g，56.1mmol，1.2当量)。向混合物中分批加入NaH(2.8g，69.2mmol，2.7当量)，同时将温度保持在0℃以下。将混合物温热至室温，并在室温下搅拌4小时。将混合物倒入H2O(2000mL)中。在室温下搅拌混合物1小时。通过过滤收集固体，并依次用H2O(100mL)和PE(100mL)洗涤，干燥，得到1,3,4-三-O-苄基2-N-丁酰基-6-O-三甲基硅基-D-葡萄糖胺(27g，92.6％)。将所得到的化合物(27g，42.6mmol，1当量)溶解在DCM(15mL)，用在二氧六环(27mL)中的4M HCl处理。在室温下搅拌混合物2小时，然后在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/200～1/40)进行纯化，得到1,3,4-三-O-苄基2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(16g，72.3％)。将由此得到的化合物(5.2g，10mmol，1当量)和4-硝基苯基碳酰氯(2.4g，12mmol，1.2当量)溶解在DCM(100mL)中，然后加入三乙胺(1.5g，15mmol，1.5当量)。在室温下搅拌混合物16小时，并在减压下移除溶剂。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/200)进行纯化，得到1,3,4-三-O-苄基2-N-丁酰基-6-O-(4-硝基苄基氧羰基)-D-葡萄糖胺(4.3g，62.8％)。将该产物(1.05g，1.5mmol，1当量)和D-葡萄糖胺盐酸盐(0.32g，1.5mmol，1当量)溶解在DMF(50mL)中，然后加入三乙胺(0.24g，2.4mmol，1.5当量)。在室温下搅拌混合物16小时，在减压下去除溶剂。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/200)进行纯化，得到1,3,4-三-O-苄基2-N-丁酰基-6-O-(2-N-D-葡萄糖基氨基酰基)-D-葡萄糖胺(1.1g，98.9％)。将后者化合物(1.1g，1.5mmol，1当量)溶解在MeOH(35mL)中，然后加入Pd/C(10％，0.8g)和乙酸(35mL)。在H2氛围下，于30℃下搅拌混合物16小时。过滤混合物。在减压下浓缩滤液。随后将DCM(15mL)加入至残余物中，并搅拌10分钟。过滤出固体，干燥，得到化合物92(0.46g，66.6％)。
1H NMR(500MHz,D2O)δ5.20(d,J＝3.5Hz,0.64H),5.16(d,J＝3.5Hz,0.81H),4.40–4.21(m,1.5H),4.00(dd,J＝9.6,2.8Hz,0.7H),3.93–3.78(m,2.37H),3.78–3.64(m,2.66H),3.64–3.57(m,0.77H),3.55–3.39(m,2.62H),3.33(d,J＝14.1Hz,0.19H),2.25(t,J＝7.2Hz,2H),1.59(q,J＝7.4Hz,2H),0.88(td,J＝7.4,4.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,D2O)δ177.81,177.57,158.34,158.08,95.10,91.23,90.97,81.77,75.94,73.95,73.75,73.60,71.56,71.08,70.44,70.08,70.01,69.85,69.68,69.63,63.88,60.77,60.63,58.42,56.48,55.64,53.92,37.99,37.58,19.00,12.66.；m/z(ESI-):453；(ESI+):455.1。
实施例53.制备1,3,4-三-O-乙酰基-2-N-丁酰基-6-O-(2-乙酰基氧苯甲酰基)-D- 葡萄糖胺(化合物93)
将乙酸酐(2.22g，2.2mmol，4当量)加入至2-N-丁酰基-6-O-(2-羟苯甲酰基)-D-葡萄糖胺(2g，5.4mmol，1当量)和DMAP(0.032g，0.27mmol，0.05当量)在吡啶(50mL)中的溶液中。在35℃下搅拌混合物2小时。在减压下去除吡啶。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/100～1/70)进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物(0.9g，收率31％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.02(d,J＝7.5Hz,1H),7.64(t,J＝7.5Hz,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.14(s,1H),5.34(t,J＝10.0Hz,1H),5.15(t,J＝9.5Hz,1H),4.51–4.39(m,2H),4.36(d,J＝12.5Hz,1H),4.24(d,J＝9.0Hz,1H),2.37(s,3H),2.19(s,3H),2.15(t,J＝7.0Hz,2H),2.02(s,3H),1.98(s,3H),1.79–1.42(m,J＝14.0,6.9Hz,2H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(125MHz,CD3OD)δ175.18,170.52,169.92,169.81,169.37,164.16,150.62,133.96,131.37,125.83,123.60,122.90,90.06,70.35,69.70,68.59,62.32,50.40,37.11,19.64,19.35,19.25,19.19,18.89,12.45.m/z(ESI+)537.9。
实施例54.制备2-N-丁酰基-6-O-((3-羧基-1-丙基)氨基羰基)-D-葡萄糖胺(化合 物94)
将1,3,4-三-O-苄基2-N-丁酰基-6-O-(4-硝基苯酰基)-D-葡萄糖胺(1.4g，2mmol，1当量)和4-氨基丁酸(0.2g，2mmol，1当量)溶解在DMF(200mL)中，然后加入三乙胺(0.3g，3mmol，1.5当量)。在室温下搅拌混合物16小时，在减压下去除DMF。残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：MeOH/DCM＝1/50)进行纯化，得到1,3,4-三-O-苄基2-N-丁酰基-6-O-((3-羧基-1-丙基)氨基羰基)-D-葡萄糖胺(1.05g，81.0％)。将所得到的化合物(1.05g，1.65mmol，1当量)溶解在MeOH(10mL)中，然后加入Pd/C(10％，0.8g)和乙酸(10mL)。在H2氛围下，于30℃下搅拌混合物16小时。过滤混合物。在减压下浓缩滤液。残余物用水溶解，并在真空下于-40℃下干燥，得到标题化合物(510mg，81.7％)。
1H NMR(500MHz,D2O)δ8.09(d,J＝10.1Hz,0.03H),8.01(d,J＝8.9Hz,0.26H),5.14(d,J＝3.5Hz,0.59H),4.68(d,J＝8.5Hz,0.43H),4.44–4.09(m,1.87H),4.05–3.78(m,1.43H),3.77–3.60(m,1.35H),3.60–3.37(m,1.40H),3.14(t,J＝6.7Hz,2H),2.38(t,J＝7.3Hz,2H),2.23(q,J＝7.1Hz,2H),1.76(p,J＝6.8Hz,2H),1.58(h,J＝7.5Hz,2H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(125MHz,D2O)δ178.22,177.77,177.52,158.29,158.24,95.07,90.93,73.76,73.60,70.43,70.14,70.04,69.78,69.66,63.52,56.47,53.90,52.19,39.67,37.97,37.56,31.00,30.96,24.33,18.98,12.63.；m/z(ESI-):376.9。
实施例55.本发明的化合物的药代动力学研究的通用方法
将待测化合物溶解在水中，其浓度取决于要向其施用化合物的特定动物的期望剂量和给药体积。向动物(以口服、皮下注射、腹腔注射、或静脉注射等方式)施用经计量的给药溶液体积。施用待测化合物之后，在特定时间点(例如0、5、10、15、30分钟，1、1.5、2、3、4和6小时)收集血液样品。使用标准技术将血液样品转化为血浆样品。分析血浆样品以确定待测化合物并且在些情况下GlcNBu在血浆中的浓度。
实施例56.化合物在Sprague-Dawley(SD)大鼠中的药代动力学研究
按上述通用方法，将SD大鼠随机分为6只每组。通过口服给予向动物使用剂量为0.93mmol/kg的测试化合物，即GlcNBu或本文所提供的化合物。出于说明的目的，将GlcNBu以232mg/kg(0.93mmol/kg)的口服剂量给予，化合物16以等摩尔剂量(0.93mmol/kg，i.e.，362mg/kg)来给予。在预定时间点，在大鼠眼眶静脉丛取血，并利用LC/MS-MS分析样品以测定血浆中的GlcNBu浓度。
图1和图2中示出了示例性的药代动力学研究的结果。图1中示出了口服施用GlcNBu和化合物16后的血浆GlcNBu-时间浓度。在该图中，用-●-和-▲-标记的曲线分别表示口服施用GlcNBu(232mg/kg或者0.93mmol/kg)和化合物16(232mg/kg或者0.93mmol/kg)后的血浆GlcNBu浓度。结果表明，在摩尔当量口服剂量下，化合物16显著改善了血浆药物暴露，其中血浆GlcNBu浓度的Cmax增加约10倍。此外，以化合物16给药的情况下，血浆中GlcNBu的AUC、Tmax均有显著改善。图2A和图2B示出了本发明的其它化合物实例，示出了血浆GlcNBu浓度相对于时间的曲线；表4和表5中提供了这些化合物的药代动力学数值的总结。
表4.施用所示化合物后，对于GlcNBu的PK参数
Figure BDA0003884403560000641
表5.施用所示化合物后，对于GlcNBu的PK参数1
Figure BDA0003884403560000642
Figure BDA0003884403560000651
1(-):未测定
实施例57.在碘乙酸单钠(MIA)诱导的大鼠膝骨关节炎模型中评估新化合物
通过以关节内(i.a.)注射方式向大鼠膝关节处注射MIA溶液，以诱导骨关节炎。简单来说，用异氟烷麻醉麻醉大鼠，在右膝关节腔内关节腔注射来单次施用2mg的溶解在生理盐水中的MIA。MIA以50μL的体积来施用。基础读数利用注射在水中的10％乙醇的对照组来建立。根据初始体重将大鼠随机分为6组或7组。在注射MIA后，MIA组开始以预先设定的剂量方案用溶媒或测试化合物治疗28天。记录临床观察指标，包括体重、关节肿胀和双足负重比例，其中测量分别在建模前(第0天)，第3天，第5天，第7天，第14天，第21天和/或第28天。在研究结束时，动物用CO2安乐并被处死。将包括胫骨和股骨在内的关节样品在冠状平面上切开，并使用H&E和Safranin-O进行染色。采用“国际骨关节炎研究协会”(OARSI)于2010年规定的评分系统(Kraus,V.B.et al.,Osteoarthritis Cartilage,2010,Suppl 3:S35-52)对膝关节进行了检查，并对软骨退化，骨刺存在，钙化软骨的数量和程度以及软骨下骨损伤以及滑膜发炎量进行评分。
实施例58.MIA模型中化合物16的研究
按照上述方法，进行化合物16在MIA模型中的研究。MIA动物随机分为4组(n＝6)，用溶媒(第1组(G1))或化合物16以234mg/kg(第2组(G2))或468mg/kg(第3组(G3))进行处理。负重结果列于下表6中。在第5天，所有经化合物治疗的组的右后腿负重均显著增加。两个治疗组在第5天之后至实验结束均表现双足负重增加的趋势，并且高剂量组(G3)在第14天表现出显著的负重改善。图4A至图4H示出了溶媒组和治疗组的总组织学评分。
表6.用化合物16处理的MIA大鼠模型的负重结果
Figure BDA0003884403560000661
结果表明，与溶媒组相比，高剂量组的骨刺显著减少。高剂量治疗组显示出对于研究中评估的每个组织学参数，包括主要组织的性质、表面规则性、结构完整性、软骨细胞聚集、软骨退行性变化、软骨下骨质区域的炎症反应和血管新生的所有均值降低的趋势。软骨细胞的较低的形态学和数值变化，并且接近组织的正常性质，表明在这种MIA诱导的OA大鼠模型中，化合物16减缓了关节软骨的退化。
实施例59.化合物16在大鼠半月板内侧横断(MMT)模型中的研究
在大鼠MMT模型中，清洗单侧膝盖(右膝盖)并准备进行手术。在股胫关节的内侧切一个切口。内侧副韧带通过钝器解剖暴露并横切以将半月板朝向至股骨反射。在弯月面的最窄点切出一个完整的厚度。使关节间隙恢复正常，闭合皮肤，使动物恢复。对于本研究，在MMT诱导动物后第二天，分别用溶媒和测试化合物16治疗G1和G2动物。每天给动物给药4次，并通过管饲法给药4周。
在MMT之后，两个组的右肢负重急剧下降(参见表7；图5)，直到第3天。在第3天后，G2组中右肢负重的反弹大于G1，此外，与G1相比，G2组在第3天和第14至28天负重显著增加。
表7.用化合物16治疗的MMT大鼠模型中的负重结果
Figure BDA0003884403560000662
Figure BDA0003884403560000671
*VsG1,P<0.05；**VsG1,P<0.01
根据组织学参数的数据(参见表8；图6A至图6I)表明，G2组中所有参数中的值均低于G1。具体地，与G1组相比，G2(化合物16)的软骨细胞集群的推行性变化明显更低。
表8.组织病理学评估结果
Figure BDA0003884403560000672
*Vs G1,P<0.05
当前的实验表明，从第3天开始，以及第14天至第28天，对于G2(化合物16)，受伤的腿上的负重明显更多，并且软骨聚集退行性明显减少。上述观察结果证明了功效，并支持使用测试化合物q.i.d，治疗MMT引起的骨关节炎模型。
从某个角度来看，本发明的实施例可以总结为以下编号的项目：
项1.式(A)的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
Figure BDA0003884403560000673
其中：
X为O、N或S；
R为取代或未取代的C2至C18取代基，选自直链或支链的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷芳基、环烷基和含环状结构或杂环结构的烷基；或者
R为取代或未取代的C2至C12取代基，选自直链或支链的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷芳基、环烷基和含环状结构或杂环结构的烷基；
R2是氢、酰基或烷基；以及
R1、R3、R4和R5独立地为氢，取代或未取代的烷基，芳基，芳烷基，烷芳基，环状结构或杂环结构，或源自于羧酸、氨基酸或肽的酰基，可选地带有保护基，膦酰基或磺酰基，条件是R1、R3、R4和R5不同时为氢；或者
R1、R3、R4和R5中的一个或多个独立地选自烷氧基羰基、芳氧基羰基和芳基烷氧基羰基；或者
R3和R4与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环；或者
R4和R5与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环；以及
n为1至6的整数。
项2.根据项1的化合物，其中，R1、R3、R4和R5中的一个或多个独立地为Q1C(＝O)─的形式；其中，Q1选自取代或未取代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基、具有或不具有取代基的杂环基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基和烷基芳氧基；并且，Q1中氨基或羟基在存在时被任选地取代。
项3.根据项1或2所述的化合物，其中，所述化合物为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
Figure BDA0003884403560000681
其中，R、R1至R5，以及n如项1中所限定。
项4.根据项1或2所述的化合物，其中，所述化合物为式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
Figure BDA0003884403560000682
其中，R1至R5，以及n如项1中所限定。
项5.根据项1或2所述的化合物，其中，所述化合物为式(III)的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
Figure BDA0003884403560000683
其中，R1、R3至R5，以及n如项1中所限定。
项6.根据项1或2所述的化合物，所述化合物为式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
Figure BDA0003884403560000691
其中：
R1、R3、R4和R5独立地为氢，取代或未取代的烷基，芳基，芳烷基，烷芳基，环状结构或杂环结构，或源自于羧酸、氨基酸或肽的酰基，可选地带有保护基，膦酰基或磺酰基，条件是R1、R3、R4和R5不同时为氢，或者
R1、R3、R4和R5中的一个或多个独立地选自烷氧基羰基、芳氧基羰基和芳基烷氧基羰基；或者
R3和R4与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环；或者
R4和R5与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环。
项7.根据项6所述的化合物，其中，R3、R4和R5独立地为氢，C1-C12烷基，酰基或氨基酸，条件是R1、R3、R4和R5不同时为氢。
项8.根据项6所述的化合物，其中，R1为H，并且R3、R4和R5各自独立地为H、C1至C6烷基、酰基、或天然氨基酸残基，条件是R3、R4和R5不同时为H。
项9.根据项6所述的化合物，其中，R1和R3为H，并且R4和R5各自独立地选自H、C1至C6酰基、或未取代或取代的天然氨基酰基。
项10.根据项1至项9中任一项所述的化合物，其中所述化合物为α-端基异构体、β-端基异构体，或者α-端基异构体和β-端基异构体的混合物。
项11.根据项1至项10中任一项所述的化合物，其中，所述化合物不是N-乙酰葡萄糖胺的衍生物。
项12.根据项1至项11中任一项所述的化合物，所述化合物为表1、表2和表3中任一中示出的化合物，或者为编号为1至172的化合物的任一个，或者为它们的药物上可接受的盐。
项13.根据项1至项12中任一项所述的化合物，所述化合物中的C原子、H原子、O原子和/或N原子中的一种或多种是同位素富集的。
项14.根据项13所述的化合物，其中，所述化合物中的C原子独立地为12C、13C或14C。
项15.根据项13或14所述的化合物，其中，所述化合物中的H原子独立地为1H、D(2H)或T(3H)。
项16.根据项13至15中任一项所述的化合物，其中，所述化合物中的O原子独立地为16O、17O或18O。
项17.根据项13至16中任一项所述的化合物，其中，所述化合物中的N原子独立地为14N或15N。
项18.一种药物组合物，所述药物组合物包括根据项1至17中任一项所述的化合物，以及药学上可接受的载体。
项19.根据项18所述的药物组合物，其中，所述组合物适用于口服施用，或局部施用。
项20.根据项18或19所述的药物组合物，其中，所述组合物为硬质胶囊、软质胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂、粉剂、颗粒剂、丸粒剂、含片或糖衣丸的形式。
项21.根据项18或19所述的药物组合物，其中，所述组合物为溶液、水性液体悬浮液、非水性液体悬浮液、水包油液体乳液、油包水液体乳液、酏剂、糖浆、膏剂或医用贴剂的形式。
项22.根据项18至21中任一项所述的药物组合物，其中，所述组合物设有肠溶包衣。
项23.根据项18至22中任一项所述的药物组合物，其中，所述组合物被配制为受控释放。
项24.一种用于预防或治疗骨或关节疾病的方法，包括将治疗有效量的根据项1至17中任一项所述的化合物或者根据项18至23中任一项所述的药物组合物施用至有需要的受试者，从而预防或治疗所述受试者中的骨或关节疾病。
项25.根据项24所述的方法，所述骨或关节疾病为骨质疏松症。
项26.根据项24所述的方法，所述骨或关节疾病为骨质缺乏症。
项27.根据项24所述的方法，所述骨或关节疾病为关节炎。
项28.根据项27所述的方法，其中所述关节炎是骨关节炎、炎症性关节炎、创伤性关节炎、退行性关节炎或发育异常性关节炎。
项29.根据项28所述的方法，其中，所述炎症性关节炎为类风湿性关节炎或银屑病关节炎。
项30.根据项24至29中任一项所述的方法，所述受试者为哺乳动物，例如人。
项31.一种在有需要的受试者中提高GlcNBu的治疗有效性的方法，包括向受试者施用有效量的根据项1至17中任一项所述的化合物或者根据项18至23中任一项所述的药物组合物，从而与施用GlcNBu相比，提高GlcNBu的治疗有效性。
项32.根据项31所述的方法，其中，所述提供GlcNBu的治疗有效性包括以下中的一项或多项：提高GlcNBu的生物利用度、提高血液或血浆中GlcNBu的AUC、提高GlcNBu的Cmax、提高GlcNBu的Tmax、提高GlcNBu的t1/2、改进GlcNBu治疗生物分布、提高选定组织中GlcNBu的治疗水平、提高GlcNBu的生物吸收、降低GlcNBu的代谢，以及降低GlcNBu的副作用。
项33.根据项31或32所述的方法，其中，所述受试者患有骨或关节疾病。
项34.根据项33所述的方法，其中，所述骨或关节疾病为骨质疏松症。
项35.根据项31至34中任一项所述的方法，所述受试者为哺乳动物，例如人。
项36.一种治疗盒，所述治疗盒包括根据项1至17中任一项所述的化合物或者根据项18至23中任一项所述的药物组合物，以及它们的使用说明。
项37.一种用于在受试者中治疗骨质疏松症的方法，包括将治疗有效量的根据项1至17中任一项所述的化合物或者根据项18至23中任一项所述的药物组合物施用至有需要的受试者，从而治疗所述受试者中的骨质疏松症。
项38.根据项37所述的方法，其中，向所述受试者施用化合物16。
项39.一种用于在受试者中治疗骨关节炎的方法，包括将治疗有效量的根据项1至17中任一项所述的化合物或者根据项18至23中任一项所述的药物组合物施用至有需要的受试者，从而治疗所述受试者中的骨关节炎。
项40.根据项39所述的方法，其中，向所述受试者施用化合物16。
项41.一种用于预防或治疗骨或关节疾病的方法，包括将治疗有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或者根据权利要求11至15中任一项所述的药物组合物与一种或多种第二治疗剂联合施用至有需要的受试者，从而预防或治疗所述受试者中的骨或关节疾病。
项42.根据项41所述的方法，其中，所述一种或多种第二治疗剂为双膦酸盐，地诺单抗(denosumab)，降钙素，选择性雌激素受体调节剂(SERM)如雷洛昔芬，特立帕肽，度洛西汀和/或非甾体抗炎药(NSAID)。
尽管参照本发明的实施例详细描述了本发明，但提供这些实施例是为了说明而不是限制本发明。根据本发明原理能够得到的其它实施例均属于本发明权利要求所界定的范畴。
本文引用的所有文献和参考文献的内容通过引用整体并入本文。

Claims (21)

1.式(A)的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
Figure FDA0003884403550000011
其中：
X为O、N或S；
R为取代或未取代的C2至C18取代基，选自直链或支链的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷芳基、环烷基和含环状结构或杂环结构的烷基；或者
R为取代或未取代的C2至C12取代基，选自直链或支链的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷芳基、环烷基和含环状结构或杂环结构的烷基；
R2为氢、酰基或烷基；以及
R1、R3、R4和R5独立地为氢，取代或未取代的烷基，芳基，芳烷基，烷芳基，环状结构或杂环结构，或衍生于羧酸的酰基，氨基酸或肽，可选地带有保护基，膦酰基或磺酰基，条件是R1、R3、R4和R5不同时为氢；或者
R1、R3、R4和R5中的一个或多个独立地选自烷氧基羰基、芳氧基羰基和芳基烷氧基羰基；或者
R3和R4与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环；或者
R4和R5与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环；以及
n为1至6的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1、R3、R4和R5中的一个或多个独立地为Q1C(＝O)-的形式；其中，Q1选自未取代或取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基、具有或不具有取代基的杂环基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基和烷基芳氧基；并且，Q1中氨基或羟基在存在时被任选地取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
Figure FDA0003884403550000012
其中，R、R1至R5，以及n如权利要求1中所限定。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
Figure FDA0003884403550000021
其中，R1至R5，以及n如权利要求1中所限定。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式(III)的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
Figure FDA0003884403550000022
其中，R1、R3至R5，以及n如权利要求1中所限定。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
Figure FDA0003884403550000023
其中：
R1、R3、R4和R5如权利要求1中所限定。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，所述化合物为α-端基异构体、β-端基异构体，或者α-端基异构体和β-端基异构体的混合物。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，所述化合物为以下化合物或其药学上可接受的盐或酯：
Figure FDA0003884403550000024
Figure FDA0003884403550000031
Figure FDA0003884403550000041
Figure FDA0003884403550000051
Figure FDA0003884403550000061
Figure FDA0003884403550000071
Figure FDA0003884403550000081
Figure FDA0003884403550000091
Figure FDA0003884403550000101
Figure FDA0003884403550000111
Figure FDA0003884403550000121
Figure FDA0003884403550000131
Figure FDA0003884403550000141
或者
Figure FDA0003884403550000142
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中，所述化合物中的C原子、H原子、O原子和/或N原子各自独立地选自天然丰度的原子和同位素富集的原子。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中，所述化合物中的C原子独立地选自12C、13C和14C，所述化合物中的H原子独立地选自1H、2H和3H，所述化合物中的O原子独立地选自16O、17O和18O，并且所述化合物中的N原子独立地选自14N和15N。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包括根据权利要求1至10中任一项所述化合物，以及药学上可接受的载体。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述组合物适用于口服施用或者局部施用。
13.根据权利要求11或12所述的药物组合物，其中，所述组合物为硬质胶囊、软质胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂、粉剂、颗粒剂、丸粒剂、含片或糖衣丸的形式。
14.根据权利要求11或12所述的药物组合物，其中，所述组合物为溶液、水性液体悬浮液、非水性液体悬浮液、水包油液体乳液、油包水液体乳液、酏剂、糖浆、膏剂或医用贴剂的形式。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的药物组合物，其中，所述组合物设有肠溶包衣或被配制为受控释放。
16.一种用于预防或治疗骨或关节疾病的方法，包括将有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或者根据权利要求11至15中任一项所述的药物组合物施用至有需要的受试者，从而预防或治疗所述受试者中的骨或关节疾病。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述骨或关节疾病为骨质疏松症、骨质缺乏症和/或关节炎。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述关节炎是骨关节炎、炎症性关节炎、创伤性关节炎、退行性关节炎或发育异常性关节炎。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述炎症性关节炎为类风湿性关节炎或银屑病关节炎。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的方法，其中，所述受试者为哺乳动物，可选地为人。
21.一种治疗盒，包括：权利要求1至10中任一项所述的化合物或权利要求11至15中任一项所述的药物组合物，以及使用说明。
CN202211241500.5A 2017-12-18 2018-12-17 用于预防或治疗关节疾病的葡萄糖胺衍生物 Pending CN115594724A (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2017113645338 2017-12-18
CN201711364533.8A CN109929001B (zh) 2017-12-18 2017-12-18 葡萄糖胺衍生物、其组合物及其医药用途
US201862621987P 2018-01-25 2018-01-25
US62/621,987 2018-01-25
CN201880082090.XA CN111971290B (zh) 2017-12-18 2018-12-17 用于预防或治疗关节疾病的葡萄糖胺衍生物
PCT/CA2018/051608 WO2019119117A1 (en) 2017-12-18 2018-12-17 Glucosamine derivatives for the prevention or treatment of joint disorders

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880082090.XA Division CN111971290B (zh) 2017-12-18 2018-12-17 用于预防或治疗关节疾病的葡萄糖胺衍生物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115594724A true CN115594724A (zh) 2023-01-13

Family

ID=66815688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211241500.5A Pending CN115594724A (zh) 2017-12-18 2018-12-17 用于预防或治疗关节疾病的葡萄糖胺衍生物

Country Status (5)

Country Link
US (3) US11591358B2 (zh)
JP (1) JP2024014933A (zh)
CN (1) CN115594724A (zh)
IL (1) IL275247B2 (zh)
MX (1) MX2020006472A (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT202200004574A1 (it) 2022-03-10 2023-09-10 Sergio Ammendola Nanoparticelle di N-acetilglucosammina e loro applicazioni

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3427300A (en) 1965-11-12 1969-02-11 Merck & Co Inc Anti-inflammatory steroid 2'-acetamido-2'-deoxy-glucoside compounds
US3987029A (en) 1974-01-23 1976-10-19 American Cyanamid Company Antibacterial antibiotics AM31α, AM31β and AM31γ
EP1742534A4 (en) 2004-04-07 2011-04-13 Univ Georgia EXTERNAL GLUCOSAMINE AND GLUCOSAMINE / INFLAMMATORY PRODRUGS, COMPOSITIONS AND METHODS
EP1843760A4 (en) 2005-02-04 2009-03-25 Alchemia Ltd CLASSES OF COMPOUNDS THAT INTERACT WITH THE INTEGRINS
WO2006127977A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 The Johns Hopkins University Fatty acid carbohydrate hybrid molecules as therapeutic agents and methods thereof
WO2007008752A2 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
US8916544B2 (en) * 2007-08-08 2014-12-23 The Johns Hopkins University Hybrid SCFA-hydroxyl-derivatized monosaccharides, methods of synthesis, and methods of treating disorders

Also Published As

Publication number Publication date
IL275247B2 (en) 2023-09-01
US20230227488A1 (en) 2023-07-20
US11591358B2 (en) 2023-02-28
IL275247A (en) 2020-07-30
IL275247B1 (en) 2023-05-01
US20190185502A1 (en) 2019-06-20
MX2020006472A (es) 2020-11-24
JP2024014933A (ja) 2024-02-01
US20240051982A1 (en) 2024-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100314496B1 (ko) 항혈전성이 있는 헤파린 유도체, 그의 제조방법 및 용도
CN102471248B (zh) 用于递送1,3-丙二磺酸的方法、化合物和组合物
CN103492370A (zh) 取代的二氨基甲酰胺和二氨基甲腈嘧啶，其组合物，和用其治疗的方法
CN111971290B (zh) 用于预防或治疗关节疾病的葡萄糖胺衍生物
JP2024014933A (ja) 関節の障害を防止又は処置するためのグルコサミン誘導体
BRPI0711156A2 (pt) compostos de c-glicopeptìdeos gem-difluorados, seu preparo e sua utilização particularmente para a preservação de materiais biológicos
JPH05500061A (ja) 甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンのプロドラッグ誘導体
CA3056004C (en) Isotope-enriched 3-amino-1-propanesulfonic acid derivatives and uses thereof
CN115785124A (zh) Kras g12d抑制剂及其用途
CN112791078B (zh) 同位素富集的3-氨基-1-丙磺酸及其衍生物的用途
CN116284055A (zh) 一种kras抑制剂及其用途
CN111995541A (zh) 含有稳定重同位素的酰胺官能团的化合物及其应用
EP2454229B1 (en) Amino acid derivatives for the treatment of neuropathic pain
US20210078970A1 (en) Prodrugs of the tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
MXPA04011502A (es) Compuestos capaces de bloquear la respueta a sustancias quimicas o estimulos termicos o mediadores de la inflamacion de los nociceptores, un metodo para su obtencion y composiciones que los contienen.
KR100671878B1 (ko) 순환기 장애 치료제로서의 ｓ-니트로소티올
CN103502214A (zh) D-异谷氨酰基-[d/l]-色氨酸的前药
WO2021037183A1 (zh) 一类前药化合物及其在治疗癌症方面的应用
CN116478220A (zh) 预防或治疗犬科骨或关节疾病的化合物、组合物及用途
AU2020338490A1 (en) Prodrugs of the tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
CN117534595A (zh) 同位素富集的3-氨基-1-丙磺酸衍生物及其用途
CN116763768A (zh) 同位素富集的3-氨基-1-丙磺酸衍生物及其用途
CN115835860A (zh) 用于治疗非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的带有碳酸酯的紫檀芪氨基酸的新型类似物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination