JP2024014933A - 関節の障害を防止又は処置するためのグルコサミン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】哺乳動物における関節及び骨の障害、例えば関節炎及び骨粗鬆症の防止又は処置に使用される化合物を提供すること。【解決手段】式(A)[化1]JPEG2024014933000053.jpg53170の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩及びエステル、並びに、その医薬組成物により、上記課題を解決する。【選択図】図1
Description
本開示は、グルコサミン誘導体、その組成物、並びに治療用途、例えば、関節炎及び骨粗鬆症の防止及び処置におけるその使用方法に関する。
骨粗鬆症は、骨の密度が低くなり、より骨折しやすくなる状態である。米国では、5300万人が、既に骨粗鬆症を有する、又は骨量の低さのため危険性が高い。骨粗鬆症では、骨の密度を低くし、より骨折しやすくする、骨組織の減少が生じる。これは、身長の低下、重度の背痛及び姿勢の変化を引き起こし得る。骨粗鬆症は、歩行能力を害し、長期的又は永続的な障害を引き起こす恐れがある。
骨粗鬆症は、骨折が発生するまで症状を伴わずに、何年もの間検出されずに進展し得るため、無症状疾患として公知である。骨粗鬆症は、骨塩量テストにより診断され、これは、低骨密度を検出する安全で無痛の手段である。世界保健機関は、骨塩量BMDの少なさという観点から、ヒトにおける骨粗鬆症の存在を定義している。BMDが、ピーク骨量に関してそれぞれの性別の若年健常者の平均を2.5標準偏差下回る個人は、骨粗鬆症を有すると考えられる。BMDがそれぞれの性別のピーク骨量を1.0標準偏差下回る個人は、骨減少症を有すると考えられる。骨粗鬆症は、骨が折れる可能性をより高くする。女性は、男性と比較して、骨粗鬆症及び骨折のより高い有病率を有すること、また、閉経後に骨粗鬆症の有病率の上昇及び関連した骨折発生率の上昇が生じることは周知である。衝撃が小さい怪我は、骨粗鬆症性骨折、又はいわゆる「脆弱性骨折」を生じ得る。骨折は、高い衝撃の後で、著しい外傷の結果として、通常の骨、又は骨粗鬆症若しくは骨減少の骨を有する個人にも発生し得る。高い衝撃骨折の治癒は、新たな骨形成の刺激に依存する。局所的な骨粗鬆症は、骨折処置中の固定の結果として発生し得る。
BMDは、例えば腰又は脊柱のような部位における骨折の危険性の、かなり良好な予測因子であるが、BMD測定の有用性に対していくつかの限定があるとますます認識されつつある。理由の1つは、DXA技術が、骨質を評価せず、骨の微細構造に大幅に依存していることである。骨粗鬆症に最も使用されている薬物、例えばビスホスホネートは、BMDを増加させるが、骨の微細構造又は結合性を改善しない。副甲状腺ホルモンの投与により、小柱構造が改善される。グルコサミン系合成化合物が、BMD又は骨の微細構造を改善することは知られていない。
疾患の療法は現在存在しないが、食品医薬品局は、骨粗鬆症を防止及び処置するいくつかの医薬品を承認している。更に、カルシウム及びビタミンDに富む食生活、規則的な体重負荷運動、及び健康的なライフスタイルにより、疾患の影響を防止する、又は弱めることができる。
関節炎は、関節及び周辺組織に影響を与える状態の総称である。関節は、体内で骨が集合する場所、例えば膝、手首、指、爪先及び腰である。関節炎の普通のタイプ2つは、骨関節炎及び炎症性関節炎、例えば関節リウマチである。
骨関節炎(OA)は、腰、膝、首、腰背部、又は手の小関節に関与することが多い、痛みを伴う変性関節疾患である。OAは、通常、特定の作業を行う、又は親しんでいるスポーツをプレーする、又はおよそ過剰な体重を抱えることに由来する繰り返しの酷使により怪我した関節に発症する。最終的には、この怪我又は繰り返しの衝撃により、関節における骨の末端の衝撃を和らげる軟骨が薄くなる、又は摩滅する。結果として、骨は共にすり減り、軋むような感覚を引き起こす。関節の柔軟性が低下し、骨棘を発症し、関節が腫れる。通常、OAの最初の症状は、運動した後、又は動かないでいた後で悪化する疼痛である。処置は、通常、鎮痛剤、局所クリーム剤、若しくは非ステロイド性抗炎症薬、適切な運動若しくは理学療法、関節副子固定、又は重篤にダメージを受けた大きい関節、例えば膝若しくは腰のための関節交換手術を含む。グルコサミンは、OAにおける疼痛に対して人気のある、非処方箋栄養補助処置である。
関節リウマチ(RA)は、通常、指、親指、手首、肘、肩、膝、足及び足首における様々な関節に関与する自己免疫性炎症性疾患である。自己免疫性疾患は、体が、自らの健常組織を攻撃する酵素を放出する疾患である。RAでは、これらの酵素は、関節の内膜を破壊する。これにより、疼痛、腫れ、こわばり、奇形、並びに運動及び機能の低下が引き起こされる。RAを有する者は、全身症状、例えば疲労、発熱、体重減少、眼の炎症、貧血、皮下小結節(皮膚下の隆起)、又は肋膜炎(肺の炎症)も有することがある。
骨粗鬆症及び関節炎に罹患した対象は、多くの対処方法を共有する。これらの状態の1つ、又は両方を有する多くの者は、理学療法及びリハビリテーションを含み得る運動プログラムから利益を得る。しかし、これらの状態のいずれか、又は両方に対する現実的な療法はなく、より正しい処置が必要である。
複合糖質は、多くの生物学的プロセスで重要な役割を果たす。炭水化物基により、重要な物理的特性、例えば 立体配座安定性、プロテアーゼ耐性、電荷及び水-結合能力、並びに生物学的認識が得られ、配列多様性により、タンパク質を標的化するためのシグナル、及び細胞-細胞相互反応が生じる(Paulson, J.C., Trends in Biochemical Sciences、1989年、14(7):272~6頁)。結合組織マトリックスの複合糖質は、N-アセチル化されているヘキソサミンからなる。しかし、N-アセチル部分の機能は、知られていない。
骨及び関節の障害におけるグルコサミン(GlcN)の利益は、依然として議論の余地がある。GlcNのN-アセチル化及び他のN-アシル化は、生物学的特性を根本的に変える。N-ブチリルグルコサミン(GlcNBu)は、破壊性関節炎ラットモデルにおける肋軟骨下の骨構造を見事に保護した。研究により、OVXラットにGlcNBuを供給すると、骨塩及び一部の生物学的特性が保護されることが示されている(Anastassiades, T.ら、Translational Research、2013年、162(2):93~101頁)。GlcNBuの薬事申請も記載されており(例えば、米国特許第6,479,469号(「関節炎の処置及びそれ用の組成物」と題している)、及び米国特許出願公開第2006/0046976号(「N-アシル化グルコサミンを使用した、骨塩量及び骨微細構造、又は哺乳動物の結合性を向上させるための方法」と題している)を参照されたい)、その内容は、その全体が参照により本明細書によって組み込まれる。
しかし、グルコサミン及びGlcNBuは、薬物動態学的特性が低いため、治療効力を限定している。グルコサミンは、ラットを使用して評価された経口バイオアベイラビリティ(F)が低い(F:0.19~0.21、Aghazadeh-Habashi、A.ら、J. Pharm. Pharm. Sci.、2002年、5:181~4頁)ため、通常、大量に投与される(例えば、3g/日、Barclay、T.S.ら、The Annals of Pharmacotherapy、1998年、32(5):574~579頁を参照されたい)。グルコサミンは、きわめて大量にヒトに投与される場合でさえ、経口又はIV投与後に、循環から血清レベルが検出できないポイントまでに迅速にクリアされる。N-アセチルグルコサミン(GluNAc)は、ヒトに投与される場合、多価又は一価形態でグルコサミンより長い半減期を有する(Talent J.M. & Gracy R.W.、Clinical therapeutics 1996年、18:1184~90頁)が、効能のデータは記録されていない。GlcNBuでは、バイオアベイラビリティの低さも実証されており、経口バイオアベイラビリティは、Sprague Dawley(SD)ラットにおいて、15%から17%の範囲である。バイオアベイラビリティの低さに加えて、GlcNBuは、ラットにおいて、わずか約20minの半減期で迅速にクリアされる(i.v.、i.p.及びp.o.研究からのデータ、Aghazadeh-Habashi A.ら、Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences、2006年、9(3):359~364頁)。
Paulson, J.C., Trends in Biochemical Sciences、1989年、14(7):272~6頁
Anastassiades, T.ら、Translational Research、2013年、162(2):93~101頁
Aghazadeh-Habashi、A.ら、J. Pharm. Pharm. Sci.、2002年、5:181~4頁
Barclay、T.S.ら、The Annals of Pharmacotherapy、1998年、32(5):574~579頁
Talent J.M. & Gracy R.W.、Clinical therapeutics 1996年、18:1184~90頁
Aghazadeh-Habashi A.ら、Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences、2006年、9(3):359~364頁
J. Pharm. Pharmaceut. Sci.、9(3):359~364頁、2006年
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Kraus, V.B.ら、Osteoarthritis Cartilage、2010年、Suppl 3:35~52頁
本発明の目的は、従来技術に存在する欠点の少なくとも一部を改良することである。本技術の実施形態は、骨及び関節の障害、例えば骨粗鬆症及び関節炎を処置する必要があるという本発明者らの承知に少なくとも部分的に基づいて展開されている。これらの、及び他の必要性は、GlcNBu誘導体及び/又はそのプロドラッグ、医薬組成物、並びに骨粗鬆症、関節炎、並びに他の骨及び関節の障害を処置する使用の、本明細書における開示により満たすことができる。
第1の広義の態様では、式Aの化合物
(式中、Xは、O、N又はSであり、nは1から6の整数であり、Rは、直鎖若しくは分岐アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、及び環式若しくはヘテロ環式部分を含むアルキルから選択される置換又は非置換C2~C18置換基であり、R2は、水素、アシル又はアルキルであり、R1、R3、R4及びR5は、独立して、水素、置換若しくは非置換アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、環式若しくはヘテロ環式部分、又は任意選択で保護基、ホスホニル基若しくはスルホニル基を有するカルボン酸、アミノ酸、若しくはペプチドに由来するアシル基であるが、但し、R1、R3、R4及びR5は、同時にすべて水素ではないことを条件とする)、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルが提供される。
一実施形態では、R3及びR4は、それらに結合する原子と一緒になって、置換又は非置換ヘテロ環式環を形成する。
別の実施形態では、R4及びR5は、それらに結合する原子と共に、置換又は非置換ヘテロ環式環を形成する。
一実施形態では、R1、R3、R4及びR5の1つ又は複数は、独立して、Q1C(=O)- の形態であり、Q1は、非置換又は置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、置換基を有する、又は有さない炭素環式基、置換基を有する、又は有さないヘテロ環式基、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、及びアルキルアリールオキシから選択され、Q1におけるアミノ又はヒドロキシル基は、存在する場合、更に置換されていてもいなくてもよい。
別の実施形態では、R1、R3、R4及びR5の1つ又は複数は、独立して、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、及びアリールアルコキシカルボニルから選択される。
ある実施形態では、Rは、直鎖若しくは分岐アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、及び環式若しくはヘテロ環式部分を含むアルキルから選択される、置換又は非置換C2~C12置換基である。
一実施形態では、式(A)による化合物は、アノマー中心でアルファ-配置であり、別の実施形態では、式(A)による化合物は、アノマー中心でベータ-配置であり、更なる実施形態では、式(A)による化合物は、アノマー中心でアルファ-及びベータ-配置の混合物である。
いくつかの実施形態では、nは、1から4であり、別の実施形態では、nは2であり、更なる実施形態では、nは1である。
別の態様では、式(I)の化合物
(式中、R、R1からR5、及びnは、以前に定義されている通りである)、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルが提供される。
一実施形態では、式(I)による化合物は、アノマー中心でアルファ-配置であり、別の実施形態では、式(I)による化合物は、アノマー中心でベータ-配置であり、更なる実施形態では、式(I)による化合物は、アノマー中心でアルファ-及びベータ-配置の混合物である。
式(I)のいくつかの実施形態では、nは、1から4であり、ある実施形態では、nは2であり、別の実施形態では、nは1である。
式(I)のある実施形態では、R2は水素である。
別の態様では、式(II)の化合物
(式中、R1からR5 及びnは、以前に定義されている通りである)、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルが提供される。
一実施形態では、式(II)による化合物は、アノマー中心でアルファ-配置であり、別の実施形態では、式(II)による化合物は、アノマー中心でベータ-配置であり、更なる実施形態では、式(II)による化合物は、アノマー中心でアルファ-及びベータ-配置の混合物である。
式(II)のいくつかの実施形態では、nは、1から4であり、ある実施形態では、nは2であり、別の実施形態では、nは1である。
式(II)のある実施形態では、R2は水素である。
別の態様では、式(III)の化合物
(式中、R1、R3からR5 及びnは、以前に定義されている通りである)、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルが提供される。
別の態様では、式(IV)の化合物
(式中、R1及びR3からR5は、以前に定義されている通りである)、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルが提供される。
式(IV)の一実施形態では、R1、R3、R4及びR5は、独立して、H、C1~C12アルキル、アシル、又はアミノ酸残基であるが、但し、R1、R3、R4及びR5は、同時にすべてHではないことを条件とする。
式(IV)の別の実施形態では、R1はHであり、R3、R4及びR5は、独立して、H、C1~C6アルキル、アシル、又は天然アミノ酸残基であるが、但し、R3、R4及びR5は、同時にすべてHではないことを条件とする。
式(IV)の別の実施形態では、R1及びR3は、Hであり、R4及びR5は、独立して、H、C1~C6アシル、又は、非置換若しくは置換天然アミノアシル基から選択される。
一実施形態では、式(IV)による化合物は、アノマー中心でアルファ-配置であり、別の実施形態では、式(IV)による化合物は、アノマー中心でベータ-配置であり、更なる実施形態では、式(IV)による化合物は、アノマー中心でアルファ-及びベータ-配置の混合物である。
本明細書で提供される化合物の別の実施形態では、R2は水素(H)である。
いくつかの実施形態では、式(A)、(I)、(II)、(III)又は(IV)の化合物は、N-アセチルグルコサミンの誘導体ではない。
一実施形態では、式(A)、(I)、(II)、(III)又は(IV)の化合物におけるC、H、O及び/又はN原子は、天然存在比である、又は同位体濃縮されている。
別の実施形態では、式(A)、(I)、(II)、(III)又は(IV)の化合物におけるC原子は、独立して、12C、13C又は14Cであり、H原子は、独立して、1H、D(2H)、又はT(3H)であり、O-原子は、独立して、16O、17O、又は18Oであり、N原子は、独立して、14N又は15Nである。
いくつかの実施形態では、式(A)、(I)、(II)、(III)又は(IV)の化合物におけるC、H、O及びN原子の少なくとも1つは、同位体濃縮されている。
いくつかの実施形態では、式(A)、(I)、(II)、(III)又は(IV)の化合物は、GlcNBuのプロドラッグである。理論により限定されることを望むものではないが、いくつかのケースでは、式(A)、(I)、(II)、(III)又は(IV)の化合物は、対象に投与した後、in vivoでGlcNBuに変換され得、かくしてGlcNBuのプロドラッグとしての役割を果たす。そのような実施形態では、式(A)、(I)、(II)、(III)又は(IV)の化合物は、例えば、GlcNBuそのものの投与と比較して、GlcNBのバイオアベイラビリティを向上させること、安定性を増加させること、及び/又は代謝を低下させることにより、骨及び関節の障害、例えば骨粗鬆症及び/又は関節炎の処置におけるGlcNBuの治療効能を向上させるために使用され得る。
いくつかの実施形態では、式(A)、(I)、(II)、(III)又は(IV)の化合物は、Table 1(表1)で示されている化合物、又は薬学的に許容されるその塩、エステル、キレート剤、水和物、溶媒和物、立体異性体、又は多形形態である。
いくつかの実施形態では、式(A)、(I)、(II)、(III)又は(IV)の化合物は、Table 2(表2)で示されている化合物、又は薬学的に許容されるその塩、エステル、キレート剤、水和物、溶媒和物、立体異性体、又は多形形態である。
いくつかの実施形態では、式(A)、(I)、(II)、(III)又は(IV)の化合物は、Table 3(表3)で示されている化合物、又は薬学的に許容されるその塩、エステル、キレート剤、水和物、溶媒和物、立体異性体、又は多形形態である。
第2の広義の態様では、本明細書に記載されている化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、式(A)、及び(I)から(IV)のいずれか1つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、式(A)、及び(I)から(IV)のいずれか1つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供され、化合物は、N-アセチルグルコサミンの誘導体ではない。
第3の広義の態様では、骨又は関節の疾患又は障害を防止又は処置する方法を必要とする対象において、それを防止又は処置する方法であって、対象に、本明細書に記載されている有効量の化合物及び/又は医薬組成物を投与する工程を含む方法が提供される。一実施形態では、骨又は関節の疾患は、骨粗鬆症である。一実施形態では、骨又は関節の疾患は、関節炎である。本明細書で提供される方法に従って処置され得る、骨又は関節の疾患及び障害の非限定的な例は、骨粗鬆症、骨減少症、及び骨関節炎、炎症性関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎)、外傷性関節炎、変形性関節炎、異形成関節炎を含む関節炎、並びに関連状態を含む。
いくつかの実施形態では、式(A)及び(I)から(IV)の化合物、並びに/又はその医薬組成物は、GlcNBuの投与と比較して、対象におけるGlcNBuの治療有効性を向上させるために投与される。
いくつかの実施形態では、式(A)及び(I)から(IV)の化合物、並びに/又はその医薬組成物は、GlcNBuそのものの投与と比較して、対象におけるGlcNBuのバイオアベイラビリティ、血液又は血漿におけるGlcNBuのAUC、GlcNBuのCmax、GlcNBuのTmax、GlcNBuのt1/2、GlcNBuの治療的生体内分布、及び/又はGlcNBuの生体吸収性を向上させるために投与される。
いくつかの実施形態では、対象の選択された組織におけるGlcNBuの有効な治療レベルは、GlcNBuそのものの投与と比較して、式(A)、及び(I)から(IV)のいずれかの化合物、並びに/又はその医薬組成物の投与後に上昇する。
いくつかの実施形態では、式(A)及び(I)から(IV)の化合物、並びに/又はその医薬組成物は、GlcNBuそのものの投与と比較して、対象におけるGlcNBuの代謝を低下させるために投与される。
いくつかの実施形態では、式(A)及び(I)から(IV)の化合物、並びに/又はその医薬組成物は、GlcNBuそのものの投与と比較して、対象におけるGlcNBuの副作用を低下させるために投与される。
いくつかの実施形態では、式(A)及び(I)から(IV)の化合物、並びに/又はその医薬組成物は、対象における軟骨形成を増強させるために投与される。
いくつかの実施形態では、式(A)及び(I)から(IV)の化合物、並びに/又はその医薬組成物は、対象における軟骨細胞の細胞増殖又は成長を増強させるために投与される。
いくつかの実施形態では、式(A)及び(I)から(IV)の化合物、並びに/又はその医薬組成物は、対象における、関節のこわばり及び/又は移動度の制約といった症状を軽減するために投与される。
いくつかの実施形態では、式(A)及び(I)から(IV)の化合物、並びに/又はその医薬組成物は、対象におけるグリコサミノグリカンの生成を増強させるために投与される。
いくつかの実施形態では、式(A)及び(I)から(IV)の化合物、並びに/又はその医薬組成物は、対象における骨塩量(BMD)を増加させるために投与される。
いくつかの実施形態では、式(A)及び(I)から(IV)の化合物、並びに/又はその医薬組成物は、対象における骨微細構造及び/又は骨結合性を改善するために投与される。
いくつかの実施形態では、式(A)及び(I)から(IV)の化合物、並びに/又はその医薬組成物は、対象における低BMDを処置するために投与される。
いくつかの実施形態では、式(A)及び(I)から(IV)の化合物、並びに/又はその医薬組成物は、対象における骨折の危険性を防止又は低下させるために投与される。
いくつかの実施形態では、式(A)及び(I)から(IV)の化合物、並びに/又はその医薬組成物は、対象における骨折、例えば、弱い衝撃による骨折及び/又は強い衝撃による骨折を処置又は防止するために投与される。
別の広義の態様では、本明細書に記載されている1つ又は複数の化合物又は医薬組成物を含むキットが提供される。キットは、骨又は関節の障害、例えば骨粗鬆症又は関節炎を有する対象を処置する、1つ又は複数の追加の治療剤及び/又は説明書、例えば、キットの使用説明書を更に含み得る。
本発明をより正しく理解するために、また、どのように実施され得るかをより明確に示すために、例として、以下で添付の図面について言及し、これは、本発明の実施形態による態様及び特徴を例証し、
定義
本明細書で使用される用語の明確かつ一貫した理解を得るために、いくつかの定義を以下に示す。更に、特に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術及び科学用語は、本発明が関わる当業者に普通に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書で使用される用語の明確かつ一貫した理解を得るために、いくつかの定義を以下に示す。更に、特に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術及び科学用語は、本発明が関わる当業者に普通に理解されるものと同じ意味を有する。
「ある(a)」又は「ある(an)」という語の使用は、特許請求の範囲及び/又は本明細書において「を含む(comprising)」と共に使用される場合、「1つの」を意味し得るが、「1つ又は複数の」、「少なくとも1つの」及び「1つ又は1つ超」という意味とも一致する。同様に、「別の」という語は、少なくとも2つめ、又はそれ超を意味し得る。
本明細書及び特許請求の範囲に使用されている、「を含む(comprising)」(並びに、例えば「を含む(comprise)」及び「を含む(comprises)」を含む任意の形態)、「を有する(having)」(並びに、例えば「を有する(have)」及び「を有する(has)」を有する任意の形態)、「を含む(including)」(並びに、例えば「を含む(include)」及び「を含む(includes)」を含む任意の形態)、又は「を含有する(containing)」(並びに、例えば「を含有する(contain)」及び「を含有する(contains)」を含有する任意の形態)という語は、包括的であり、又は無制限であり、更なる挙げられていない要素又はプロセスステップを排除しない。
「約」という用語は、値を判定するのに用いられるデバイス又は方法に関する誤差に固有の変化を含む値を指し示すように使用される。
本明細書で使用されている「誘導体」という用語は、別の化合物と構造が類似しているが、構造的細部が若干異なる物質と理解される。
本説明は、当業者により使用されるいくつかの化学用語及び略語を指す。それにも関わらず、選択された用語の定義は、明確さ及び一貫性のために示される。
本明細書で使用されている、「アルキル」という用語は、直鎖状、分岐状及び環状アルキル基を含む、1から12個の炭素原子を有する飽和炭化水素を指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を含むが、それらに限定されない。アルキルという用語は、非置換アルキル基及び置換アルキル基の両方を含む。「C1~Cnアルキル」(式中、nは2から12の整数である)という用語は、1から指示されている「n」個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル残基は、置換であっても非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、例えば、アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アミド、カルバメート又はアミノアルキルにより置換され得る。
本明細書で使用されている、「非環式」という用語は、環系を伴わない有機部分を指す。「脂肪族基」という用語は、典型的には1から15個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状鎖を特徴とする有機部分を含む。脂肪族基は、非環状アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を含む。
本明細書で使用されている、「アルケニル」という用語は、直鎖状、分岐状及び環状非芳香族アルケニル基を含む、2から12個の炭素原子を有し、1から6個の炭素-炭素二重結合を含む不飽和炭化水素を指す。アルケニル基の例は、ビニル、アリル、1-プロペン-2-イル、1-ブテン-3-イル、1-ブテン-4-イル、2-ブテン-4-イル、1-ペンテン-5-イル、1,3-ペンタジエン-5-イル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、エチルシクロペンテニル、エチルシクロヘキセニル等を含むが、それらに限定されない。アルケニルという用語は、非置換アルケニル基及び置換アルケニル基の両方を含む。「C2~Cnアルケニル」(式中、nは、3から12の整数である)という用語は、2から指示されている「n」個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。
本明細書で使用されている、「アルキニル」という用語は、直鎖状、分岐状及び環状非芳香族アルキニル基を含む、2から12個の炭素原子を有し、1から6個の炭素-炭素三重結合を含む不飽和炭化水素を指す。アルキニル基の例は、エチニル、1-プロピン-3-イル、1-ブチン-4-イル、2-ブチン-4-イル、1-ペンチン-5-イル、1,3-ペンタジイン-5-イル等を含むが、それらに限定されない。アルキニルという用語は、非置換アルキニル基及び置換アルキニル基の両方を含む。「C2~Cnアルキニル」という用語(式中、nは、3から12の整数である)は、2から指示されている「n」個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。
炭素の数が特に指定されていない場合、本明細書で使用されている「低級脂肪族」、「低級アルキル」、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」におけるような「低級」は、少なくとも1個(アルケニル及びアルキニルでは2個)、かつ6個以下の炭素原子を有する部分を意味する。
「シクロアルキル」、「脂環式」、「炭素環式」という用語及び等価な表現は、3から15環員を有する単一、スピロ(1個の原子を共有する)又は縮合(少なくとも1個の結合を共有する)炭素環式環系における飽和又は部分的に不飽和の炭素環式環を含む基を指す。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテン-1-イル、シクロペンテン-2-イル、シクロペンテン-3-イル、シクロヘキシル、シクロヘキセン-1-イル、シクロヘキセン-2-イル、シクロヘキセン-3-イル、シクロヘプチル、ビシクロ[4,3,0]ノナニル、ノルボルニル等を含むが、それらに限定されない。シクロアルキルという用語は、非置換シクロアルキル基及び置換シクロアルキル基の両方を含む。「C3~Cnシクロアルキル」という用語(式中、nは、4から15の整数である)は、環構造において3から指示されている「n」個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。炭素の数が特に指定されていない場合、本明細書で使用される「低級シクロアルキル」基は、環構造に、少なくとも3個、かつ8個以下の炭素原子を有する。
シクロアルキル残基は、飽和していても、環系内に1個又は複数の二重結合を含有していてもよい。詳細には、これらは、飽和していても、環系内に1個の二重結合を含有していてもよい。不飽和シクロアルキル残基において、二重結合は、任意の適切な位置で存在し得る。モノシクロアルキル残基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル又はシクロテトラデシルであり、これは、例えば、C1~4アルキルにより置換されていてもよい。置換シクロアルキル残基の例は、4-メチルシクロヘキシル及び2,3-ジメチルシクロペンチルである。二環式環系の親構造の例は、ノルボルナン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン及びビシクロ[3.2.1]オクタンである。
「ヘテロシクロアルキル」という用語、及び等価な表現は、3から15環員を有し、1から6個のヘテロ原子(例えば、N、O、S、P)、又はそのようなヘテロ原子を含有する基(例えば、NH、NRx(RXは、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルである)、PO2、SO、SO2等)を含む単一、スピロ(1個の原子を共有する)、又は縮合(少なくとも1個の結合を共有する)炭素環式環系における、飽和又は部分的不飽和炭素環式環を含む基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、可能であれば、C-結合であっても、ヘテロ原子結合(例えば、窒素原子を経由して)であってもよい。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロジチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3,1,0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4,1,0]ヘプタニル、3H-インドリル、キノリジニル及び糖等を含むが、それらに限定されない。ヘテロシクロアルキルという用語は、非置換ヘテロシクロアルキル基及び置換ヘテロシクロアルキル基の両方を含む。「C3~Cnヘテロシクロアルキル」という用語(式中、nは、4から15の整数である)は、少なくとも1個の上で定義されているヘテロ基又は原子を含む、環構造において3から指示されている「n」個の原子を有するヘテロシクロアルキル基を指す。炭素の数が特に指定されていない場合、本明細書で使用される「低級ヘテロシクロアルキル」基は、環構造において少なくとも3個、かつ8個以下の炭素原子を有する。
「アリール」及び「アリール環」という用語は、共役単環式又は多環式系(縮合した、又は縮合していない)において「4n+2」個のπ(パイ)電子(式中、nは、1から3の整数である)を有し、6~14個の環原子を有する芳香族基を指す。多環式環系は、少なくとも1つの芳香族環を含む。アリールは、直接的に結合しても、C1~C3アルキル基を経由して接続してもよい(アリールアルキル又はアラルキルとも呼ばれる)。アリール基の例は、フェニル、ベンジル、フェネチル、1-フェニルエチル、トリル、ナフチル、ビフェニル、テルフェニル、インデニル、ベンゾシクロオクテニル、ベンゾシクロヘプテニル、アズレニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニル等を含むが、それらに限定されない。アリールという用語は、非置換アリール基及び置換アリール基の両方を含む。「C6~Cnアリール」という用語(式中、nは、6から15の整数である)は、少なくとも1個の上で定義されているヘテロ基又は原子を含む、環構造において6から指示されている「n」個の原子を有するアリール基を指す。
「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリール環」という用語は、共役単環式又は多環式系(縮合した、又は縮合していない)において「4n+2」個のπ(パイ)電子(式中、nは、1から3の整数である)を有し、1から6個のヘテロ原子(例えばN、O、S)、又はそのようなヘテロ原子を含有する基(例えばNH、NRx(RXは、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルである)、SO等)を含む5~14環員を有する芳香族基を指す。多環式環系は、少なくとも1つのヘテロ芳香族環を含む。ヘテロアリールは、直接結合しても、C1~C3アルキル基を経由して接続してもよい(ヘテロアリールアルキル又はヘテロアラルキルとも呼ばれる)。ヘテロアリール基は、可能であれば、C-結合であっても、ヘテロ原子結合(例えば、窒素原子を経由して)であってもよい。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、クロメニル、イソクロメニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノリジニル、キノロニル、イソキノロニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニイル、ジベンゾフラニル等を含むが、それらに限定されない。ヘテロアリールという用語は、非置換ヘテロアリール基及び置換ヘテロアリール基の両方を含む。「C5~Cnヘテロアリール」という用語(式中、nは、6から15の整数である)は、少なくとも1個の上で定義されているヘテロ基又は原子を含む、環構造において5から指示されている「n」個の原子を有するヘテロアリール基を指す。
「ヘテロ環」又は「ヘテロ環式」という用語は、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基を含む。ヘテロ環の例は、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4αH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニイル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、キサンテニル等を含むが、それらに限定されない。ヘテロ環という用語は、非置換ヘテロ環式基及び置換ヘテロ環式基の両方を含む。
本明細書で使用されている「アミン」又は「アミノ」という用語は、式-NRaRb(式中、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール若しくはヘテロシクリルであり、又は、Ra及びRbは、それらに結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成する)の非置換又は置換部分を指す。アミノという用語は、窒素原子が、少なくとも1個の炭素又はヘテロ原子に共有結合している化合物又は部分を含む。したがって、本明細書で使用されている「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」という用語は、自らに結合したそれぞれ1個、及び少なくとも2個のC1~C6アルキル基を有するアミン基を意味する。「アリールアミノ」及び「ジアリールアミノ」という用語は、窒素が、それぞれ少なくとも1個又は2個のアリール基に結合している基を含む。「アミド」又は「アミノカルボニル」という用語は、カルボニル又はチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含有する化合物又は部分を含む。アシルアミノという用語は、本明細書で定義されているアシル基に直接結合しているアミノ基を指す。
「ニトロ」という用語は、-NO2を意味し、「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素置換基を指し、「チオール」、「チオ」又は「メルカプト」という用語は、SHを意味し、「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」という用語は、-OHを意味する。「アルキルチオ」という用語は、自らに結合したスルフヒドリル基を有するアルキル基を指す。適切なアルキルチオ基は、1~約12個の炭素原子、好ましくは1~約6個の炭素原子を有する基を含む。本明細書で使用されている「アルキルカルボキシル」という用語は、自らに結合したカルボキシル基を有するアルキル基を意味する。
本明細書で使用されている「アルコキシ」又は「低級アルコキシ」という用語は、自らに結合した酸素原子を有するアルキル基を意味する。代表的なアルコキシ基は、1~約6個の炭素原子を有する基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert-ブトキシ等を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ基等を含む。アルコキシという用語は、非置換又は置換アルコキシ基の両方、並びに過ハロゲン化アルキルオキシ基を含む。
「カルボニル」又は「カルボキシ」という用語は、二重結合で酸素原子に接続する炭素を含有する化合物及び部分を含む。カルボニルを含有する部分の例は、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物等を含む。
「アシル」という用語は、炭素原子を介して水素に結合しているカルボニル基(すなわち、ホルミル)、脂肪族基(C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、例えばアセチル)、シクロアルキル基(C3~C8シクロアルキル)、ヘテロ環式基(C3~C8ヘテロシクロアルキル及びC5~C6ヘテロアリール)、芳香族基(C6アリール、例えばベンゾイル)等を指す。アシル基は、非置換又は置換アシル基(例えばサリチロイル)であってよい。
「置換」又は「で置換される」は、そのような置換が、置換される原子及び置換基の容認される価数に従い、置換により安定な化合物、すなわち、例えば再配置、環化、脱離等により自発的に変換をきたさない化合物が生じるという暗黙の条件を含むことは理解されるべきである。本明細書で使用されている、「置換される」という用語は、有機化合物の許容される置換基すべてを含むことを意味する。広義の態様では、許容される置換基は、有機化合物の非環式及び環状、分岐状及び非分岐、炭素環式及びヘテロ環式、芳香族及び非芳香族置換基を含む。許容される置換基は、1個又は複数であり得る。「置換される」という用語は、先述の基のいずれかに関連する場合、1つ又は複数の位置において、置換基、例えばアシル、アミノ(単純なアミノ、モノ及びジアルキルアミノ、モノ及びジアリールアミノ並びにアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(カルバモイル及びウレイドを含む)、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルボキシレート、アミノカルボニル、モノ及びジアルキルアミノカルボニル、シアノ、アジド、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオカルボニル、チオカルボキシレート、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、オキソ、グアニジン、イミノ、ホルミル等で置換されている基を指す。上の置換基のいずれかは、許容される場合、例えば、基が、アルキル基、アリール基、又はその他を含有する場合、更に置換され得る。
「溶媒和物」という用語は、有機又は無機を問わず、化合物と1個又は複数の溶媒分子の物理的会合を指す。この物理的会合は、水素結合を含む。ある例では、溶媒和物は、例えば、1個又は複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離することが可能である。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。模範的な溶媒和物は、水和物、エタノレート、メタノレート、ヘミエタノレート等を含むが、それらに限定されない。
同位体濃縮は、所定の元素の同位体の相対的存在比が変わり、ひいては、ある特定の同位体として、濃縮した(すなわち増加した)元素のある形態が生成され、他の同位体の形態として、減少又は激減することによるプロセスである。本明細書で使用されている「同位体濃縮」化合物又は誘導体は、1つ又は複数の特定の同位体形態が増加した、すなわち、1つ又は複数の特定の同位体として、1つ又は複数の元素が濃縮した(すなわち、増加した)化合物を指す。一般的に、同位体濃縮化合物又は誘導体では、化合物の特定の位置で、元素の特定の同位体形態が増加する。しかし、化合物において同位体形態の2つ以上の元素が増加し得ることは、理解されるべきである。更に、同位体濃縮化合物は、特定の同位体1つ超、元素1つ超、又はその両方について濃縮した同位体濃縮形態の混合物であり得る。
通常の条件下で、重水素(D又は2H)(質量が通常の同位体のもののおよそ2倍である、水素の安定な同位体)、窒素-15(15N)、炭素-13(13C)、酸素-18(18O)及び酸素-17(17O)の天然存在比は、それぞれ0.016%、0.37%、1.11%、0.204%及び0.037%である。本明細書で使用されている「同位体濃縮」化合物又は誘導体は、天然存在比の同位体形態より高いレベルの同位体形態を所有する。同位体濃縮のレベルは、特定の同位体形態の天然存在比に応じて変化させる。いくつかの実施形態では、化合物についての、又は化合物における元素についての同位体濃縮のレベルは、約2から約100モルパーセント(%)、例えば、約2%、約5%、約17%、約30%、約51%、約83%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98%超、約99%又は100%であり得る。一実施形態では、本発明の同位体濃縮化合物(式(A)、(I)、(II)、(III)又は(IV)のいずれか1つの化合物等)における同位体濃縮のレベルは、約5%以上、又は約10%以上である。別の実施形態では、本発明の同位体濃縮化合物における同位体濃縮のレベルは、約20%以上、又は約50%以上である。更に別の実施形態では、本発明の同位体濃縮化合物における同位体濃縮のレベルは、約75%以上、又は約90%以上である。更に別の態様では、本発明の同位体濃縮化合物における同位体濃縮のレベルは、約95%以上、又は100%である。特定の化合物、又は化合物の特定の元素についての同位体濃縮のレベルは、化合物の治療効能、治療的生体内分布、バイオアベイラビリティ、代謝、安定性、及び/又は薬物動態学的プロファイルを改善する目的で、化合物のいくつかの性質、例えば化学的、薬物動態学的及び治療プロファイルに基づいて選択されることは理解されるべきである。
本明細書で使用されている「天然存在比の元素」及び「天然存在比の原子」は、自然に最も多く見出される原子質量をそれぞれ有する元素又は原子を指す。例えば、天然存在比の水素は、1H(プロチウム)であり、天然存在比の窒素は、14Nであり、天然存在比の酸素は、16Oであり、天然存在比の炭素は、12Cである等。「非同位体濃縮」化合物は、化合物におけるすべての原子又は元素が、天然存在比の同位体である、すなわち、すべての原子又は元素が、自然に最も多く見出される原子質量を有する化合物である。これは、天然存在比の同位体ではない1つ又は複数の特定の同位体形態について、1つ又は複数の元素が濃縮している同位体濃縮化合物と対照的である。
本明細書で使用されている、「D」は、重水素(2H)を指し、「T」は、三重水素(3H)を指す。
化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される化合物の塩を意味する。本明細書で定義されている未変化体の遊離酸及び塩基の生物学的有効性、並びに性質を保つ、若しくは改善する、又は、分子上で、本質的に塩基性、酸性若しくは荷電した官能基を活用し、生物学的に、又はその他の点で望ましくないことがない化合物の塩が望ましい。薬学的に許容される塩の例は、例えば、Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci. 66、1~19頁(1977年)でも記載されている。そのような塩の非限定的な例は、以下を含む。
(1)無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸、カルボネート形成剤を添加することにより、塩基性若しくは正に荷電した官能基上で形成される酸付加塩等、又は、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、シュウ酸、グリコール酸、ピバル酸、t-ブチル酢酸、β-ヒドロキシ酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナプタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、3-フェニルプロピオン酸、ラウリルスルホン酸、ラウリル硫酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、エンボン(パモ)酸、パルモイック酸、パントテン酸、ラクトビオン酸、アルギン酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、グルタミン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、アスコルビン酸、ステアリン酸、ムコン酸等と形成される酸付加塩、
(2)酸性プロトンが未変化体に存在する場合に形成される塩基付加塩は、アルカリ金属イオン(例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム)、アルカリ土類イオン(例えば、マグネシウム、カルシウム、バリウム)若しくは他の金属イオン、例えばアルミニウム、亜鉛、鉄等を含む金属イオンにより置き換えられる、又は、有機塩基、例えばアンモニア、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミン、ピペラジン、クロロプロカイン、プロカイン、コリン、リジン等に配位する。
(1)無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸、カルボネート形成剤を添加することにより、塩基性若しくは正に荷電した官能基上で形成される酸付加塩等、又は、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、シュウ酸、グリコール酸、ピバル酸、t-ブチル酢酸、β-ヒドロキシ酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナプタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、3-フェニルプロピオン酸、ラウリルスルホン酸、ラウリル硫酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、エンボン(パモ)酸、パルモイック酸、パントテン酸、ラクトビオン酸、アルギン酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、グルタミン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、アスコルビン酸、ステアリン酸、ムコン酸等と形成される酸付加塩、
(2)酸性プロトンが未変化体に存在する場合に形成される塩基付加塩は、アルカリ金属イオン(例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム)、アルカリ土類イオン(例えば、マグネシウム、カルシウム、バリウム)若しくは他の金属イオン、例えばアルミニウム、亜鉛、鉄等を含む金属イオンにより置き換えられる、又は、有機塩基、例えばアンモニア、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミン、ピペラジン、クロロプロカイン、プロカイン、コリン、リジン等に配位する。
薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性又は酸性部分を含有する未変化体から合成され得る。一般的に、そのような塩は、水若しくは有機溶媒中、又は2つの混合物中で、化合物の遊離酸又は塩基形態と、化学量論量の適切な塩基又は酸を反応させることにより調製される。塩は、化合物の最終単離若しくは精製中にin situで、又は、遊離酸又は塩基形態の化合物と、対応する望ましい塩基若しくは酸を別々に反応させること、並びに、このように形成された塩を単離することにより調製され得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、これらが「分子内塩」であるため、アニオン性基に共有結合したカチオン性基を含有する両性イオン化合物も含む。本明細書に記載されている化合物の酸、塩、塩基、並びに他のイオン性及び非イオン性形態のすべてが包含されるように意図されていることは理解されるべきである。例えば、化合物が、本明細書において酸として示されている場合、化合物の塩の形態も包含される。同じく、化合物が塩として示されている場合、酸及び/又は塩基形態も包含される。
本明細書で使用されている「AUC」は、化合物を対象に投与した後の時間に応じて、対象からの生体試料における化合物の濃度を表す曲線下面積を指す。そのような生体試料の非限定的な例は、生物学的流体、例えば血漿、血液、脳脊髄液(CSF)及び唾液、器官ホモジネート、例えば脳及び肝臓ホモジネート等を含む。AUCは、様々な時間間隔で、方法、例えば、液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析(LC/MS/MS)を使用して、生体試料、例えば血漿、血液、CSF又は脳ホモジネートにおける化合物の濃度を測定すること、及び、濃度対時間曲線下の面積を計算することにより決定できる。薬物濃度対時間曲線からAUCを計算する適切な方法は、当業界で周知である。本開示に関連性があるものとして、GlcNBuのAUCは、本明細書に記載されている化合物を対象に経口投与した後で、対象の血漿、血液又は組織ホモジネートGlcNBuの濃度を測定することにより決定できる。
「バイオアベイラビリティ」は、化合物又はそのプロドラッグを対象に投与した後での、対象の全身循環に達する化合物の速度及び量を指し、これは、例えば、化合物に対する血漿又は血中濃度対時間プロファイルを評価することにより判定できる。血漿又は血中濃度対時間曲線を特徴付けるのに有用なパラメータは、曲線下面積(AUC)、最高血中濃度到達時間(Tmax)、及び最大化合物濃度(Cmax)を含む。「Cmax」は、ある用量の化合物を対象に投与した後での、対象の生体試料における化合物の最高濃度である。「Tmax」は、ある用量の化合物を対象に投与した後での、対象の生体試料における化合物の最高濃度(Cmax)までの時間である。「t1/2」は、ある用量の化合物を対象に投与した後での、対象の生体試料における化合物の最終排出半減期である。バイオアベイラビリティは、静脈内(IV)投与後における化合物のAUCに対する、特定の投与様式(例えば経口)に対しての化合物のAUCの割合における比を指すF(%)として表現されることが多い。
「生物学的等価性」は、同等な用量の作用剤を患者に投与した後における、治療剤、例えば化合物を吸収する速度及び規模の等価性を指す。本明細書で使用されている、2つの血漿又は血中濃度プロファイルは、2つのプロファイルの平均反応の比に対する90%信頼区間が、0.8及び1.25の限度内である場合、生物学的に等価である。平均反応は、プロファイルの特性パラメータ、例えばCmax、Tmax又はAUCの少なくとも1つを含む。
本明細書で使用される「有効量」という用語は、単一又は複数回用量を対象に投与した場合、対象において望ましい治療、診断又は予後効果を示す治療剤、例えば化合物の量又は用量を指す。有効量は、公知の技術を使用して、主治医又は診断医により、及び、類似した状況下で得られた観察結果により容易に決定できる。投与される化合物の有効量又は用量を決定する場合、対象の体格、年齢、及び全般的健康、関与する特定の疾患、関与の程度、又は処置される疾患若しくは状態の重症度、個々の対象の反応、投与される特定の化合物、投与様式、投与される調製物のバイオアベイラビリティ特性、選択される投与レジメン、併用薬の使用、並びに他の関連性がある問題を含むが、それらに限定されないいくつかの要因が考えられる。
「薬学的に許容される」は、この用語が説明する薬物、医薬、不活性成分等が、妥当な利益/危険性比に見合った、過度の毒性、配合禁忌、不安定性、刺激、アレルギー反応等なしでヒト及び動物の細胞又は組織と接触する使用に適していることを指す。これは、一般に、動物、より詳細にはヒトにおける使用に関して、連邦政府若しくは州政府の規制当局、又は、米国薬局方若しくは一般的に認識された薬局方に挙げられる規制当局によって承認された、又は承認可能な化合物又は組成物を指す。
「薬学的に許容されるビヒクル」は、化合物と投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル又は担体を指す。「薬学的に許容されるビヒクル」及び「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書で互換的に使用される。
「医薬組成物」は、投与様式の性質及び剤形に応じて、本明細書に記載されている化合物、並びに、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、賦形剤又はビヒクル、例えば保存剤、フィラー、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤、分注剤等を含む少なくとも1つの成分を含む組成物を指す。「防止すること(Preventing)」又は「防止(prevention)」は、疾患又は障害に罹る危険性(又は罹患性)の尤度の少なくとも低下を指すように意図されている(すなわち、疾患に曝露し得る、又は罹りやすくなり得るが、疾患の症状をまだきたしていない、又は提示していない患者において疾患の臨床症状の少なくとも1つが発症しないようにする)。
任意の疾患又は障害の「処置すること(Treating)」又は「処置(treatment)」は、いくつかの実施形態では、少なくとも1つの疾患又は障害を改良することを指す(すなわち、疾患、又はその臨床症状の少なくとも1つの発症を停止又は抑制する)。ある実施形態では「処置すること」又は「処置」は、患者により識別可能又は不可能なことがある、少なくとも1つの物理的パラメータを改良することを指す。ある実施形態では、「処置すること」又は「処置」は、疾患又は障害を、物理的に(例えば、識別可能な症状の安定化)、生理学的に(例えば、物理的パラメータの安定化)、又はその両方で阻害することを指す。いくつかの実施形態では、「処置すること」又は「処置」は、クオリティオブライフを改善すること、又は、それを必要とする対象において、骨又は関節の障害、例えば骨粗鬆症又は関節炎の症状又は副作用を低下させることを指す。「治療有効量」は、疾患を処置又は防止するために対象に投与される場合に、疾患のそのような処置又は防止を遂行するのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに処置又は防止される疾患を有する対象の年齢、体重等に応じて変化する。本明細書で使用されている「治療有効量」という用語は、骨又は関節の疾患、例えば 骨粗鬆症、骨減少症又は関節炎の1つ又は複数の原因、症状又は合併症を防止する、処置する、阻害する、低下させる、改良する又は取り除くのに十分な化合物又は組成物の量を指す。ある実施形態では、望ましい治療効果は、対象において以下の1つ又は複数を獲得することである。軟骨形成の増強、軟骨細胞の細胞増殖又は成長の増強、関節のこわばりの低下、移動度の増加又は移動度の制約低下、グリコサミノグリカンの生成増強、骨塩量(BMD)の増加、骨微細構造及び/又は骨結合性の改善、並びに骨折の危険性の低下。
「治療有効性」は、化合物又は組成物が望ましい治療効果を得る能力を意味する。本明細書で使用されている「治療有効性の向上」という用語は、特定の活性治療剤により得られる治療効果の向上を指す。ある実施形態では、「治療有効性の向上」は、治療剤の薬物動態の改善、例えば、治療剤を用いて望ましい治療効果を獲得する能力が、改善又は向上するような、1つ又は複数の標的薬物動態学的パラメータの獲得を指す。いくつかの実施形態では、「治療有効性の向上」は、以下の1つ又は複数の向上を意味する。対象において、GlcNBuそのものの投与と比較した、GlcNBuのバイオアベイラビリティ、血液又は血漿におけるGlcNBuのAUC、GlcNBuのCmax、GlcNBuのTmax、GlcNBuのt1/2、GlcNBuの生体内分布、選択された組織におけるGlcNBuのレベル、及び/又はGlcNBuの生体吸収性。いくつかの実施形態では、「治療有効性の向上」は、以下の1つ又は複数の低下を意味する。対象において、GlcNBuそのものの投与と比較した、GlcNBuの代謝及びGlcNBuの副作用。いくつかの実施形態では、「治療有効性の向上」は、対象において望ましい治療効果を得るのに十分な化合物又は組成物の用量及び/又は投与の頻度が減少することを意味する。
「対象」という用語は、哺乳動物及びヒト、特にヒトを含む動物を含む。
「プロドラッグ」という用語及び等価な表現は、in vitro又はin vivoで、直接的に、又は間接的に活性型に変換され得る作用剤を指す(例えば、R. B. Silverman、1992年、「The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action」、Academic Press、第8章。Bundgaard, Hans編、Neth.(1985年)、「Design of Prodrugs」. 360頁、Elsevier、Amsterdam。Stella, V.、Borchardt, R.、Hageman, M.、Oliyai, R.、Maag, H.、Tilley, J.(編)(2007年)、「Prodrugs:Challenges and Rewards」、XVIII、1470頁、Springerを参照されたい)。プロドラッグを使用して、生体内分布、又は、特定の作用剤に対する薬物動態を変えることができる(例えば、典型的には、プロテアーゼの反応部位に入らない作用剤を可能にする)。化合物を修飾してプロドラッグを形成するために、幅広い基、例えば、エステル、エーテル、リン酸塩等が使用されている。プロドラッグが対象に投与される場合、基は、酵素的又は非酵素的に、還元的に、酸化的に若しくは加水分解的に、又は別の方法で開裂されて、活性型が明らかになる。本明細書で使用されている、「プロドラッグ」は、薬学的に許容されるそれらの塩、又は薬学的に許容される溶媒和物、並びに、先述のいずれかの結晶形態を含む。プロドラッグは、必ずではないが、活性型に変換されるまで薬理学的に不活性なことが多い。
「エステル」という用語は、通常は、カルボン酸又はスルホン酸とアルコールの間の、水の脱離を通常伴う反応によりそれぞれ形成される、式RCOOR(カルボン酸エステル)又は式RSO3R'(スルホン酸エステル)により表すことができる化合物を指す。
「アミノ酸」という用語は、一般的に、カルボン酸基及びアミン基の両方を含む有機化合物を指す。「アミノ酸」という用語は、「天然」及び「非天然」又は「天然ではない」アミノ酸の両方を含む。更に、アミノ酸という用語は、O-アルキル化及びN-アルキル化アミノ酸、並びに、窒素又は酸素を含有する側鎖(例えばLys、Cys又はSer)を有し、窒素又は酸素原子がアシル化又はアルキル化しているアミノ酸を含む。アミノ酸は、純粋L又はD異性体であっても、ラセミ混合物を含む(がそれに限定されない)L及びD異性体の混合物であってもよい。
「天然アミノ酸」という用語及び等価な表現は、天然に存在するタンパク質に普通に見出されるL-アミノ酸を指す。天然アミノ酸の例は、アラニン(Ala)、システイン(Cys)、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、フェニルアラニン(Phe)、グリシン(Gly)、ヒスチジン(His)、イソロイシン(Ile)、リジン(Lys)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、アスパラギン(Asn)、プロリン(Pro)、グルタミン(Gln)、アルギニン(Arg)、セリン(Ser)、トレオニン(Thr)、バリン(Val)、トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、β-アラニン(β-Ala)及びγ-アミノ酪酸(GABA)を含むが、それらに限定されない。
「非天然アミノ酸」という用語は、D型、並びにα-及びβ-アミノ酸誘導体を含む、天然アミノ酸の任意の誘導体を指す。「非天然アミノ酸」及び「天然ではないアミノ酸」という用語は、本明細書で互換的に使用される。あるアミノ酸、例えば、本明細書で天然ではないアミノ酸として分類されるヒドロキシプロリンは、ある生物又は特定のタンパク質内で、自然に見出され得ることは注目される。ペプチドの固相合成に即時使用するのに適切な、多くの異なる保護基を有するアミノ酸が市販されている。最も普通な天然に存在するアミノ酸20種に加えて、以下の天然ではないアミノ酸及びアミノ酸誘導体の例は、本発明に従って使用され得る(丸括弧内は広く普及した略語)。2-アミノアジピン酸(Aad)、3-アミノアジピン酸(β-Aad)、2-アミノ酪酸(2-Abu)、α,β-デヒドロ-2-アミノ酪酸(8-AU)、1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸(ACPC)、アミノイソ酪酸(Aib)、3-アミノイソ酪酸(β-Aib)、2-アミノ-チアゾリン-4-カルボン酸、5-アミノ吉草酸(5-Ava)、6-アミノヘキサン酸(6-Ahx)、2-アミノヘプタン酸(Ahe)、8-アミノオクタン酸(8-Aoc)、11-アミノウンデカン酸(11-Aun)、12-アミノドデカン酸(12-Ado)、2-アミノ安息香酸(2-Abz)、3-アミノ安息香酸(3-Abz)、4-アミノ安息香酸(4-Abz)、4-アミノ-3-ヒドロキシ-6-メチルヘプタン酸(スタチン、Sta)、アミノオキシ酢酸(Aoa)、2-アミノテトラリン-2-カルボン酸(ATC)、4-アミノ-5-シクロヘキシル-3-ヒドロキシペンタン酸(ACHPA)、パラ-アミノフェニルアラニン(4-NH2-Phe)、2-アミノピメリン酸(Apm)、ビフェニルアラニン(Bip)、パラ-ブロモフェニルアラニン(4-Br-Phe)、オルト-クロロフェニルアラニン(2-C1-Phe)、メタ-クロロフェニルアラニン(3-Cl-Phe)、パラ-クロロフェニルアラニン(4-C1-Phe)、メタ-クロロチロシン(3-C1-Tyr)、パラ-ベンゾイルフェニルアラニン(Bpa)、tert-ブチルグリシン(TLG)、シクロヘキシルアラニン(Cha)、シクロヘキシルグリシン(Chg)、デスモシン(Des)、2,2-ジアミノピメリン酸(Dpm)、2,3-ジアミノプロピオン酸(Dpr)、2,4-ジアミノ酪酸(Dbu)、3,4-ジクロロフェニルアラニン(3,4-C1-2-Phe)、3,4-ジフルオロルフェニルアラニン(3,4-F2-Phe)、3,5-ジヨードチロシン(3,5-I2-Tyr)、N-エチルグリシン(EtGly)、N-エチルアスパラギン(EtAsn)、オルト-フルオロフェニルアラニン(2-F-Phe)、メタ-フルオロフェニルアラニン(3-F-Phe)、パラ-フルオロフェニルアラニン(4-F-Phe)、メタ-フルオロチロシン(3-F-Tyr)、ホモセリン(Hse)、ホモフェニルアラニン(Hfe)、ホモチロシン(Htyr)、ヒドロキシリジン(Hyl)、アロ-ヒドロキシリジン(aHyl)、5-ヒドロキシトリプトファン(5-OH-Trp)、3-又は4-ヒドロキシプロリン(3-又は4-Hyp)、パラ-ヨードフェニルアラニン(4-I-Phe)、3-ヨードチロシン(3-I-Tyr)、インドリン-2-カルボン酸(Idc)、イソデスモシン(Ide)、アロ-イソロイシン(a-Ile)、イソニペコチン酸(Inp)、N-メチルイソロイシン(Melle)、N-メチルリジン(MeLys)、メタ-メチルチロシン(3-Me-Tyr)、N-メチルバリン(MeVal)、1-ナフチルアラニン(1-Nal)、2-ナフチルアラニン(2-Nal)、パラ-ニトロフェニルアラニン(4-NO2-Phe)、3-ニトロチロシン(3-NO2-Tyr)、ノルロイシン(Nle)、ノルバリン(Nva)、オルニチン(Orn)、オルト-ホスホチロシン(H2PO3-Tyr)、オクタヒドロインドール-2-カルボン酸(Oic)、ペニシラミン(Pen)、ペンタフルオロフェニルアラニン(F5-Phe)、フェニルグリシン(Phg)、ピペコリン酸(Pip)、プロパルギルグリシン(Pra)、ピログルタミン酸(PGLU)、サルコシン(Sar)、テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(Tic)、チエニルアラニン及びチアゾリジン-4-カルボン酸(チオプロリン、Th)。
本明細書で提供される化合物に関して、いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩を含むその塩も包含されることが意図されている。当業者は、多くの塩の形態(例えば、TFA塩、テトラゾリウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩)が考えられ、適切な塩が、当業界で公知の考察に基づいて選択されることを承知する。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸及び塩基、並びに有機酸及び塩基を含む、薬学的に許容される非毒性酸又は塩基から調製される塩を指す。例えば、塩基性窒素を含有する化合物では、塩は、無機及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から調製され得る。本発明の化合物に適切な薬学的に許容される酸付加塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、安息香酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、エテンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等を含むが、それらに限定されない。化合物が、酸性側鎖を含有する場合、本発明の化合物に適切な薬学的に許容される塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られる金属塩、又は、リジン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)及びプロカインから作られる有機塩を含むが、それらに限定されない。
組成物
ある実施形態では、本発明の化合物、例えば、式(A)、及び(I)~(IV)のいずれか1つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、エステル、もしく溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。ある実施形態では、Table 1、2及び3(表1、2及び3)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。別の実施形態では、式(A)、及び(I)~(IV)のいずれか1つの化合物、若しくはTable 1、2及び3(表1、2及び3)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含むが、但し、化合物がN-アセチルグルコサミンに由来しないことが条件である医薬組成物が提供される。
ある実施形態では、本発明の化合物、例えば、式(A)、及び(I)~(IV)のいずれか1つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、エステル、もしく溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。ある実施形態では、Table 1、2及び3(表1、2及び3)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。別の実施形態では、式(A)、及び(I)~(IV)のいずれか1つの化合物、若しくはTable 1、2及び3(表1、2及び3)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含むが、但し、化合物がN-アセチルグルコサミンに由来しないことが条件である医薬組成物が提供される。
医薬組成物の調製は、当業界で公知なように実行できる(例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第20版、2000年を参照されたい)。例えば、治療化合物及び/又は組成物は、1つ又は複数の固体又は液体医薬担体物質及び/又は添加剤(又は補助物質)と共に、並びに必要に応じて、治療的又は予防的作用を有する他の医薬活性化合物と組み合わせて、ヒト又は獣医学の薬として使用できる適切な投与形態又は剤形にする。医薬品は、添加剤も含有し得、その多く、例えばフィラー、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、防腐剤、甘味料、着色剤、香味料、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、デポー効果を達成するための作用剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤及び/又は抗酸化剤は、当業界で公知である。
「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書に記載されている任意の担体、希釈剤、アジュバント、賦形剤又はビヒクルが包含されるように意図されている。懸濁剤の例は、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物を含むが、限定されない。微生物の作用防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等により確保できる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等も含むことが望ましくなり得る。注入可能な医薬品形態の持続的吸収は、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを使用することにより引き起こせる。適切な担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール、適切なその混合物、植物油(例えばオリーブ油)及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルを含むが、それらに限定されない。賦形剤の例は、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含むが、それらに限定されない。崩壊剤の例は、デンプン、アルギン酸及びある複合シリケートを含むが、それらに限定されない。潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、滑石並びに高分子量ポリエチレングリコールを含むが、それらに限定されない。
薬学的に許容される担体は、生理学的に適合可能な任意の、及びすべての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤等を含み得る。一実施形態では、担体は、経口投与に適している。或いは、担体は、静脈内、腹腔内、筋肉内、舌下又は非経口投与に適していることがある。他の実施形態では、担体は、局所投与、経皮投与、又は吸入による投与に適している。薬学的に許容される担体は、無菌水溶液又は分散体、及び、注入可能な無菌溶液又は分散体を即時調製するための無菌粉末を含み得る。医薬活性物質に対するそのような媒体及び作用剤の使用は、当業界で周知である。任意の従来の媒体又は作用剤が活性化合物と混合できない場合を除き、本明細書で提供される医薬組成物におけるその使用が想定される。
本明細書で提供される医薬組成物は、例えば丸剤、錠剤、ラッカー塗装錠剤、糖コーティング錠剤、粒剤、ハード及びソフトゼラチンカプセル剤、水性、アルコール性若しくは油性液剤、シロップ剤、エマルション剤又は懸濁剤の形態で経口的に、或いは、例えば坐剤の形態で直腸的に投与され得る。投与は、注入又は注射用液剤の形態で、非経口、例えば皮下、筋肉内又は静脈内でも実行できる。他の適切な投与形態は、例えば軟膏剤、クリーム剤、チンキ剤、スプレー剤若しくは経皮的治療系の形態の経皮若しくは局所投与、又は経鼻スプレー剤若しくはエアロゾル混合物の形態の吸入投与、又は例えば、マイクロカプセル剤、インプラント剤若しくはウエハ剤である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、経口投与に適している。例えば、医薬組成物は、ハードシェルゼラチンカプセル剤、ソフトシェルゼラチンカプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、散剤、粒剤、ペレット剤、トローチ剤又は糖衣錠剤の形態であってよい。或いは、医薬組成物は、液剤、水性液体懸濁剤、非水性液体懸濁剤、水中油液体エマルション剤、油中水液体エマルション剤、エリキシル剤、シロップ剤、軟膏剤、又は医用パッチ剤の形態であり得る。医薬組成物は、腸溶性コーティングされていてもいなくてもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、制御放出、例えば、遅延又は延長放出のために配合される。
更なる実施形態では、化合物及びその組成物は、複数回投与形態、すなわち、経口投与用の1つ又は複数のビーズ又はミニタブレット群を含む、複数の微粒子剤形の形態(例えば、回転錠剤プレスを使用して調製したハードゼラチンカプセル剤又は従来の錠剤)で配合され得る。従来の錠剤は、胃の中に入ると急速に分散する。1つ又は複数のコーティングしたビーズ又はミニタブレット群は、従来の錠剤に適切な賦形剤(例えば、結合剤、希釈剤/フィラー及び崩壊剤)と共に錠剤に圧縮してよい。
化合物及び化合物の組成物の錠剤、丸剤、ビーズ又はミニタブレットは、遅延又は延長放出を含む制御放出の利点がある剤形を得るために、若しくは、胃の酸条件から保護するために、コーティングしてもよく、別の方法で化合してもよい。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含み得、後者は、前者を覆うコーティングの形態である。2つの成分は、内側用量の放出を制御するポリマー層により分離できる。
ある実施形態では、層は、少なくとも1つの腸溶性ポリマーを含み得る。更なる実施形態では、層は、少なくとも1つの水不溶性ポリマーと組み合わせた少なくとも1つの腸溶性ポリマーを含み得る。なお更なる実施形態では、層は、少なくとも1つの水溶性ポリマーと組み合わせた少なくとも1つの腸溶性ポリマーを含み得る。なお更なる実施形態では、層は、細孔形成剤と組み合わせた少なくとも1つの腸溶性ポリマーを含み得る。
ある実施形態では、層は、少なくとも1つの水不溶性ポリマーを含み得る。なお更なる実施形態では、層は、少なくとも1つの水溶性ポリマーと組み合わせた少なくとも1つの水不溶性ポリマーを含み得る。なお更なる実施形態では、層は、細孔形成剤と組み合わせた少なくとも1つの水不溶性ポリマーを含み得る。
水溶性ポリマーの代表的な例は、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ポリエチレングリコール等を含む。
腸溶性ポリマーの代表的な例は、セルロース及びその誘導体のエステル(酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート)、ポリビニルアセテートフタレート、pH感受性メタクリル酸-メチルメタクリレートコポリマー及びセラックを含む。これらのポリマーは、乾燥粉末又は水性分散体として使用され得る。使用できる市販材料の一部は、Rohm Pharma社により製造されたEudragit(LI 00、SI 00、L30D)、Eastman Chemical Co.社のCellacefate(酢酸フタル酸セルロース)、FMC Corp.社のAquateric(酢酸フタル酸セルロース水性分散体)及びShin Etsu K.K.社のAqoat(ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート水性分散体)の商標名で販売されているメタクリル酸コポリマーである。
有用な水不溶性ポリマーの代表的な例は、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル(例えば、BASF社のKollicoat SR#30D)、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルアクリレート及びメチルメタクリレート系に基づく中性コポリマー、アクリル及びメタクリル酸エステルと四級アンモニウム基のコポリマー、例えばEudragit NE、RS及びRS30D、RL又はRL30D等を含む。
上のポリマーのいずれも、1つ又は複数の薬学的に許容される可塑剤で更に可塑化してよい。可塑剤の代表的な例は、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリ-n-ブチル、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド等又はそれらの混合物を含む。可塑剤は、使用される場合、ポリマーに対して約3から30質量%、より典型的には約10から25質量%を含み得る。可塑剤のタイプ及びその含有量は、ポリマー及びコーティング系の性質(例えば、水性又は溶媒系、溶液又は分散体系、及び全固形分)によって決まる。
医薬組成物は、典型的には、製造及び保存条件下で無菌かつ安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルション、リポソーム、又は、高い薬物濃度に適切な他の秩序ある構造として配合され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等)、並びに適切なそれらの混合物を含有する溶媒又は分散媒体であってよい。適正な流動性は、例えば、コーティング、例としてレシチンを使用することにより、分散体のケースでは、必要とされる粒径を維持することにより、また界面活性剤を使用することにより、維持され得る。多くのケースでは、組成物中に、等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例としてマンニトール、ソルビトール、又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注入可能な組成物の持続的吸収は、組成物において、吸収を遅延させる作用剤、例えば、モノステアリン酸塩及びゼラチンを含むことにより引き起こされ得る。更に、化合物は、時限放出配合物として、例えば、徐放性ポリマーを含む組成物として、投与され得る。化合物は、急速な放出から保護する担体、例えば、インプラント及びマイクロカプセル化送達系を含む制御放出配合物と調製できる。生分解性の、生体適合性があるポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸及びポリ乳酸とポリグリコールのコポリマー(PLG)が使用できる。
そのような配合物を調製するための多くの方法は、当業者には一般的に知られている。注入可能な無菌溶液は、化合物、例えば本明細書で提供される式(A)、及び(I)~(IV)の化合物を、必要とされる量で、適切な溶媒中に、必要に応じて、上で列挙されている原料の1つ又はその組合せと組み込み、続いて濾過滅菌することにより調製され得る。一般的に、分散体は、塩基性分散媒体及び上に列挙されているものから必要とされる他の原料を含有する活性化合物を無菌ビヒクル中に組み込むことにより調製される。注入可能な無菌溶液を調製するための無菌粉末のケースでは、普通の調製方法は、真空乾燥及びフリーズドライであり、これにより、その溶液を無菌濾過する前に、活性成分の粉末と任意の追加の望ましい原料が得られる。化合物は、溶解度を増強する1つ又は複数の追加の化合物とも配合できる。
投与の容易さ及び投与量の均一性のために、組成物(例えば非経口組成物)を投与単位形態で配合するのは有利なことが多い。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の動物に対する単一投与量として適切な物理的に個別の単位を指し、各単位は、望ましい治療効果を生じるように計算された所定の量の活物質を適切な医薬担体と合わせて含有する。本発明の投与単位形態についての詳細は、変化させてよく、(a)治療化合物独自の特性、及び達成される詳細な治療効果、並びに(b)そのような治療化合物を化合する技術に固有の限定によって定められ、直接的に依存する。投与量は、以下で更に論じられている。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている有効量の化合物及び/又は組成物、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。ある実施形態では、本明細書に記載されている化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む、骨又は関節の障害を処置又は防止するための医薬組成物が提供される。ある実施形態では、本明細書に記載されている化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む、骨粗鬆症を処置又は防止するための医薬組成物が提供される。ある実施形態では、本明細書に記載されている化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む、関節炎を処置又は防止するための医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、有効量のGlcNBuプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。そのような組成物は、骨又は関節の障害、例えば骨粗鬆症及び関節炎を処置又は防止するために、並びに、本明細書に記載されている他の方法のために使用され得る。いくつかのそのような実施形態では、GlcNBuプロドラッグは、式(A)、及び(I)から(IV)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩であり得る。いくつかの実施形態では、プラセボ群メンバー、歴史的対照と、又は同一の対象で得られた後続のテスト間で比較して、本明細書で提供される化合物及び方法を使用して処置される対象の成績の間に測定可能な差が存在する場合、処置又は防止は、本発明の文脈内である。
単体で、又は、投与される1つ若しくは複数の活性化合物と組み合わせて使用される化合物及び/又は組成物の投与量又はその量は、個別のケースによって決まり、恒例により、最適な効果を達成するように個別の状況に適合されることは理解されるべきである。投与間隔及び投与レジメンは、当業者の管理権限内であり、適切な用量は、当技術分野の医師、獣医又は研究者の知識内のいくつかの要因によって決まる(例えば、Wellsら編、Pharmacotherapy Handbook、第2版、Appleton and Lange、Stamford、Conn.(2000年)、PDR Pharmacopoeia、Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000、上製本、Tarascon Publishing、Loma Linda、Calif.(2000年)を参照されたい)。例えば、投与間隔及び投与レジメンは、処置される障害の性質及び重症度によって、また、処置されるヒト又は動物の性別、年齢、体重及び個々の反応性、使用される化合物の効能及び作用持続時間、治療が短期か長期か予防的かどうか、並びに/又は、他の活性化合物が治療分子に加えて投与されるかどうかでも決まる。
したがって、化合物又は組成物の用量は、使用される化合物の活性、生物学的及び薬物動態学的性質並びに/又は副作用、対象の年齢、体重、全般的健康、性及び食生活、投与時間、投与経路、排出速度、及び適用可能な場合は任意の薬物の組合せ、臨床医が化合物に望む、対象に及ぼす効果と、投与される化合物の性質(例えばバイオアベイラビリティ、安定性、効力、毒性等)を含むが、それらに限定されない多様な要因に応じて変化する。そのような適切な用量は、当業界で公知なように決定できる。本発明に記載される化合物又は組成物の1つ又は複数がヒトに投与されることになる場合、医師は、例えば、最初は比較的低用量で処方し、続いて、適切な反応が得られるまで用量を増加させてよい。
本明細書で提供される組成物に使用するための化合物のそれぞれの用量に対して、詳細な限定はない。模範的な用量は、対象又は試料の質量キログラム当たりミリグラム又はマイクログラム量(例えば、キログラム当たり約50マイクログラムからキログラム当たり約3000ミリグラム、キログラム当たり約1ミリグラムからキログラム当たり約100ミリグラム、キログラム当たり約1ミリグラムからキログラム当たり約50ミリグラム、キログラム当たり約1ミリグラムからキログラム当たり約10ミリグラム、又はキログラム当たり約3ミリグラムからキログラム当たり約5ミリグラム)の化合物を含む。追加の模範的な用量は、約5から約500mg、約25から約300mg、約25から約200mg、約50から約150mg、又は約50、約100、約150mg、約200mg、約250mg、約500mg、約1000mg、約2000mg、及び約3000mgの用量を、また、例えば、1日1回若しくは1日2回で、又はそれより低い若しくは高い量を含む。
いくつかの実施形態では、成人に対する用量の範囲は、一般的に、経口で0.005mgから10g/日である。錠剤、又は個別の単位で用意される他の体裁の形態は、そのような投与量で、又は例えば、5mgから500mg、通常およそ10mgから200mgを含有する複数の同一単位として、有効な化合物(例えば、式I、式II又は式III)の量を都合よく含有できる。投与単位(例えば、経口投与単位)は、例えば1から30mg、1から40mg、1から100mg、1から300mg、1から500mg、2から500mg、3から100mg、5から20mg、5から100mg(例えば1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、1000mg、2000mg又は3000mg)の本明細書に記載されている化合物を含み得る。
いくつかの実施形態では、経口投与のための投与量の範囲は、一般的に、kg体重当たり化合物約0.001mgから約3000mgである。いくつかの実施形態では、経口用量は、kg体重当たり0.01mgから100mg、kg体重当たり0.1mgから50mg、kg体重当たり0.5mgから20mg、又はkg体重当たり1mgから10mgである。いくつかの実施形態では、経口用量は、kg体重当たり化合物5mgである。
本明細書で提供される化合物及び組成物の投与は、望ましい目的を達成するのに有効な投与量で、また、その期間にわたり、公知の手順を使用して実行できる。投与レジメンは、最適な治療反応を得るように調整できる。例えば、いくつかの分割用量は、1日1回投与でき、又は、用量は、治療状況の急迫事情によって指示されるように、比例的に減少できる。いくつかの実施形態では、化合物又は組成物は、対象において骨又は関節の疾患、例えば、骨粗鬆症又は関節炎を防止又は処置するのに十分な有効投与量で投与される。更に、化合物又は組成物は、任意の適切な経路又は手段を使用して、例えば、以下に限定されないが、経口、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、舌下、局所、経皮若しくは経鼻投与を経由して、吸入を経由して、又は当業界で公知の他の経路を経由して投与され得る。
本明細書で提供される化合物及び組成物は、上記の適切な様式のいずれかを使用して、1日1回、2回、3回又は4回投与してよい。また、ある実施形態では、本明細書に記載されている式のいずれかによる化合物を用いた投与又は処置は、数週間続けてよく、例えば、普通、処置は少なくとも2週間、4週間、8週間、12週間、16週間、20週間、24週間、28週間、32週間、36週間、40週間、44週間、48週間、52週間、56週間、60週間、64週間、68週間、72週間、76週間、80週間、84週間、88週間、92週間、96週間、100週間又は104週間続けられる。なお更なる実施形態では、本明細書に記載されている式のいずれかによる化合物を用いた投与又は処置は、数ヶ月間続けてよく、例えば、普通、処置は少なくとも2ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、8ヶ月、10ヶ月、12ヶ月、15ヶ月、18ヶ月、20ヶ月又は24ヶ月続けられる。なお更なる実施形態では、本明細書に記載されている式のいずれかによる化合物を用いた投与又は処置は、無制限に続けてよい。
治療方法
いくつかの実施形態では、骨又は関節の障害を処置又は防止する方法を必要とする対象において、それを処置又は防止する方法であって、本明細書に記載されている有効量の化合物、GlcNBuプロドラッグ、又はその医薬組成物を対象に投与し、その結果、骨又は関節の障害が、対象において防止又は処置される工程を含む方法が提供される。
いくつかの実施形態では、骨又は関節の障害を処置又は防止する方法を必要とする対象において、それを処置又は防止する方法であって、本明細書に記載されている有効量の化合物、GlcNBuプロドラッグ、又はその医薬組成物を対象に投与し、その結果、骨又は関節の障害が、対象において防止又は処置される工程を含む方法が提供される。
骨粗鬆症、骨減少症、及び/又は関節炎を含むが、それらに限定されない幅広い骨又は関節の障害が、本明細書で提供される方法により処置又は防止され得る。骨関節炎、炎症性関節炎 (例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎)、外傷性関節炎、変形性関節炎、及び異形成関節炎を含むが、それらに限定されない、多くのタイプの関節炎が公知であり、本明細書で提供される方法を使用して処置又は防止され得る。
ある実施形態では、対象における軟骨形成を増強させる方法が提供される。
ある実施形態では、対象における軟骨細胞の細胞増殖又は成長を増強させる方法が提供される。
ある実施形態では、対象における関節のこわばり及び/又は移動度の制約といった症状を軽減する方法が提供される。
ある実施形態では、対象におけるグリコサミノグリカンの生成を増強させる方法が提供される。
ある実施形態では、対象における骨塩量(BMD)を増加する方法が提供される。
ある実施形態では、対象における骨微細構造及び/又は骨結合性を改善する方法が提供される。
ある実施形態では、対象における低BMDを処置又は防止する方法が提供される。
ある実施形態では、対象における骨折の危険性を防止又は抑制する方法が提供される。
ある実施形態では、対象における骨折、例えば、弱い衝撃による骨折及び/又は強い衝撃による骨折を処置又は防止する方法が提供される。
いくつかの実施形態では、GlcNBuの治療有効性を向上させる方法を必要とする対象において、それを向上させる方法であって、本明細書に記載されている有効量の化合物、GlcNBuプロドラッグ、又はそれらの医薬組成物を対象に投与し、その結果、GlcNBuの投与と比較して、GlcNBuの治療有効性が向上する工程を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、以下の1つ又は複数は、GlcNBuそのものの投与と比較して、本明細書で提供される化合物、GlcNBuプロドラッグ、又は医薬組成物の投与により向上する。GlcNBuのバイオアベイラビリティ、血液又は血漿におけるGlcNBuのAUC、GlcNBuのCmax、GlcNBuのTmax、GlcNBuのt1/2、GlcNBuの治療的生体内分布、選択された組織におけるGlcNBuの治療レベル、並びに/又は対象におけるGlcNBuの生体吸収性。いくつかの実施形態では、以下の1つ又は複数は、GlcNBuそのものの投与と比較して、本明細書で提供される化合物、GlcNBuプロドラッグ、又は医薬組成物の投与により低下する。GlcNBuの代謝、及び対象におけるGlcNBuの副作用。
いくつかの実施形態では、対象におけるGlcNBuに対する、標的薬物動態学的パラメータを獲得する方法であって、本明細書に記載されている有効量の化合物、GlcNBuプロドラッグ、又はその医薬組成物を対象に投与し、その結果、GlcNBuに対する標的薬物動態学的パラメータが、対象において獲得される工程を含む方法が提供される。標的薬物動態学的パラメータの非限定的な例は、標的バイオアベイラビリティ、血液又は血漿におけるAUC、Cmax、Tmax、生体内分布、選択された組織におけるレベル、半減期(t1/2)、生体吸収性、及び代謝量又は速度を含む。薬物動態学的パラメータは、当業界で公知の方法を使用して計算され得る。
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物、例えばヒトである。
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、骨又は関節の障害を処置又は防止する方法を必要とする対象において、それを処置又は防止する方法であって、本明細書に記載されている有効量の化合物、GlcNBu プロドラッグ、又はその医薬組成物を、1つ又は複数の他の治療剤と組み合わせて対象に投与し、その結果、骨又は関節の障害が、対象において防止又は処置される工程を含む方法が提供される。本明細書で提供される化合物及び/又は組成物は、単体で、又は、骨粗鬆症、関節炎等に対する治療を含む、骨若しくは関節の障害に対する他の適切な治療と組み合わせて使用され得ることは理解されるべきである。骨又は関節の障害に対するそのような他の治療の非限定的な例は、ビスホスホネート、デノスマブ、カルシトニン、選択的エストロゲン受容体調節剤(SERM)、例えばラロキシフェン、テリパラチド、デュロキセチン、及び非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)を含む。本明細書に記載されている化合物及び/又は組成物は、単体で、又は、骨若しくは関節の障害に対する1つ若しくは複数の追加の治療と組み合わせて投与され得る。後者は、本明細書に記載されている化合物及び/又は組成物の投与の前、後又はそれと同時に投与してよい。
本発明は、以下の例を参照することでより容易に理解され、これらは、本発明を例証するために示され、いずれの手段でもその範囲を限定するとは解釈されない。
特に定義されていない限り、又は文脈からそうではないことが明らかでない限り、本明細書で使用される技術及び科学用語すべては、本発明が属する当業者により普通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものに類似した、又は等しい任意の方法及び材料は、本発明の実践又はテストに使用できることは理解されるべきである。
(実施例1)
2-N-ブチリル-6-O-(N,O-ビス(t-ブトキシカルボニル)-L-チロシル)-D-グルコサミンの調製(化合物1)。
水(50mL)中のL-チロシン(3.62g、20mmol、1eq.)の混合物に、撹拌下で、イソプロパノール(IPA、25mL)中のBoc2O(13.08g、60mmol、3eq.)の溶液を添加し、続いて、反応混合物のpHが12に達するまで、8M KOH水溶液を滴下添加した。混合物を、r.t.にて3h撹拌し、1M HCl水溶液でpH3に酸化し、次いで、酢酸エチル(100mL)で抽出した。続いて、有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、次いでロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、N,O-ビス(t-ブトキシカルボニル)-L-チロシン(7.68g、100%)を得た。この化合物(7.68g、20mmol、1eq.)をDMF(50mL)に添加し、続いて、N-ブチリル-D-グルコサミン(GlcNBu、4.98g、20mmol、1eq.)、N-ヒドロキシベンゾトリゾール(HOBt、4.05g、30mmol、1.5eq.)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDCI、7.64g、40mmol、2eq.)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、7.74g、60mmol、3eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、続いて、水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加した。有機層を分離し、水(50mL)、次いでブライン(50mL)で洗浄し、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM=1/50~1/40)で精製し、表題化合物(2.21g、17.9%)を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.95 (t, 3 H), 1.39 (s, 9 H), 1.52 (s, 9 H), 1.64 (dt, 2 H), 2.22 (t, 2 H), 2.92-2.96 (m, 0.8 H), 3.16-3.20 (m, 1 H), 3.34-3.52 (m, 1.2 H), 3.71 (t, 0.8 H), 3.87 (dd, 0.8 H), 4.01-4.04 (m, 0.8 H), 4.27-4.30 (m, 1 H), 4.40-4.49 (m, 1.8 H), 4.60 (d, 0.2 H), 5.10 (d, 0.8 H), 7.04 (d, 2 H), 7.26 (d, 2 H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 12.55, 18.96, 26.47, 27.27, 36.54, 37.49, 54.29, 55.00, 64.38, 69.23, 71.06, 79.30, 82.84, 91.22, 120.82, 129.99, 134.70, 150.03, 152.12, 156.40, 171.98, 175.14.
2-N-ブチリル-6-O-(N,O-ビス(t-ブトキシカルボニル)-L-チロシル)-D-グルコサミンの調製(化合物1)。
水(50mL)中のL-チロシン(3.62g、20mmol、1eq.)の混合物に、撹拌下で、イソプロパノール(IPA、25mL)中のBoc2O(13.08g、60mmol、3eq.)の溶液を添加し、続いて、反応混合物のpHが12に達するまで、8M KOH水溶液を滴下添加した。混合物を、r.t.にて3h撹拌し、1M HCl水溶液でpH3に酸化し、次いで、酢酸エチル(100mL)で抽出した。続いて、有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、次いでロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、N,O-ビス(t-ブトキシカルボニル)-L-チロシン(7.68g、100%)を得た。この化合物(7.68g、20mmol、1eq.)をDMF(50mL)に添加し、続いて、N-ブチリル-D-グルコサミン(GlcNBu、4.98g、20mmol、1eq.)、N-ヒドロキシベンゾトリゾール(HOBt、4.05g、30mmol、1.5eq.)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDCI、7.64g、40mmol、2eq.)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、7.74g、60mmol、3eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、続いて、水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加した。有機層を分離し、水(50mL)、次いでブライン(50mL)で洗浄し、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM=1/50~1/40)で精製し、表題化合物(2.21g、17.9%)を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.95 (t, 3 H), 1.39 (s, 9 H), 1.52 (s, 9 H), 1.64 (dt, 2 H), 2.22 (t, 2 H), 2.92-2.96 (m, 0.8 H), 3.16-3.20 (m, 1 H), 3.34-3.52 (m, 1.2 H), 3.71 (t, 0.8 H), 3.87 (dd, 0.8 H), 4.01-4.04 (m, 0.8 H), 4.27-4.30 (m, 1 H), 4.40-4.49 (m, 1.8 H), 4.60 (d, 0.2 H), 5.10 (d, 0.8 H), 7.04 (d, 2 H), 7.26 (d, 2 H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 12.55, 18.96, 26.47, 27.27, 36.54, 37.49, 54.29, 55.00, 64.38, 69.23, 71.06, 79.30, 82.84, 91.22, 120.82, 129.99, 134.70, 150.03, 152.12, 156.40, 171.98, 175.14.
(実施例2)
2-N-ブチリル-6-O-(N-(t-ブトキシカルボニル)-L-バリル)-D-グルコサミン(化合物2)の調製。
DMF(50mL)中のN-Boc-L-バリン(2.17g、10mmol、1eq.)の混合物に、GlcNBu(2.49g、10mmol、1eq.)、HOBt(1.62g、12mmol、1.2eq.)、EDCI(2.88g、15mmol、1.5eq.)及びDIPEA(3.88g、30mmol、3eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、続いて、水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加し、十分に混合した。有機層を分離し、続いて、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/35から1/30、v/v)で精製して、表題化合物を得た(1.43g、32.0%)。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.92-0.96 (m, 9 H), 1.44 (s, 9 H), 1.65 (dt, 2 H), 2.12 (tt, 1 H), 2.20-2.22 (m, 2 H), 3.42-3.50 (m, 1.3 H), 3.60 (t, 0.7 H), 3.70 (t, 0.3 H), 3.84 (dd, 0.3 H), 3.93-4.06 (m, 1.3 H), 4.22-4.27 (m, 1 H), 4.42-4.49 (m, 1 H), 4.58 (d, 0.7 H), 5.00 (d, 0.3 H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 13.94, 18.31, 19.59, 28.72, 31.96, 38.90, 39.29, 55.69, 58.64, 60.62, 65.39, 70.68, 72.68, 80.61, 92.59, 97.11, 158.25, 173.65, 176.52, 177.11.
2-N-ブチリル-6-O-(N-(t-ブトキシカルボニル)-L-バリル)-D-グルコサミン(化合物2)の調製。
DMF(50mL)中のN-Boc-L-バリン(2.17g、10mmol、1eq.)の混合物に、GlcNBu(2.49g、10mmol、1eq.)、HOBt(1.62g、12mmol、1.2eq.)、EDCI(2.88g、15mmol、1.5eq.)及びDIPEA(3.88g、30mmol、3eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、続いて、水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加し、十分に混合した。有機層を分離し、続いて、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/35から1/30、v/v)で精製して、表題化合物を得た(1.43g、32.0%)。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.92-0.96 (m, 9 H), 1.44 (s, 9 H), 1.65 (dt, 2 H), 2.12 (tt, 1 H), 2.20-2.22 (m, 2 H), 3.42-3.50 (m, 1.3 H), 3.60 (t, 0.7 H), 3.70 (t, 0.3 H), 3.84 (dd, 0.3 H), 3.93-4.06 (m, 1.3 H), 4.22-4.27 (m, 1 H), 4.42-4.49 (m, 1 H), 4.58 (d, 0.7 H), 5.00 (d, 0.3 H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 13.94, 18.31, 19.59, 28.72, 31.96, 38.90, 39.29, 55.69, 58.64, 60.62, 65.39, 70.68, 72.68, 80.61, 92.59, 97.11, 158.25, 173.65, 176.52, 177.11.
(実施例3)
2-N-ブチリル-6-O-(N-(N-Boc-L-グリシル)-L-バリル)-D-グルコサミン(化合物3)の調製。
ジクロロメタン(DCM、50mL)中の2-N-ブチリル-6-O-(L-バリル)-D-グルコサミン塩酸塩(その調製については実施例5を参照されたい、3.84g、10mmol、1eq.)の混合物に、トリエチルアミン(2.0g、20mmol、2eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて10min.撹拌し、続いて、N-Boc-グリシン N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(2.72g、10mmol、1eq.)を添加した。混合物を、1h撹拌し、ブラインでクエンチした。有機層を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/100から1/30)で精製し、表題化合物(3.81g、75.6%)を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.90-0.97 (m, 9 H), 1.45 (s, 9 H), 1.66 (dt, 2 H), 2.14-2.24 (m, 3 H), 3.38-3.46 (m, 0.7 H), 3.68-4.03 (m, 4.5 H), 4.24-4.58 (m, 3 H), 5.07 (s, 0.7 H), 5.48 (s, 0.3 H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 13.96, 18.29, 20.36, 28.69, 38.91, 44.42, 55.73, 59.02, 59.17, 65.12, 70.66, 72.43, 80.75, 92.62, 158.48, 172.63, 172.89, 176.54.
2-N-ブチリル-6-O-(N-(N-Boc-L-グリシル)-L-バリル)-D-グルコサミン(化合物3)の調製。
ジクロロメタン(DCM、50mL)中の2-N-ブチリル-6-O-(L-バリル)-D-グルコサミン塩酸塩(その調製については実施例5を参照されたい、3.84g、10mmol、1eq.)の混合物に、トリエチルアミン(2.0g、20mmol、2eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて10min.撹拌し、続いて、N-Boc-グリシン N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(2.72g、10mmol、1eq.)を添加した。混合物を、1h撹拌し、ブラインでクエンチした。有機層を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/100から1/30)で精製し、表題化合物(3.81g、75.6%)を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.90-0.97 (m, 9 H), 1.45 (s, 9 H), 1.66 (dt, 2 H), 2.14-2.24 (m, 3 H), 3.38-3.46 (m, 0.7 H), 3.68-4.03 (m, 4.5 H), 4.24-4.58 (m, 3 H), 5.07 (s, 0.7 H), 5.48 (s, 0.3 H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 13.96, 18.29, 20.36, 28.69, 38.91, 44.42, 55.73, 59.02, 59.17, 65.12, 70.66, 72.43, 80.75, 92.62, 158.48, 172.63, 172.89, 176.54.
(実施例4)
2-N-ブチリル-6-O-(N-(L-グリシル)-L-バリル)-D-グルコサミン塩酸塩(化合物4)の調製。
DCM(50mL)中の化合物3(5.05g、10mmol、1eq.)に、ジオキサン(5mL)中の4M HClを添加した。混合物を、室温にて(r.t.)1時間(h)撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターで除去し、表題化合物(4.41g、100.0%)を得た。1H NMR (D2O, 500 MHz) δ ppm 0.86-0.91 (m, 9 H), 1.57 (dt, 2 H), 2.12-2.17 (m, 3 H), 3.22-3.42 (m, 3 H), 3.50-3.57 (m, 2 H), 3.64 (t, 0.6 H), 3.74-3.77 (m, 0.6 H), 3.82-3.93 (m, 0.6 H), 3.14-3.53 (m, 3.3 H), 4.98 (t, 0.6 H).
2-N-ブチリル-6-O-(N-(L-グリシル)-L-バリル)-D-グルコサミン塩酸塩(化合物4)の調製。
DCM(50mL)中の化合物3(5.05g、10mmol、1eq.)に、ジオキサン(5mL)中の4M HClを添加した。混合物を、室温にて(r.t.)1時間(h)撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターで除去し、表題化合物(4.41g、100.0%)を得た。1H NMR (D2O, 500 MHz) δ ppm 0.86-0.91 (m, 9 H), 1.57 (dt, 2 H), 2.12-2.17 (m, 3 H), 3.22-3.42 (m, 3 H), 3.50-3.57 (m, 2 H), 3.64 (t, 0.6 H), 3.74-3.77 (m, 0.6 H), 3.82-3.93 (m, 0.6 H), 3.14-3.53 (m, 3.3 H), 4.98 (t, 0.6 H).
(実施例5)
2-N-ブチリル-6-O-(L-バリル)-D-グルコサミン塩酸塩(化合物5)の調製。
DCM(9mL)中の化合物2(0.9g、2mmol、1eq.)の撹拌した混合物に、ジオキサン(92.7mL)中の4M HClを添加した。混合物を、r.t.にて1h撹拌し、蒸発乾固し、表題化合物(0.77g、100%)を得た。1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.78-0.82 (m, 3 H), 0.96 (d, 6 H), 1.5 (dt, 2 H), 2.14-2.19 (m, 2 H), 2.25-2.32 (m, 1 H), 3.38-3.47 (m, 1.35 H), 3.56-3.69 (m, 1.35 H), 3.77-3.80 (m, 0.65 H), 3.99-4.00 (m, 1.75 H), 4.39-4.49 (m, 2 H), 4.63 (d, 0.4 H), 5.07 (d, 0.6 H);13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 12.51, 17.01, 17.15, 18.92, 29.28, 37.44, 37.87, 53.78, 56.30, 58.28, 64.66, 69.08, 69.76, 70.08, 70.32, 90.85, 94.93, 169.48, 177.54, 177.76; m/z(ESI+) 349.0.
2-N-ブチリル-6-O-(L-バリル)-D-グルコサミン塩酸塩(化合物5)の調製。
DCM(9mL)中の化合物2(0.9g、2mmol、1eq.)の撹拌した混合物に、ジオキサン(92.7mL)中の4M HClを添加した。混合物を、r.t.にて1h撹拌し、蒸発乾固し、表題化合物(0.77g、100%)を得た。1H NMR(CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.78-0.82 (m, 3 H), 0.96 (d, 6 H), 1.5 (dt, 2 H), 2.14-2.19 (m, 2 H), 2.25-2.32 (m, 1 H), 3.38-3.47 (m, 1.35 H), 3.56-3.69 (m, 1.35 H), 3.77-3.80 (m, 0.65 H), 3.99-4.00 (m, 1.75 H), 4.39-4.49 (m, 2 H), 4.63 (d, 0.4 H), 5.07 (d, 0.6 H);13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 12.51, 17.01, 17.15, 18.92, 29.28, 37.44, 37.87, 53.78, 56.30, 58.28, 64.66, 69.08, 69.76, 70.08, 70.32, 90.85, 94.93, 169.48, 177.54, 177.76; m/z(ESI+) 349.0.
(実施例6)
1,3,4,6-テトラ-O-2-N-ペンタブチリル-D-グルコサミン(化合物6)の調製。
ピリジン(15mL)中のGlcNBu(2.17g、5mmol、1eq.)の混合物に、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.06g、0.5mmol、0.1eq.)及び無水酪酸(3.96g、25mmol、5eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターで除去し、残留物を、シリカゲルカラム(EA/PE、1/10から1/3)で精製し、表題化合物(2.5g、94.3%)を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 0.86-0.99 (m, 15 H), 1.52-1.73 (m, 10 H), 2.03-2.081 (m, 2 H), 2.20-2.40 (m, 8 H), 3.76-3.79 (m, 0.4 H), 3.96-3.97 (m, 0.6 H), 4.06-4.23 (m, 2 H), 4.30-4.36 (m, 0.4 H), 4.44-4.48 (m, 0.6 H), 5.10-5.27 (m, 2 H), 5.49 (d, 1 H), 5.66 (d, 0.4 H), 6.20 (d, 0.6 H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ ppm 13. 64, 18.09, 18.39, 18.95, 35.89, 35.93, 35.99, 36.06, 36.09, 38.43, 51.24, 52.81, 61.47, 67.19, 67.43, 70.01, 70.40, 73.17, 90.46, 92.69, 171.31, 171.75, 171.84, 172.26, 172.75, 173.34, 173.91, 174.54; m/z (ESI-) 528.2.
1,3,4,6-テトラ-O-2-N-ペンタブチリル-D-グルコサミン(化合物6)の調製。
ピリジン(15mL)中のGlcNBu(2.17g、5mmol、1eq.)の混合物に、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.06g、0.5mmol、0.1eq.)及び無水酪酸(3.96g、25mmol、5eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターで除去し、残留物を、シリカゲルカラム(EA/PE、1/10から1/3)で精製し、表題化合物(2.5g、94.3%)を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 0.86-0.99 (m, 15 H), 1.52-1.73 (m, 10 H), 2.03-2.081 (m, 2 H), 2.20-2.40 (m, 8 H), 3.76-3.79 (m, 0.4 H), 3.96-3.97 (m, 0.6 H), 4.06-4.23 (m, 2 H), 4.30-4.36 (m, 0.4 H), 4.44-4.48 (m, 0.6 H), 5.10-5.27 (m, 2 H), 5.49 (d, 1 H), 5.66 (d, 0.4 H), 6.20 (d, 0.6 H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ ppm 13. 64, 18.09, 18.39, 18.95, 35.89, 35.93, 35.99, 36.06, 36.09, 38.43, 51.24, 52.81, 61.47, 67.19, 67.43, 70.01, 70.40, 73.17, 90.46, 92.69, 171.31, 171.75, 171.84, 172.26, 172.75, 173.34, 173.91, 174.54; m/z (ESI-) 528.2.
(実施例7)
2-N-ブチリル-6-O-リノリル-D-グルコサミン(化合物7)の調製。
DMF(60mL)中のリノール酸(2.8g、10mmol、1eq.)に、GlcNBu(2.49g、10mmol、1eq.)、HOBt(1.62g、12mmol、1.2eq)、EDCI(2.88g、15mmol、1.5eq.)、DIPEA(3.88g、30mmol、3eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、続いて、水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加し、十分に混合した。有機層を分離し、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、続いて、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/70から1/50)で精製し、表題化合物(0.60g、11.7%)を完成させた。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.89-0.97 (m, 6 H), 1.29-1.38 (m, 16 H), 1.61-1.68 (m, 4 H), 2.04-2.07 (m, 4 H), 2.22 (t, 2 H), 2.34 (t, 2 H), 2.77 (t, 2 H), 3.35 (t, 0.8 H), 3.42-3.62 (m, 0.5 H), 3.70 (t, 0.8 H), 3.84-3.86 (m, 0.9 H), 3.93-3.99 (m, 1 H), 4.19-4.22 (m, 0.9 H), 4.36-4.38 (m, 0.9 H),4.58 (d, 0.1 H), 5.07 (d, 0.9 H), 5.29-5.39 (m, 4 H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 12.56, 13.03, 18.96, 24.60, 26.75, 28.81, 29.07, 37.49, 47.07, 47.59, 54.29, 63.37, 69.33, 71.06, 71.18, 91.22, 127.64, 127.67, 129.47, 129.52, 174.07, 175.11; m/z (ESI+) 512.2.
2-N-ブチリル-6-O-リノリル-D-グルコサミン(化合物7)の調製。
DMF(60mL)中のリノール酸(2.8g、10mmol、1eq.)に、GlcNBu(2.49g、10mmol、1eq.)、HOBt(1.62g、12mmol、1.2eq)、EDCI(2.88g、15mmol、1.5eq.)、DIPEA(3.88g、30mmol、3eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、続いて、水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加し、十分に混合した。有機層を分離し、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、続いて、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/70から1/50)で精製し、表題化合物(0.60g、11.7%)を完成させた。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.89-0.97 (m, 6 H), 1.29-1.38 (m, 16 H), 1.61-1.68 (m, 4 H), 2.04-2.07 (m, 4 H), 2.22 (t, 2 H), 2.34 (t, 2 H), 2.77 (t, 2 H), 3.35 (t, 0.8 H), 3.42-3.62 (m, 0.5 H), 3.70 (t, 0.8 H), 3.84-3.86 (m, 0.9 H), 3.93-3.99 (m, 1 H), 4.19-4.22 (m, 0.9 H), 4.36-4.38 (m, 0.9 H),4.58 (d, 0.1 H), 5.07 (d, 0.9 H), 5.29-5.39 (m, 4 H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 12.56, 13.03, 18.96, 24.60, 26.75, 28.81, 29.07, 37.49, 47.07, 47.59, 54.29, 63.37, 69.33, 71.06, 71.18, 91.22, 127.64, 127.67, 129.47, 129.52, 174.07, 175.11; m/z (ESI+) 512.2.
(実施例8)
2-N-ブチリル-1,3,4,6-テトラ-O-テトラアセチル-D-グルコサミン(化合物8)の調製。
ピリジン(15mL)中のGlcNBu(2.17g、5mmol、1eq.)の混合物に、DMAP(0.06g、0.5mmol、0.1eq.)、無水酢酸(2.55g、25mmol、5eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターで除去し、残留物を、シリカゲルカラム(EA/PE、1/10から1/3)で精製し、表題化合物(2.0g、95.9%)を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 0.87-0.90 (t, 3 H), 1.52-1.63 (m, 2 H), 2.02-2.04 (m, 6 H), 2.07-2.12 (m, 6 H), 2.15-2.21 (m, 2 H), 3.79 (s, 0.35 H), 3.98-4.13 (m, 1.65 H), 4.23-4.35 (m, 1.35 H), 4.46-4.51 (m, 0.65 H), 5.09-5.26 (m, 2 H), 5.50-5.54 (m, 1 H), 5.67 (d, 0.35H), 6.18 (d, 0.65H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ ppm 13.66, 19.08, 19.14, 20.72, 20.87, 38.54, 38.73, 51.06, 52.92, 61.68, 61.76, 67.60, 67.76, 69.86, 70.75, 73.13, 90.82, 92.84, 168.73, 169.24, 169.37, 169.68, 170.86, 171.29, 171.90, 172.96, 173.08; m/z (ESI-) 416.2.
2-N-ブチリル-1,3,4,6-テトラ-O-テトラアセチル-D-グルコサミン(化合物8)の調製。
ピリジン(15mL)中のGlcNBu(2.17g、5mmol、1eq.)の混合物に、DMAP(0.06g、0.5mmol、0.1eq.)、無水酢酸(2.55g、25mmol、5eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターで除去し、残留物を、シリカゲルカラム(EA/PE、1/10から1/3)で精製し、表題化合物(2.0g、95.9%)を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 0.87-0.90 (t, 3 H), 1.52-1.63 (m, 2 H), 2.02-2.04 (m, 6 H), 2.07-2.12 (m, 6 H), 2.15-2.21 (m, 2 H), 3.79 (s, 0.35 H), 3.98-4.13 (m, 1.65 H), 4.23-4.35 (m, 1.35 H), 4.46-4.51 (m, 0.65 H), 5.09-5.26 (m, 2 H), 5.50-5.54 (m, 1 H), 5.67 (d, 0.35H), 6.18 (d, 0.65H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ ppm 13.66, 19.08, 19.14, 20.72, 20.87, 38.54, 38.73, 51.06, 52.92, 61.68, 61.76, 67.60, 67.76, 69.86, 70.75, 73.13, 90.82, 92.84, 168.73, 169.24, 169.37, 169.68, 170.86, 171.29, 171.90, 172.96, 173.08; m/z (ESI-) 416.2.
(実施例9)
2-N-ブチリル-6-O-リポイル-D-グルコサミン(化合物9)の調製。
DMF(60mL)中のリポ酸(2.06g、10mmol、1eq.)の混合物に、GlcNBu(2.49g、10mmol、1eq.)、HOBt(1.62g、12mmol、1.2eq.)、EDCI(2.88g、15mmol、1.5eq.)、及びDIPEA(3.88g、30mmol、3eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、続いて、水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加した。有機層を分離し、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/70から1/40)で精製し、表題化合物(0.20g、4.6%)を得た。1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ ppm 0.84 (t, 3 H), 1.23-1.69 (m, 8.8 H), 1.82-2.09 (m, 3.2 H), 2.31-2.44 (m, 2.5 H), 2.80 (s, 1 H), 3.08-3.21 (m, 2 H), 3.45-3.54 (m, 0.8 H), 3.58-3.66 (m, 1.6 H), 3.79 (d, 0.8 H), 4.02 (d, 0.8 H), 4.30 (d, 0.8 H), 4.69 (d, 0.7 H), 4.90 (s, 0.9 H), 5.17 (d, 0.8 H),6.53 (d, 0.8 H), 7.54 (d, 0.8 H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ ppm 14.12, 19.14, 24.70, 28.55, 33.74, 34.51, 37.56, 38.54, 54.48, 55.38, 56.49, 69.68, 70.65, 71.57, 91.16, 172.65, 173.28; m/z (ESI+) 438.0.
2-N-ブチリル-6-O-リポイル-D-グルコサミン(化合物9)の調製。
DMF(60mL)中のリポ酸(2.06g、10mmol、1eq.)の混合物に、GlcNBu(2.49g、10mmol、1eq.)、HOBt(1.62g、12mmol、1.2eq.)、EDCI(2.88g、15mmol、1.5eq.)、及びDIPEA(3.88g、30mmol、3eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、続いて、水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加した。有機層を分離し、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/70から1/40)で精製し、表題化合物(0.20g、4.6%)を得た。1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ ppm 0.84 (t, 3 H), 1.23-1.69 (m, 8.8 H), 1.82-2.09 (m, 3.2 H), 2.31-2.44 (m, 2.5 H), 2.80 (s, 1 H), 3.08-3.21 (m, 2 H), 3.45-3.54 (m, 0.8 H), 3.58-3.66 (m, 1.6 H), 3.79 (d, 0.8 H), 4.02 (d, 0.8 H), 4.30 (d, 0.8 H), 4.69 (d, 0.7 H), 4.90 (s, 0.9 H), 5.17 (d, 0.8 H),6.53 (d, 0.8 H), 7.54 (d, 0.8 H); 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ ppm 14.12, 19.14, 24.70, 28.55, 33.74, 34.51, 37.56, 38.54, 54.48, 55.38, 56.49, 69.68, 70.65, 71.57, 91.16, 172.65, 173.28; m/z (ESI+) 438.0.
(実施例10)
2-N-ブチリル-1,6-ジ-O-ジ(L-フェニルアラニル)-D-グルコサミン塩酸塩(化合物10)の調製。
MeOH(50mL)中のL-フェニルアラニン(3.30g、20mmol、1eq.)の混合物に、Boc2O(6.54g、30mmol、1.5eq.)及びトリエチルアミン(3.5g、35mmol、1.75eq.)を添加した。混合物を、50℃にて1h撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターで除去し、残留物をDMF(100mL)中に取り込み、続いて、GlcNBu(4.98g、20mmol、1eq.)、HOBt(4.05g、30mmol、1.5eq.)、EDCI(7.64g、40mmol、2eq.)、及びDIPEA(7.74g、60mmol、3eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、続いて、水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加した。有機層を分離し、続いて、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。溶媒を除去し(回転蒸発)、残留物を精製し(シリカゲルカラム、溶離液、MeOH/DCM、1/80から1/65)、対応する中間体(1.1g、7.40%)を得た。この中間体(1.1g、1.48mmol、1eq.)をDCM(11mL)中に溶解し、続いて、ジオキサン(1.1mL)中の4M HClを添加した(撹拌を適用しながら)。混合物を、r.t.にて1h撹拌し、次いで、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、表題化合物(0.74g、83.0%)を得た。1H NMR (D2O, 500 MHz) δ ppm 0.70-0.83 (m, 3 H), 1.20-1.26 (m, 0.5 H), 1.55 (d, 1.8 H), 2.19-2.52 (m, 2 H), 3.12-3.38 (m, 5 H), 3.44 (d, 0.8 H), 3.58-3.70 (m, 1 H), 3.78-3.99 (m, 1.5 H), 4.21 (t, 0.8 H), 4.41-4.47 (m, 3.2 H), 5.00-5.35 (m, 0.4 H), 6.23-6.42 (m, 0.4 H), 7.20-7.37 (m, 10 H); 13C NMR (D2O, 125 MHz) δ ppm 12.58, 12.69, 17.65, 18.94, 35.27, 35.51, 35.67, 37.49, 52.45, 53.73, 53.91, 54.41, 64.85, 69.02, 69.62, 69.85, 70.31, 88.93, 89.16, 90.90, 92.90, 94.98, 127.92, 128.10, 129.16, 129.25, 129.34, 133.63, 134.10, 169.23, 171.84, 174.35, 177.56; m/z (ESI+) 544.1.
2-N-ブチリル-1,6-ジ-O-ジ(L-フェニルアラニル)-D-グルコサミン塩酸塩(化合物10)の調製。
MeOH(50mL)中のL-フェニルアラニン(3.30g、20mmol、1eq.)の混合物に、Boc2O(6.54g、30mmol、1.5eq.)及びトリエチルアミン(3.5g、35mmol、1.75eq.)を添加した。混合物を、50℃にて1h撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターで除去し、残留物をDMF(100mL)中に取り込み、続いて、GlcNBu(4.98g、20mmol、1eq.)、HOBt(4.05g、30mmol、1.5eq.)、EDCI(7.64g、40mmol、2eq.)、及びDIPEA(7.74g、60mmol、3eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、続いて、水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加した。有機層を分離し、続いて、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。溶媒を除去し(回転蒸発)、残留物を精製し(シリカゲルカラム、溶離液、MeOH/DCM、1/80から1/65)、対応する中間体(1.1g、7.40%)を得た。この中間体(1.1g、1.48mmol、1eq.)をDCM(11mL)中に溶解し、続いて、ジオキサン(1.1mL)中の4M HClを添加した(撹拌を適用しながら)。混合物を、r.t.にて1h撹拌し、次いで、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、表題化合物(0.74g、83.0%)を得た。1H NMR (D2O, 500 MHz) δ ppm 0.70-0.83 (m, 3 H), 1.20-1.26 (m, 0.5 H), 1.55 (d, 1.8 H), 2.19-2.52 (m, 2 H), 3.12-3.38 (m, 5 H), 3.44 (d, 0.8 H), 3.58-3.70 (m, 1 H), 3.78-3.99 (m, 1.5 H), 4.21 (t, 0.8 H), 4.41-4.47 (m, 3.2 H), 5.00-5.35 (m, 0.4 H), 6.23-6.42 (m, 0.4 H), 7.20-7.37 (m, 10 H); 13C NMR (D2O, 125 MHz) δ ppm 12.58, 12.69, 17.65, 18.94, 35.27, 35.51, 35.67, 37.49, 52.45, 53.73, 53.91, 54.41, 64.85, 69.02, 69.62, 69.85, 70.31, 88.93, 89.16, 90.90, 92.90, 94.98, 127.92, 128.10, 129.16, 129.25, 129.34, 133.63, 134.10, 169.23, 171.84, 174.35, 177.56; m/z (ESI+) 544.1.
(実施例11)
2-N-ブチリル-6-O-(L-フェニルアラニル)-D-グルコサミン塩酸塩(化合物11)の調製。
MeOH(50mL)中のL-フェニルアラニン(3.30g、20mmol、1eq.)の混合物に、Boc2O(6.54g、30mmol、1.5eq.)及びトリエチルアミン(3.5g、35mmol、1.75eq.)を添加した(撹拌を適用しながら)。混合物を、r.t.にて1h撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をDMF(100mL)中に取り込み、続いて、GlcNBu(4.98g、20mmol、1eq.)、HOBt(4.05g、30mmol、1.5eq.)、EDCI(7.64g、40mmol、2eq.)、及びDIPEA(7.74g、60mmol、3eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、続いて、水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)の混合物に添加した。有機層を分離し、続いて、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。溶媒を蒸発させた後で、残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/65から1/40)で精製し、6-O-(N-Boc-L-フェニルアラニル)-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(1.7g、17.1%)を中間体として得た。この中間体(1.7g、3.42mmol、1eq.) をDCM(17mL)中に溶解した。撹拌した溶液に、ジオキサン(1.7mL)中の4M HCl溶液を添加した。混合物を、r.t.にて1h撹拌し、蒸発乾固し、表題化合物(1.30g、88.1%)を得た。1H NMR (D2O, 500 MHz) δ ppm 0.71-0.83 (m, 3 H), 1.17-1.29 (m, 0.7 H), 1.53-1.58 (m, 2 H), 2.20-2.23 (m, 2 H), 2.69 (d, 0.2 H), 3.20-3.34 (m, 3 H), 3.47 (t, 0.4 H), 3.59-3.70 (m, 1.2 H), 3.78 (d, 0.6 H), 4.00 (d, 0.6 H), 4.38-4.50 (m, 2.8 H), 4.67 (d, 0.4 H), 5.09 (d, 0.6 H), 7.26-7.38 (m, 5 H); 13C NMR (D2O, 125 MHz) δ ppm 12.58, 18.94, 35.55, 37.49, 37.91, 53.73, 53.91, 56.29, 64.84, 68.99, 69.61, 69.84, 70.31, 90.90, 94.98, 128.10, 129.23, 129.32, 133.67, 169.33, 177.56, 177.80; m/z (ESI+) 397.0.
2-N-ブチリル-6-O-(L-フェニルアラニル)-D-グルコサミン塩酸塩(化合物11)の調製。
MeOH(50mL)中のL-フェニルアラニン(3.30g、20mmol、1eq.)の混合物に、Boc2O(6.54g、30mmol、1.5eq.)及びトリエチルアミン(3.5g、35mmol、1.75eq.)を添加した(撹拌を適用しながら)。混合物を、r.t.にて1h撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をDMF(100mL)中に取り込み、続いて、GlcNBu(4.98g、20mmol、1eq.)、HOBt(4.05g、30mmol、1.5eq.)、EDCI(7.64g、40mmol、2eq.)、及びDIPEA(7.74g、60mmol、3eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、続いて、水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)の混合物に添加した。有機層を分離し、続いて、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。溶媒を蒸発させた後で、残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/65から1/40)で精製し、6-O-(N-Boc-L-フェニルアラニル)-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(1.7g、17.1%)を中間体として得た。この中間体(1.7g、3.42mmol、1eq.) をDCM(17mL)中に溶解した。撹拌した溶液に、ジオキサン(1.7mL)中の4M HCl溶液を添加した。混合物を、r.t.にて1h撹拌し、蒸発乾固し、表題化合物(1.30g、88.1%)を得た。1H NMR (D2O, 500 MHz) δ ppm 0.71-0.83 (m, 3 H), 1.17-1.29 (m, 0.7 H), 1.53-1.58 (m, 2 H), 2.20-2.23 (m, 2 H), 2.69 (d, 0.2 H), 3.20-3.34 (m, 3 H), 3.47 (t, 0.4 H), 3.59-3.70 (m, 1.2 H), 3.78 (d, 0.6 H), 4.00 (d, 0.6 H), 4.38-4.50 (m, 2.8 H), 4.67 (d, 0.4 H), 5.09 (d, 0.6 H), 7.26-7.38 (m, 5 H); 13C NMR (D2O, 125 MHz) δ ppm 12.58, 18.94, 35.55, 37.49, 37.91, 53.73, 53.91, 56.29, 64.84, 68.99, 69.61, 69.84, 70.31, 90.90, 94.98, 128.10, 129.23, 129.32, 133.67, 169.33, 177.56, 177.80; m/z (ESI+) 397.0.
(実施例12)
1,3,4-トリ-O-2-N-テトラブチリル-6-O-(L-バリル)-D-グルコサミン塩酸塩(化合物12)の調製。
ピリジン(15mL)中の化合物2(1.50g、3.3mmol、1eq.)の混合物に、撹拌を適用しながら、無水酪酸(1.85g、11.7mmol、3.5eq.)及びDMAP(0.04g、0.3mmol、0.1eq.)を添加した。混合物を、40℃にて1h撹拌し、r.t.にて終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラム(A/PE、1/5から1/2)で精製し、N-Boc中間体(0.7g、34.9%)を得た。この中間体(0.7g、1.2mmol、1eq.)をDCM(7mL)中に取り込み、続いて、ジオキサン(0.7mL)中の4M HClを撹拌しながら添加した。混合物を、r.t.にて1h撹拌し、次いで蒸発乾固し、表題化合物(0.7g、定量的)を完成させた。1H NMR (MeOH, 500 MHz) δ ppm 0.87-1.09 (m, 18 H), 1.58-1.71 (m, 8 H), 2.13-2.51 (m, 9 H), 3.99-4.43 (m, 4.8 H), 5.07-5.37 (m, 2.3 H), 6.10-6.25 (m, 0.9 H), 7.88-8.10 (m, 0.7 H); 13C NMR (MeOH, 125 MHz) δ ppm 12.50, 12.56, 16.84, 17.69, 17.89, 29.51, 35.02, 35.28, 35.45, 50.40, 58.05, 63.21, 68.19, 69.26, 69.91, 89.75, 168.45, 171.84, 172.30, 172.78, 175.15; m/z (ESI+) 558.9.
1,3,4-トリ-O-2-N-テトラブチリル-6-O-(L-バリル)-D-グルコサミン塩酸塩(化合物12)の調製。
ピリジン(15mL)中の化合物2(1.50g、3.3mmol、1eq.)の混合物に、撹拌を適用しながら、無水酪酸(1.85g、11.7mmol、3.5eq.)及びDMAP(0.04g、0.3mmol、0.1eq.)を添加した。混合物を、40℃にて1h撹拌し、r.t.にて終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラム(A/PE、1/5から1/2)で精製し、N-Boc中間体(0.7g、34.9%)を得た。この中間体(0.7g、1.2mmol、1eq.)をDCM(7mL)中に取り込み、続いて、ジオキサン(0.7mL)中の4M HClを撹拌しながら添加した。混合物を、r.t.にて1h撹拌し、次いで蒸発乾固し、表題化合物(0.7g、定量的)を完成させた。1H NMR (MeOH, 500 MHz) δ ppm 0.87-1.09 (m, 18 H), 1.58-1.71 (m, 8 H), 2.13-2.51 (m, 9 H), 3.99-4.43 (m, 4.8 H), 5.07-5.37 (m, 2.3 H), 6.10-6.25 (m, 0.9 H), 7.88-8.10 (m, 0.7 H); 13C NMR (MeOH, 125 MHz) δ ppm 12.50, 12.56, 16.84, 17.69, 17.89, 29.51, 35.02, 35.28, 35.45, 50.40, 58.05, 63.21, 68.19, 69.26, 69.91, 89.75, 168.45, 171.84, 172.30, 172.78, 175.15; m/z (ESI+) 558.9.
(実施例13)
2-N-ブチリル-6-O-(L-ヒスチジル)-D-グルコサミン塩酸塩(化合物13)の調製。
MeOH(50mL)中のL-ヒスチジン(3.10g、20mmol、1eq.)の混合物に、Boc2O(13.1g、60mmol、3.0eq.)及びトリエチルアミン(7.0g、70mmol、3.5eq.)を添加した。混合物を、透明な溶液が得られるまで(およそ2h)50℃にて撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターで除去し、残留物をDMF(100mL)中に取り込み、続いて、GlcNBu(4.98g、20mmol、1eq.)、HOBt(4.05g、30mmol、1.5eq.)、EDCI(7.64g、40mmol、2eq.)、DIPEA(7.74g、60mmol、3eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌した。反応混合物に、水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加した。混合物を特に十分に撹拌した後で、有機層を分離し、続いて、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/60から1/30)で精製し、ジ-Boc保護中間体(1.3g、11.1%)を得た。この中間体(1.3g、2.21mmol、1eq.)をDCM(13mL)中に溶解した。撹拌した溶液に、ジオキサン(1.3mL)中の4M HClの溶液を添加し、混合物をr.t.にて1h撹拌し、次いで蒸発乾固し、表題化合物(0.75g、73.5%)を得た。1H NMR (D2O, 500 MHz) δ ppm 0.92 (t, 3 H), 1.64 (q, 2 H), 2.29 (q, 2 H), 3.36-3.87 (m, 6 H), 4.07 (d, 0.45 H), 3.20-3.34 (m, 3 H), 3.47 (t, 0.4 H), 4.47-4.61 (m, 3 H), 5.19 (d, 0.55 H), 7.50 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H); 13C NMR (D2O, 125 MHz) δ ppm 12.61, 18.97, 25.00, 37.52, 37.93, 51.71, 53.85, 5636, 65.41, 68.97, 69.71, 70.04, 70.25, 73.41, 90.84, 95.01, 118.31, 126.22, 134.36, 168.17, 177.63, 177.87; m/z (ESI+) 386.7.
2-N-ブチリル-6-O-(L-ヒスチジル)-D-グルコサミン塩酸塩(化合物13)の調製。
MeOH(50mL)中のL-ヒスチジン(3.10g、20mmol、1eq.)の混合物に、Boc2O(13.1g、60mmol、3.0eq.)及びトリエチルアミン(7.0g、70mmol、3.5eq.)を添加した。混合物を、透明な溶液が得られるまで(およそ2h)50℃にて撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターで除去し、残留物をDMF(100mL)中に取り込み、続いて、GlcNBu(4.98g、20mmol、1eq.)、HOBt(4.05g、30mmol、1.5eq.)、EDCI(7.64g、40mmol、2eq.)、DIPEA(7.74g、60mmol、3eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌した。反応混合物に、水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加した。混合物を特に十分に撹拌した後で、有機層を分離し、続いて、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/60から1/30)で精製し、ジ-Boc保護中間体(1.3g、11.1%)を得た。この中間体(1.3g、2.21mmol、1eq.)をDCM(13mL)中に溶解した。撹拌した溶液に、ジオキサン(1.3mL)中の4M HClの溶液を添加し、混合物をr.t.にて1h撹拌し、次いで蒸発乾固し、表題化合物(0.75g、73.5%)を得た。1H NMR (D2O, 500 MHz) δ ppm 0.92 (t, 3 H), 1.64 (q, 2 H), 2.29 (q, 2 H), 3.36-3.87 (m, 6 H), 4.07 (d, 0.45 H), 3.20-3.34 (m, 3 H), 3.47 (t, 0.4 H), 4.47-4.61 (m, 3 H), 5.19 (d, 0.55 H), 7.50 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H); 13C NMR (D2O, 125 MHz) δ ppm 12.61, 18.97, 25.00, 37.52, 37.93, 51.71, 53.85, 5636, 65.41, 68.97, 69.71, 70.04, 70.25, 73.41, 90.84, 95.01, 118.31, 126.22, 134.36, 168.17, 177.63, 177.87; m/z (ESI+) 386.7.
(実施例14)
2-N-ブチリル-3,4,6-トリ-O-アセチル-D-グルコサミン(化合物14)の調製。
THF(60mL)中の化合物8(4.17g、10mmol、1eq.)の混合物に、ベンジルアミン(1.2g、11mmol、1.1eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、続いて、水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加しながら、撹拌を続けた。有機層を分離し、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。溶媒を回転蒸発により除去し、残留物を、シリカゲルカラム(EA/PE、1/3から3/1)で精製し、表題化合物(3.0g、80.0%)を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 0.89 (t, 3 H), 1.54-1.61 (m, 2 H), 1.98 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 2.09-2.19 (m, 2 H), 3.64-3.68 (m, 0.2 H), 3.94-3.99 (m, 0.2 H), 4.08-4.12 (m, 1 H), 4.17-4.29 (m, 2.4 H), 4.60-4.63 (m, 0.2 H), 4.73 (d, 0.8 H), 5.01-5.12 (m, 1.2 H), 5.21-5.30 (m, 1.6 H), 5.59 (d, 0.2 H), 5.96 (d, 0.8 H),6.34 (m, 0.2 H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ ppm 13.55, 13.68, 18.96, 20.73, 29.77, 38.36, 38.62, 52.27, 56.95, 62.22, 67.56, 68.13, 68.42, 71.02, 91.68, 97.74, 169.44, 169.56, 171.00, 171.10, 171.48, 172.28, 173.56, 176.56; m/z (ESI+) 375.8.
2-N-ブチリル-3,4,6-トリ-O-アセチル-D-グルコサミン(化合物14)の調製。
THF(60mL)中の化合物8(4.17g、10mmol、1eq.)の混合物に、ベンジルアミン(1.2g、11mmol、1.1eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、続いて、水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加しながら、撹拌を続けた。有機層を分離し、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。溶媒を回転蒸発により除去し、残留物を、シリカゲルカラム(EA/PE、1/3から3/1)で精製し、表題化合物(3.0g、80.0%)を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 0.89 (t, 3 H), 1.54-1.61 (m, 2 H), 1.98 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 2.09-2.19 (m, 2 H), 3.64-3.68 (m, 0.2 H), 3.94-3.99 (m, 0.2 H), 4.08-4.12 (m, 1 H), 4.17-4.29 (m, 2.4 H), 4.60-4.63 (m, 0.2 H), 4.73 (d, 0.8 H), 5.01-5.12 (m, 1.2 H), 5.21-5.30 (m, 1.6 H), 5.59 (d, 0.2 H), 5.96 (d, 0.8 H),6.34 (m, 0.2 H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ ppm 13.55, 13.68, 18.96, 20.73, 29.77, 38.36, 38.62, 52.27, 56.95, 62.22, 67.56, 68.13, 68.42, 71.02, 91.68, 97.74, 169.44, 169.56, 171.00, 171.10, 171.48, 172.28, 173.56, 176.56; m/z (ESI+) 375.8.
(実施例15)
2-N-1,3-ジ-O-トリブチリル-D-グルコサミン(化合物15)の調製。
DMF(200mL)中のGlcNBu(10.0g、40mmol、1eq.)の混合物に、(ジメトキシメチル)ベンゼン(60.8g、400mmol、10eq.)、及びp-トルエンスルホン酸一水和物(0.76g、4mmol、0.1eq.)を添加した。混合物を、50℃にて16h撹拌した。r.t.に冷却した後で、混合物を水(800mL)中に注ぎ、1h撹拌した。固体物質を濾取し、水(100mL)及びpet-エーテル(100mL)で洗浄し、乾燥させ、4,6-O-ベンズアリデン-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(8.0g、59.0%)を得た。この化合物(3.37g、10mmol、1eq.)をピリジン(33mL)中に取り込み、続いて、DMAP(0.12g、1mmol、0.1eq.)及び無水酪酸(3.95g、25mmol、2.5eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、次いで水(330mL)中に注いだ。生じた混合物をr.t.にて1h撹拌し、固体物質を濾取し、続いて、水(50mL)及びpet-エーテル(50mL)で洗浄し、乾燥させ、4,6-O-ベンジリデン-1,2-ジ-O-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(2.9g、60.8%)を得た。このようにして得られたグルコサミン誘導体(2.9g、6mmol、1eq.)を、DCM(58mL)に添加し、続いて、水(1mL)及びトリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。混合物を、r.t.にて10min撹拌し、次いで、水(50mL)で希釈し、短時間撹拌した。有機層を分離し、水(50mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を蒸発乾固し、残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/40から1/20)で精製し、表題化合物(1.3g、55.0%)を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.84-0.94 (m, 9 H), 1.52-1.66 (m, 6 H), 2.04-2.42 (m, 6 H), 3.44-3.82 (m, 4 H), 3.92-4.24 (m, 1 H), 5.04-5.17 (m, 1 H), 5.69-6.06 (m, 1 H), 7.82-8.05 (m, 1 H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 13.88, 13.94, 19.11, 19.20, 19.40, 36.67, 36.76, 36.95, 37.02, 38.61, 48.48, 48.65, 48.83, 49.00, 49.17, 61.91, 69.25, 74.01, 75.99, 76.35, 78.66, 91.89, 93.69, 173.35, 173.67, 174.76, 175.11, 176.42, 176.50; m/z (ESI-) 387.9.
2-N-1,3-ジ-O-トリブチリル-D-グルコサミン(化合物15)の調製。
DMF(200mL)中のGlcNBu(10.0g、40mmol、1eq.)の混合物に、(ジメトキシメチル)ベンゼン(60.8g、400mmol、10eq.)、及びp-トルエンスルホン酸一水和物(0.76g、4mmol、0.1eq.)を添加した。混合物を、50℃にて16h撹拌した。r.t.に冷却した後で、混合物を水(800mL)中に注ぎ、1h撹拌した。固体物質を濾取し、水(100mL)及びpet-エーテル(100mL)で洗浄し、乾燥させ、4,6-O-ベンズアリデン-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(8.0g、59.0%)を得た。この化合物(3.37g、10mmol、1eq.)をピリジン(33mL)中に取り込み、続いて、DMAP(0.12g、1mmol、0.1eq.)及び無水酪酸(3.95g、25mmol、2.5eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、次いで水(330mL)中に注いだ。生じた混合物をr.t.にて1h撹拌し、固体物質を濾取し、続いて、水(50mL)及びpet-エーテル(50mL)で洗浄し、乾燥させ、4,6-O-ベンジリデン-1,2-ジ-O-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(2.9g、60.8%)を得た。このようにして得られたグルコサミン誘導体(2.9g、6mmol、1eq.)を、DCM(58mL)に添加し、続いて、水(1mL)及びトリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。混合物を、r.t.にて10min撹拌し、次いで、水(50mL)で希釈し、短時間撹拌した。有機層を分離し、水(50mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を蒸発乾固し、残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/40から1/20)で精製し、表題化合物(1.3g、55.0%)を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.84-0.94 (m, 9 H), 1.52-1.66 (m, 6 H), 2.04-2.42 (m, 6 H), 3.44-3.82 (m, 4 H), 3.92-4.24 (m, 1 H), 5.04-5.17 (m, 1 H), 5.69-6.06 (m, 1 H), 7.82-8.05 (m, 1 H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 13.88, 13.94, 19.11, 19.20, 19.40, 36.67, 36.76, 36.95, 37.02, 38.61, 48.48, 48.65, 48.83, 49.00, 49.17, 61.91, 69.25, 74.01, 75.99, 76.35, 78.66, 91.89, 93.69, 173.35, 173.67, 174.76, 175.11, 176.42, 176.50; m/z (ESI-) 387.9.
(実施例16)
2-N-4,6-O-トリブチリル-D-グルコサミン(化合物16)の調製。
4,6-O-ベンズアリデン-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(3.37g、10mmol、1eq.)を、DMF(50mL)に添加した。混合物を、窒素雰囲気下で-10℃に冷却し、続いて、NaH(油分散体、1.08g、27mmol、2.7eq.)をバッチごとに添加した。混合物の温度を、NaHの添加中に0℃未満に保持し、次いでr.t.にゆっくり上昇させた。r.t.にて2h撹拌した後で、混合物を水(300mL)中に注いだ。生じた混合物をr.t.にて1h撹拌した。固体物質を濾取し、続いて、水(50mL)及びpet-エーテル(50mL)で洗浄し、乾燥させ、4,6-O-ベンジリデン-1,3-O-ジベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(4.5g、87.1%)を中間体として得た。この中間体(4.5g、8.7mmol、1eq.)に、DCM(90mL)を添加し、続いて、水(1.5mL)及びトリフルオロ酢酸(18mL)を添加した。混合物を、r.t.にて10min撹拌し、次いで水(50mL)で希釈し、短時間撹拌した。有機層を分離し、水(50mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を蒸発乾固し、残留物を温pet-エーテルで粉砕し、次いで濾取し、乾燥させ、1,3-O-ジベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(3.2g、85.7%)を得た。この化合物(2.5g、5.8mmol、1eq.)をピリジン(25mL)中に取り込み、続いて、DMAP(0.04g、0.29mmol、0.05eq.)及び無水ブチリル(2.3g、14.5mmol、2.5eq.)を添加した。r.t.にて16h撹拌した後で、反応混合物を水(250mL)中に注ぎ、次いでr.t.にて1h撹拌した。不溶性物質を収集し、水(50mL)及びpet-エーテル(50mL)で洗浄し、乾燥させ、1,3-O-ジベンジル-2-N-4,6-ジ-O-トリブチリル-D-グルコサミン(2.9g、87.8%)を得た。このようにして得られた化合物(2.9 g)をMeOH(15mL)中に取り込み、続いて、パラジウム-炭素(10%、1.45g)及び酢酸(15mL)を添加し、水素雰囲気下(水素バルーン)で48h水素化分解した(hydrogenolysize)。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/100から1/30)で精製し、表題化合物(1.3g、65.6%)を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.78-1.03 (m, 9 H), 1.52-1.66 (m, 6 H), 2.18-2.31 (m, 6 H), 3.30 (s, 0.3 H), 3.62 (s, 0.7 H), 3.78-4.11 (m, 4.3 H), 4.63 (s, 0.3 H), 4.86 (t, 1 H), 5.07 (s, 0.8 H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 12.67, 17.97, 18.98, 35.46, 35.58, 37.51, 37.53, 37.92, 54.38, 54.46, 57.51, 62.31, 69.00, 71.13, 71.49, 71.83, 91.17, 95.69, 172.87, 172.94, 173.55, 173.63, 173.86, 175.13, 175.21, 175.62; m/z (ESI+) 389.8.
2-N-4,6-O-トリブチリル-D-グルコサミン(化合物16)の調製。
4,6-O-ベンズアリデン-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(3.37g、10mmol、1eq.)を、DMF(50mL)に添加した。混合物を、窒素雰囲気下で-10℃に冷却し、続いて、NaH(油分散体、1.08g、27mmol、2.7eq.)をバッチごとに添加した。混合物の温度を、NaHの添加中に0℃未満に保持し、次いでr.t.にゆっくり上昇させた。r.t.にて2h撹拌した後で、混合物を水(300mL)中に注いだ。生じた混合物をr.t.にて1h撹拌した。固体物質を濾取し、続いて、水(50mL)及びpet-エーテル(50mL)で洗浄し、乾燥させ、4,6-O-ベンジリデン-1,3-O-ジベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(4.5g、87.1%)を中間体として得た。この中間体(4.5g、8.7mmol、1eq.)に、DCM(90mL)を添加し、続いて、水(1.5mL)及びトリフルオロ酢酸(18mL)を添加した。混合物を、r.t.にて10min撹拌し、次いで水(50mL)で希釈し、短時間撹拌した。有機層を分離し、水(50mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を蒸発乾固し、残留物を温pet-エーテルで粉砕し、次いで濾取し、乾燥させ、1,3-O-ジベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(3.2g、85.7%)を得た。この化合物(2.5g、5.8mmol、1eq.)をピリジン(25mL)中に取り込み、続いて、DMAP(0.04g、0.29mmol、0.05eq.)及び無水ブチリル(2.3g、14.5mmol、2.5eq.)を添加した。r.t.にて16h撹拌した後で、反応混合物を水(250mL)中に注ぎ、次いでr.t.にて1h撹拌した。不溶性物質を収集し、水(50mL)及びpet-エーテル(50mL)で洗浄し、乾燥させ、1,3-O-ジベンジル-2-N-4,6-ジ-O-トリブチリル-D-グルコサミン(2.9g、87.8%)を得た。このようにして得られた化合物(2.9 g)をMeOH(15mL)中に取り込み、続いて、パラジウム-炭素(10%、1.45g)及び酢酸(15mL)を添加し、水素雰囲気下(水素バルーン)で48h水素化分解した(hydrogenolysize)。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/100から1/30)で精製し、表題化合物(1.3g、65.6%)を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.78-1.03 (m, 9 H), 1.52-1.66 (m, 6 H), 2.18-2.31 (m, 6 H), 3.30 (s, 0.3 H), 3.62 (s, 0.7 H), 3.78-4.11 (m, 4.3 H), 4.63 (s, 0.3 H), 4.86 (t, 1 H), 5.07 (s, 0.8 H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 12.67, 17.97, 18.98, 35.46, 35.58, 37.51, 37.53, 37.92, 54.38, 54.46, 57.51, 62.31, 69.00, 71.13, 71.49, 71.83, 91.17, 95.69, 172.87, 172.94, 173.55, 173.63, 173.86, 175.13, 175.21, 175.62; m/z (ESI+) 389.8.
(実施例17)
2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-(L-バリル)-D-グルコサミン塩酸塩(化合物17)の調製。
DMF(100mL)中の4,6-O-ベンジリデン-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(3.37g、10mmol、1eq)に、N-Boc-L-バリン(4.77g、22mmol、2.2eq.)、HOBt(4.05g、30mmol、3eq.)、EDCI(7.64g、40mmol、4eq.)、DIPEA(7.74g、60mmol、6eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、続いて、水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加した。混合物を、十分に撹拌し、有機層を分離し、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(EA/PE、1/6)で精製し、1,3-O-ビス(N-Boc-L-バリル)-2-N-ブチリル-グルコサミン(2.0g、27.2%)を得た。上で得た化合物(2.0g、2.7mmol、1eq.)をDCM(20mL)中に溶解し、続いて、ジオキサン(2mL)中の4M HClを添加した。混合物を、r.t.にて1h撹拌し、蒸発乾固し、表題化合物(1.1g、77.5%)を得た。1H NMR (D2O, 500 MHz) δ ppm 0.87-1.16 (m, 15 H), 1.55-1.60 (m, 2 H), 2.22-2.58 (m, 4 H), 3.63-4.01 (m, 4.5 H), 4.17-4.27 (m, 1.9 H), 4.53 (d, 0.6 H), 5.21-5.41 (m, 1 H), 6.27 (s, 0.6 H); 13C NMR (D2O, 125 MHz ) δ ppm 12.79, 12.93, 16.30, 16.80, 17.11, 17.17, 17.42, 17.80, 18.64, 18.89, 29.02, 29.23, 37.36, 37.63, 50.09, 51.61, 58.28, 67.33, 68.05, 71.13, 73.91, 73.96, 91.03, 92.98, 168.75, 169.36, 171.87, 177.34; m/z (ESI+) 448.2.
2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-(L-バリル)-D-グルコサミン塩酸塩(化合物17)の調製。
DMF(100mL)中の4,6-O-ベンジリデン-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(3.37g、10mmol、1eq)に、N-Boc-L-バリン(4.77g、22mmol、2.2eq.)、HOBt(4.05g、30mmol、3eq.)、EDCI(7.64g、40mmol、4eq.)、DIPEA(7.74g、60mmol、6eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、続いて、水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加した。混合物を、十分に撹拌し、有機層を分離し、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(EA/PE、1/6)で精製し、1,3-O-ビス(N-Boc-L-バリル)-2-N-ブチリル-グルコサミン(2.0g、27.2%)を得た。上で得た化合物(2.0g、2.7mmol、1eq.)をDCM(20mL)中に溶解し、続いて、ジオキサン(2mL)中の4M HClを添加した。混合物を、r.t.にて1h撹拌し、蒸発乾固し、表題化合物(1.1g、77.5%)を得た。1H NMR (D2O, 500 MHz) δ ppm 0.87-1.16 (m, 15 H), 1.55-1.60 (m, 2 H), 2.22-2.58 (m, 4 H), 3.63-4.01 (m, 4.5 H), 4.17-4.27 (m, 1.9 H), 4.53 (d, 0.6 H), 5.21-5.41 (m, 1 H), 6.27 (s, 0.6 H); 13C NMR (D2O, 125 MHz ) δ ppm 12.79, 12.93, 16.30, 16.80, 17.11, 17.17, 17.42, 17.80, 18.64, 18.89, 29.02, 29.23, 37.36, 37.63, 50.09, 51.61, 58.28, 67.33, 68.05, 71.13, 73.91, 73.96, 91.03, 92.98, 168.75, 169.36, 171.87, 177.34; m/z (ESI+) 448.2.
(実施例18)
2-N-3,4-O-トリブチリル-D-グルコサミン(化合物18)の調製。
トルエン(100mL)中のGlcNBu(10g、40mmol、1eq.)の混合物に、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.76g、4mmol、0.1eq.)及びベンジルアルコール(60mL)を添加した。混合物は、水を除去するためにディーンスターク装置で16h還流した。混合物をr.t.に冷却し、撹拌し、続いて、pet-エーテル(30mL)を添加した。徹底的に撹拌した後で、固体物質を収集し、熱酢酸エチル(100mL)に再度溶解した。熱酢酸エチル溶液をr.t.に冷却し、固体物質を収集し、乾燥させ、1-O-ベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(4.0g、29.4%)を得た。この材料(3.4g、10mmol、1eq.)を、ピリジン(50mL)中に添加した。混合物を窒素雰囲気下で0℃に冷却し、続いて、DMAP(0.12g、1mmol、0.1eq.)を添加し、続いて、TBDMSCl(3.0g、20mmol、2eq.)を添加した。混合物を徐々に50℃に温め、50℃にて12h撹拌し、次いでr.t.に冷却した。混合物を、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/30)で精製し、対応する中間体1-O-ベンジル-2-N-ブチリル-6-O-(tert-ブチルジメチルシリル-D-グルコサミン(2.0g、44.5%)を得た。中間体(4.5g、10mmol、1eq.)を、ピリジン(50mL)に添加し、続いて、DMAP(0.12g、1mmol、0.1eq.)及び無水酪酸(3.9g、25mmol、2.5eq.)を添加した。r.t.にて終夜撹拌した後で、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/100)で精製し、1-O-ベンジル-2-N-3,4-O-トリブチリル-6-O-(tert-ブチルジメチルシリル)-D-グルコサミン(5.9g、99.8%)を得た。上で得た化合物(5.9g、10mmol、1eq.)をメタノール(50mL)及び酢酸(50mL)中に溶解し、続いて、Pd/C(10%パラジウム炭素、0.6g)を添加し、水素雰囲気下(水素バルーン)で48h水素化分解した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/60)で精製し、脱ベンジル化中間体(4.0g、79.8%)を得た。この中間体(1.5g、3.0mmol、1eq.)を、DCM(15mL)中に取り込み、続いて、ジオキサン(1.5mL)中の4M HClの溶液を添加した。混合物をr.t.にて30min撹拌し、蒸発乾固し、表題化合物(1.1g、94.8%)を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.89-0.97 (m, 9 H), 1.54-1.67 (m, 6 H), 2.12-2.36 (m, 6 H), 3.52-3.64 (m, 1.5 H), 4.03-4.25 (m, 2.2 H), 4.39 (d, 0.5 H), 4.97-5.09 (m, 1.4 H), 5.19-5.36 (m, 1 H),7.62-7.76 (m, 0.5 H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 13.98, 19.30, 19.39, 20.34, 36.86, 37.02, 37.09, 38.78, 53.50, 53.66, 62.08, 64.38, 70.15, 70.61, 70.67, 72.41, 92.65, 92.82, 173.91, 174.66, 175.23, 176.14; m/z (ESI+) 389.9.
2-N-3,4-O-トリブチリル-D-グルコサミン(化合物18)の調製。
トルエン(100mL)中のGlcNBu(10g、40mmol、1eq.)の混合物に、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.76g、4mmol、0.1eq.)及びベンジルアルコール(60mL)を添加した。混合物は、水を除去するためにディーンスターク装置で16h還流した。混合物をr.t.に冷却し、撹拌し、続いて、pet-エーテル(30mL)を添加した。徹底的に撹拌した後で、固体物質を収集し、熱酢酸エチル(100mL)に再度溶解した。熱酢酸エチル溶液をr.t.に冷却し、固体物質を収集し、乾燥させ、1-O-ベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(4.0g、29.4%)を得た。この材料(3.4g、10mmol、1eq.)を、ピリジン(50mL)中に添加した。混合物を窒素雰囲気下で0℃に冷却し、続いて、DMAP(0.12g、1mmol、0.1eq.)を添加し、続いて、TBDMSCl(3.0g、20mmol、2eq.)を添加した。混合物を徐々に50℃に温め、50℃にて12h撹拌し、次いでr.t.に冷却した。混合物を、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/30)で精製し、対応する中間体1-O-ベンジル-2-N-ブチリル-6-O-(tert-ブチルジメチルシリル-D-グルコサミン(2.0g、44.5%)を得た。中間体(4.5g、10mmol、1eq.)を、ピリジン(50mL)に添加し、続いて、DMAP(0.12g、1mmol、0.1eq.)及び無水酪酸(3.9g、25mmol、2.5eq.)を添加した。r.t.にて終夜撹拌した後で、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/100)で精製し、1-O-ベンジル-2-N-3,4-O-トリブチリル-6-O-(tert-ブチルジメチルシリル)-D-グルコサミン(5.9g、99.8%)を得た。上で得た化合物(5.9g、10mmol、1eq.)をメタノール(50mL)及び酢酸(50mL)中に溶解し、続いて、Pd/C(10%パラジウム炭素、0.6g)を添加し、水素雰囲気下(水素バルーン)で48h水素化分解した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/60)で精製し、脱ベンジル化中間体(4.0g、79.8%)を得た。この中間体(1.5g、3.0mmol、1eq.)を、DCM(15mL)中に取り込み、続いて、ジオキサン(1.5mL)中の4M HClの溶液を添加した。混合物をr.t.にて30min撹拌し、蒸発乾固し、表題化合物(1.1g、94.8%)を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.89-0.97 (m, 9 H), 1.54-1.67 (m, 6 H), 2.12-2.36 (m, 6 H), 3.52-3.64 (m, 1.5 H), 4.03-4.25 (m, 2.2 H), 4.39 (d, 0.5 H), 4.97-5.09 (m, 1.4 H), 5.19-5.36 (m, 1 H),7.62-7.76 (m, 0.5 H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 13.98, 19.30, 19.39, 20.34, 36.86, 37.02, 37.09, 38.78, 53.50, 53.66, 62.08, 64.38, 70.15, 70.61, 70.67, 72.41, 92.65, 92.82, 173.91, 174.66, 175.23, 176.14; m/z (ESI+) 389.9.
(実施例19)
2-N-4-O-ジブチリル-6-O-(L-バリル)-D-グルコサミン塩酸塩(化合物19)の調製。
DMF(50mL)中の1,3-O-ジベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(4.29g、10mmol、1eq.)の混合物に、N-Boc-L-バリン(2.6g、12mmol、1.2eq.)、HOBt(4.05g、30mmol、3eq.)、EDCI(7.64g、40mmol、4eq.)、及びDIPEA(7.74g、60mmol、6eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、続いて、水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加し、撹拌した。有機層を分離し、続いて、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルカラム(EA/PE、1/6)で精製し、1,3-O-ジベンジル-2-N-ブチリル-6-O-(N-Boc-L-バリル)-D-グルコサミン(2.4g、35.5%)を得た。この化合物(1.4g、2.2mmol、1eq.)をピリジン(14mL)中に取り込み、続いて、DMAP(0.02g、0.2mmol、0.1eq.)及び無水酪酸(0.53g、3.3mmol、1.5eq.)を添加し、混合物をr.t.にて終夜撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターで除去し、残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/100)で精製し、1,3-O-ジベンジル-2-N-4-O-ジブチリル-6-O-(N-Boc-L-バリル)-D-グルコサミン(1.5g、99.8%)を得た。上で得た化合物(1.7g、2.4mmol、1eq.)を、メタノール(50mL)及び酢酸(50mL)の混合物に添加し、続いて、10%パラジウム炭素(0.2g)を添加した。混合物を、水素雰囲気下で48h撹拌し、次いで濾過した。溶媒を回転蒸発により除去し、残留物を精製し(シリカゲルカラム、溶離液MeOH/DCM、1/30)、脱ベンジル化中間体(1.15g、91.2%)を得た。中間体(1.15g、2.2mmol、1eq.)を、DCM(15mL)中で、ジオキサン(1.5mL)中の4M HClの溶液と、r.t.にて30min処理した。混合物を蒸発乾固し、表題化合物(0.99g、98.1%)を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.94-0.98 (m, 6 H), 1.10 (t, 6 H), 1.62-1.67 (m, 4 H), 2.22-2.38 (m, 5 H), 3.67-6.97 (m, 3.2 H), 4.08-4.36 (m, 2.7 H), 4.73 (d, 0.3 H), 5.11 (d, 0.7 H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 13.94, 13.97, 18.18, 18.44, 19.33, 30.82, 36.88, 38.78, 39.20, 55.75, 58.66, 59.51, 65.49, 68.28, 70.04, 72.33, 72.71, 92.51, 96.96, 169.87, 174.47, 176.67, 177.17; m/z (ESI+) 420.0.
2-N-4-O-ジブチリル-6-O-(L-バリル)-D-グルコサミン塩酸塩(化合物19)の調製。
DMF(50mL)中の1,3-O-ジベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(4.29g、10mmol、1eq.)の混合物に、N-Boc-L-バリン(2.6g、12mmol、1.2eq.)、HOBt(4.05g、30mmol、3eq.)、EDCI(7.64g、40mmol、4eq.)、及びDIPEA(7.74g、60mmol、6eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、続いて、水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加し、撹拌した。有機層を分離し、続いて、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルカラム(EA/PE、1/6)で精製し、1,3-O-ジベンジル-2-N-ブチリル-6-O-(N-Boc-L-バリル)-D-グルコサミン(2.4g、35.5%)を得た。この化合物(1.4g、2.2mmol、1eq.)をピリジン(14mL)中に取り込み、続いて、DMAP(0.02g、0.2mmol、0.1eq.)及び無水酪酸(0.53g、3.3mmol、1.5eq.)を添加し、混合物をr.t.にて終夜撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターで除去し、残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/100)で精製し、1,3-O-ジベンジル-2-N-4-O-ジブチリル-6-O-(N-Boc-L-バリル)-D-グルコサミン(1.5g、99.8%)を得た。上で得た化合物(1.7g、2.4mmol、1eq.)を、メタノール(50mL)及び酢酸(50mL)の混合物に添加し、続いて、10%パラジウム炭素(0.2g)を添加した。混合物を、水素雰囲気下で48h撹拌し、次いで濾過した。溶媒を回転蒸発により除去し、残留物を精製し(シリカゲルカラム、溶離液MeOH/DCM、1/30)、脱ベンジル化中間体(1.15g、91.2%)を得た。中間体(1.15g、2.2mmol、1eq.)を、DCM(15mL)中で、ジオキサン(1.5mL)中の4M HClの溶液と、r.t.にて30min処理した。混合物を蒸発乾固し、表題化合物(0.99g、98.1%)を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.94-0.98 (m, 6 H), 1.10 (t, 6 H), 1.62-1.67 (m, 4 H), 2.22-2.38 (m, 5 H), 3.67-6.97 (m, 3.2 H), 4.08-4.36 (m, 2.7 H), 4.73 (d, 0.3 H), 5.11 (d, 0.7 H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 13.94, 13.97, 18.18, 18.44, 19.33, 30.82, 36.88, 38.78, 39.20, 55.75, 58.66, 59.51, 65.49, 68.28, 70.04, 72.33, 72.71, 92.51, 96.96, 169.87, 174.47, 176.67, 177.17; m/z (ESI+) 420.0.
(実施例20)
2-N-ブチリル-3-O-(2-(4-イソブチルフェニル)プロパノイル)-D-グルコサミン(化合物20)の調製。
1-O-ベンジル-4,6-O-ベンジリデン-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(4.27g、10mmol、1eq.)をDMF(50mL)に添加し、続いて、イソ酪酸(2.06g、10mmol、1eq.)、HOBt(4.05g、30mmol、1.5eq.)、EDCI(7.64g、40mmol、2eq.)、及びDIPEA(7.74g、60mmol、3eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌した。水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を混合物に添加し、短時間撹拌した。有機層を分離し、続いて、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。溶媒を、ロータリーエバポレーターで除去し、残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/50から1/40)で精製し、1-O-ベンジル-4,6-O-ベンジリデン-2-N-ブチリル-3-O-(2-(4-イソブチルフェニル)プロパノイル)-D-グルコサミン(5.0g、81.3%)を得た。この化合物(6.1g、10mmol、1eq.)をDCM(60mL)に添加し、続いて、水(2mL)及びトリフルオロ酢酸(22mL)を添加した。混合物を、r.t.にて10min撹拌し、次いで水(50mL)を添加した。有機層を分離し、水(50mL)、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/100から1/30)で精製し、1-O-ベンジル-2-N-ブチリル-3-O-(2-(4-イソブチルフェニル)プロパノイル)-D-グルコサミン(5.1g、96.7%)を得た。このようにして得られた化合物(5.3g、10mmol、1eq.)をメタノール(25mL)中に溶解し、続いて、パラジウム炭素(10%、2.0g)及び酢酸(25mL)を添加した。混合物を、水素雰囲気(バルーン)下で48h水素化分解した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/30から1/10)で精製し、表題化合物(3.9g、89.2%)を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 0.83-0.87 (m, 9 H), 1.41-1.52 (m, 5 H), 1.76-1.84 (m, 1 H), 1.96-2.0 (m, 2 H), 2.40-2.41 (m, 2 H), 3.24-4.17 (m, 8 H), 4.62-5.24 (m, 2 H), 5.64-6.07 (m, 1 H), 6.31-6.59 (m, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 7.15 (d, 2 H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ ppm 13.59, 18.86, 30.10, 38.17, 44.97, 52.23, 61.99, 69.43, 71.57, 73.78, 91.44, 127.14, 129.37, 137.39, 140.69, 174.04, 175.95; m/z (ESI+) 438.0.
2-N-ブチリル-3-O-(2-(4-イソブチルフェニル)プロパノイル)-D-グルコサミン(化合物20)の調製。
1-O-ベンジル-4,6-O-ベンジリデン-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(4.27g、10mmol、1eq.)をDMF(50mL)に添加し、続いて、イソ酪酸(2.06g、10mmol、1eq.)、HOBt(4.05g、30mmol、1.5eq.)、EDCI(7.64g、40mmol、2eq.)、及びDIPEA(7.74g、60mmol、3eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌した。水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を混合物に添加し、短時間撹拌した。有機層を分離し、続いて、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。溶媒を、ロータリーエバポレーターで除去し、残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/50から1/40)で精製し、1-O-ベンジル-4,6-O-ベンジリデン-2-N-ブチリル-3-O-(2-(4-イソブチルフェニル)プロパノイル)-D-グルコサミン(5.0g、81.3%)を得た。この化合物(6.1g、10mmol、1eq.)をDCM(60mL)に添加し、続いて、水(2mL)及びトリフルオロ酢酸(22mL)を添加した。混合物を、r.t.にて10min撹拌し、次いで水(50mL)を添加した。有機層を分離し、水(50mL)、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/100から1/30)で精製し、1-O-ベンジル-2-N-ブチリル-3-O-(2-(4-イソブチルフェニル)プロパノイル)-D-グルコサミン(5.1g、96.7%)を得た。このようにして得られた化合物(5.3g、10mmol、1eq.)をメタノール(25mL)中に溶解し、続いて、パラジウム炭素(10%、2.0g)及び酢酸(25mL)を添加した。混合物を、水素雰囲気(バルーン)下で48h水素化分解した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/30から1/10)で精製し、表題化合物(3.9g、89.2%)を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 0.83-0.87 (m, 9 H), 1.41-1.52 (m, 5 H), 1.76-1.84 (m, 1 H), 1.96-2.0 (m, 2 H), 2.40-2.41 (m, 2 H), 3.24-4.17 (m, 8 H), 4.62-5.24 (m, 2 H), 5.64-6.07 (m, 1 H), 6.31-6.59 (m, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 7.15 (d, 2 H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ ppm 13.59, 18.86, 30.10, 38.17, 44.97, 52.23, 61.99, 69.43, 71.57, 73.78, 91.44, 127.14, 129.37, 137.39, 140.69, 174.04, 175.95; m/z (ESI+) 438.0.
(実施例21)
2-N-ブチリル-3-O-(L-バリル)-D-グルコサミン塩酸塩(化合物21)の調製。
DMF(5mL)中のN-Boc-L-バリン(100mg、0.46mmol、1.1eq.)に、続いて、1-O-ベンジル-2-N-ブチリル-4,6-O-イソプロピリデン-D-グルコサミン(150mg、0.40mmol、1eq.)、HOBt(65mg、0.48mmol、1.2eq.)、EDCI(115mg、0.60mmol、1.5eq.)、及びDIPEA(1mL)を添加した。混合物を、r.t.にて終夜撹拌し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。混合物を水(3×50mL)で洗浄し、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/30から1/10)で精製し、オフホワイト固体(210mg)を得た。この材料(210mg)を、メタノール(20mL)、DCM(2mL)、及び水(1mL)の混合物中に溶解した。Pd(OH)2/C(0.5g)を添加した後で、混合物を、水素雰囲気下でr.t.にて終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物は、ジオキサン中の4M HClの溶液1.50mLを含有するDCM(5mL)中に取り込み、r.t.にて1h撹拌した。固体物質を濾取し、真空下で60℃にて乾燥させ、表題化合物(90mg、58.6%)を得た。1H NMR(CD3OD, 500 MHz)δ ppm 0.93-0.97 (t, 3H), 1.03-1.32 (d, 6H), 1.59-1.65 (m, 2H), 1.97-2.35 (m, 3H), 3.33-4.19 (m, 7.3H), 5.02-5.36 (m, 2.2H); 13C NMR(CD3OD,125 MHz)δppm 12.66, 16.68, 17.08, 18.77, 29.33, 37.51, 47.14, 48.16, 58.25, 68.57, 71.31, 76.13, 91.41, 167.80, 168.71;m/z (ES+) 349.6, (ES-) 383.8.
2-N-ブチリル-3-O-(L-バリル)-D-グルコサミン塩酸塩(化合物21)の調製。
DMF(5mL)中のN-Boc-L-バリン(100mg、0.46mmol、1.1eq.)に、続いて、1-O-ベンジル-2-N-ブチリル-4,6-O-イソプロピリデン-D-グルコサミン(150mg、0.40mmol、1eq.)、HOBt(65mg、0.48mmol、1.2eq.)、EDCI(115mg、0.60mmol、1.5eq.)、及びDIPEA(1mL)を添加した。混合物を、r.t.にて終夜撹拌し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。混合物を水(3×50mL)で洗浄し、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/30から1/10)で精製し、オフホワイト固体(210mg)を得た。この材料(210mg)を、メタノール(20mL)、DCM(2mL)、及び水(1mL)の混合物中に溶解した。Pd(OH)2/C(0.5g)を添加した後で、混合物を、水素雰囲気下でr.t.にて終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物は、ジオキサン中の4M HClの溶液1.50mLを含有するDCM(5mL)中に取り込み、r.t.にて1h撹拌した。固体物質を濾取し、真空下で60℃にて乾燥させ、表題化合物(90mg、58.6%)を得た。1H NMR(CD3OD, 500 MHz)δ ppm 0.93-0.97 (t, 3H), 1.03-1.32 (d, 6H), 1.59-1.65 (m, 2H), 1.97-2.35 (m, 3H), 3.33-4.19 (m, 7.3H), 5.02-5.36 (m, 2.2H); 13C NMR(CD3OD,125 MHz)δppm 12.66, 16.68, 17.08, 18.77, 29.33, 37.51, 47.14, 48.16, 58.25, 68.57, 71.31, 76.13, 91.41, 167.80, 168.71;m/z (ES+) 349.6, (ES-) 383.8.
(実施例22)
2-N-ブチリル-6-O-(2-(4-イソブチルフェニル)プロパノイル)-D-グルコサミン(化合物22)の調製。
DMF(15mL)中のGlcNBu(1.25g、5mmol、1eq.)の混合物に、HOBt(810mg、6mmol、1.2eq.)、EDCI(1.15mg、6mmol、1.2eq.)、DIPEA(1mL)、及びイブプロフェン(1.24g、6mmol、1.2eq.)を順番に添加した。混合物を、r.t.にて終夜撹拌し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/30から1/10)で精製し、表題化合物(523mg、23.9%)を得た。1H NMR(D2O, 500 MHz)δppm 0.80-0.95 (m, 9H), 1.38-1.44 (m, 3H), 1.54-1.66 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 1H), 2.14-2.22 (t, 2H), 2.36-2.42 (d, 2H), 3.22-5.04 (m, 8H), 7.01-7.20 (m, 4H);13C NMR (D2O, 125 MHz) δ ppm 12.59, 17.70, 18.97, 30.00, 37.54, 44.63, 54.26, 63.58, 69.48, 70.85, 71.04, 71.09, 91.19, 95.75, 126.90, 128.95, 137.89, 140.30, 175.03, 175.08, 175.11, 175.77;m/z (ESI+) 438.0.
2-N-ブチリル-6-O-(2-(4-イソブチルフェニル)プロパノイル)-D-グルコサミン(化合物22)の調製。
DMF(15mL)中のGlcNBu(1.25g、5mmol、1eq.)の混合物に、HOBt(810mg、6mmol、1.2eq.)、EDCI(1.15mg、6mmol、1.2eq.)、DIPEA(1mL)、及びイブプロフェン(1.24g、6mmol、1.2eq.)を順番に添加した。混合物を、r.t.にて終夜撹拌し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/30から1/10)で精製し、表題化合物(523mg、23.9%)を得た。1H NMR(D2O, 500 MHz)δppm 0.80-0.95 (m, 9H), 1.38-1.44 (m, 3H), 1.54-1.66 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 1H), 2.14-2.22 (t, 2H), 2.36-2.42 (d, 2H), 3.22-5.04 (m, 8H), 7.01-7.20 (m, 4H);13C NMR (D2O, 125 MHz) δ ppm 12.59, 17.70, 18.97, 30.00, 37.54, 44.63, 54.26, 63.58, 69.48, 70.85, 71.04, 71.09, 91.19, 95.75, 126.90, 128.95, 137.89, 140.30, 175.03, 175.08, 175.11, 175.77;m/z (ESI+) 438.0.
(実施例23)
2-N-3-O-ジブチリル-D-グルコサミン(化合物23)の調製。
1-O-ベンジ-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(3.4g、10mmol、1eq.)をDMF(5mL)中に添加し、撹拌し、続いて、(ジメトキシメチル)ベンゼン(6.1g、40mmol、4eq.)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(0.19g、1mmol、0.1eq.)を添加した。混合物を、50℃にて16h撹拌し、r.t.に冷却し、水(80mL)中に注いだ。混合物を、1h撹拌し、固体物質を収集し、水及びpet-エーテル(順番に各10mL)で洗浄し、乾燥させ、1-O-ベンジル-4,6-O-ベンジリデン-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(4.1g、96%)を得た。この化合物(4.27g、10mmol、1eq.)をピリジン(50mL)中に溶解し、続いて、効率的な撹拌を適用しながら、DMAP(0.12g、1mmol、0.1eq.)及び無水酪酸(2.37g、15mmol、1.5eq.)を添加した。添加が完了した後で、混合物をr.t.にて16h撹拌した。反応混合物を水(300mL)中に注ぎ、混合物をr.t.にて1h撹拌した。固体物質を収集し、水(50mL)で、次いでpet-エーテル(50mL)で洗浄し、乾燥させ、1-O-ベンジル-4,6-O-ベンジリデン-2-N-3-O-ジブチリル-D-グルコサミン(4.5g、90.3%)を得た。この化合物(3g、6mmol、1eq.)を、DCM(58mL)に懸濁し、続いて、撹拌を適用しながら、水(1mL)及びトリフルオロ酢酸(11mL)を添加した。混合物を、r.t.にて10min.撹拌し、水(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水(50mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/100から1/30)で精製し、1-O-ベンジル-2-N-3-O-ジブチリル-D-グルコサミン(2.1g、86.7%)を得た。このようにして得られた化合物(2.1g、5.1mmol、1eq.)を、メタノール(10mL)中に投入し、続いて、パラジウム炭素(10%、1.05g)、次いで酢酸(10mL)を添加した。混合物を、水素雰囲気下で48h撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/30から1/10)で精製し、表題化合物(0.45g、27.3%)を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.90-0.95 (m, 6 H), 1.54-1.65 (m, 4 H), 2.10-2.17 (m, 2 H), 2.25-2.36 (m, 2 H), 3.36-3.38 (m, 0.2 H), 3.48-3.58 (m, 1 H), 3.67-3.81 (m, 2 H), 3.85-3.90 (m, 1 H), 4.05-4.10 (m, 0.8 H), 4.59 (s, 0.2 H), 4.70 (d, 0.2 H), 4.99 (t, 0.2 H), 5.06 (d, 0.8 H), 5.19-5.23 (m, 0.8 H), 7.60 (d, 0.8 H), 8.0 (d, 0.1 H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 12.62, 17.99, 18.94, 35.63, 35.72, 37.47, 37.52, 47.12, 47.63, 52.32, 61.01, 61.16, 68.50, 71.58, 73.40, 75.52, 76.48, 91.39, 95.27, 173.57, 174.01, 174.72, 174.80, 174.88; m/z (ESI-) 320.0.
2-N-3-O-ジブチリル-D-グルコサミン(化合物23)の調製。
1-O-ベンジ-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(3.4g、10mmol、1eq.)をDMF(5mL)中に添加し、撹拌し、続いて、(ジメトキシメチル)ベンゼン(6.1g、40mmol、4eq.)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(0.19g、1mmol、0.1eq.)を添加した。混合物を、50℃にて16h撹拌し、r.t.に冷却し、水(80mL)中に注いだ。混合物を、1h撹拌し、固体物質を収集し、水及びpet-エーテル(順番に各10mL)で洗浄し、乾燥させ、1-O-ベンジル-4,6-O-ベンジリデン-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(4.1g、96%)を得た。この化合物(4.27g、10mmol、1eq.)をピリジン(50mL)中に溶解し、続いて、効率的な撹拌を適用しながら、DMAP(0.12g、1mmol、0.1eq.)及び無水酪酸(2.37g、15mmol、1.5eq.)を添加した。添加が完了した後で、混合物をr.t.にて16h撹拌した。反応混合物を水(300mL)中に注ぎ、混合物をr.t.にて1h撹拌した。固体物質を収集し、水(50mL)で、次いでpet-エーテル(50mL)で洗浄し、乾燥させ、1-O-ベンジル-4,6-O-ベンジリデン-2-N-3-O-ジブチリル-D-グルコサミン(4.5g、90.3%)を得た。この化合物(3g、6mmol、1eq.)を、DCM(58mL)に懸濁し、続いて、撹拌を適用しながら、水(1mL)及びトリフルオロ酢酸(11mL)を添加した。混合物を、r.t.にて10min.撹拌し、水(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水(50mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/100から1/30)で精製し、1-O-ベンジル-2-N-3-O-ジブチリル-D-グルコサミン(2.1g、86.7%)を得た。このようにして得られた化合物(2.1g、5.1mmol、1eq.)を、メタノール(10mL)中に投入し、続いて、パラジウム炭素(10%、1.05g)、次いで酢酸(10mL)を添加した。混合物を、水素雰囲気下で48h撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/30から1/10)で精製し、表題化合物(0.45g、27.3%)を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.90-0.95 (m, 6 H), 1.54-1.65 (m, 4 H), 2.10-2.17 (m, 2 H), 2.25-2.36 (m, 2 H), 3.36-3.38 (m, 0.2 H), 3.48-3.58 (m, 1 H), 3.67-3.81 (m, 2 H), 3.85-3.90 (m, 1 H), 4.05-4.10 (m, 0.8 H), 4.59 (s, 0.2 H), 4.70 (d, 0.2 H), 4.99 (t, 0.2 H), 5.06 (d, 0.8 H), 5.19-5.23 (m, 0.8 H), 7.60 (d, 0.8 H), 8.0 (d, 0.1 H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 12.62, 17.99, 18.94, 35.63, 35.72, 37.47, 37.52, 47.12, 47.63, 52.32, 61.01, 61.16, 68.50, 71.58, 73.40, 75.52, 76.48, 91.39, 95.27, 173.57, 174.01, 174.72, 174.80, 174.88; m/z (ESI-) 320.0.
(実施例24)
2-N-ブチリル-4,6-O-ジイソブチリル-D-グルコサミン(化合物24)の調製。
2-N-ブチリル-1,3-O-ジベンジル-D-グルコサミン(2.5g、5.8mmol、1eq.)をピリジン(25mL)中に取り込み、続いて、DMAP(0.04g、0.29mmol、0.05eq.)及び無水イソ酪酸(2.3g、14.5mmol、2.5eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、次いで水(250mL)中に注いだ。混合物をr.t.にて1h撹拌した後で、固体物質を収集し、水(50mL)で、次いでpet-エーテル(50mL)で洗浄し、乾燥させ、2-N-ブチリル-1,3-O-ジベンジル-4,6-O-ジイソブチリル-D-グルコサミン(2.9g、87.8%)を得た。この化合物(2.9g、5.1mmol、1eq.)をメタノール(15mL)中に添加し、続いて、Pd/C(10%、1.45g)、次いで酢酸(15mL)を添加した。混合物を、水素雰囲気下(水素バルーン)で48h撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/100から1/30)で精製し、表題化合物(1.3g、65.6%)を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.94-0.98 (m, 3 H), 1.15-1.18 (m, 12 H), 1.60-1.68 (m, 2 H), 2.20-2.26 (m, 2 H), 2.54-2.63 (m, 2 H), 3.63-4.18 (m, 5 H), 4.55-4.69 (m, 0.2 H), 4.91 (t, 1 H), 5.11 (d, 0.8 H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 13.95, 19.25, 19.41, 20.28, 35.07, 35.12, 38.86, 39.24, 55.85, 58.94, 63.62, 68.76, 70.39, 72.12, 72.48, 73.27, 92.52, 96.99, 176.53, 177.52, 178.33; m/z (ESI+) 390.0.
2-N-ブチリル-4,6-O-ジイソブチリル-D-グルコサミン(化合物24)の調製。
2-N-ブチリル-1,3-O-ジベンジル-D-グルコサミン(2.5g、5.8mmol、1eq.)をピリジン(25mL)中に取り込み、続いて、DMAP(0.04g、0.29mmol、0.05eq.)及び無水イソ酪酸(2.3g、14.5mmol、2.5eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、次いで水(250mL)中に注いだ。混合物をr.t.にて1h撹拌した後で、固体物質を収集し、水(50mL)で、次いでpet-エーテル(50mL)で洗浄し、乾燥させ、2-N-ブチリル-1,3-O-ジベンジル-4,6-O-ジイソブチリル-D-グルコサミン(2.9g、87.8%)を得た。この化合物(2.9g、5.1mmol、1eq.)をメタノール(15mL)中に添加し、続いて、Pd/C(10%、1.45g)、次いで酢酸(15mL)を添加した。混合物を、水素雰囲気下(水素バルーン)で48h撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/100から1/30)で精製し、表題化合物(1.3g、65.6%)を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.94-0.98 (m, 3 H), 1.15-1.18 (m, 12 H), 1.60-1.68 (m, 2 H), 2.20-2.26 (m, 2 H), 2.54-2.63 (m, 2 H), 3.63-4.18 (m, 5 H), 4.55-4.69 (m, 0.2 H), 4.91 (t, 1 H), 5.11 (d, 0.8 H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 13.95, 19.25, 19.41, 20.28, 35.07, 35.12, 38.86, 39.24, 55.85, 58.94, 63.62, 68.76, 70.39, 72.12, 72.48, 73.27, 92.52, 96.99, 176.53, 177.52, 178.33; m/z (ESI+) 390.0.
(実施例25)
2-N-ブチリル-4,6-O-ジヘキサノイル-D-グルコサミン(化合物25)の調製。
2-N-ブチリル-1,3-O-ジベンジル-D-グルコサミン(2.5g、5.8mmol、1eq.)をピリジン(25mL)中に取り込み、続いて、DMAP(0.04g、0.29mmol、0.05eq.)及び無水ヘキサン酸(3.1g、14.5mmol、2.5eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌した、次いで水(250mL)中に注いだ。混合物をr.t.にて1h撹拌した後で、固体物質を収集し、水(50mL)、次いでpet-エーテル(50mL)で洗浄し、乾燥させ、2-N-ブチリル-1,3-O-ジベンジル-4,6-O-ジヘキサノイル-D-グルコサミン(3.2g、87.2%)を得た。この化合物(3.2g、5.1mmol、1eq.)をメタノール(15mL)中に添加し、続いて、Pd/C(10%、1.6g)、次いで酢酸(15mL)を添加した。混合物を、水素雰囲気下(水素バルーン)で48h撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/100から1/30)で精製し、表題化合物(1.9g、84.0%)を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.86-0.94 (m, 6 H), 1.11-1.29 (m, 8 H), 1.57-1.64 (m, 4 H), 2.16-2.34 (m, 4 H), 2.50-2.59 (m, 0.5 H), 3.34 (s, 1 H), 3.60-4.18 (m, 4.2 H), 4.67 (t, 0.2 H), 4.88-5.12 (m, 1.6 H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 13.94, 14.24, 19.18, 20.35, 32.39, 38.86, 38.91, 39.29, 55.79, 55.86, 63.68, 68.68, 68.83, 70.37, 72.57, 72.89, 92.56, 97.08, 174.45, 175.18, 176.53, 176.62, 177.60, 178.42; m/z (ESI+) 446.2.
2-N-ブチリル-4,6-O-ジヘキサノイル-D-グルコサミン(化合物25)の調製。
2-N-ブチリル-1,3-O-ジベンジル-D-グルコサミン(2.5g、5.8mmol、1eq.)をピリジン(25mL)中に取り込み、続いて、DMAP(0.04g、0.29mmol、0.05eq.)及び無水ヘキサン酸(3.1g、14.5mmol、2.5eq.)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌した、次いで水(250mL)中に注いだ。混合物をr.t.にて1h撹拌した後で、固体物質を収集し、水(50mL)、次いでpet-エーテル(50mL)で洗浄し、乾燥させ、2-N-ブチリル-1,3-O-ジベンジル-4,6-O-ジヘキサノイル-D-グルコサミン(3.2g、87.2%)を得た。この化合物(3.2g、5.1mmol、1eq.)をメタノール(15mL)中に添加し、続いて、Pd/C(10%、1.6g)、次いで酢酸(15mL)を添加した。混合物を、水素雰囲気下(水素バルーン)で48h撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、1/100から1/30)で精製し、表題化合物(1.9g、84.0%)を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.86-0.94 (m, 6 H), 1.11-1.29 (m, 8 H), 1.57-1.64 (m, 4 H), 2.16-2.34 (m, 4 H), 2.50-2.59 (m, 0.5 H), 3.34 (s, 1 H), 3.60-4.18 (m, 4.2 H), 4.67 (t, 0.2 H), 4.88-5.12 (m, 1.6 H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 13.94, 14.24, 19.18, 20.35, 32.39, 38.86, 38.91, 39.29, 55.79, 55.86, 63.68, 68.68, 68.83, 70.37, 72.57, 72.89, 92.56, 97.08, 174.45, 175.18, 176.53, 176.62, 177.60, 178.42; m/z (ESI+) 446.2.
(実施例26)
2-N-6-O-ジブチリル-D-グルコサミン(化合物26)の調製。
Et3N(1.0g、10mmol、1eq)を、THF(20mL)中の酪酸(0.88g、10mmol、1eq)の溶液に添加した。溶液をN2雰囲気下で0℃に冷却し、続いて、4-ニトロベンゼン-1-塩化スルホニル(2.2g、10mmol、1eq)を添加した。反応混合物をr.t.にて2h撹拌した。Et3N(1.0g、10mmol、1eq)を反応混合物に添加し、続いて、2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-D-グルコサミン(4.3g、10mmol、1eq)及びDMAP(0.12g、1mmol、1eq)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/30)により精製して、2-N-3-O-ジブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-D-グルコサミン(3.5g、70.1%)を得た。Pd/C(10%、1.7g)を、MeOH(17mL)中の2-N-3-O-ジブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-D-グルコサミン(3.5g、7.0mmol、1eq)の溶液に添加し、続いて、酢酸(17mL)を添加した。混合物を、r.t.にてH2雰囲気下で48h撹拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/30)により精製して、表題化合物(2.1g、94.2%)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.98 (tdd, J = 7.4, 5.4, 1.7 Hz, 6H), 1.59-1.75 (m, 4H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.67-3.77 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 3.94-4.06 (m, 1H), 4.16-4.30 (m, 1H), 4.35-4.46 (m, 1H), 4.58-4.66 (d, J = 8.4 Hz, 0.2H), 5.07-5.11 (d, J =3.6 Hz, 0.8H); m/z (ESI-): 318.0.
2-N-6-O-ジブチリル-D-グルコサミン(化合物26)の調製。
Et3N(1.0g、10mmol、1eq)を、THF(20mL)中の酪酸(0.88g、10mmol、1eq)の溶液に添加した。溶液をN2雰囲気下で0℃に冷却し、続いて、4-ニトロベンゼン-1-塩化スルホニル(2.2g、10mmol、1eq)を添加した。反応混合物をr.t.にて2h撹拌した。Et3N(1.0g、10mmol、1eq)を反応混合物に添加し、続いて、2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-D-グルコサミン(4.3g、10mmol、1eq)及びDMAP(0.12g、1mmol、1eq)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/30)により精製して、2-N-3-O-ジブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-D-グルコサミン(3.5g、70.1%)を得た。Pd/C(10%、1.7g)を、MeOH(17mL)中の2-N-3-O-ジブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-D-グルコサミン(3.5g、7.0mmol、1eq)の溶液に添加し、続いて、酢酸(17mL)を添加した。混合物を、r.t.にてH2雰囲気下で48h撹拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/30)により精製して、表題化合物(2.1g、94.2%)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.98 (tdd, J = 7.4, 5.4, 1.7 Hz, 6H), 1.59-1.75 (m, 4H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.67-3.77 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 3.94-4.06 (m, 1H), 4.16-4.30 (m, 1H), 4.35-4.46 (m, 1H), 4.58-4.66 (d, J = 8.4 Hz, 0.2H), 5.07-5.11 (d, J =3.6 Hz, 0.8H); m/z (ESI-): 318.0.
(実施例27)
2-N-4-O-ジブチリル-D-グルコサミン(化合物27)の調製。
Et3SiH(11.2g、96.6mmol、10.0eq)を、DCM(100mL)中の1,3-ジ-O-ベンジル-4,6-O-ベンジリデン-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(5g、9.66mmol、1eq)の溶液に添加した。混合物をN2雰囲気下で0℃に冷却し、続いて、BF3-Et2O(2.74g、19.320mmol、2.0eq)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌した。DCM(100mL)及びH2O(100mL)を反応混合物に添加した。有機層をH2O(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/50)により精製して、1,3,6-トリ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(3.0g、60%)を得た。無水酪酸(1g、6.351mmol、1.1eq)及びDMAP(35mg、0.289mmol、0.05eq)を、ピリジン(30mL)中の1,3,6-トリ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(3g、5.773mmol、1eq)の溶液に添加した。混合物を、35℃にて16h撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、EA/PE=1/50~1/10)により精製して、1,3,6-トリ-O-ベンジル-2-N-4-O-ジブチリル-D-グルコサミン(1.85g、54.4%)を得た。AcOH(9.25mL)を、MeOH(9.25mL)中の1,3,6-トリ-O-ベンジル-2-N-4-O-ジブチリル-D-グルコサミン(1.85g、3.137mmol、1eq)の溶液に添加し、続いて、10% Pd/C(1.4g)を添加した。混合物を、H2雰囲気下で、35℃にて72h撹拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/30)により精製して、表題化合物(920mg、92%)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.92-1.09 (m, 6H), 1.59-1.80 (m, 4H), 2.16-2.56 (m, 4H), 3.51-3.66 (m, 2H), 3.84-3.94 (m, 1H), 3.95-4.07 (m, 2H), 4.70 (d, J = 8.0 Hz, 0.07H), 4.81-4.89 (m, 1H), 5.18 (d, J = 3.5 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ ppm 12.54, 17.98, 18.97, 35.60, 37.46, 54.46, 57.55, 61.14, 68.99, 69.71, 71.99, 91.06, 173.26, 175.14; m/z (ESI+) 320.0.
2-N-4-O-ジブチリル-D-グルコサミン(化合物27)の調製。
Et3SiH(11.2g、96.6mmol、10.0eq)を、DCM(100mL)中の1,3-ジ-O-ベンジル-4,6-O-ベンジリデン-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(5g、9.66mmol、1eq)の溶液に添加した。混合物をN2雰囲気下で0℃に冷却し、続いて、BF3-Et2O(2.74g、19.320mmol、2.0eq)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌した。DCM(100mL)及びH2O(100mL)を反応混合物に添加した。有機層をH2O(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/50)により精製して、1,3,6-トリ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(3.0g、60%)を得た。無水酪酸(1g、6.351mmol、1.1eq)及びDMAP(35mg、0.289mmol、0.05eq)を、ピリジン(30mL)中の1,3,6-トリ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(3g、5.773mmol、1eq)の溶液に添加した。混合物を、35℃にて16h撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、EA/PE=1/50~1/10)により精製して、1,3,6-トリ-O-ベンジル-2-N-4-O-ジブチリル-D-グルコサミン(1.85g、54.4%)を得た。AcOH(9.25mL)を、MeOH(9.25mL)中の1,3,6-トリ-O-ベンジル-2-N-4-O-ジブチリル-D-グルコサミン(1.85g、3.137mmol、1eq)の溶液に添加し、続いて、10% Pd/C(1.4g)を添加した。混合物を、H2雰囲気下で、35℃にて72h撹拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/30)により精製して、表題化合物(920mg、92%)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.92-1.09 (m, 6H), 1.59-1.80 (m, 4H), 2.16-2.56 (m, 4H), 3.51-3.66 (m, 2H), 3.84-3.94 (m, 1H), 3.95-4.07 (m, 2H), 4.70 (d, J = 8.0 Hz, 0.07H), 4.81-4.89 (m, 1H), 5.18 (d, J = 3.5 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ ppm 12.54, 17.98, 18.97, 35.60, 37.46, 54.46, 57.55, 61.14, 68.99, 69.71, 71.99, 91.06, 173.26, 175.14; m/z (ESI+) 320.0.
(実施例28)
2-N-ブチリル-1-O-(2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル)-D-グルコサミン(化合物30)の調製。
無水酢酸(20.4g、200mmol、5eq)を、ピリジン(50mL)中の2-N-ブチリル-D-グルコサミン(10g、40mmol、1eq)の溶液に添加し、混合物をr.t.にて終夜撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、DCM)により精製して、1,3,4,6-テトラ-O-アセチル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(14.5g、87.0%)を得た。フェニルメタンアミン(70mL)をTHF(70mL)中の1,3,4,6-テトラ-O-アセチル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(14.5g、35mmol、1eq)の溶液に、0℃にて滴下添加した。混合物を、0℃にて2h撹拌し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、EA/PE=1/30~1/2)により精製して、3,4,6-トリ-O-アセチル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(5.6g、43.1%)を得た。DCM(26mL)中の3,4,6-トリ-O-アセチル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(5.2g、13.8mmol、1eq)の溶液を、N2雰囲気下で0℃に冷却した。DBU(0.42g、2.7mmol、0.2eq)を反応混合物に添加し、続いて、2,2,2-トリクロロアセトニトリル(7.0g、48.3mmol、3.5eq)を添加した。反応混合物をr.t.にて3h撹拌し、真空で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=0/100~1/100)により精製して、3,4,6-トリ-O-アセチル-2-N-ブチリルアミノ-2-デオキシ-D-グルコピラノシルトリクロロアセトイミデート(5.2g、72.2%)を得た。4-(2-ヒドロキシエチル)フェニルアセテート(0.87g、4.8mmol、1eq)を、DCM(100mL)中の3,4,6-トリ-O-アセチル-2-N-ブチリルアミノ-2-デオキシ-D-グルコピラノシルトリクロロアセトイミデート(2.5g、4.8mmol、1eq)の溶液に添加した。反応混合物を、N2雰囲気下で-20℃に冷却した。混合物を-20℃にて2h撹拌し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、EA/PE=1/10~1/1)により精製して、2-N-ブチリル-3,4,6-トリ-O-アセチル-1-O-(2-(4-アセトキシフェニル)エチル-D-グルコサミン(500mg、19.4%)を得た。MeONa(50.4mg、0.9mmol、1eq)を、MeOH(5mL)中の2-N-ブチリル-3,4,6-トリ-O-アセチル-1-O-(2-(4-アセトキシフェニル)エチル)-D-グルコサミン(500mg、0.9mmol、1eq)の溶液に添加した。反応混合物をr.t.にて2h撹拌し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/10~1/5)により精製して、表題化合物(300mg、87.0%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.0 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.64-1.69 (m, 2H), 2.18 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.47 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.61-3.73 (m, 3H), 3.90 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.06-4.10 (m, 1H), 4.45 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 7.3 Hz, 2H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ ppm 12.78, 18.80, 34.02, 37.89, 55.22, 60.73, 69.98, 70.57, 73.77, 75.79, 100.93, 115.18, 130.07, 130.83, 153.66, 177.26; m/z (ESI+): 369.9.
2-N-ブチリル-1-O-(2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル)-D-グルコサミン(化合物30)の調製。
無水酢酸(20.4g、200mmol、5eq)を、ピリジン(50mL)中の2-N-ブチリル-D-グルコサミン(10g、40mmol、1eq)の溶液に添加し、混合物をr.t.にて終夜撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、DCM)により精製して、1,3,4,6-テトラ-O-アセチル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(14.5g、87.0%)を得た。フェニルメタンアミン(70mL)をTHF(70mL)中の1,3,4,6-テトラ-O-アセチル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(14.5g、35mmol、1eq)の溶液に、0℃にて滴下添加した。混合物を、0℃にて2h撹拌し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、EA/PE=1/30~1/2)により精製して、3,4,6-トリ-O-アセチル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(5.6g、43.1%)を得た。DCM(26mL)中の3,4,6-トリ-O-アセチル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(5.2g、13.8mmol、1eq)の溶液を、N2雰囲気下で0℃に冷却した。DBU(0.42g、2.7mmol、0.2eq)を反応混合物に添加し、続いて、2,2,2-トリクロロアセトニトリル(7.0g、48.3mmol、3.5eq)を添加した。反応混合物をr.t.にて3h撹拌し、真空で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=0/100~1/100)により精製して、3,4,6-トリ-O-アセチル-2-N-ブチリルアミノ-2-デオキシ-D-グルコピラノシルトリクロロアセトイミデート(5.2g、72.2%)を得た。4-(2-ヒドロキシエチル)フェニルアセテート(0.87g、4.8mmol、1eq)を、DCM(100mL)中の3,4,6-トリ-O-アセチル-2-N-ブチリルアミノ-2-デオキシ-D-グルコピラノシルトリクロロアセトイミデート(2.5g、4.8mmol、1eq)の溶液に添加した。反応混合物を、N2雰囲気下で-20℃に冷却した。混合物を-20℃にて2h撹拌し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、EA/PE=1/10~1/1)により精製して、2-N-ブチリル-3,4,6-トリ-O-アセチル-1-O-(2-(4-アセトキシフェニル)エチル-D-グルコサミン(500mg、19.4%)を得た。MeONa(50.4mg、0.9mmol、1eq)を、MeOH(5mL)中の2-N-ブチリル-3,4,6-トリ-O-アセチル-1-O-(2-(4-アセトキシフェニル)エチル)-D-グルコサミン(500mg、0.9mmol、1eq)の溶液に添加した。反応混合物をr.t.にて2h撹拌し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/10~1/5)により精製して、表題化合物(300mg、87.0%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.0 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.64-1.69 (m, 2H), 2.18 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.47 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.61-3.73 (m, 3H), 3.90 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.06-4.10 (m, 1H), 4.45 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 7.3 Hz, 2H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ ppm 12.78, 18.80, 34.02, 37.89, 55.22, 60.73, 69.98, 70.57, 73.77, 75.79, 100.93, 115.18, 130.07, 130.83, 153.66, 177.26; m/z (ESI+): 369.9.
(実施例29)
2-N-ブチリル-6-O-(2-ヒドロキシベンゾイル)-D-グルコサミン(化合物41)の調製。
炭酸カリウム(50.78g、651mmol、3eq)を、アセトン(300mL)中の2-ヒドロキシ安息香酸(30g、217mmol、1eq)の溶液に添加し、続いて、(ブロモメチル)ベンゼン(37.15g、217mmol、1eq)を添加した。混合物を、50℃にて16h撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、EA/PE=1/10~1/1)により精製して、ベンジル2-(ベンジルオキシ)ベンゾエート(24g、34.7%収率)を得た。H2O(10mL)を、エタノール(100mL)中のベンジル2-(ベンジルオキシ)ベンゾエート(20g、62.8mmol、1eq)及びNaOH(7.54g、188.5mmol、1eq)の溶液に添加した。反応混合物を80℃にて16h撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。H2O(50mL)を混合物に添加した。水性相をDCM(50mL×3)で洗浄し、1N HClを水性相に添加して、pHを4に調整し、水性相をDCM(50mL×3)で洗浄した。有機層をブライン(50mL)により洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。有機層を減圧下で濃縮して、2-(ベンジルオキシ)安息香酸(13g、92.8%収率)を黄色固体として得た。ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(12.87g、79.4mmol、1.1eq)を、THF(200mL)中の2-(ベンジルオキシ)安息香酸(16.5g、72.3mmol、1eq)の溶液にN2下で添加した。混合物を、25℃にて1h撹拌した。有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、EA/PE=1/10~1/1)により精製して、(2-(ベンジルオキシ)フェニル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(12.5g、60%収率)を油状物として得た。MeCN(200mL)中の1,3-ジ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(17.52g、40.8mmol、1eq)及びDBU(1.24g、8.14mmol、0.2eq)の混合物を、N2下で、50℃にて20min撹拌し、続いて、(2-(ベンジルオキシ)フェニル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(12.5g、45mmol、1.1eq)を添加した。混合物を、50℃にて16h撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~3/100)により精製して、1,3-ジ-O-ベンジル-6-(2-ベンジルオキシベンゾイル)-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(17.3g、66.28%収率)を白色固体として得た。MeOH(25mL)及びAcOH(25mL)中の上で得られた化合物(3.5g、5.4mmol、1eq)の溶液に、H2下でPd/C(2g、10%、湿性)を添加した。混合物を25℃にて32h撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/30)により精製して、表題化合物(1.05g、50%収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.70 (dt, J = 14.5, 7.5 Hz, 2H), 2.28 (t, J =6.5 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.58 - 4.25 (m, 3H), 4.51- 4.64 (m, 1H), 4.69 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.72 - 5.55 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 20.5 Hz, 8 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H).13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ ppm 175.69, 175.17, 169.74, 161.35, 135.46, 129.79, 118.88, 116.97, 112.26, 95.77, 91.31, 74.45, 73.84, 71.25, 71.08, 70.86, 69.32, 64.18, 64.06, 57.24, 54.34, 37.91, 37.50, 18.95, 12.54. m/z (ESI+):369.9.
2-N-ブチリル-6-O-(2-ヒドロキシベンゾイル)-D-グルコサミン(化合物41)の調製。
炭酸カリウム(50.78g、651mmol、3eq)を、アセトン(300mL)中の2-ヒドロキシ安息香酸(30g、217mmol、1eq)の溶液に添加し、続いて、(ブロモメチル)ベンゼン(37.15g、217mmol、1eq)を添加した。混合物を、50℃にて16h撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、EA/PE=1/10~1/1)により精製して、ベンジル2-(ベンジルオキシ)ベンゾエート(24g、34.7%収率)を得た。H2O(10mL)を、エタノール(100mL)中のベンジル2-(ベンジルオキシ)ベンゾエート(20g、62.8mmol、1eq)及びNaOH(7.54g、188.5mmol、1eq)の溶液に添加した。反応混合物を80℃にて16h撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。H2O(50mL)を混合物に添加した。水性相をDCM(50mL×3)で洗浄し、1N HClを水性相に添加して、pHを4に調整し、水性相をDCM(50mL×3)で洗浄した。有機層をブライン(50mL)により洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。有機層を減圧下で濃縮して、2-(ベンジルオキシ)安息香酸(13g、92.8%収率)を黄色固体として得た。ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(12.87g、79.4mmol、1.1eq)を、THF(200mL)中の2-(ベンジルオキシ)安息香酸(16.5g、72.3mmol、1eq)の溶液にN2下で添加した。混合物を、25℃にて1h撹拌した。有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、EA/PE=1/10~1/1)により精製して、(2-(ベンジルオキシ)フェニル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(12.5g、60%収率)を油状物として得た。MeCN(200mL)中の1,3-ジ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(17.52g、40.8mmol、1eq)及びDBU(1.24g、8.14mmol、0.2eq)の混合物を、N2下で、50℃にて20min撹拌し、続いて、(2-(ベンジルオキシ)フェニル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(12.5g、45mmol、1.1eq)を添加した。混合物を、50℃にて16h撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~3/100)により精製して、1,3-ジ-O-ベンジル-6-(2-ベンジルオキシベンゾイル)-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(17.3g、66.28%収率)を白色固体として得た。MeOH(25mL)及びAcOH(25mL)中の上で得られた化合物(3.5g、5.4mmol、1eq)の溶液に、H2下でPd/C(2g、10%、湿性)を添加した。混合物を25℃にて32h撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/30)により精製して、表題化合物(1.05g、50%収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.70 (dt, J = 14.5, 7.5 Hz, 2H), 2.28 (t, J =6.5 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.58 - 4.25 (m, 3H), 4.51- 4.64 (m, 1H), 4.69 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.72 - 5.55 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 20.5 Hz, 8 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H).13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ ppm 175.69, 175.17, 169.74, 161.35, 135.46, 129.79, 118.88, 116.97, 112.26, 95.77, 91.31, 74.45, 73.84, 71.25, 71.08, 70.86, 69.32, 64.18, 64.06, 57.24, 54.34, 37.91, 37.50, 18.95, 12.54. m/z (ESI+):369.9.
(実施例30)
6-O-(1-アダマンタンアセチル)-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(化合物56)の調製。
Et3N(1.0g、10mmol、1eq)を、THF(20mL)中の1-アダマンチル酢酸(1.94g、10mmol、1eq)の溶液に添加した。溶液をN2雰囲気下で0℃に冷却し、続いて、4-ニトロベンゼン-1-スルホニルクロリド(2.2g、10mmol、1eq)を添加した。反応混合物をr.t.にて2h撹拌した。Et3N(1.0g、10mmol、1eq)を反応混合物に添加し、続いて、2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-D-グルコサミン(4.3g、10mmol、1eq)及びDMAP(0.12g、1mmol、1eq)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/30)により精製して、6-O-(1-アダマンタンアセチル)-2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-D-グルコサミン(4.6g、76.3%)を得た。10% Pd/C(2.3g)を、MeOH(23mL)中の6-O-(1-アダマンタンアセチル)-2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-D-グルコサミン(4.6g、7.6mmol、1eq)の溶液に添加し、続いて、酢酸(23mL)を添加した。混合物を、H2雰囲気下でr.t.にて48h撹拌した。混合物を濾過した。濾過を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/30)により精製して、表題化合物(2.4g、75.0%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.99 (t, J= 7.5Hz, 3H), 1.65-1.80 (m, 14H), 1.98-2.28 (m, 7H), 3.34-4.48 (m, 6.2H), 5.11 (d, J= 3.1Hz 0.8H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ ppm 12.57, 18.98, 28.69, 32.38, 36.35, 36.43, 37.50, 41.91, 42.07, 48.51, 54.29, 62.90, 69.37, 71.04, 71.13, 91.22, 172.05, 175.12; m/z (ESI+): 426.0.
6-O-(1-アダマンタンアセチル)-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(化合物56)の調製。
Et3N(1.0g、10mmol、1eq)を、THF(20mL)中の1-アダマンチル酢酸(1.94g、10mmol、1eq)の溶液に添加した。溶液をN2雰囲気下で0℃に冷却し、続いて、4-ニトロベンゼン-1-スルホニルクロリド(2.2g、10mmol、1eq)を添加した。反応混合物をr.t.にて2h撹拌した。Et3N(1.0g、10mmol、1eq)を反応混合物に添加し、続いて、2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-D-グルコサミン(4.3g、10mmol、1eq)及びDMAP(0.12g、1mmol、1eq)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/30)により精製して、6-O-(1-アダマンタンアセチル)-2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-D-グルコサミン(4.6g、76.3%)を得た。10% Pd/C(2.3g)を、MeOH(23mL)中の6-O-(1-アダマンタンアセチル)-2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-D-グルコサミン(4.6g、7.6mmol、1eq)の溶液に添加し、続いて、酢酸(23mL)を添加した。混合物を、H2雰囲気下でr.t.にて48h撹拌した。混合物を濾過した。濾過を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/30)により精製して、表題化合物(2.4g、75.0%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.99 (t, J= 7.5Hz, 3H), 1.65-1.80 (m, 14H), 1.98-2.28 (m, 7H), 3.34-4.48 (m, 6.2H), 5.11 (d, J= 3.1Hz 0.8H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ ppm 12.57, 18.98, 28.69, 32.38, 36.35, 36.43, 37.50, 41.91, 42.07, 48.51, 54.29, 62.90, 69.37, 71.04, 71.13, 91.22, 172.05, 175.12; m/z (ESI+): 426.0.
(実施例31)
4,6-ジ-O-ブチリル-2-N-(ブチリル-d7)-D-グルコサミン(化合物68)の調製。
実施例16における同一の手順に従って、表題化合物を調製した。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.78-1.03 (m, 6 H), 1.52-1.66 (m, 4 H), 2.18-2.31 (m, 4 H), 3.30 (s, 0.3 H), 3.62 (s, 0.7 H), 3.78-4.11 (m, 4.3 H), 4.63 (s, 0.3 H), 4.86 (t, 1 H), 5.07 (s, 0.8 H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 13.96, 19.33, 36.83, 36.94, 55.75, 58.90, 62.25, 63.80, 70.34, 72.50, 72.88, 73.46, 92.56, 97.06, 174.35, 175.07, 176.66; m/z (ESI+) 397.1.
4,6-ジ-O-ブチリル-2-N-(ブチリル-d7)-D-グルコサミン(化合物68)の調製。
実施例16における同一の手順に従って、表題化合物を調製した。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.78-1.03 (m, 6 H), 1.52-1.66 (m, 4 H), 2.18-2.31 (m, 4 H), 3.30 (s, 0.3 H), 3.62 (s, 0.7 H), 3.78-4.11 (m, 4.3 H), 4.63 (s, 0.3 H), 4.86 (t, 1 H), 5.07 (s, 0.8 H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 13.96, 19.33, 36.83, 36.94, 55.75, 58.90, 62.25, 63.80, 70.34, 72.50, 72.88, 73.46, 92.56, 97.06, 174.35, 175.07, 176.66; m/z (ESI+) 397.1.
(実施例32)
4,6-O-ベンジリデン-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(化合物72)の調製。
(ジメトキシメチル)ベンゼン(30.5g、200.594mmol、10eq)を、DMF(50mL)中のGlcNBu(5.0g、20.059mmol、1eq)の溶液に添加し、続いて、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.191g、1.003mmol、0.05eq)を添加した。反応混合物を50℃にて16h撹拌した。混合物をr.t.に冷却し、H2O(250mL)中に注いだ。混合物を、r.t.にて1h撹拌した。固体を濾過し、次いでH2O(50mL)及びPE(100mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(5.22g、77.0%)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.93-1.09 (m, 3H), 1.62-1.80 (m, 2H), 2.20-2.38 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.53-3.62 (m, 1H), 3.74-3.87 (m, 1H), 3.97 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.01-4.10 (m, 1H), 4.18-4.39 (m, 1H), 4.76 (d, J = 7.5 Hz, 0.19H), 5.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 7.35-7.47 (m, 4H), 7.55-7.57 (m, 2H).
4,6-O-ベンジリデン-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(化合物72)の調製。
(ジメトキシメチル)ベンゼン(30.5g、200.594mmol、10eq)を、DMF(50mL)中のGlcNBu(5.0g、20.059mmol、1eq)の溶液に添加し、続いて、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.191g、1.003mmol、0.05eq)を添加した。反応混合物を50℃にて16h撹拌した。混合物をr.t.に冷却し、H2O(250mL)中に注いだ。混合物を、r.t.にて1h撹拌した。固体を濾過し、次いでH2O(50mL)及びPE(100mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(5.22g、77.0%)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.93-1.09 (m, 3H), 1.62-1.80 (m, 2H), 2.20-2.38 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.53-3.62 (m, 1H), 3.74-3.87 (m, 1H), 3.97 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.01-4.10 (m, 1H), 4.18-4.39 (m, 1H), 4.76 (d, J = 7.5 Hz, 0.19H), 5.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 7.35-7.47 (m, 4H), 7.55-7.57 (m, 2H).
(実施例33)
6-O-イソプロピルオキシカルボニル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(化合物73)の調製。
GlcNBu(2.49g、10mmol、1.0eq)をピリジン(25mL)中に溶解し、N2雰囲気下で0℃に冷却した。冷溶液に、イソプロピルカルボノクロリデート(1.2g、10mmol、1.0eq)を添加した。反応混合物をr.t.にて終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/20)により精製して、表題化合物(2.01g、60.0%)を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.99 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.5Hz, 6H), 1.65-1.72 (m, 2H), 2.26 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.38 (t, J=9.4Hz, 1H), 3.74 (t, J=9.4Hz, 1H), 3.88-3.91 (m, 1H), 4.00-4.03 (m, 1H), 4.27-4.30 (m, 1H), 4.41-4.4 (m, 1H), 4.83-4.90 (m, 1H), 5.11 (d, J=3.4Hz, 1H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 12.56, 13.05, 18.97, 20.57, 37.48, 54.25, 66.54, 69.33, 71.04, 71.64, 91.20, 154.89, 175.13; m/z (ESI+): 335.9.
6-O-イソプロピルオキシカルボニル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(化合物73)の調製。
GlcNBu(2.49g、10mmol、1.0eq)をピリジン(25mL)中に溶解し、N2雰囲気下で0℃に冷却した。冷溶液に、イソプロピルカルボノクロリデート(1.2g、10mmol、1.0eq)を添加した。反応混合物をr.t.にて終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/20)により精製して、表題化合物(2.01g、60.0%)を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.99 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.5Hz, 6H), 1.65-1.72 (m, 2H), 2.26 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.38 (t, J=9.4Hz, 1H), 3.74 (t, J=9.4Hz, 1H), 3.88-3.91 (m, 1H), 4.00-4.03 (m, 1H), 4.27-4.30 (m, 1H), 4.41-4.4 (m, 1H), 4.83-4.90 (m, 1H), 5.11 (d, J=3.4Hz, 1H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 12.56, 13.05, 18.97, 20.57, 37.48, 54.25, 66.54, 69.33, 71.04, 71.64, 91.20, 154.89, 175.13; m/z (ESI+): 335.9.
(実施例34)
2-N-1,4,6-トリ-O-テトラブチリル-D-グルコサミン(化合物74)の調製。
イミダゾール(3.18g、46.785mmol、2.0eq)を、DMF(100mL)中の1-O-ベンジル-4,6-O-ベンジリデン-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(10.0g、23.392mmol、1.5eq)の溶液に添加した。混合物をN2雰囲気下で0℃に冷却し、続いて、TBSCl(5.29g、35.089mmol、1.5eq)を添加した。反応混合物をr.t.にて16h撹拌した。酢酸エチル(100mL)及びH2O(100mL)を反応混合物に添加した。有機層をH2O(100mL)及びブライン(100*3mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、EA/PE=1/20~1/5)により精製して、1-O-ベンジル-4,6-O-ベンジリデン-3-O-(tert-ブチルジメチルシリル)-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(10.0g、78.9%)を得た。PtO2(3g)をMeOH(100mL)中の1-O-ベンジル-4,6-O-ベンジリデン-3-O-(tert-ブチルジメチルシリル)-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(10g、18.459mmol、1eq)の溶液に添加した。混合物を、H2雰囲気下で、30℃にて48h撹拌した。混合物を濾過した。濾過を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/50~1/10)により精製して、3-O-(tert-ブチルジメチルシリル)-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(4.8g、71.6%)を得た。無水酪酸(6.89g、43.574mmol、3.3eq)及びDMAP(81mg、0.660mmol、0.05eq)を、ピリジン(48mL)中の3-O-(tert-ブチルジメチルシリル)-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(4.8g、13.204mmol、1.0eq)の溶液に添加した。混合物を、35℃にて16h撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、EA/PE=1/20~1/5)により精製して、3-O-(tert-ブチルジメチルシリル)-1,4,6-トリ-O-2-N-テトラブチリル-D-グルコサミン(6.5g、85.8%)を得た。得られた化合物(6.5g、11.328mmol、1eq)をDCM(65mL)中に溶解し、続いて、1,4-ジオキサン(6.5mL)中の4M HClを添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/50)により精製して、表題化合物(4.5g、86.5%)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.87-1.08 (m, 12H), 1.57-1.78 (m, 8H), 2.15-2.52 (m, 8H), 3.86-3.94 (m, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 1H), 4.13-4.19 (m, 1H), 4.19-4.29 (m, 1H), 5.02 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 0.25H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ ppm 12.52, 12.59, 17.86, 17.92, 18.91, 19.41, 35.21, 35.36, 35.43, 37.24, 37.86, 53.00, 53.46, 61.82, 68.57, 70.07, 70.65, 89.90, 171.90, 172.69, 173.42, 175.27; m/z (ESI+) 481.9 (M+Na).
2-N-1,4,6-トリ-O-テトラブチリル-D-グルコサミン(化合物74)の調製。
イミダゾール(3.18g、46.785mmol、2.0eq)を、DMF(100mL)中の1-O-ベンジル-4,6-O-ベンジリデン-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(10.0g、23.392mmol、1.5eq)の溶液に添加した。混合物をN2雰囲気下で0℃に冷却し、続いて、TBSCl(5.29g、35.089mmol、1.5eq)を添加した。反応混合物をr.t.にて16h撹拌した。酢酸エチル(100mL)及びH2O(100mL)を反応混合物に添加した。有機層をH2O(100mL)及びブライン(100*3mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、EA/PE=1/20~1/5)により精製して、1-O-ベンジル-4,6-O-ベンジリデン-3-O-(tert-ブチルジメチルシリル)-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(10.0g、78.9%)を得た。PtO2(3g)をMeOH(100mL)中の1-O-ベンジル-4,6-O-ベンジリデン-3-O-(tert-ブチルジメチルシリル)-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(10g、18.459mmol、1eq)の溶液に添加した。混合物を、H2雰囲気下で、30℃にて48h撹拌した。混合物を濾過した。濾過を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/50~1/10)により精製して、3-O-(tert-ブチルジメチルシリル)-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(4.8g、71.6%)を得た。無水酪酸(6.89g、43.574mmol、3.3eq)及びDMAP(81mg、0.660mmol、0.05eq)を、ピリジン(48mL)中の3-O-(tert-ブチルジメチルシリル)-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(4.8g、13.204mmol、1.0eq)の溶液に添加した。混合物を、35℃にて16h撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、EA/PE=1/20~1/5)により精製して、3-O-(tert-ブチルジメチルシリル)-1,4,6-トリ-O-2-N-テトラブチリル-D-グルコサミン(6.5g、85.8%)を得た。得られた化合物(6.5g、11.328mmol、1eq)をDCM(65mL)中に溶解し、続いて、1,4-ジオキサン(6.5mL)中の4M HClを添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/50)により精製して、表題化合物(4.5g、86.5%)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.87-1.08 (m, 12H), 1.57-1.78 (m, 8H), 2.15-2.52 (m, 8H), 3.86-3.94 (m, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 1H), 4.13-4.19 (m, 1H), 4.19-4.29 (m, 1H), 5.02 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 0.25H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ ppm 12.52, 12.59, 17.86, 17.92, 18.91, 19.41, 35.21, 35.36, 35.43, 37.24, 37.86, 53.00, 53.46, 61.82, 68.57, 70.07, 70.65, 89.90, 171.90, 172.69, 173.42, 175.27; m/z (ESI+) 481.9 (M+Na).
(実施例35)
1-O-ベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(化合物75)の調製。
AcCl(21.4g、272.808mmol、3.4eq)を、BnOH(200mL)中のGlcNBu(20.0g、80.238mmol、1.0eq)の溶液に添加した。反応混合物をr.t.にて0.5h、次いで 70℃にて2h撹拌した。混合物を真空圧力下で濃縮した。EtOH(200mL)を添加し、混合物を0.5h撹拌した。混合物を濾過し、乾燥させて、表題化合物(4.7g)を得た。濾液を減圧下で100mLに濃縮し、続いて、iPr2O(200mL)を添加した。混合物を、0.5h撹拌し、表題化合物の第2の産物(15.21g)を得た(濾過及び乾燥により)。全収率は、73.1%であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.51-1.78 (m, 2H), 2.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.09 (dd, J = 10.5, 3.5 Hz, 0.19H), 3.38-3.47 (m, 1H), 3.67-3.81 (m, 3H), 3.81-3.91 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 3.5 Hz, 0.14H), 7.18-7.54 (m, 5H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ ppm 12.63, 18.97, 37.43, 53.88, 54.82, 60.82, 61.32, 68.68, 70.03, 70.37, 71.03, 71.19, 71.95, 72.68, 89.40, 96.10, 127.44, 127.94, 127.98, 137.52, 175.08; m/z (ESI-) 337.9.
1-O-ベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(化合物75)の調製。
AcCl(21.4g、272.808mmol、3.4eq)を、BnOH(200mL)中のGlcNBu(20.0g、80.238mmol、1.0eq)の溶液に添加した。反応混合物をr.t.にて0.5h、次いで 70℃にて2h撹拌した。混合物を真空圧力下で濃縮した。EtOH(200mL)を添加し、混合物を0.5h撹拌した。混合物を濾過し、乾燥させて、表題化合物(4.7g)を得た。濾液を減圧下で100mLに濃縮し、続いて、iPr2O(200mL)を添加した。混合物を、0.5h撹拌し、表題化合物の第2の産物(15.21g)を得た(濾過及び乾燥により)。全収率は、73.1%であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.51-1.78 (m, 2H), 2.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.09 (dd, J = 10.5, 3.5 Hz, 0.19H), 3.38-3.47 (m, 1H), 3.67-3.81 (m, 3H), 3.81-3.91 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 3.5 Hz, 0.14H), 7.18-7.54 (m, 5H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ ppm 12.63, 18.97, 37.43, 53.88, 54.82, 60.82, 61.32, 68.68, 70.03, 70.37, 71.03, 71.19, 71.95, 72.68, 89.40, 96.10, 127.44, 127.94, 127.98, 137.52, 175.08; m/z (ESI-) 337.9.
(実施例36)
2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-D-グルコサミン(化合物76)の調製。
BnBr(11.15g、65.210mmol、2.2eq)を、DMF(150mL)中の4,6-O-ベンジリデン-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(10.0g、29.641mmol、1.0eq)の溶液に添加した。混合物をN2雰囲気下で-10℃に冷却し、続いて、NaH(3.2g、80.031mmol、2.7eq、ミネラル油中60%)を添加した。反応混合物をr.t.にて2h撹拌した。EA(200mL)及びH2O(200mL)を反応混合物に添加した。有機層をH2O(100mL)及びブライン(100×3mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、EA/PE=1/100~1/50)により精製して、4,6-O-ベンジリデン-2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-D-グルコサミン(11.5g、75.0%)を得た。H2O(3.45mL)を、TFA(46mL)中の4,6-O-ベンジリデン-2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-D-グルコサミン(11.5g、22.217mmol、1.0eq)の溶液に添加した。混合物を、r.t.にて1h撹拌し、次いでH2O(115mL)中に添加した。混合物を、0.5h撹拌し、濾過し、濾過ケーキを飽和重炭酸ナトリウム(115mL)中に添加した。混合物を、0.5h撹拌し、濾過し、濾過ケーキをEA(11.5mL)及びPE(115mL)中に添加した。混合物を、50℃にて1h撹拌し、濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、表題化合物(6.1g、64%)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.87-0.98 (m, 3H), 1.54-1.67 (m, 2H), 2.07-2.23 (m, 2H), 3.52-3.65 (m, 1H), 3.71-3.83 (m, 3H), 3.85-4.01 (m, 1H), 4.07-4.18 (m, 1H), 4.52-4.60 (m, 1H), 4.63-4.74 (m, 1H), 4.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 7.24-7.49 (m, 10H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 0.15H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ ppm 12.63, 18.97, 37.43, 53.88, 54.82, 60.82, 61.32, 68.68, 70.03, 70.37, 71.03, 71.19, 71.95, 72.68, 89.40, 96.10, 127.44, 127.94, 127.98, 137.52, 175.08; m/z (ESI+) 430.1.
2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-D-グルコサミン(化合物76)の調製。
BnBr(11.15g、65.210mmol、2.2eq)を、DMF(150mL)中の4,6-O-ベンジリデン-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(10.0g、29.641mmol、1.0eq)の溶液に添加した。混合物をN2雰囲気下で-10℃に冷却し、続いて、NaH(3.2g、80.031mmol、2.7eq、ミネラル油中60%)を添加した。反応混合物をr.t.にて2h撹拌した。EA(200mL)及びH2O(200mL)を反応混合物に添加した。有機層をH2O(100mL)及びブライン(100×3mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、EA/PE=1/100~1/50)により精製して、4,6-O-ベンジリデン-2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-D-グルコサミン(11.5g、75.0%)を得た。H2O(3.45mL)を、TFA(46mL)中の4,6-O-ベンジリデン-2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-D-グルコサミン(11.5g、22.217mmol、1.0eq)の溶液に添加した。混合物を、r.t.にて1h撹拌し、次いでH2O(115mL)中に添加した。混合物を、0.5h撹拌し、濾過し、濾過ケーキを飽和重炭酸ナトリウム(115mL)中に添加した。混合物を、0.5h撹拌し、濾過し、濾過ケーキをEA(11.5mL)及びPE(115mL)中に添加した。混合物を、50℃にて1h撹拌し、濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、表題化合物(6.1g、64%)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.87-0.98 (m, 3H), 1.54-1.67 (m, 2H), 2.07-2.23 (m, 2H), 3.52-3.65 (m, 1H), 3.71-3.83 (m, 3H), 3.85-4.01 (m, 1H), 4.07-4.18 (m, 1H), 4.52-4.60 (m, 1H), 4.63-4.74 (m, 1H), 4.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 7.24-7.49 (m, 10H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 0.15H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ ppm 12.63, 18.97, 37.43, 53.88, 54.82, 60.82, 61.32, 68.68, 70.03, 70.37, 71.03, 71.19, 71.95, 72.68, 89.40, 96.10, 127.44, 127.94, 127.98, 137.52, 175.08; m/z (ESI+) 430.1.
(実施例37)
2-N-ブチリル-3-O-シクロヘキシルアミノカルボニル-6-O-(4-シクロヘキサイルアミノ-4-オキソ-ブチリル)-D-グルコサミン(化合物77)の調製。
DMAP(0.12g、1mmol、0.1eq)を、ピリジン(43mL)中の2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-D-グルコサミン(4.3g、10mmol、1eq)の溶液に添加し、続いて、ジヒドロフラン-2,5-ジオン(1.0g、10mmol、1eq)を添加した。反応混合物をr.t.にて16h撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/20~1/10)により精製して、2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-6-O-(4-ヒドロキシ-4-オキソ-ブチリル)-D-グルコサミン(3.0g、56.7%)を得た。DCC(1.4g、6.8mmol、1.2eq)を、DCM(30mL)中の2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-6-O-(4-ヒドロキシ-4-オキソ-ブチリル)-D-グルコサミン(3.0g、5.7mmol、1.0eq)の溶液に添加し、混合物をr.t.にて16h撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/40)により精製して、2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-4-O-シクロヘキシルアミノカルボニル-6-O-(4-シクロヘキシルアミノ-4-オキソ-ブチリル)-D-グルコサミン(3.0g、73.0%)を得た。10% Pd/C(1.5g)をMeOH(15mL)中の、上の得られた化合物(3.0g、4.1mmol、1eq)の溶液に添加し、続いて、酢酸(15mL)を添加した。混合物を、H2雰囲気下でr.t.にて48h撹拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/30)により精製して、表題化合物(2.0g、88.5%)を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.95 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.11-1.99 (m, 21H), 2.01 (s, 2H), 2.66-2.68 (m, 4H), 3.33-4.60 (m, 8.44H), 5.08 (s, 0.78H), 7.76 (s, 0.57H), 8.23 (s, 0.76H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 12.64, 19.00, 24.63, 28.77, 37.52, 37.57, 50.36, 50.48, 51.00, 54.19, 63.85, 69.28, 70.84, 71.07, 71.17, 91.22, 95.77, 154.25, 154.33, 170.08, 173.02, 175.09, 175.17, 175.71; m/z (ESI+): 556.3.
2-N-ブチリル-3-O-シクロヘキシルアミノカルボニル-6-O-(4-シクロヘキサイルアミノ-4-オキソ-ブチリル)-D-グルコサミン(化合物77)の調製。
DMAP(0.12g、1mmol、0.1eq)を、ピリジン(43mL)中の2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-D-グルコサミン(4.3g、10mmol、1eq)の溶液に添加し、続いて、ジヒドロフラン-2,5-ジオン(1.0g、10mmol、1eq)を添加した。反応混合物をr.t.にて16h撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/20~1/10)により精製して、2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-6-O-(4-ヒドロキシ-4-オキソ-ブチリル)-D-グルコサミン(3.0g、56.7%)を得た。DCC(1.4g、6.8mmol、1.2eq)を、DCM(30mL)中の2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-6-O-(4-ヒドロキシ-4-オキソ-ブチリル)-D-グルコサミン(3.0g、5.7mmol、1.0eq)の溶液に添加し、混合物をr.t.にて16h撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/40)により精製して、2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-4-O-シクロヘキシルアミノカルボニル-6-O-(4-シクロヘキシルアミノ-4-オキソ-ブチリル)-D-グルコサミン(3.0g、73.0%)を得た。10% Pd/C(1.5g)をMeOH(15mL)中の、上の得られた化合物(3.0g、4.1mmol、1eq)の溶液に添加し、続いて、酢酸(15mL)を添加した。混合物を、H2雰囲気下でr.t.にて48h撹拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/30)により精製して、表題化合物(2.0g、88.5%)を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.95 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.11-1.99 (m, 21H), 2.01 (s, 2H), 2.66-2.68 (m, 4H), 3.33-4.60 (m, 8.44H), 5.08 (s, 0.78H), 7.76 (s, 0.57H), 8.23 (s, 0.76H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 12.64, 19.00, 24.63, 28.77, 37.52, 37.57, 50.36, 50.48, 51.00, 54.19, 63.85, 69.28, 70.84, 71.07, 71.17, 91.22, 95.77, 154.25, 154.33, 170.08, 173.02, 175.09, 175.17, 175.71; m/z (ESI+): 556.3.
(実施例38)
2-N-ブチリル-4,6-ジ-O-ペンタノイル-D-グルコサミン(化合物78)の調製。
無水吉草酸(2.23g、12mmol、3eq)を、ピリジン(10mL)中の2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-D-グルコサミン(2g、4mmol、1eq)及びDMAP(0.025g、0.2mmol、0.05eq)の溶液に添加した。混合物を、35℃にて16h撹拌した。ピリジンを減圧下で除去した。残渣をエチルアルコール(30mL)により溶解し、H2O(150mL)に添加し、固体を収集し、乾燥させ、2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-4,6-ジ-O-ペンタノイル-D-グルコサミン(2.3g、92%収率)を薄黄色固体として得た。上の得られた化合物(2.3g、4mmol、1eq)をMeOH(10mL)及びAcOH(10mL)中に溶解し、溶液を、H2下でPd/C(1.2g、10%、湿性)に添加した。混合物を、25℃にて40h撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/30)により精製して、表題化合物(1g、60%収率)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 5.15 (s, 0.82H), 4.70 (s, 0.16H), 4.26 - 4.03 (m, 3H), 3.99 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 0.48H), 2.50 - 2.34 (m, 4H), 2.26 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.77 - 1.57 (m, 6H), 1.41 (s, 4H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 9H). 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 175.13, 173.79, 173.05, 95.66, 91.15, 72.05, 71.47, 71.07, 68.94, 67.27, 62.41, 57.50, 54.36, 37.88, 37.44, 33.35, 33.23, 26.61, 21.84, 18.95, 12.66, 12.53. m/z (ESI+) 417.9.
2-N-ブチリル-4,6-ジ-O-ペンタノイル-D-グルコサミン(化合物78)の調製。
無水吉草酸(2.23g、12mmol、3eq)を、ピリジン(10mL)中の2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-D-グルコサミン(2g、4mmol、1eq)及びDMAP(0.025g、0.2mmol、0.05eq)の溶液に添加した。混合物を、35℃にて16h撹拌した。ピリジンを減圧下で除去した。残渣をエチルアルコール(30mL)により溶解し、H2O(150mL)に添加し、固体を収集し、乾燥させ、2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-4,6-ジ-O-ペンタノイル-D-グルコサミン(2.3g、92%収率)を薄黄色固体として得た。上の得られた化合物(2.3g、4mmol、1eq)をMeOH(10mL)及びAcOH(10mL)中に溶解し、溶液を、H2下でPd/C(1.2g、10%、湿性)に添加した。混合物を、25℃にて40h撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/30)により精製して、表題化合物(1g、60%収率)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 5.15 (s, 0.82H), 4.70 (s, 0.16H), 4.26 - 4.03 (m, 3H), 3.99 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 0.48H), 2.50 - 2.34 (m, 4H), 2.26 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.77 - 1.57 (m, 6H), 1.41 (s, 4H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 9H). 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 175.13, 173.79, 173.05, 95.66, 91.15, 72.05, 71.47, 71.07, 68.94, 67.27, 62.41, 57.50, 54.36, 37.88, 37.44, 33.35, 33.23, 26.61, 21.84, 18.95, 12.66, 12.53. m/z (ESI+) 417.9.
(実施例39)
2-N-ブチリル-4,6-ジ-O-(4-ヒドロキシ-4-オキソ-ブチリル)-D-グルコサミン(化合物79)の調製。
ジヒドロフラン-2,5-ジオン(3g、30mmol、3eq)を、ピリジン(22mL)中の2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-D-グルコサミン(4.29g、10mmol、1eq)及びDMAP(0.06g、0.5mmol、0.05eq)の溶液に添加した。混合物を、35℃にて16h撹拌した。ピリジンを減圧下で除去した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/20)により精製して、2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-4,6-ジ-O-(4-ヒドロキシ-4-オキソ-ブチリル)-D-グルコサミン(1.6g、25.8%収率)を白色固体として得た。上の得られた化合物(1.5g、2mmol、1eq)をMeOH(10mL)及びAcOH(10mL)中に溶解し、続いて、H2下でPd/C(0.75g、10%、湿性)を添加した。混合物を、25℃にて40h撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/10)により精製して、表題化合物(0.518g、57.68%収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 5.16 (s, 0.81H), 4.71 (d, J = 6.0 Hz, 0.19H), 4.19 (t, J = 16.4 Hz, 3H), 3.99 (s, 1H), 3.93 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.65 (s, 0.45H), 2.65 (t, J = 20.7 Hz, 9H), 2.27 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 34.1 Hz, 2H), 1.00 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ 175.16, 174.85, 172.60, 172.10, 91.10, 72.04, 68.86, 67.12, 62.89, 62.85, 54.22, 48.45, 37.90, 37.45, 31.66, 29.34, 28.82, 28.67, 28.59, 28.45, 22.33, 18.97, 13.04, 12.54. m/z (ESI+) 449.9, m/z (ESI-) 447.9.
2-N-ブチリル-4,6-ジ-O-(4-ヒドロキシ-4-オキソ-ブチリル)-D-グルコサミン(化合物79)の調製。
ジヒドロフラン-2,5-ジオン(3g、30mmol、3eq)を、ピリジン(22mL)中の2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-D-グルコサミン(4.29g、10mmol、1eq)及びDMAP(0.06g、0.5mmol、0.05eq)の溶液に添加した。混合物を、35℃にて16h撹拌した。ピリジンを減圧下で除去した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/20)により精製して、2-N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-4,6-ジ-O-(4-ヒドロキシ-4-オキソ-ブチリル)-D-グルコサミン(1.6g、25.8%収率)を白色固体として得た。上の得られた化合物(1.5g、2mmol、1eq)をMeOH(10mL)及びAcOH(10mL)中に溶解し、続いて、H2下でPd/C(0.75g、10%、湿性)を添加した。混合物を、25℃にて40h撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/10)により精製して、表題化合物(0.518g、57.68%収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 5.16 (s, 0.81H), 4.71 (d, J = 6.0 Hz, 0.19H), 4.19 (t, J = 16.4 Hz, 3H), 3.99 (s, 1H), 3.93 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.65 (s, 0.45H), 2.65 (t, J = 20.7 Hz, 9H), 2.27 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 34.1 Hz, 2H), 1.00 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ 175.16, 174.85, 172.60, 172.10, 91.10, 72.04, 68.86, 67.12, 62.89, 62.85, 54.22, 48.45, 37.90, 37.45, 31.66, 29.34, 28.82, 28.67, 28.59, 28.45, 22.33, 18.97, 13.04, 12.54. m/z (ESI+) 449.9, m/z (ESI-) 447.9.
(実施例40)
2-O-ブチリル-4,6-ジ-O-プロパノイル-D-グルコサミン(化合物80)の調製。
無水プロピオン酸(1.56g、12mmol、3eq)を、ピリジン(10mL)中のN-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-D-グルコサミン(2g、4mmol、1eq)及びDMAP(0.025g、0.2mmol、0.05eq)の溶液に添加した。混合物を、35℃にて16h撹拌した。ピリジンを減圧下で除去した。残渣をエチルアルコール(30mL)により溶解し、H2O(150mL)に添加し、固体を収集し、乾燥させて、N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-4,6-ジ-O-プロパノイル-D-グルコサミン(1.5g、65%収率)を白色固体として得た。この白色固体(1.5g、2mmol、1eq)をMeOH(7.5mL)及びAcOH(7.5mL)中に溶解し、続いて、H2下でPd/C(0.75g、10%、湿性)を添加した。混合物を、25℃にて40h撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/30)により精製して、表題化合物(0.596g、82.54%収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 5.16 (d, J = 3.4 Hz, 0.87H), 4.95 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 7.8 Hz, 0.09H), 4.25 (dd, J = 12.1, 4.6 Hz,1H), 4.16 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 12.1, 2.2 Hz, 1H), 4.00 m,, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 4H), 2.27 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.69 (dd, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 1.17 (td, J = 7.6, 3.8 Hz, 6H), 1.04 - 0.94 (m, 3H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ 175.14, 174.47, 173.82, 91.15, 71.56, 68.91, 67.30, 62.42, 54.33, 37.44, 26.91, 26.77, 18.96, 12.53, 7.93, 7.91. m/z (ESI+) 361.9.
2-O-ブチリル-4,6-ジ-O-プロパノイル-D-グルコサミン(化合物80)の調製。
無水プロピオン酸(1.56g、12mmol、3eq)を、ピリジン(10mL)中のN-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-D-グルコサミン(2g、4mmol、1eq)及びDMAP(0.025g、0.2mmol、0.05eq)の溶液に添加した。混合物を、35℃にて16h撹拌した。ピリジンを減圧下で除去した。残渣をエチルアルコール(30mL)により溶解し、H2O(150mL)に添加し、固体を収集し、乾燥させて、N-ブチリル-1,3-ジ-O-ベンジル-4,6-ジ-O-プロパノイル-D-グルコサミン(1.5g、65%収率)を白色固体として得た。この白色固体(1.5g、2mmol、1eq)をMeOH(7.5mL)及びAcOH(7.5mL)中に溶解し、続いて、H2下でPd/C(0.75g、10%、湿性)を添加した。混合物を、25℃にて40h撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/30)により精製して、表題化合物(0.596g、82.54%収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 5.16 (d, J = 3.4 Hz, 0.87H), 4.95 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 7.8 Hz, 0.09H), 4.25 (dd, J = 12.1, 4.6 Hz,1H), 4.16 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 12.1, 2.2 Hz, 1H), 4.00 m,, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 4H), 2.27 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.69 (dd, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 1.17 (td, J = 7.6, 3.8 Hz, 6H), 1.04 - 0.94 (m, 3H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ 175.14, 174.47, 173.82, 91.15, 71.56, 68.91, 67.30, 62.42, 54.33, 37.44, 26.91, 26.77, 18.96, 12.53, 7.93, 7.91. m/z (ESI+) 361.9.
(実施例41)
2-N-(ブチリル-d7)-D-グルコサミン(化合物81)の調製。
ピリジン(50mL)中のグルコサミン塩酸塩(2.5g、11.59mmol、1eq)の懸濁液に、HMDS(24.2mL、115.9mmol、10eq)、続いて、TMSCl(14.7mL、115.9mmol、10eq)を添加した。生じた混合物をr.t.にて3h撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、EA/PE=1/30~1/10)により精製して、1,3,4,6-テトラ-O-トリメチルシリル-D-グルコサミン(4.0g、85.6%)を得た。酪酸-d7(0.771g、8.1mmol、1eq)を、DCM(38mL)中の1,3,4,6-テトラ-O-トリメチルシリル-D-グルコサミン(3.8g、8.1mmol、1eq)の溶液に添加し、続いて、DCC(2.01g、9.7mmol、1.2eq)を添加した。混合物を、r.t.にて3h撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、EA/PE=1/30~1/15)により精製して、2-N-ブチリル-1,3,4,6-テトラ-O-トリメチルシリル-D-グルコサミン(3.0g、67.8%)を得た。上の得られた化合物(3.0g、5.5 mmoL、1eq)をDCM(30mL)中に溶解し、続いて、ジオキサン(1mL)中の4M HClを添加した。混合物を、r.t.にて3h撹拌し、真空下で濃縮して、表題化合物(1.4g、99.9%)を得た。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 3.38-3.50 (m, 1.67H), 3.61-3.87 (m, 4.63H), 4.65 (d, J= 8.0 Hz, 0.4H), 5.14 (d, J= 3.0 Hz, 0.6H); 13C NMR (125 MHz, D2O) δ ppm53.94, 56.50, 60.57, 60.72, 69.90, 70.12, 70.52, 71.53, 90.85, 94.96, 177.64, 177.87; m/z (ESI-): 255.0.
2-N-(ブチリル-d7)-D-グルコサミン(化合物81)の調製。
ピリジン(50mL)中のグルコサミン塩酸塩(2.5g、11.59mmol、1eq)の懸濁液に、HMDS(24.2mL、115.9mmol、10eq)、続いて、TMSCl(14.7mL、115.9mmol、10eq)を添加した。生じた混合物をr.t.にて3h撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、EA/PE=1/30~1/10)により精製して、1,3,4,6-テトラ-O-トリメチルシリル-D-グルコサミン(4.0g、85.6%)を得た。酪酸-d7(0.771g、8.1mmol、1eq)を、DCM(38mL)中の1,3,4,6-テトラ-O-トリメチルシリル-D-グルコサミン(3.8g、8.1mmol、1eq)の溶液に添加し、続いて、DCC(2.01g、9.7mmol、1.2eq)を添加した。混合物を、r.t.にて3h撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、EA/PE=1/30~1/15)により精製して、2-N-ブチリル-1,3,4,6-テトラ-O-トリメチルシリル-D-グルコサミン(3.0g、67.8%)を得た。上の得られた化合物(3.0g、5.5 mmoL、1eq)をDCM(30mL)中に溶解し、続いて、ジオキサン(1mL)中の4M HClを添加した。混合物を、r.t.にて3h撹拌し、真空下で濃縮して、表題化合物(1.4g、99.9%)を得た。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 3.38-3.50 (m, 1.67H), 3.61-3.87 (m, 4.63H), 4.65 (d, J= 8.0 Hz, 0.4H), 5.14 (d, J= 3.0 Hz, 0.6H); 13C NMR (125 MHz, D2O) δ ppm53.94, 56.50, 60.57, 60.72, 69.90, 70.12, 70.52, 71.53, 90.85, 94.96, 177.64, 177.87; m/z (ESI-): 255.0.
(実施例42)
6-O-(4-アミノブチリル)-2-N-ブチリル-D-グルコサミン塩酸塩(化合物82)の調製。
4M HCl/ジオキサン(0.8mL、3.2mmol、2eq)を、ジオキサン(15mL)中の6-O-(4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノブチリル)-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(700mg、1.6mmol、1eq)の溶液に添加した。混合物を、r.t.にて3h撹拌し、いくつかの固体を発生させ、溶媒を除去した。残留物を水で溶解し、真空下で-40℃にて乾燥させて、表題化合物(400mg、67.1%)を得た。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 5.13 (d, J = 3.5 Hz, 0.35H), 4.47 - 4.22 (m, 1.35H), 4.07 - 3.93 (m, 0.42H), 3.84 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 1.02H), 3.72 (dd, J = 10.7, 9.1 Hz, 1.18H), 3.67 - 3.54 (m, 1.25H), 3.56 - 3.32 (m, 1.45H), 3.00 (s, 2H), 2.53 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 2.22 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 2H), 1.56 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 0.85 (dt, J = 11.5, 5.7 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, D2O) δ 177.81, 177.56, 176.90, 174.60, 95.02, 90.92, 73.51, 73.27, 70.36, 70.11, 69.84, 69.23, 63.49, 62.51, 60.62, 56.42, 55.32, 53.89, 38.68, 37.94, 37.53, 30.53, 21.96, 18.97, 12.62.; m/z (ESI-) 370.9.
6-O-(4-アミノブチリル)-2-N-ブチリル-D-グルコサミン塩酸塩(化合物82)の調製。
4M HCl/ジオキサン(0.8mL、3.2mmol、2eq)を、ジオキサン(15mL)中の6-O-(4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノブチリル)-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(700mg、1.6mmol、1eq)の溶液に添加した。混合物を、r.t.にて3h撹拌し、いくつかの固体を発生させ、溶媒を除去した。残留物を水で溶解し、真空下で-40℃にて乾燥させて、表題化合物(400mg、67.1%)を得た。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 5.13 (d, J = 3.5 Hz, 0.35H), 4.47 - 4.22 (m, 1.35H), 4.07 - 3.93 (m, 0.42H), 3.84 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 1.02H), 3.72 (dd, J = 10.7, 9.1 Hz, 1.18H), 3.67 - 3.54 (m, 1.25H), 3.56 - 3.32 (m, 1.45H), 3.00 (s, 2H), 2.53 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 2.22 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 2H), 1.56 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 0.85 (dt, J = 11.5, 5.7 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, D2O) δ 177.81, 177.56, 176.90, 174.60, 95.02, 90.92, 73.51, 73.27, 70.36, 70.11, 69.84, 69.23, 63.49, 62.51, 60.62, 56.42, 55.32, 53.89, 38.68, 37.94, 37.53, 30.53, 21.96, 18.97, 12.62.; m/z (ESI-) 370.9.
(実施例43)
6-O-(4-アミノブチリル)-2-N-4-O-ジブチリル-D-グルコサミン塩酸塩(化合物83)の調製。
無水酪酸(2g,12.6mmol、3.15eq)を、ピリジン(30mL)中の6-O-(4-tert-ブトキシアミノブチリル)-1,3-ジ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(3g、4.9mmol、1eq)及びDMAP(25mg、0.2mmol、0.05eq)の溶液に添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、ピリジンを除去し、DCMで溶解し、有機層を水及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/50)により精製して、6-O-(4-tert-ブトキシアミノブチリル)-1,3-ジ-O-ベンジル-2-N-4-O-ジブチリル-D-グルコサミン(3g、89%)を得た。このようにして得られた化合物(3g、8.1mmol、1eq)を、MeOH(15mL)及び酢酸(15mL)中に溶解し、続いて、Pd/C(10%、1.2g)を添加した。混合物を、H2雰囲気下でr.t.にて48h撹拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/50)により精製して、6-O-(4-tert-ブトキシアミノブチリル)-2-N-4-O-ジブチリル-D-グルコサミン(2g、90%)を得た。このBoc誘導体(1g、2mmol、1eq)をDCM(40mL)中に溶解し、続いて、4M HCl/ジオキサン(1mL、4mmol、2eq)を添加した。混合物を、r.t.にて3h撹拌し、いくつかの固体を発生させ、溶媒を除去した。残留物を水中に溶解し、真空下で-40℃にて乾燥させて、表題化合物(380mg、43.4%)を得た。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 5.19 (d, J = 3.0 Hz, 0.62H), 4.92 (t, J = 9.4 Hz, 0.9H), 4.31 (td, J = 12.9, 3.1 Hz, 0.98H), 4.21 (d, J = 10.1 Hz, 0.61H), 4.12 (dd, J = 27.3, 12.6 Hz, 0.94H), 3.97 - 3.88 (m, 1.23H), 3.85 (d, J = 9.7 Hz, 0.32H), 3.78 - 3.69 (m, 0.69H), 3.02 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 2.38 (dd, J = 9.1, 5.1 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.84 (m, 2H), 1.67 - 1.45 (m, 4H), 0.95 - 0.76 (m, 6H); 13C NMR (125 MHz, D2O) δ 177.84, 177.61, 175.71, 174.32, 95.15, 90.97, 71.45, 71.20, 70.58, 70.24, 68.40, 67.16, 62.38, 56.43, 53.83, 38.65, 37.92, 37.51, 35.69, 30.53, 21.94, 18.96, 17.89, 12.77, 12.57; m/z (ESI-) 440.8.
6-O-(4-アミノブチリル)-2-N-4-O-ジブチリル-D-グルコサミン塩酸塩(化合物83)の調製。
無水酪酸(2g,12.6mmol、3.15eq)を、ピリジン(30mL)中の6-O-(4-tert-ブトキシアミノブチリル)-1,3-ジ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(3g、4.9mmol、1eq)及びDMAP(25mg、0.2mmol、0.05eq)の溶液に添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、ピリジンを除去し、DCMで溶解し、有機層を水及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/50)により精製して、6-O-(4-tert-ブトキシアミノブチリル)-1,3-ジ-O-ベンジル-2-N-4-O-ジブチリル-D-グルコサミン(3g、89%)を得た。このようにして得られた化合物(3g、8.1mmol、1eq)を、MeOH(15mL)及び酢酸(15mL)中に溶解し、続いて、Pd/C(10%、1.2g)を添加した。混合物を、H2雰囲気下でr.t.にて48h撹拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/50)により精製して、6-O-(4-tert-ブトキシアミノブチリル)-2-N-4-O-ジブチリル-D-グルコサミン(2g、90%)を得た。このBoc誘導体(1g、2mmol、1eq)をDCM(40mL)中に溶解し、続いて、4M HCl/ジオキサン(1mL、4mmol、2eq)を添加した。混合物を、r.t.にて3h撹拌し、いくつかの固体を発生させ、溶媒を除去した。残留物を水中に溶解し、真空下で-40℃にて乾燥させて、表題化合物(380mg、43.4%)を得た。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 5.19 (d, J = 3.0 Hz, 0.62H), 4.92 (t, J = 9.4 Hz, 0.9H), 4.31 (td, J = 12.9, 3.1 Hz, 0.98H), 4.21 (d, J = 10.1 Hz, 0.61H), 4.12 (dd, J = 27.3, 12.6 Hz, 0.94H), 3.97 - 3.88 (m, 1.23H), 3.85 (d, J = 9.7 Hz, 0.32H), 3.78 - 3.69 (m, 0.69H), 3.02 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 2.38 (dd, J = 9.1, 5.1 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.84 (m, 2H), 1.67 - 1.45 (m, 4H), 0.95 - 0.76 (m, 6H); 13C NMR (125 MHz, D2O) δ 177.84, 177.61, 175.71, 174.32, 95.15, 90.97, 71.45, 71.20, 70.58, 70.24, 68.40, 67.16, 62.38, 56.43, 53.83, 38.65, 37.92, 37.51, 35.69, 30.53, 21.94, 18.96, 17.89, 12.77, 12.57; m/z (ESI-) 440.8.
(実施例44)
6-O-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノブチリル)-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(化合物84)の調製。
トリエチルアミン(15mL、108mmol、1.25eq)を、MeOH(200mL)中の4-アミノブタン酸(9g、87mmol、1eq)及び(BOC)2O(20.9g、96mmol、1.1eq)の溶液に添加した。混合物を、50℃にて2h撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/50~1/5)により精製して、4-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(9.0g、75%)を得た。4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(8g、39.4mmol、2eq)を、DMF(200mL)中の1,3-ジ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(8.5g、19.7mmol、1eq)の溶液に添加し、続いて、HOBt(8g、159.2mmol、3eq)、EDCI(15g、78.2mmol、4eq)、DIPEA(15g、116mmol、6eq)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌した。H2O(500mL)を反応混合物に添加した。白色懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、次いで、真空下で50℃にて乾燥させて、1,3-ジ-O-ベンジル-6-O-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノブチリル)-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(11g、45%)を得た。上の得られた化合物(5g、8.1mmol、1eq)をMeOH(25mL)中に溶解し、続いて、酢酸(25mL)、次いで Pd/C(10%、2.5g)を添加した。混合物を、H2雰囲気下でr.t.にて48h撹拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/30)により精製して、表題化合物(3.07g、86%)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 5.53 (s, 0.48H), 5.13 (s, 0.93H), 4.42 (d, J = 11.7 Hz, 0.96H), 4.35 - 4.19 (m, 0.96H), 4.04 (s, 0.93H), 3.90 (d, J = 10.6 Hz, 0.93H), 3.75 (t, J = 9.6 Hz, 0.96H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.69 (dd, J = 13.7, 6.7 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.01 (d, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 175.13, 173.51, 157.13, 95.74, 91.21, 78.58, 74.45, 73.87, 71.25, 71.07, 70.90, 69.28, 63.54, 57.25, 54.32, 53.39, 39.22, 37.50, 30.86, 27.37, 24.90, 18.95, 12.55; m/z (ESI+) 435.0, (ESI-) 433.0.
6-O-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノブチリル)-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(化合物84)の調製。
トリエチルアミン(15mL、108mmol、1.25eq)を、MeOH(200mL)中の4-アミノブタン酸(9g、87mmol、1eq)及び(BOC)2O(20.9g、96mmol、1.1eq)の溶液に添加した。混合物を、50℃にて2h撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/50~1/5)により精製して、4-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(9.0g、75%)を得た。4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(8g、39.4mmol、2eq)を、DMF(200mL)中の1,3-ジ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(8.5g、19.7mmol、1eq)の溶液に添加し、続いて、HOBt(8g、159.2mmol、3eq)、EDCI(15g、78.2mmol、4eq)、DIPEA(15g、116mmol、6eq)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌した。H2O(500mL)を反応混合物に添加した。白色懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、次いで、真空下で50℃にて乾燥させて、1,3-ジ-O-ベンジル-6-O-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノブチリル)-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(11g、45%)を得た。上の得られた化合物(5g、8.1mmol、1eq)をMeOH(25mL)中に溶解し、続いて、酢酸(25mL)、次いで Pd/C(10%、2.5g)を添加した。混合物を、H2雰囲気下でr.t.にて48h撹拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/30)により精製して、表題化合物(3.07g、86%)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 5.53 (s, 0.48H), 5.13 (s, 0.93H), 4.42 (d, J = 11.7 Hz, 0.96H), 4.35 - 4.19 (m, 0.96H), 4.04 (s, 0.93H), 3.90 (d, J = 10.6 Hz, 0.93H), 3.75 (t, J = 9.6 Hz, 0.96H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.69 (dd, J = 13.7, 6.7 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.01 (d, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 175.13, 173.51, 157.13, 95.74, 91.21, 78.58, 74.45, 73.87, 71.25, 71.07, 70.90, 69.28, 63.54, 57.25, 54.32, 53.39, 39.22, 37.50, 30.86, 27.37, 24.90, 18.95, 12.55; m/z (ESI+) 435.0, (ESI-) 433.0.
(実施例45)
4,6-ジ-O-アセチル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(化合物85)の調製。
DMAP(0.04g、0.29mmol、0.05eq)を、ピリジン(25mL)中の1,3-ジ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(2.5g、5.8mmol、1eq)の溶液に添加し、続いて、無水酢酸(1.5g、14.5mmol、2.5eq)を添加した。反応混合物をr.t.にて16h撹拌し、H2O(250mL)中に注いだ。混合物を、r.t.にて1h撹拌した。固体を濾過し、次いでH2O(50mL)及びPE(50mL)で洗浄し、乾燥させて、4,6-ジ-O-アセチル-1,3-ジ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(3.2g、87.2%)を得た。このようにして得られた化合物(3.2g、5.1mmol、1eq)をMeOH(15mL)及び酢酸(15mL)中に溶解した、続いて、Pd/C(10%、1.6g)を添加した。混合物を、H2雰囲気下でr.t.にて48h撹拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/30)により精製して、表題化合物(1.5g、88.9%)を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.95 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.60-1.67 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.23 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.65-3.72 (m, 0.44H), 3.86 (t, J=9.5Hz, 0.87H), 3.94-4.21 (m, 3.82H), 4.66 (d, J=7.5Hz, 0.16H), 4.86 (t, J=9.5Hz, 1H), 5.11 (d, J=3.0Hz, 0.85H), 7.84 (d, J=8.5Hz, 0.6H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 13.94, 20.30, 20.71, 20.92, 38.80, 38.85, 39.23, 55.60, 55.68, 58.68, 63.88, 68.88, 70.20, 72.82, 73.01, 73.22, 92.45, 96.98, 171.87, 171.96, 172.48, 172.58, 176.48, 176.56; m/z (ESI+): 333.9.
4,6-ジ-O-アセチル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(化合物85)の調製。
DMAP(0.04g、0.29mmol、0.05eq)を、ピリジン(25mL)中の1,3-ジ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(2.5g、5.8mmol、1eq)の溶液に添加し、続いて、無水酢酸(1.5g、14.5mmol、2.5eq)を添加した。反応混合物をr.t.にて16h撹拌し、H2O(250mL)中に注いだ。混合物を、r.t.にて1h撹拌した。固体を濾過し、次いでH2O(50mL)及びPE(50mL)で洗浄し、乾燥させて、4,6-ジ-O-アセチル-1,3-ジ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(3.2g、87.2%)を得た。このようにして得られた化合物(3.2g、5.1mmol、1eq)をMeOH(15mL)及び酢酸(15mL)中に溶解した、続いて、Pd/C(10%、1.6g)を添加した。混合物を、H2雰囲気下でr.t.にて48h撹拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/30)により精製して、表題化合物(1.5g、88.9%)を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.95 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.60-1.67 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.23 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.65-3.72 (m, 0.44H), 3.86 (t, J=9.5Hz, 0.87H), 3.94-4.21 (m, 3.82H), 4.66 (d, J=7.5Hz, 0.16H), 4.86 (t, J=9.5Hz, 1H), 5.11 (d, J=3.0Hz, 0.85H), 7.84 (d, J=8.5Hz, 0.6H); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm 13.94, 20.30, 20.71, 20.92, 38.80, 38.85, 39.23, 55.60, 55.68, 58.68, 63.88, 68.88, 70.20, 72.82, 73.01, 73.22, 92.45, 96.98, 171.87, 171.96, 172.48, 172.58, 176.48, 176.56; m/z (ESI+): 333.9.
(実施例46)
2-N-ブチリル-6-O-(9-ヒドロキシ-9-オキソノナノイル)-D-グルコサミン(化合物86)の調製。
BnBr(4.54g、26.565mmol、1.0eq)及びDBU(4.04g、26.565mmol、1.0eq)を、N2雰囲気下で、0℃にてTHF(30mL)中のノナン二酸(5.0g、26.565mmol、1.0eq)の溶液に添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌した。酢酸エチル(50mL)及びH2O(50mL)を反応混合物に添加した。有機層をH2O(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/50)により精製して、9-(ベンジルオキシ)-9-オキソノナン酸(5.2g、70.4%)を得た。無水THF(10mL)中の9-(ベンジルオキシ)-9-オキソノナン酸(4.9g、17.604mmol、1.0eq)を、N2雰囲気下で、0℃にて無水THF(150mL)中のEt3N(1.78g、35.209mmol、1.0eq)及びNosCl(3.9g、19.604mmol、1.0eq)の溶液に添加した。混合物を、r.t.にて2h撹拌した。Et3N(1.78g、35.209mmol、1.0eq)、DMAP(430mg、3.521mmol、0.2eq)及び1,3-ジ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(7.56g、17.604mmol、1.0eq)を混合物に添加した。反応混合物をr.t.にて16h撹拌した。Et2O(200mL)及びH2O(200mL)を反応混合物に添加した。有機層をH2O(200mL)及び1M水酸化ナトリウム溶液(100*2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/50)により精製して、1,3-ジ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-6-O-(9-ベンジルオキシ-9-オキソノナノイル)-D-グルコサミン(7.4g、61.2%)を得た。上の得られた化合物(3.5g、5.074mmol、1eq)をMeOH(35mL)及びAcOH(35mL)中に溶解し、続いて、Pd/C(10%、4.41g)を添加した。混合物を、H2雰囲気下で35℃にて48h撹拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/50)により精製して、表題化合物(898mg、20.4%)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.41 (s, 6H), 1.57-1.77 (m, 6H), 2.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 9.0 Hz 1H), 3.86-3.98 (m, 1H), 3.98-4.11 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 11.5, 5.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ ppm 13.96, 20.36, 25.94, 26.01, 30.02, 34.92, 34.95, 38.91, 55.71, 64.76, 68.53, 70.75, 72.48, 72.58, 92.62, 175.50, 176.54, 177.72; m/z (ESI-): 418.0.
2-N-ブチリル-6-O-(9-ヒドロキシ-9-オキソノナノイル)-D-グルコサミン(化合物86)の調製。
BnBr(4.54g、26.565mmol、1.0eq)及びDBU(4.04g、26.565mmol、1.0eq)を、N2雰囲気下で、0℃にてTHF(30mL)中のノナン二酸(5.0g、26.565mmol、1.0eq)の溶液に添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌した。酢酸エチル(50mL)及びH2O(50mL)を反応混合物に添加した。有機層をH2O(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/50)により精製して、9-(ベンジルオキシ)-9-オキソノナン酸(5.2g、70.4%)を得た。無水THF(10mL)中の9-(ベンジルオキシ)-9-オキソノナン酸(4.9g、17.604mmol、1.0eq)を、N2雰囲気下で、0℃にて無水THF(150mL)中のEt3N(1.78g、35.209mmol、1.0eq)及びNosCl(3.9g、19.604mmol、1.0eq)の溶液に添加した。混合物を、r.t.にて2h撹拌した。Et3N(1.78g、35.209mmol、1.0eq)、DMAP(430mg、3.521mmol、0.2eq)及び1,3-ジ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(7.56g、17.604mmol、1.0eq)を混合物に添加した。反応混合物をr.t.にて16h撹拌した。Et2O(200mL)及びH2O(200mL)を反応混合物に添加した。有機層をH2O(200mL)及び1M水酸化ナトリウム溶液(100*2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/50)により精製して、1,3-ジ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-6-O-(9-ベンジルオキシ-9-オキソノナノイル)-D-グルコサミン(7.4g、61.2%)を得た。上の得られた化合物(3.5g、5.074mmol、1eq)をMeOH(35mL)及びAcOH(35mL)中に溶解し、続いて、Pd/C(10%、4.41g)を添加した。混合物を、H2雰囲気下で35℃にて48h撹拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/50)により精製して、表題化合物(898mg、20.4%)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.41 (s, 6H), 1.57-1.77 (m, 6H), 2.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 9.0 Hz 1H), 3.86-3.98 (m, 1H), 3.98-4.11 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 11.5, 5.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ ppm 13.96, 20.36, 25.94, 26.01, 30.02, 34.92, 34.95, 38.91, 55.71, 64.76, 68.53, 70.75, 72.48, 72.58, 92.62, 175.50, 176.54, 177.72; m/z (ESI-): 418.0.
(実施例47)
2-N-ブチリル-6-O-ホスホノ-D-グルコサミン(化合物87)の調製。
GlcNBu(2.49g、10mmol、1.0eq)をピリジン(25mL)中に溶解し、この溶液をN2雰囲気下で-10℃に冷却した。この溶液に、ジフェニルホスホロクロリデート(2.68g、10mmol、1.0eq)を添加した。反応混合物をr.t.にて2~4h撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/30)により精製して、2-N-ブチリル-6-O-(ジフェニルホスホノ)-D-グルコサミン(1.6g、73%)を得た。上の得られた化合物(1.6g、3.3mmol、1eq)を水(32mL)中に溶解し、続いて、Pt2O(0.16g)を添加した。混合物を、H2雰囲気下でr.t.にて48h撹拌した。混合物を濾過した。濾過を減圧下で濃縮して、表題化合物(1.09g、99.2%)を得た。1H NMR (D2O, 500 MHz) δ ppm 0.77-0.81 (m, 3H), 1.47-1.51 (m,2H), 2.13-2.17 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 1.6H), 3.58 (t, J=9.0Hz, 0.4H), 3.65 (t, J=9.5Hz, 0.6H), 3.77-4.09 (m, 3.4H), 4.62 (d, J=8.0Hz, 0.4H), 5.01 (d, J=3.0Hz, 0.6H); 13C NMR (D2O, 125 MHz) δ ppm 12.55, 18.88, 37.44, 37.84, 53.79, 56.36, 64.70, 69.35, 69.57, 70.23, 70.34, 90.86, 94.93, 177.46, 177.74; 31P NMR (D2O, 200 MHz) δ ppm 1.02; m/z (ESI-): 327.9.
2-N-ブチリル-6-O-ホスホノ-D-グルコサミン(化合物87)の調製。
GlcNBu(2.49g、10mmol、1.0eq)をピリジン(25mL)中に溶解し、この溶液をN2雰囲気下で-10℃に冷却した。この溶液に、ジフェニルホスホロクロリデート(2.68g、10mmol、1.0eq)を添加した。反応混合物をr.t.にて2~4h撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/30)により精製して、2-N-ブチリル-6-O-(ジフェニルホスホノ)-D-グルコサミン(1.6g、73%)を得た。上の得られた化合物(1.6g、3.3mmol、1eq)を水(32mL)中に溶解し、続いて、Pt2O(0.16g)を添加した。混合物を、H2雰囲気下でr.t.にて48h撹拌した。混合物を濾過した。濾過を減圧下で濃縮して、表題化合物(1.09g、99.2%)を得た。1H NMR (D2O, 500 MHz) δ ppm 0.77-0.81 (m, 3H), 1.47-1.51 (m,2H), 2.13-2.17 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 1.6H), 3.58 (t, J=9.0Hz, 0.4H), 3.65 (t, J=9.5Hz, 0.6H), 3.77-4.09 (m, 3.4H), 4.62 (d, J=8.0Hz, 0.4H), 5.01 (d, J=3.0Hz, 0.6H); 13C NMR (D2O, 125 MHz) δ ppm 12.55, 18.88, 37.44, 37.84, 53.79, 56.36, 64.70, 69.35, 69.57, 70.23, 70.34, 90.86, 94.93, 177.46, 177.74; 31P NMR (D2O, 200 MHz) δ ppm 1.02; m/z (ESI-): 327.9.
(実施例48)
2-N-3,6-ジ-O-トリブチリル-D-グルコサミン(化合物88)の調製。
無水酪酸(2.70g、17.034mmol、1.1eq)及びDMAP(95mg、0.774mmol、0.05eq)を、ピリジン(66mL)中の1-O-ベンジル-4,6-O-ベンジリデン-D-グルコサミン(6.62g、15.486mmol、1.0eq)の溶液に添加した。混合物を、35℃にて16h撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、EA/PE=1/20~1/5)により精製して、1-O-ベンジル-4,6-O-ベンジリデン-2-N-3-O-ジブチリル-D-グルコサミン(6.2g、80.5%)を得た。この化合物(7.93g、15.937mmol、1.0eq)をTFA(31.7mL)に入れ、続いて、H2O(2.4mL)を添加した。混合物を、r.t.にて5min撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム(150mL)中に添加した。混合物を、10min撹拌し、DCM(100mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/50)により精製して、1-O-ベンジル-2-N-3-O-ジブチリル-D-グルコサミン(5.5g、84.2%)を得た。無水THF(2mL)中の酪酸(646mg、7.327mmol、1.0eq)を、N2雰囲気下で、0℃にて無水THF(60mL)中のEt3N(741mg、7.327mmol、1.0eq)及びNosCl(1.62g、7.327mmol、1.0eq)の溶液に添加した。混合物を、r.t.にて2h撹拌した。Et3N(741mg、7.327mmol、1.0eq)、DMAP(179mg、1.465mmol、0.2eq)及び1-O-ベンジル-2-N-3-O-ジブチリル-D-グルコサミン(3g、7.327mmol、1.0eq)を混合物に添加した。反応混合物をr.t.にて16h撹拌した。Et2O(100mL)及びH2O(100mL)を反応混合物に添加した。有機層をH2O(200mL)及び1M水酸化ナトリウム溶液(100*2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/50)により精製して、1-O-ベンジル-2-N-3,6-ジ-O-トリブチリル-D-グルコサミン(1.35g、38.5%)を得た。このようにして得られた化合物(1.35g、2.805mmol、1eq)をMeOH(7mL)中に溶解し、続いて、AcOH(7mL)、次いでPd/C(10%、2.20g)を添加した。混合物を、H2雰囲気下で35℃にて48h撹拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/50)により精製して、表題化合物(741.5mg、67.9%)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.88-1.06 (m, 9H), 1.55-1.77 (m, 6H), 2.12-2.25 (m, 2H), 2.27-2.45 (m, 4H), 3.59 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.79-3.87 (m, 0.14H), 4.05-4.17(m, 2H), 4.28 (dt, J = 11.5, 5.0 Hz, 1H), 4.38-4.50 (m, 1H), 4.75 (d, J = 8.0 Hz, 0.14H), 5.07 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 0.44H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ ppm 12.53, 12.58, 17.98, 18.02, 18.92, 35.46, 35.69, 37.44, 52.25, 62.97, 68.75, 69.26, 73.14, 91.41, 173.84, 174.73; m/z (ESI+): 390.0.
2-N-3,6-ジ-O-トリブチリル-D-グルコサミン(化合物88)の調製。
無水酪酸(2.70g、17.034mmol、1.1eq)及びDMAP(95mg、0.774mmol、0.05eq)を、ピリジン(66mL)中の1-O-ベンジル-4,6-O-ベンジリデン-D-グルコサミン(6.62g、15.486mmol、1.0eq)の溶液に添加した。混合物を、35℃にて16h撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、EA/PE=1/20~1/5)により精製して、1-O-ベンジル-4,6-O-ベンジリデン-2-N-3-O-ジブチリル-D-グルコサミン(6.2g、80.5%)を得た。この化合物(7.93g、15.937mmol、1.0eq)をTFA(31.7mL)に入れ、続いて、H2O(2.4mL)を添加した。混合物を、r.t.にて5min撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム(150mL)中に添加した。混合物を、10min撹拌し、DCM(100mL×3)により抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/50)により精製して、1-O-ベンジル-2-N-3-O-ジブチリル-D-グルコサミン(5.5g、84.2%)を得た。無水THF(2mL)中の酪酸(646mg、7.327mmol、1.0eq)を、N2雰囲気下で、0℃にて無水THF(60mL)中のEt3N(741mg、7.327mmol、1.0eq)及びNosCl(1.62g、7.327mmol、1.0eq)の溶液に添加した。混合物を、r.t.にて2h撹拌した。Et3N(741mg、7.327mmol、1.0eq)、DMAP(179mg、1.465mmol、0.2eq)及び1-O-ベンジル-2-N-3-O-ジブチリル-D-グルコサミン(3g、7.327mmol、1.0eq)を混合物に添加した。反応混合物をr.t.にて16h撹拌した。Et2O(100mL)及びH2O(100mL)を反応混合物に添加した。有機層をH2O(200mL)及び1M水酸化ナトリウム溶液(100*2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/50)により精製して、1-O-ベンジル-2-N-3,6-ジ-O-トリブチリル-D-グルコサミン(1.35g、38.5%)を得た。このようにして得られた化合物(1.35g、2.805mmol、1eq)をMeOH(7mL)中に溶解し、続いて、AcOH(7mL)、次いでPd/C(10%、2.20g)を添加した。混合物を、H2雰囲気下で35℃にて48h撹拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/50)により精製して、表題化合物(741.5mg、67.9%)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.88-1.06 (m, 9H), 1.55-1.77 (m, 6H), 2.12-2.25 (m, 2H), 2.27-2.45 (m, 4H), 3.59 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.79-3.87 (m, 0.14H), 4.05-4.17(m, 2H), 4.28 (dt, J = 11.5, 5.0 Hz, 1H), 4.38-4.50 (m, 1H), 4.75 (d, J = 8.0 Hz, 0.14H), 5.07 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 0.44H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ ppm 12.53, 12.58, 17.98, 18.02, 18.92, 35.46, 35.69, 37.44, 52.25, 62.97, 68.75, 69.26, 73.14, 91.41, 173.84, 174.73; m/z (ESI+): 390.0.
(実施例49)
2-N-ブチリル-4-O-(D-グルコピラノシル)-D-グルコサミン(化合物89)の調製。
無水酢酸(34.27g、340mmol、6eq)を、ピリジン(150mL)中のD-グルコース(10g、5.6mmol、1eq)及びDMAP(0.69g、0.056mmol、0.1eq)の溶液に添加した。混合物を、20℃にて16h撹拌した。ピリジンを減圧下で除去した。残渣を PE(150mL)により洗浄し、固体を収集し、乾燥させて、1,2,3,4,6-ペンタアセチル-D-グルコピラノース(12g、55%収率)を白色固体として得た。フェニルメタンアミン(2.866g、26.8mmol、1.1eq)を、THF(40mL)中の1,2,3,4,6-ペンタ-O-アセチル-D-グルコピラノース(9.5g、24.4mmol、1eq)の溶液に添加した。混合物を、25℃にて25h撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/70)により精製して、2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノース(9g)を油状物として得た。この化合物(9.5g、27.3mmol、1eq)をDCM(100mL)中に溶解し、続いて、DBU(0.831g、5.46mmol、0.2eq)を0℃にて10min添加し、次いで2,2,2-トリクロロアセトニトリル(11.23g、98.2mmol、3.6eq)を滴下添加した。混合物を、25℃にて3h撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/70)により精製して、2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノシルトリクロロアセトイミデート(8.5g、63%収率)を油状物として得た。エーテル(1.695g、12mmol、2eq)中のBF3の溶液を、DCM(100mL)中の2-N-ブチリル-1,3,6-トリ-O-ベンジル-D-グルコサミン(3.102g、5.97mmol、1eq)及び2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノシルトリクロロアセトイミデート(4.4g、8.96mmol、1.5eq)の溶液に滴下添加した。混合物を、25℃にて1h撹拌し、次いで混合物のpHを7に調整した。混合物を、次いで、ブライン(30mL×3)により洗浄し、Na2SO4により乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/100)により精製して、対応する二糖誘導体(2.5g、50%収率)を白色固体として得た。この二糖誘導体(2.45g、2.88mmol、1eq)をMeOH(25mL)及びAcOH(25mL)中に溶解した。溶液に、H2下でPd/C(1g、10%、湿性)を添加した。混合物を、25℃にて16h撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/20)により精製して、2-N-ブチリル-4-O-(2,3,4,5-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノシル)-D-グルコサミン(0.5g、31%収率)を白色固体として得た。MeOH(10mL)中のこの中間体化合物(0.5g、0.86mmol、1eq)の溶液に、ナトリウムメトキシド(0.023g、0.43mmol、0.5eq)を添加した。混合物を、25℃にて16h撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をH2O(1.5mL)中に溶解し、酸性イオン交換樹脂と撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物(0.26 g,73%収率)を得た。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 5.23 (s, 0.49H), 5.15 (s, 0.14H), 5.07 (s, 0.09H), 4.67 - 4.48 (m, 1H), 4.38 (s, 0.12H), 4.18 (dd, J = 9.5, 5.0 Hz, 0.14H), 3.99 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 14.0 Hz, 3H), 3.90 - 3.82 (m,0.68H), 3.81 - 3.68 (m, 3H), 3.62 (s, 0.42H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.34 (q, J = 11.0, 3.0 Hz, 1H), 2.49 - 2.11 (m, 2H), 1.64 (q, J = 14.0, 7.0 Hz, 2H), 1.09 - 0.72 (m, 3H).13C NMR (125 MHz, D2O) δ 178.64, 177.72, 177.49, 102.56, 94.84, 92.86, 90.53, 79.21, 78.82, 76.40, 75.96, 75.47, 75.11, 74.78, 73.16, 72.31, 71.56, 70.71, 70.21, 69.43, 69.05, 67.47, 60.54, 59.92, 56.18, 53.69, 52.61, 37.95, 37.52, 18.95, 12.59. m/z (ESI-) 410.
2-N-ブチリル-4-O-(D-グルコピラノシル)-D-グルコサミン(化合物89)の調製。
無水酢酸(34.27g、340mmol、6eq)を、ピリジン(150mL)中のD-グルコース(10g、5.6mmol、1eq)及びDMAP(0.69g、0.056mmol、0.1eq)の溶液に添加した。混合物を、20℃にて16h撹拌した。ピリジンを減圧下で除去した。残渣を PE(150mL)により洗浄し、固体を収集し、乾燥させて、1,2,3,4,6-ペンタアセチル-D-グルコピラノース(12g、55%収率)を白色固体として得た。フェニルメタンアミン(2.866g、26.8mmol、1.1eq)を、THF(40mL)中の1,2,3,4,6-ペンタ-O-アセチル-D-グルコピラノース(9.5g、24.4mmol、1eq)の溶液に添加した。混合物を、25℃にて25h撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/70)により精製して、2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノース(9g)を油状物として得た。この化合物(9.5g、27.3mmol、1eq)をDCM(100mL)中に溶解し、続いて、DBU(0.831g、5.46mmol、0.2eq)を0℃にて10min添加し、次いで2,2,2-トリクロロアセトニトリル(11.23g、98.2mmol、3.6eq)を滴下添加した。混合物を、25℃にて3h撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/70)により精製して、2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノシルトリクロロアセトイミデート(8.5g、63%収率)を油状物として得た。エーテル(1.695g、12mmol、2eq)中のBF3の溶液を、DCM(100mL)中の2-N-ブチリル-1,3,6-トリ-O-ベンジル-D-グルコサミン(3.102g、5.97mmol、1eq)及び2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノシルトリクロロアセトイミデート(4.4g、8.96mmol、1.5eq)の溶液に滴下添加した。混合物を、25℃にて1h撹拌し、次いで混合物のpHを7に調整した。混合物を、次いで、ブライン(30mL×3)により洗浄し、Na2SO4により乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/100)により精製して、対応する二糖誘導体(2.5g、50%収率)を白色固体として得た。この二糖誘導体(2.45g、2.88mmol、1eq)をMeOH(25mL)及びAcOH(25mL)中に溶解した。溶液に、H2下でPd/C(1g、10%、湿性)を添加した。混合物を、25℃にて16h撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/20)により精製して、2-N-ブチリル-4-O-(2,3,4,5-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノシル)-D-グルコサミン(0.5g、31%収率)を白色固体として得た。MeOH(10mL)中のこの中間体化合物(0.5g、0.86mmol、1eq)の溶液に、ナトリウムメトキシド(0.023g、0.43mmol、0.5eq)を添加した。混合物を、25℃にて16h撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をH2O(1.5mL)中に溶解し、酸性イオン交換樹脂と撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物(0.26 g,73%収率)を得た。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 5.23 (s, 0.49H), 5.15 (s, 0.14H), 5.07 (s, 0.09H), 4.67 - 4.48 (m, 1H), 4.38 (s, 0.12H), 4.18 (dd, J = 9.5, 5.0 Hz, 0.14H), 3.99 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 14.0 Hz, 3H), 3.90 - 3.82 (m,0.68H), 3.81 - 3.68 (m, 3H), 3.62 (s, 0.42H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.34 (q, J = 11.0, 3.0 Hz, 1H), 2.49 - 2.11 (m, 2H), 1.64 (q, J = 14.0, 7.0 Hz, 2H), 1.09 - 0.72 (m, 3H).13C NMR (125 MHz, D2O) δ 178.64, 177.72, 177.49, 102.56, 94.84, 92.86, 90.53, 79.21, 78.82, 76.40, 75.96, 75.47, 75.11, 74.78, 73.16, 72.31, 71.56, 70.71, 70.21, 69.43, 69.05, 67.47, 60.54, 59.92, 56.18, 53.69, 52.61, 37.95, 37.52, 18.95, 12.59. m/z (ESI-) 410.
(実施例50)
2-N-ブチリル-6-18O-D-グルコサミン(化合物90)の調製。
トリフェニルホスフィン(667mg、2.54mmol、1.2eq)を、THF(50mL)中の2-N-ブチリル-1,3,4-トリ-O-ベンジル-D-グルコサミン(1.12g、2.2mmol、1eq)及び安息香酸-18O2(0.325g、2.58mmol、1.2eq)の溶液に添加し、続いて、DEAD(0.44g、2.53mmol、1.2eq)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/200)により精製して、6-O-位における18O-同位体の存在率が98.7%である6-18O-6-O-(18O-ベンゾイル)-2-N-ブチリル-1,3,4-トリ-O-ベンジル-D-グルコサミン(1.2g、86.8%)及びベンゾイル酸素を得た。この同位体標識された中間体(1.2g、1.9mmol、1eq)をMeOH(90mL)中に溶解し、続いて、ナトリウムメトキシド(0.21g、3.8mmol、2eq)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100)により精製して、6-18O-2-N-ブチリル-1,3,4-トリ-O-ベンジル-D-グルコサミン(0.89g、89.8%)を得た。このトリベンジル誘導体(0.89g、1.7mmol、1eq)をMeOH(25mL)中に溶解し、続いて、酢酸(25mL)、次いで Pd/C(10%、0.8g)を添加した。混合物を、H2雰囲気下で30℃にて48h撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。次いで DCM(25mL)を残留物に添加し、混合物を10min撹拌した。固体を濾取し、乾燥させ、6-O-位における18O-同位体の存在率が97.5%である表題化合物(0.36g、84.3%)を得た。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 5.23 (d, J = 3.6 Hz, 0.65H), 4.74 (d, J = 8.7 Hz, 0.4H), 3.98 - 3.85 (m, 2.57H), 3.84 - 3.68 (m,1.94H), 3.61 - 3.44 (m, 1.47H), 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.66 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.95 (td, J = 7.4, 3.9 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, D2O) δ 177.54, 94.99, 90.88, 75.93, 73.83, 71.55, 70.55, 70.16, 69.94, 60.75, 60.59, 56.55, 53.99, 37.98, 37.57, 18.99, 12.65.; m/z (ESI-): 250.2;(ESI-): 252.1.
2-N-ブチリル-6-18O-D-グルコサミン(化合物90)の調製。
トリフェニルホスフィン(667mg、2.54mmol、1.2eq)を、THF(50mL)中の2-N-ブチリル-1,3,4-トリ-O-ベンジル-D-グルコサミン(1.12g、2.2mmol、1eq)及び安息香酸-18O2(0.325g、2.58mmol、1.2eq)の溶液に添加し、続いて、DEAD(0.44g、2.53mmol、1.2eq)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/200)により精製して、6-O-位における18O-同位体の存在率が98.7%である6-18O-6-O-(18O-ベンゾイル)-2-N-ブチリル-1,3,4-トリ-O-ベンジル-D-グルコサミン(1.2g、86.8%)及びベンゾイル酸素を得た。この同位体標識された中間体(1.2g、1.9mmol、1eq)をMeOH(90mL)中に溶解し、続いて、ナトリウムメトキシド(0.21g、3.8mmol、2eq)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100)により精製して、6-18O-2-N-ブチリル-1,3,4-トリ-O-ベンジル-D-グルコサミン(0.89g、89.8%)を得た。このトリベンジル誘導体(0.89g、1.7mmol、1eq)をMeOH(25mL)中に溶解し、続いて、酢酸(25mL)、次いで Pd/C(10%、0.8g)を添加した。混合物を、H2雰囲気下で30℃にて48h撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。次いで DCM(25mL)を残留物に添加し、混合物を10min撹拌した。固体を濾取し、乾燥させ、6-O-位における18O-同位体の存在率が97.5%である表題化合物(0.36g、84.3%)を得た。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 5.23 (d, J = 3.6 Hz, 0.65H), 4.74 (d, J = 8.7 Hz, 0.4H), 3.98 - 3.85 (m, 2.57H), 3.84 - 3.68 (m,1.94H), 3.61 - 3.44 (m, 1.47H), 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.66 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.95 (td, J = 7.4, 3.9 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, D2O) δ 177.54, 94.99, 90.88, 75.93, 73.83, 71.55, 70.55, 70.16, 69.94, 60.75, 60.59, 56.55, 53.99, 37.98, 37.57, 18.99, 12.65.; m/z (ESI-): 250.2;(ESI-): 252.1.
(実施例51)
2-N-4-O-ジブチリル-6-O-(2-ヒドロキシベンゾイル)-D-グルコサミン(化合物91)の調製。
無水酪酸(0.742g、4.69mmol、1.5eq)を、ピリジン(20mL)中の1,3-ジ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-6-O-(2-ベンジルオキシベンゾイル)-D-グルコサミン(2g、3.13mmol、1eq)及びDMAP(0.038g、0.31mmol、0.1eq)の溶液に添加した。混合物を、35℃にて2h撹拌した。ピリジンを減圧下で除去した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/100)により精製して、1,3-ジ-O-ベンジル-2-N-4-O-ジブチリル-6-O-(2-ベンジルオキシベンゾイル)-D-グルコサミン(2g、90%収率)を白色固体として得た。この固体(2.g、2.82mmol、1eq)をMeOH(15mL)及びAcOH(15mL)中に溶解し、続いて、H2下でPd/C(1g、10%、湿性)を添加した。混合物を、25℃にて40h撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/30)により精製して、表題化合物(0.24g、20%収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 18.0, 9.0 Hz, 2H), 5.59 (s, 0.007H), 5.49 (s, 0.002H), 5.19 (d, J = 2.0 Hz, 0.85H), 5.06 (t, J = 9.5 Hz, 0.97H), 4.77 (d, J = 7.0 Hz, 0.17H), 4.57 (d, J = 14.5 Hz, 0.32H), 4.49 (d, J = 11.5 Hz, 0.83H), 4.39 (dd, J = 12.0, 4.5 Hz, 0.96H), 4.31 (d, J = 9.5 Hz, 0.82H), 4.04 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 0.83H), 3.94 (t, J = 10.0 Hz, 0.81H), 3.85 (d, J = 7.5 Hz, 0.14H), 3.80 - 3.71 (m, 0.26H), 2.45 - 2.32 (m, 2H), 2.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.78 - 1.54 (m, 4H), 0.96 (q, J = 13.5, 6.5 Hz, 6H).13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 175.69, 175.23, 173.14, 169.52, 161.31, 135.60, 129.97, 119.00, 116.98, 112.14, 95.74, 91.28, 72.05, 71.68, 71.30, 68.99, 67.22, 63.33, 63.15, 57.54, 54.42, 37.94, 37.52, 35.57, 18.98, 17.96, 12.63. m/z (ES+) 340.0, m/z (ES-) 338.0.
2-N-4-O-ジブチリル-6-O-(2-ヒドロキシベンゾイル)-D-グルコサミン(化合物91)の調製。
無水酪酸(0.742g、4.69mmol、1.5eq)を、ピリジン(20mL)中の1,3-ジ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-6-O-(2-ベンジルオキシベンゾイル)-D-グルコサミン(2g、3.13mmol、1eq)及びDMAP(0.038g、0.31mmol、0.1eq)の溶液に添加した。混合物を、35℃にて2h撹拌した。ピリジンを減圧下で除去した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/100)により精製して、1,3-ジ-O-ベンジル-2-N-4-O-ジブチリル-6-O-(2-ベンジルオキシベンゾイル)-D-グルコサミン(2g、90%収率)を白色固体として得た。この固体(2.g、2.82mmol、1eq)をMeOH(15mL)及びAcOH(15mL)中に溶解し、続いて、H2下でPd/C(1g、10%、湿性)を添加した。混合物を、25℃にて40h撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/30)により精製して、表題化合物(0.24g、20%収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 18.0, 9.0 Hz, 2H), 5.59 (s, 0.007H), 5.49 (s, 0.002H), 5.19 (d, J = 2.0 Hz, 0.85H), 5.06 (t, J = 9.5 Hz, 0.97H), 4.77 (d, J = 7.0 Hz, 0.17H), 4.57 (d, J = 14.5 Hz, 0.32H), 4.49 (d, J = 11.5 Hz, 0.83H), 4.39 (dd, J = 12.0, 4.5 Hz, 0.96H), 4.31 (d, J = 9.5 Hz, 0.82H), 4.04 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 0.83H), 3.94 (t, J = 10.0 Hz, 0.81H), 3.85 (d, J = 7.5 Hz, 0.14H), 3.80 - 3.71 (m, 0.26H), 2.45 - 2.32 (m, 2H), 2.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.78 - 1.54 (m, 4H), 0.96 (q, J = 13.5, 6.5 Hz, 6H).13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 175.69, 175.23, 173.14, 169.52, 161.31, 135.60, 129.97, 119.00, 116.98, 112.14, 95.74, 91.28, 72.05, 71.68, 71.30, 68.99, 67.22, 63.33, 63.15, 57.54, 54.42, 37.94, 37.52, 35.57, 18.98, 17.96, 12.63. m/z (ES+) 340.0, m/z (ES-) 338.0.
(実施例52)
2-N-ブチリル-6-O-(2-N-D-グルコサミノカルボニル)-D-グルコサミン(化合物92)の調製。
TBSCl(18.7g、124mmol、2eq)を、ピリジン(200mL)中の1,3-ジ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(20g、62mmol、1eq)及びDMAP(0.75g、6.2mmol、0.1eq)の溶液に添加した。混合物を、N2雰囲気下でr.t.にて3h撹拌し、ピリジンを減圧下で除去した。残留物をEtOH(40mL)で溶解し、H2O(400mL)に添加した。白色懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、次いで真空下で50℃にて乾燥させて、1,3-ジ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-6-O-トリメチルシリル-D-グルコサミン(25g、74%)を得た。生成物(25g、46mmol、1eq)をDMF(300mL)中に溶解し、続いて、臭化ベンジル(9.6g、56.1mmol、1.2eq)を添加した。混合物に、温度を0℃未満に維持しながら、バッチ中のNaH(2.8g、69.2mmol、2.7eq)を添加した。混合物をr.t.に温め、r.t.にて4h撹拌した。混合物をH2O(2000mL)中に注いだ。混合物を、r.t.にて1h撹拌した。固体を濾取し、続いて、H2O(100mL)及びPE(100mL)で洗浄し、乾燥させ、1,3,4-トリ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-6-O-トリメチルシリル-D-グルコサミン(27g、92.6%)を得た。得られた化合物(27g、42.6mmol、1eq)をDCM(15mL)中に溶解し、ジオキサン(27mL)中の4M HClで処理した。混合物を、r.t.にて2h撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/200~1/40)により精製して、1,3,4-トリ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(16g、72.3%)を得た。このようにして得られた化合物(5.2g、10mmol、1eq)及び4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(2.4g、12mmol、1.2eq)をDCM(100mL)中に溶解し、続いて、トリエチルアミン(1.5g、15mmol、1.5eq)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/200)により精製して、1,3,4-トリ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-6-O-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-D-グルコサミン(4.3g、62.8%)を得た。この生成物(1.05g、1.5mmol、1eq)及びD-グルコサミン塩酸塩(0.32g、1.5mmol、1eq)をDMF(50mL)中に溶解し、続いて、トリエチルアミン(0.24g、2.4mmol、1.5eq)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/200)により精製して、1,3,4-トリ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-6-O-(2-N-D-グルコースアミノカルボニル)-D-グルコサミン(1.1g、98.9%)を得た。後者の化合物(1.1g、1.5mmol、1eq)をMeOH(35mL)中に溶解し、続いて、Pd/C(10%、0.8g)及び酢酸(35mL)を添加した。混合物を、30℃にて H2雰囲気下で16h撹拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。次いでDCM(15mL)を残留物に添加し、10min撹拌し、固体を濾過し、乾燥させて、化合物92(0.46g、66.6%)を得た。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 5.20 (d, J = 3.5 Hz, 0.64H), 5.16 (d, J = 3.5 Hz, 0.81H), 4.40 - 4.21 (m, 1.5H), 4.00 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 0.7H), 3.93 - 3.78 (m, 2.37H), 3.78 - 3.64 (m, 2.66H), 3.64 - 3.57 (m, 0.77H), 3.55 - 3.39 (m, 2.62H), 3.33 (d, J = 14.1 Hz, 0.19H), 2.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.88 (td, J = 7.4, 4.0 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, D2O) δ 177.81, 177.57, 158.34, 158.08, 95.10, 91.23, 90.97, 81.77, 75.94, 73.95, 73.75, 73.60, 71.56, 71.08, 70.44, 70.08, 70.01, 69.85, 69.68, 69.63, 63.88, 60.77, 60.63, 58.42, 56.48, 55.64, 53.92, 37.99, 37.58, 19.00, 12.66.; m/z (ESI-): 453;(ESI+): 455.1.
2-N-ブチリル-6-O-(2-N-D-グルコサミノカルボニル)-D-グルコサミン(化合物92)の調製。
TBSCl(18.7g、124mmol、2eq)を、ピリジン(200mL)中の1,3-ジ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(20g、62mmol、1eq)及びDMAP(0.75g、6.2mmol、0.1eq)の溶液に添加した。混合物を、N2雰囲気下でr.t.にて3h撹拌し、ピリジンを減圧下で除去した。残留物をEtOH(40mL)で溶解し、H2O(400mL)に添加した。白色懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、次いで真空下で50℃にて乾燥させて、1,3-ジ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-6-O-トリメチルシリル-D-グルコサミン(25g、74%)を得た。生成物(25g、46mmol、1eq)をDMF(300mL)中に溶解し、続いて、臭化ベンジル(9.6g、56.1mmol、1.2eq)を添加した。混合物に、温度を0℃未満に維持しながら、バッチ中のNaH(2.8g、69.2mmol、2.7eq)を添加した。混合物をr.t.に温め、r.t.にて4h撹拌した。混合物をH2O(2000mL)中に注いだ。混合物を、r.t.にて1h撹拌した。固体を濾取し、続いて、H2O(100mL)及びPE(100mL)で洗浄し、乾燥させ、1,3,4-トリ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-6-O-トリメチルシリル-D-グルコサミン(27g、92.6%)を得た。得られた化合物(27g、42.6mmol、1eq)をDCM(15mL)中に溶解し、ジオキサン(27mL)中の4M HClで処理した。混合物を、r.t.にて2h撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/200~1/40)により精製して、1,3,4-トリ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-D-グルコサミン(16g、72.3%)を得た。このようにして得られた化合物(5.2g、10mmol、1eq)及び4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(2.4g、12mmol、1.2eq)をDCM(100mL)中に溶解し、続いて、トリエチルアミン(1.5g、15mmol、1.5eq)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/200)により精製して、1,3,4-トリ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-6-O-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-D-グルコサミン(4.3g、62.8%)を得た。この生成物(1.05g、1.5mmol、1eq)及びD-グルコサミン塩酸塩(0.32g、1.5mmol、1eq)をDMF(50mL)中に溶解し、続いて、トリエチルアミン(0.24g、2.4mmol、1.5eq)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/200)により精製して、1,3,4-トリ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-6-O-(2-N-D-グルコースアミノカルボニル)-D-グルコサミン(1.1g、98.9%)を得た。後者の化合物(1.1g、1.5mmol、1eq)をMeOH(35mL)中に溶解し、続いて、Pd/C(10%、0.8g)及び酢酸(35mL)を添加した。混合物を、30℃にて H2雰囲気下で16h撹拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。次いでDCM(15mL)を残留物に添加し、10min撹拌し、固体を濾過し、乾燥させて、化合物92(0.46g、66.6%)を得た。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 5.20 (d, J = 3.5 Hz, 0.64H), 5.16 (d, J = 3.5 Hz, 0.81H), 4.40 - 4.21 (m, 1.5H), 4.00 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 0.7H), 3.93 - 3.78 (m, 2.37H), 3.78 - 3.64 (m, 2.66H), 3.64 - 3.57 (m, 0.77H), 3.55 - 3.39 (m, 2.62H), 3.33 (d, J = 14.1 Hz, 0.19H), 2.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.88 (td, J = 7.4, 4.0 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, D2O) δ 177.81, 177.57, 158.34, 158.08, 95.10, 91.23, 90.97, 81.77, 75.94, 73.95, 73.75, 73.60, 71.56, 71.08, 70.44, 70.08, 70.01, 69.85, 69.68, 69.63, 63.88, 60.77, 60.63, 58.42, 56.48, 55.64, 53.92, 37.99, 37.58, 19.00, 12.66.; m/z (ESI-): 453;(ESI+): 455.1.
(実施例53)
1,3,4-トリ-O-アセチル-2-N-ブチリル-6-O-(2-アセチルオキシベンゾイル)-D-グルコサミン(化合物93)の調製。
無水酢酸(2.22g、2.2mmol、4eq)を、ピリジン(50mL)中の2-N-ブチリル-6-O-(2-ヒドロキシベンゾイル)-D-グルコサミン(2g、5.4mmol、1eq)及びDMAP(0.032g、0.27mmol、0.05eq)の溶液に添加した。混合物を、35℃にて2h撹拌した。ピリジンを減圧下で除去した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/70)により精製して、表題化合物(0.9g、31 %収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.34 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 4.36 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.79 - 1.42 (m, J = 14.0, 6.9 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H).13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 175.18, 170.52, 169.92, 169.81, 169.37, 164.16, 150.62, 133.96, 131.37, 125.83, 123.60, 122.90, 90.06, 70.35, 69.70, 68.59, 62.32, 50.40, 37.11, 19.64, 19.35, 19.25, 19.19, 18.89, 12.45.m/z (ESI+) 537.9.
1,3,4-トリ-O-アセチル-2-N-ブチリル-6-O-(2-アセチルオキシベンゾイル)-D-グルコサミン(化合物93)の調製。
無水酢酸(2.22g、2.2mmol、4eq)を、ピリジン(50mL)中の2-N-ブチリル-6-O-(2-ヒドロキシベンゾイル)-D-グルコサミン(2g、5.4mmol、1eq)及びDMAP(0.032g、0.27mmol、0.05eq)の溶液に添加した。混合物を、35℃にて2h撹拌した。ピリジンを減圧下で除去した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/100~1/70)により精製して、表題化合物(0.9g、31 %収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.34 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 4.36 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.79 - 1.42 (m, J = 14.0, 6.9 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H).13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 175.18, 170.52, 169.92, 169.81, 169.37, 164.16, 150.62, 133.96, 131.37, 125.83, 123.60, 122.90, 90.06, 70.35, 69.70, 68.59, 62.32, 50.40, 37.11, 19.64, 19.35, 19.25, 19.19, 18.89, 12.45.m/z (ESI+) 537.9.
(実施例54)
2-N-ブチリル-6-O-((3-カルボキシ-1-プロピル)アミノカルボニル)-D-グルコサミン(化合物94)の調製。
1,3,4-トリ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-6-O-(4-ニトロベンゾイル)-D-グルコサミン(1.4g、2mmol、1eq)及び4-アミノブタン酸(0.2g、2mmol、1eq)をDMF(200mL)中に溶解し、続いて、トリエチルアミン(0.3g、3mmol、1.5eq)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、DMFを減圧下で除去した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/50)により精製して、1,3,4-トリ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-6-O-((3-カルボキシ-1-プロピル)アミノカルボニル)-D-グルコサミン(1.05g、81.0%)を得た。得られた化合物(1.05g、1.65mmol、1eq)をMeOH(10mL)中に溶解し、続いて、Pd/C(10%、0.8g)及び酢酸(10mL)を添加した。混合物を、H2雰囲気下で30℃にて16h撹拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水で溶解し、真空下で-40℃にて乾燥させて、表題化合物(510mg、81.7%)を得た。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 8.09 (d, J = 10.1 Hz, 0.03H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 0.26H), 5.14 (d, J = 3.5 Hz, 0.59H), 4.68 (d, J = 8.5 Hz, 0.43H), 4.44 - 4.09 (m, 1.87H), 4.05 - 3.78 (m, 1.43H), 3.77 - 3.60 (m, 1.35H), 3.60 - 3.37 (m, 1.40H), 3.14 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.76 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.58 (h, J = 7.5 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).13C NMR (125 MHz, D2O) δ 178.22, 177.77, 177.52, 158.29, 158.24, 95.07, 90.93, 73.76, 73.60, 70.43, 70.14, 70.04, 69.78, 69.66, 63.52, 56.47, 53.90, 52.19, 39.67, 37.97, 37.56, 31.00, 30.96, 24.33, 18.98, 12.63.; m/z (ESI-): 376.9.
2-N-ブチリル-6-O-((3-カルボキシ-1-プロピル)アミノカルボニル)-D-グルコサミン(化合物94)の調製。
1,3,4-トリ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-6-O-(4-ニトロベンゾイル)-D-グルコサミン(1.4g、2mmol、1eq)及び4-アミノブタン酸(0.2g、2mmol、1eq)をDMF(200mL)中に溶解し、続いて、トリエチルアミン(0.3g、3mmol、1.5eq)を添加した。混合物を、r.t.にて16h撹拌し、DMFを減圧下で除去した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=1/50)により精製して、1,3,4-トリ-O-ベンジル-2-N-ブチリル-6-O-((3-カルボキシ-1-プロピル)アミノカルボニル)-D-グルコサミン(1.05g、81.0%)を得た。得られた化合物(1.05g、1.65mmol、1eq)をMeOH(10mL)中に溶解し、続いて、Pd/C(10%、0.8g)及び酢酸(10mL)を添加した。混合物を、H2雰囲気下で30℃にて16h撹拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水で溶解し、真空下で-40℃にて乾燥させて、表題化合物(510mg、81.7%)を得た。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 8.09 (d, J = 10.1 Hz, 0.03H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 0.26H), 5.14 (d, J = 3.5 Hz, 0.59H), 4.68 (d, J = 8.5 Hz, 0.43H), 4.44 - 4.09 (m, 1.87H), 4.05 - 3.78 (m, 1.43H), 3.77 - 3.60 (m, 1.35H), 3.60 - 3.37 (m, 1.40H), 3.14 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.76 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.58 (h, J = 7.5 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).13C NMR (125 MHz, D2O) δ 178.22, 177.77, 177.52, 158.29, 158.24, 95.07, 90.93, 73.76, 73.60, 70.43, 70.14, 70.04, 69.78, 69.66, 63.52, 56.47, 53.90, 52.19, 39.67, 37.97, 37.56, 31.00, 30.96, 24.33, 18.98, 12.63.; m/z (ESI-): 376.9.
(実施例55)
本発明の化合物の薬物動態学的研究の一般的方法。
テスト化合物は、化合物が投与される特定の動物に望ましい用量及び投与体積により決定した濃度で水中に溶解する。計算された体積の投与溶液が、動物に投与される(PO、SQ、IP又はIV)。血液試料は、テスト化合物を投与した後に、特定の時点(例えば0分(min)、5min、10min、15min、30min、1 時間(h)、1.5h、2h、3h、4、6h等)で収集する。血液試料を、標準的技術を使用して血漿試料に変換する。血漿試料を分析して、テスト化合物、いくつかのケースでは、GlcNBuの濃度を決定した。
本発明の化合物の薬物動態学的研究の一般的方法。
テスト化合物は、化合物が投与される特定の動物に望ましい用量及び投与体積により決定した濃度で水中に溶解する。計算された体積の投与溶液が、動物に投与される(PO、SQ、IP又はIV)。血液試料は、テスト化合物を投与した後に、特定の時点(例えば0分(min)、5min、10min、15min、30min、1 時間(h)、1.5h、2h、3h、4、6h等)で収集する。血液試料を、標準的技術を使用して血漿試料に変換する。血漿試料を分析して、テスト化合物、いくつかのケースでは、GlcNBuの濃度を決定した。
(実施例56)
Sprague-Dawley(SD)ラットでの化合物の薬物動態学的研究。
上の一般的手順に従って、SDラットを無作為に6群にグループ分けした(n=6)。テスト化合物、GlcNBu又は本明細書で提供される化合物は、動物に、強制経口投与により0.93mmol/kgの用量で投与した。例示の目的で、GlcNBuは、232mg/kg(0.93mmol/kg)の経口用量で与え、化合物16を等モル用量(0.93mmol/kg、すなわち、362mg/kg)で投与した。予め設定された時点で、血液を眼窩静脈叢採取により採り、試料は、LC/MS-MSを使用して分析して、血漿におけるGlcNBu濃度を判定した。
Sprague-Dawley(SD)ラットでの化合物の薬物動態学的研究。
上の一般的手順に従って、SDラットを無作為に6群にグループ分けした(n=6)。テスト化合物、GlcNBu又は本明細書で提供される化合物は、動物に、強制経口投与により0.93mmol/kgの用量で投与した。例示の目的で、GlcNBuは、232mg/kg(0.93mmol/kg)の経口用量で与え、化合物16を等モル用量(0.93mmol/kg、すなわち、362mg/kg)で投与した。予め設定された時点で、血液を眼窩静脈叢採取により採り、試料は、LC/MS-MSを使用して分析して、血漿におけるGlcNBu濃度を判定した。
模範的な薬物動態学的研究の結果は、図1及び図2で提示されている。GlcNBu及び化合物16の経口投与後の血漿GlcNBu濃度-時間曲線は、図1で示されている。図では、
及び
で標識した曲線は、GlcNBu(232mg/kg、又は0.93mmol/kg)、及び化合物16(232mg/kg、又は0.93mmol/kg)をそれぞれ経口投与した後での血漿GlcNBu濃度を表す。結果から、モル等量の経口用量で、化合物16は、血漿薬物曝露を有意に改善し、血漿GlcNBu濃度のCmaxを約10倍増加させることが指し示される。図2A及び図2Bは、血漿GLcNBu濃度対時間曲線で提示されている本発明の他の化合物の例を示し、これらの化合物に対する薬物動態学的パラメータの要約は、Table 4(表4)及びTable 5(表5)で示されている。
(実施例57)
ラット膝におけるヨード酢酸一ナトリウム-誘導骨関節炎(MIA)モデルでの、新規な化合物の評価。
骨関節炎を、以下のように、ラット膝関節におけるMIA溶液の関節内(i.a.)注入により誘導した。簡潔には、ラットに、イソフルランを用いて麻酔をかけ、右膝の膝蓋下靱帯を通して、生理食塩水中に溶解した2mgのMIAを単回i.a.投与で与えた。MIAを、50μLの体積で投与した。水中10%エタノールを注入した対照ラット群を使用して、基準測定値を確立した。ラットを、初期体重により6又は7群に無作為化した。MIA注入後、MIA群は、予め設定した投与レジームで、28日間にわたり、ビヒクル、又はテスト化合物を用いた処置を開始した。体重、関節の腫れ、及び体重負荷を含む臨床的観察は、誘導準備日(0日)、3、5、7、14、21及び/又は28日目に記録した。研究の終わりに、動物は、CO2により安楽死させ、屠殺した。脛骨及び大腿骨を含む関節試料は、冠状面で切断し、H&E及びSafranin-Oの両方を使用して染色した。膝関節を検査し、2010年に発表されたOsteoarthritis Research Society International (OARSI)スコアリングシステム(Kraus, V.B.ら、Osteoarthritis Cartilage、2010年、Suppl 3:35~52頁)を使用して、軟骨変性、骨増殖体の存在、石灰化軟骨及び肋軟骨下骨損傷の量及び規模、並びに、滑膜炎症の量をスコアリングした。
ラット膝におけるヨード酢酸一ナトリウム-誘導骨関節炎(MIA)モデルでの、新規な化合物の評価。
骨関節炎を、以下のように、ラット膝関節におけるMIA溶液の関節内(i.a.)注入により誘導した。簡潔には、ラットに、イソフルランを用いて麻酔をかけ、右膝の膝蓋下靱帯を通して、生理食塩水中に溶解した2mgのMIAを単回i.a.投与で与えた。MIAを、50μLの体積で投与した。水中10%エタノールを注入した対照ラット群を使用して、基準測定値を確立した。ラットを、初期体重により6又は7群に無作為化した。MIA注入後、MIA群は、予め設定した投与レジームで、28日間にわたり、ビヒクル、又はテスト化合物を用いた処置を開始した。体重、関節の腫れ、及び体重負荷を含む臨床的観察は、誘導準備日(0日)、3、5、7、14、21及び/又は28日目に記録した。研究の終わりに、動物は、CO2により安楽死させ、屠殺した。脛骨及び大腿骨を含む関節試料は、冠状面で切断し、H&E及びSafranin-Oの両方を使用して染色した。膝関節を検査し、2010年に発表されたOsteoarthritis Research Society International (OARSI)スコアリングシステム(Kraus, V.B.ら、Osteoarthritis Cartilage、2010年、Suppl 3:35~52頁)を使用して、軟骨変性、骨増殖体の存在、石灰化軟骨及び肋軟骨下骨損傷の量及び規模、並びに、滑膜炎症の量をスコアリングした。
(実施例58)
MIAモデルにおける化合物16の研究。
MIAモデルにおける化合物16の研究を、上に記載したように実施した。MIA動物を、4群に無作為化し(n=6)、ビヒクル(1群(G1))、又は234mg/kg(2群(G2))又は468mg/kg(3群(G3))で化合物16を用いて処置した。体重負荷の結果は、以下のTable 6(表6)で示されている。5日目に、化合物で処置した群すべてが、右後肢における体重負荷で著しい増加を示した。体重負荷が増加する傾向は、処置した両群では5日目以後の処置期間全体を通して明らかであり、14日目に高用量(G3)で著しく増加した。ビヒクル群及び処置した群からの全体の組織学的スコアは、図4A~図4Hで示されている。
MIAモデルにおける化合物16の研究。
MIAモデルにおける化合物16の研究を、上に記載したように実施した。MIA動物を、4群に無作為化し(n=6)、ビヒクル(1群(G1))、又は234mg/kg(2群(G2))又は468mg/kg(3群(G3))で化合物16を用いて処置した。体重負荷の結果は、以下のTable 6(表6)で示されている。5日目に、化合物で処置した群すべてが、右後肢における体重負荷で著しい増加を示した。体重負荷が増加する傾向は、処置した両群では5日目以後の処置期間全体を通して明らかであり、14日目に高用量(G3)で著しく増加した。ビヒクル群及び処置した群からの全体の組織学的スコアは、図4A~図4Hで示されている。
結果は、高用量群における骨増殖体は、ビヒクル群と比較して著しく減少したことを指し示す。高用量で処置した群は、主要組織の性質、表面規則性、構造的一体性、軟骨細胞集団、軟骨における退行性変化、肋軟骨下骨領域における炎症反応、及び血管新生を含む、研究で評価した各組織学的パラメータに対する他の平均値すべてを減少させる明らかな傾向を示した。軟骨細胞の形態学的変化及び数値変化が低いと、また、組織の通常の性質に近いと、化合物16は、このMIA-誘導OAラットモデルにおける関節の軟骨変性を遅くすることを指し示した。
(実施例59)
ラットにおける内側半月板切離(MMT)モデルでの化合物16の研究。
ラットMMTモデルにおいて、片側膝(右膝)を清拭し、手術の準備をした。大腿脛骨関節の側面で切開を行った。内側側副靭帯を鈍的切開により露出させ、大腿骨に対する半月板を示すように横に切断した。半月板全体でその最も狭いポイントにおいて、全厚のカットを行った。関節スペースは、通常に戻し、皮膚を閉じ、動物を回復させた。本研究では、第2日に、MMT誘導後の動物、G1及びG2の動物に、ビヒクル及びテスト化合物16でそれぞれ処置した。動物に毎日4回投与し、強制投与により4週間投与した。
ラットにおける内側半月板切離(MMT)モデルでの化合物16の研究。
ラットMMTモデルにおいて、片側膝(右膝)を清拭し、手術の準備をした。大腿脛骨関節の側面で切開を行った。内側側副靭帯を鈍的切開により露出させ、大腿骨に対する半月板を示すように横に切断した。半月板全体でその最も狭いポイントにおいて、全厚のカットを行った。関節スペースは、通常に戻し、皮膚を閉じ、動物を回復させた。本研究では、第2日に、MMT誘導後の動物、G1及びG2の動物に、ビヒクル及びテスト化合物16でそれぞれ処置した。動物に毎日4回投与し、強制投与により4週間投与した。
MMT後、右前脚の体重負荷は、両方の群で3日目までに急激に減少した(Table 7(表7)、図5を参照されたい)。3日目以後の右前脚の体重負荷のリバウンドは、G1におけるものよりもG2で大きく、更に、これは、G1と比較して、G2で3日目、及び14~28日目に著しく増加した。
組織学パラメータからのデータ(Table 8(表8)、図6A~図6Iを参照されたい)は、G2が、すべてのパラメータにおいて、G1のものより低い値を有することを示した。具体的には、G2(化合物16)の軟骨細胞集団の退行性変化は、G1と比較して、より著しく低かった。
この実験は、G2(化合物16)が、開始して3日目、及び14日目から28日目に、怪我した後肢に著しくより多くの体重負荷を示すこと、並びに、軟骨細胞集合の変性を著しく少なく示すことを実証した。上の観察は、効能を実証し、テスト化合物q.i.d.の使用が、骨関節炎のMMT-誘導モデルを処置したことを裏付ける。
ある観点から、本発明の実施形態は、以下のように要約でき、番号付けされた節で構築される。
1節.式(A)の化合物
(式中、
Xは、O、N又はSであり、
Rは、直鎖若しくは分岐アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、及び環式若しくはヘテロ環式部分を含むアルキルから選択される置換若しくは非置換C2~C18置換基であり、又は
Rは、直鎖若しくは分岐アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、及び環式若しくはヘテロ環式部分を含むアルキルから選択される置換若しくは非置換C2~C12置換基であり、
R2は、水素、アシル又はアルキルであり、
R1、R3、R4及びR5は、独立して、水素、置換若しくは非置換アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、環式若しくはヘテロ環式部分、又は任意選択で保護基、ホスホニル基若しくはスルホニル基を有するカルボン酸、アミノ酸、若しくはペプチドに由来するアシル基であるが、但し、R1、R3、R4及びR5は、同時にすべて水素ではないことを条件とし、或いは
R1、R3、R4及びR5の1つ又は複数は、独立して、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、及びアリールアルコキシカルボニルから選択され、或いは、
R3及びR4は、それらに結合する原子と一緒になって、置換又は非置換ヘテロ環式環を形成し、或いは、
R4及びR5は、それらに結合する原子と共に、置換又は非置換ヘテロ環式環を形成し、
nは、1から6の整数である)、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
Xは、O、N又はSであり、
Rは、直鎖若しくは分岐アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、及び環式若しくはヘテロ環式部分を含むアルキルから選択される置換若しくは非置換C2~C18置換基であり、又は
Rは、直鎖若しくは分岐アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、及び環式若しくはヘテロ環式部分を含むアルキルから選択される置換若しくは非置換C2~C12置換基であり、
R2は、水素、アシル又はアルキルであり、
R1、R3、R4及びR5は、独立して、水素、置換若しくは非置換アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、環式若しくはヘテロ環式部分、又は任意選択で保護基、ホスホニル基若しくはスルホニル基を有するカルボン酸、アミノ酸、若しくはペプチドに由来するアシル基であるが、但し、R1、R3、R4及びR5は、同時にすべて水素ではないことを条件とし、或いは
R1、R3、R4及びR5の1つ又は複数は、独立して、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、及びアリールアルコキシカルボニルから選択され、或いは、
R3及びR4は、それらに結合する原子と一緒になって、置換又は非置換ヘテロ環式環を形成し、或いは、
R4及びR5は、それらに結合する原子と共に、置換又は非置換ヘテロ環式環を形成し、
nは、1から6の整数である)、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
2節.R1、R3、R4及びR5の1つ又は複数は、独立して、Q1C(=O)-の形態であり、Q1は、非置換又は置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、置換基を有する、又は有さない炭素環式、ヘテロ環式基、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、及びアルキルアリールオキシから選択され、Q1におけるアミノ又はヒドロキシル基は、存在する場合、任意選択で置換されている、1節の化合物。
3節.化合物は、式(I)
(式中、R、R1からR5、及びnは、1節で定義されている)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルである、1節又は2節の化合物。
4節.化合物は、式(II)
(式中、R1からR5、及びnは、1節で定義されている)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルである、1節又は2節の化合物。
5節.化合物は、式(III)
(式中、R1、R3からR5、及びnは、1節で定義されている)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルである、1節又は2節の化合物。
6節.化合物は、式(IV)
(式中、R1、R3、R4及びR5は、独立して、水素、置換若しくは非置換アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、環式若しくはヘテロ環式部分、又は任意選択で保護基、ホスホニル基若しくはスルホニル基を有するカルボン酸、アミノ酸、若しくはペプチドに由来するアシル基であるが、但し、R1、R3、R4及びR5は、同時にすべて水素ではないことを条件とする、或いは
R1、R3、R4及びR5の1つ又は複数は、独立して、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、及びアリールアルコキシカルボニルから選択され、或いは、
R3及びR4は、それらに結合する原子と一緒になって、置換又は非置換ヘテロ環式環を形成し、或いは、
R4及びR5は、それらに結合する原子と共に、置換又は非置換ヘテロ環式環を形成する)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルである、1節又は2節の化合物。
R1、R3、R4及びR5の1つ又は複数は、独立して、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、及びアリールアルコキシカルボニルから選択され、或いは、
R3及びR4は、それらに結合する原子と一緒になって、置換又は非置換ヘテロ環式環を形成し、或いは、
R4及びR5は、それらに結合する原子と共に、置換又は非置換ヘテロ環式環を形成する)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルである、1節又は2節の化合物。
7節.R3、R4及びR5は、独立して、H、C1~C12アルキル、アシル、又はアミノ酸であるが、但し、R1、R3、R4及びR5は、同時にすべてHではないことを条件とする、6節の化合物。
8節.R1はHであり、R3、R4及びR5は、独立して、H、C1~C6アルキル、アシル、又は天然アミノ酸残基であるが、但し、R3、R4及びR5は、同時にすべてHではないことを条件とする、6節の化合物。
9節.R1及びR3は、Hであり、R4及びR5は、独立して、H、C1~C6アシル、又は、非置換若しくは置換天然アミノアシル基から選択される、6節の化合物。
10節.化合物は、アルファ-アノマー、ベータ-アノマー、又はアルファ-及びベータ-アノマーの混合物である、1節から9節のいずれか1つの化合物。
11節.化合物は、N-アセチルグルコサミンの誘導体ではない、1節から10節のいずれか1つの化合物。
12節.Table 1(表1)、Table 2(表2)及びTable 3(表3)のいずれか1つに記載されている、若しくは化合物番号1~172のいずれか1つである化合物である、1節から11節のいずれか1つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
13節.化合物におけるC、H、O、及び/又はN原子の1つ若しくは複数は、同位体濃縮されている、1節から12節のいずれか1つの化合物。
14節.化合物におけるC原子は、独立して、12C、13C又は14Cである、13節の化合物。
15節.H原子は、独立して、1H、D(2H)又はT(3H)である、13節又は14節の化合物。
16節.O-原子は、独立して、16O、17O又は18Oである、13節から15節のいずれか1つの化合物。
17節.N原子は、独立して、14N又は15Nである、13節から16節のいずれか1つの化合物。
18節.1節から17節のいずれかの化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
19節.組成物は、経口投与又は局所投与に適切である、18節の医薬組成物。
20節.組成物は、ハードシェルゼラチンカプセル剤、ソフトシェルゼラチンカプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、散剤、粒剤、ペレット剤、トローチ剤、又は糖衣錠剤の形態である、18節又は19節の医薬組成物。
21節.組成物は、液剤、水性液体懸濁剤、非水性液体懸濁剤、水中油液体エマルション剤、油中水液体エマルション剤、エリキシル剤、シロップ剤、軟膏剤、又は医用パッチ剤の形態である、18節又は19節の医薬組成物。
22節.組成物は、腸溶性コーティングされている、18節から21節のいずれか1つの医薬組成物。
23節.組成物は、制御放出のために配合される、18節から22節のいずれか1つの医薬組成物。
24節.骨又は関節の障害を防止又は処置するための方法であって、有効量の1節から17節のいずれか1つの化合物、又は18節から23節のいずれか1つの医薬組成物を、それを必要とする対象に投与し、その結果、骨又は関節の障害は、対象において防止又は処置される工程を含む、方法。
25節.骨又は関節の障害は、骨粗鬆症である、24節の方法。
26節.骨又は関節の障害は、骨減少症である、24節の方法。
27節.骨又は関節の障害は、関節炎である、24節の方法。
28節.関節炎は、骨関節炎、炎症性関節炎、外傷性関節炎、変形性関節炎又は異形成関節炎である、27節の方法。
29節.炎症性関節炎は、関節リウマチ又は乾癬性関節炎である、28節の方法。
30節.対象は、哺乳動物、例えばヒトである、24節から29節のいずれか1つの方法。
31節.GlcNBuの治療有効性を向上させるための方法を必要とする対象において、それを向上させる方法であって、有効量の1節から17節のいずれか1つの化合物、又は、18節から23節のいずれか1つの医薬組成物を対象に投与し、その結果、GlcNBuの治療有効性は、GlcNBuの投与と比較して向上する工程を含む方法。
32節.GlcNBuの治療有効性を向上させる前記工程は、以下の1つ又は複数を含む、31節の方法:GlcNBuのバイオアベイラビリティの向上、血液又は血漿におけるGlcNBuのAUCの向上、GlcNBuのCmaxの向上、GlcNBuのTmaxの向上、GlcNBuのt1/2の向上、GlcNBuの治療的生体内分布の改善、選択された組織におけるGlcNBuの治療レベルの向上、GlcNBuの生体吸収性の向上、GlcNBuの代謝の低下、及びGlcNBuの副作用の低下。
33節.対象は、骨又は関節の障害に罹患している、31節又は32節の方法。
34節.骨又は関節の障害は、骨粗鬆症、骨減少症又は関節炎である、33節の方法。
35節.対象は、哺乳動物、例えばヒトである、31節から34節のいずれか1つの方法。
36節.1節から17節のいずれか1つの化合物、又は、18節から23節のいずれか1つの医薬組成物、及びその使用説明書を含むキット。
37節.対象において骨粗鬆症を処置するための方法であって、有効量の1節から17節のいずれか1つの化合物、又は、18節から23節のいずれか1つの医薬組成物を対象に投与し、その結果、骨粗鬆症は、対象において処置される工程を含む、方法。
38節.化合物No.16は対象に投与される、37節の方法。
39節.対象において骨関節炎を処置するための方法であって、有効量の1節から17節のいずれか1つの化合物、又は、18節から23節のいずれか1つの医薬組成物を対象に投与する工程を含み、その結果、骨粗鬆症は、対象において処置される、方法。
40節.化合物No. 16は対象に投与される、39節の方法。
41節.骨又は関節の障害を処置するための方法であって、有効量の請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項11から15のいずれか一項に記載の医薬組成物を、1つ又は複数の第2の治療剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与し、その結果、骨又は関節の障害は、対象において防止又は処置される工程を含む、方法。
42節.1つ又は複数の第2の治療剤は、ビスホスホネート、デノスマブ、カルシトニン、選択的エストロゲン受容体調節剤(SERM)、例えばラロキシフェン、テリパラチド、デュロキセチン、及び/又は非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)である、41節の方法。
本発明は、それらの実施形態について詳細に記載されているが、これらの実施形態は、本発明を例証するように示されるものの、限定しない。本発明の原理を用いる他の実施形態を作ることが可能であり、これは、本明細書に付記されている特許請求の範囲により定義される精神及び範囲の範疇である。
本明細書で引用されるすべての文書及び文献の内容は、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (23)
- 式(IV)の化合物
R1は、水素であり、
R3及びR4は、独立して、置換若しくは非置換C1~C6アシル基又は水素であり、
R5は、置換若しくは非置換C1~C5アシル基又は水素であり、
但し、R1、R3、R4及びR5が、同時にすべて水素ではないことを条件とする)又は薬学的に許容されるその塩。 - アルファ-アノマー、ベータ-アノマー、又はアルファ-及びベータ-アノマーの混合物である、請求項1に記載の化合物。
-
- 化合物が、
- 化合物が、
- 化合物が、
- 化合物におけるC原子が、独立して、12C、13C、及び14Cから選択され、化合物におけるH原子が、独立して、1H、2H、及び3Hから選択され、化合物におけるO-原子が、独立して、16O、17O、及び18Oから選択され、化合物におけるN原子が、独立して、14N及び15Nから選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 経口又は局所投与に適切である、請求項8に記載の医薬組成物。
- ハードシェルゼラチンカプセル剤、ソフトシェルゼラチンカプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、散剤、粒剤、ペレット剤、トローチ剤、又は糖衣錠剤の形態である、請求項8又は9に記載の医薬組成物。
- 液剤、水性液体懸濁剤、非水性液体懸濁剤、水中油液体エマルション剤、油中水液体エマルション剤、エリキシル剤、シロップ剤、軟膏剤、又は医用パッチ剤の形態である、請求項8又は9に記載の医薬組成物。
- 腸溶性コーティングされている、又は制御放出のために配合される、請求項8から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 骨又は関節の障害の防止又は処置するための、請求項8から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 骨又は関節の障害が、骨粗鬆症、骨減少症、及び/又は関節炎である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 関節炎が、骨関節炎、炎症性関節炎、外傷性関節炎、変形性関節炎又は異形成関節炎である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 炎症性関節炎が、関節リウマチ又は乾癬性関節炎である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 対象が、哺乳動物、任意選択でヒトである、請求項13から16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項8から12のいずれか一項に記載の医薬組成物、及びその使用説明書を含む、キット。
-
- 骨又は関節の障害が、骨粗鬆症、骨減少症、及び/又は関節炎である、請求項19に記載の医薬組成物。
- 関節炎が、骨関節炎、炎症性関節炎、外傷性関節炎、変形性関節炎又は異形成関節炎である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 炎症性関節炎が、関節リウマチ又は乾癬性関節炎である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 対象が、哺乳動物、任意選択でヒトである、請求項19から22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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