CN117769541A - 作为抗病毒剂的蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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CN117769541A
CN117769541A CN202280053645.4A CN202280053645A CN117769541A CN 117769541 A CN117769541 A CN 117769541A CN 202280053645 A CN202280053645 A CN 202280053645A CN 117769541 A CN117769541 A CN 117769541A
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毛龙
徐晓
纳米尔·沙班尼
金灿
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Aisen Pharmaceutical Co ltd
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Aisen Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明尤其提供与治疗由冠状病毒或肠病毒引起的病毒感染相关的化合物、药物组合物和方法。本发明提供式(I)、(II)和(III)的化合物

Description

作为抗病毒剂的蛋白酶抑制剂
相关申请的交叉参考
本申请要求2021年6月2日申请的美国临时专利申请第63/195,930号和2021年11月3日申请的美国临时专利申请第63/275,113号的优先权，所述申请的公开内容以全文引用的方式并入本文中。
发明领域
本发明的领域是用于预防、治疗和/或治愈病毒性疾病，包括冠状病毒感染和肠病毒感染的药物化合物、组合物和方法。更具体点说，本发明提供被认为通过抑制蛋白酶起作用的专门设计的肽模拟物，以及其药学上可接受的盐和其它衍生物，并且也提供施用这些化合物和组合物治疗病毒感染的方法。
背景技术
冠状病毒(CoV)是一组在广泛范围的脊椎动物(包括人类和家畜)中引起疾病的相关RNA病毒。COVID-19是由重度急性呼吸道综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的相对新颖且可能致命的呼吸道感染，它对全球公共卫生造成严重威胁。普遍认为，SARS-CoV-2的主要蛋白酶(Mpro，又称为3CL蛋白酶)在病毒复制中起主要作用。本文所描述的化合物是Mpro(或3CL)的新颖抑制剂，可用于治疗COVID-19疾病。
有许多报导3CL蛋白酶的抑制剂针对COVID-19病毒展现抗病毒活性。Pfizer已描述两种不同肽模拟物化合物PF-07321332(《化学化工新闻(Chem.Eng.News)》,2021年4月12日)和PF-00835231(《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》2020年7月(第A-W页))，它们似乎与3CL的半胱氨酸残基形成可逆的共价连接，并由此实现紧密结合和强效抑制。中国研究人员报导了3CL蛋白酶的其它抑制剂，所述抑制剂类似地使用醛基连接至半胱氨酸残基而起作用(《科学(Science)》,第371卷,1374-8,2021年3月26日)。另参见WO2020/030143和WO2020/2475665。虽然这些报导证实小分子肽模拟物抑制剂可提供用于治疗COVID-19的抗病毒活性，但仍需要具有帮助控制COVID-19流行性疾病的适合药物化学特性的替代化合物。本发明提供此类化合物以及制造和使用其治疗诸如COVID-19之类病毒感染的方法。
发明内容
在一个方面，本发明提供具有根据式I的结构的杂环化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
Z选自-CHO、-CN、-CH2CN、-C(＝O)-CH＝CH2、-NH-C(＝O)-CH＝CH2、-CH2-C(＝O)-
CH＝CH2、-C(＝O)CH2OH、-CH(OH)SO3 -(和伴随阳离子，诸如Na+)、-CO2-C1-3烷基、-CH2OH、-C(＝O)OH、-CH(OCH3)2和-C(＝O)-C1-3卤烷基；
L选自键、-(CR2)1-2-、-(CR2)0-2-NR-、-NR-(CR2)0-2、-(CR2)0-2-O-、-O-(CR2)0-2、-(CR2)0-2-C(＝O)-NR-、-NR-C(＝O)-(CR2)0-2-、-NR-C(＝O)-CHR2-NR-C(＝O)-(CR2)0-2-、-NR-C(＝O)-CHR2-NR-C(＝O)-O-(CR2)0-2-、-(CR2)0-2-C(＝O)-NR-CHR2-C(＝O)-NR-、-(CR2)0-2-O-C(＝O)-NR-CHR2-C(＝O)-NR-、-NR-C(＝O)-O-(CR2)0-2-和-(CR2)0-2-O-C(＝O)-NR-；
R1选自-CF3、-CHF2、-CH2F、苯基、萘基以及含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，并且其中每个苯基、萘基和5元至10元杂芳基任选被一至三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；
每个R2选自C1-6烷基、3元至7元环烷基、C1-3烷基-(3元至7元环烷基)和(3元至7元环烷基)-C1-3烷基，其中每一者任选被至多三个选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；
R3是H或C1-4烷基；
每个R*独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、CN、卤基和-OH；
m是0至2的整数；
n是0至4的整数；并且
每个R独立地选自H和C1-4烷基。
在另一方面，本发明提供一种式(II)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
环A是任选被至多三个选自以下的基团取代的有5至9个原子的环烷基：C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；
Z选自-CO2-C1-3烷基、-CHO、-CH2CN、-C(＝O)-CH＝CH2、-CH2-C(＝O)-CH＝CH2、-C(＝O)-C1-3卤烷基、-NH-C(＝O)-CH＝CH2、-C(＝O)CH2OH、和-CH(OH)SO3 -(和伴随阳离子，诸如Na+)；
或Z可以是-CN，条件是当n是1时，R2不是叔丁基；
R1是H、3元至7元环烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基，其中所述3元至7元环烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基任选被一至三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；或R1是含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，并且其中所述5元至10元杂芳基任选被一至三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；
R2选自C1-6烷基、3元至7元环烷基、C1-3烷基-(3元至7元环烷基)和(3元至7元环烷基)-C1-3烷基，其中每一者任选被至多三个选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；
R3是H或C1-4烷基；
每个R*独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、CN、卤基和-OH；
m是0至2的整数；并且
n是0至4的整数。
在又一方面，本发明提供一种式(III)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
环A是任选被至多三个选自以下的基团取代的有5至9个原子的环烷基：C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；
Z选自-CO2-C1-3烷基、-CHO、-CN、-CH2CN、-C(＝O)-CH＝CH2、-CH2-C(＝O)-CH＝CH2、-C(＝O)-C1-3卤烷基、-NH-C(＝O)-CH＝CH2、-C(＝O)CH2OH、和-CH(OH)SO3 -(和伴随阳离子，诸如Na+)；
R1是H；3元至7元环烷基；C1-4烷氧基；任选被一至三个独立地选自卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基的基团取代的C1-4烷基；或含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，并且其中所述5元至10元杂芳基任选被一至三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；
R2选自C1-6烷基、3元至7元环烷基、C1-3烷基-(3元至7元环烷基)和(3元至7元环烷基)-C1-3烷基，其中每一者任选被至多三个选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；
R3是H或C1-4烷基；并且
R6是氢、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基或C1-3卤烷氧基。
本文所描述的化合物可用于任何适合目的。在一些实施方式中，上文所描述的化合物可用于疗法，典型地用于治疗诸如COVID-19病毒感染。
在另一方面，本发明提供包含式I、式II或式III的化合物的药物组合物。
在另一方面，本发明提供使用所述化合物和组合物治疗病毒感染(尤其是COVID-19)的方法。
在又一方面，本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包含与至少一种药学上可接受的载剂或赋形剂混合的上文所描述的化合物。
在又一方面，本发明提供一种用于治疗和/或预防病毒感染的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的本文中所描述的化合物或包含此类化合物的药物组合物。所述化合物和组合物适用于治疗或预防冠状病毒和肠病毒感染，包括COVID-19。
在又一方面，本发明提供本文中所描述的化合物在制造药剂，尤其适用于治疗或预防包括COVID-19在内的冠状病毒和肠病毒感染的药剂中的用途。
在又一方面，本发明提供一种用于治疗和/或预防包括COVID-19感染在内的冠状病毒或肠病毒感染的组合，该组合包含有效量的式I、式II或式III的化合物，或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，以及有效量的用于治疗和/或预防个体的病毒感染的第二预防剂或治疗剂。
在又一方面，本发明提供一种用于治疗和/或预防个体的病毒感染的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的上文所描述的组合。
在又一方面，本发明提供一种用于抑制细胞或个体体内病毒蛋白酶的活性的方法，该方法包括使细胞与有效量的本文中所描述的化合物或包含此类化合物的药物组合物，或包含式(I)、(II)或(III)的此类化合物的组合接触或向有需要的个体施用有效量的本文中所描述的化合物或包含此类化合物的药物组合物，或包含式(I)、(II)或(III)的此类化合物的组合。
具体实施方式
一般定义：
除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。本文所提到的所有专利、申请、发表的申请以及其它公开均以全文引用的方式并入本文中。如果此部分中所阐述的定义与以引用的方式并入本文中的专利、申请或其它出版物中所阐述的定义相反或在其它方面不符，则相对于以引用的方式并入本文中的定义，以此部分中所阐述的定义为主。
如本文所用，“一个(种)(a/an)”意谓“至少一个(种)”或“一个(种)或多个(种)”。
如本文所用，术语“烷基”是指呈直链、分支链构型或其组合的饱和烃基，并且尤其预期的烷基包括具有十个或更少碳原子，尤其是1至6个碳原子的烷基，以及具有1至4个碳原子的低碳数烷基。例示性烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。
烷基可未被取代，或其可在此类取代在化学上有意义的程度上被取代。典型取代基包括但不限于卤基、＝O、＝N-CN、＝N-ORa、＝NRa、-ORa、-NRa 2、-SRa、-SO2Ra、-SO2NRa 2、-NRaSO2Ra、-NRaCONRa 2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-CN、-COORa、-CONRa 2、-OOCRa、-CORa及-NO2，其中每个Ra独立地是H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C3-C8杂环基、C4-C10杂环基烷基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，并且每个Ra任选被卤基、＝O、＝N-CN、＝N-ORb、＝NRb、ORb、NRb 2、SRb、SO2Rb、SO2NRb 2、NRbSO2Rb、NRbCONRb 2、NRbCOORb、NRbCORb、CN、COORb、CONRb 2、OOCRb、CORb和NO2取代，其中每个Rb独立地是H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C3-C8杂环基、C4-C10杂环基烷基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基。烷基、烯基和炔基也可被C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基取代，其中每一者可被适合于特定基团的取代基取代。当取代基在相同或相邻原子上含有两个Ra或Rb基团(例如-NRb 2或-NRb-C(O)Rb)时，两个Ra或Rb基团可任选地与其所连接的取代基中的原子一起形成具有5至8个环成员的环，所述环可在Ra或Rb自身允许的情况下被取代，并且可含有额外杂原子(N、O或S)作为环成员。
如本文所用，术语“烯基”是指具有至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键的如上文所定义的烷基。因此，尤其预期的烯基包括直链、分支链或环状烯基，其具有二至十个碳原子(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等)或5至10个原子(对于环状烯基)。烯基任选被适合于本文所阐述的烷基的基团取代。
类似地，如本文所用，术语“炔基”是指如上文所定义且具有至少两个(优选地三个)碳原子和至少一个碳-碳三键的烷基或烯基。尤其预期的炔基包括具有二至十个总碳原子的直链、分支链或环状炔烃(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、环丙基乙炔基等)。炔基任选被适合于本文阐述的烷基的基团取代。
除非另外说明，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其它术语组合分别意谓“烷基”和“杂烷基”的环状型式。环烷基和杂环烷基不是芳族的。另外，对于杂环烷基，杂原子可占据杂环连接至分子的其余部分的位置。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。单独或作为另一取代基的一部分的“亚环烷基”和“亚杂环烷基”意谓分别衍生自环烷基和杂环烷基的二价基团。
在实施方式中，术语“环烷基”意谓单环、双环或多环环烷基环系统。在实施方式中，单环系统是含有3至8个碳原子的环烃基，其中此类基团可以是饱和或不饱和的，但不是芳族的。在实施方式中，环烷基是完全饱和的。单环环烷基的实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。双环环烷基环系统是桥接单环或稠合双环。
在实施方式中，桥接单环含有单环环烷基环，其中单环的两个不相邻碳原子通过具有在一个与三个之间的额外碳原子的亚烷基桥(即，(CH2)w形式的桥接基团，其中w是1、2或3)键联。双环系统的代表性实例包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。在实施方式中，稠合双环环烷基环系统含有与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基稠合的单环环烷基环。在实施方式中，桥接或稠合双环环烷基通过单环环烷基环内所含的任何碳原子连接至母分子部分。
在实施方式中，环烷基任选被一个或两个独立地是氧代或硫杂的基团取代。在实施方式中，稠合双环环烷基是与苯环、5元或6元单环环烷基、5元或6元单环环烯基、5元或6元单环杂环基或5元或6元单环杂芳基稠合的5元或6元单环环烷基环，其中稠合双环环烷基任选被一个或两个独立地是氧代或硫杂的基团取代。在实施方式中，多环环烷基环系统是与以下稠合的单环环烷基环(基底环)：(i)一个选自由以下组成的组的环系统：双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)两个独立地选自由以下组成的组的其它环系统：苯基、双环芳基、单环或双环杂芳基、单环或双环环烷基、单环或双环环烯基以及单环或双环杂环基。
在实施方式中，多环环烷基通过基底环内所含的任何碳原子连接至母分子部分。在实施方式中，多环环烷基环系统是与以下稠合的单环环烷基环(基底环)：(i)一个选自由以下组成的组的环系统：双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)两个独立地选自由以下组成的组的其它环系统：苯基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基和单环杂环基。多环环烷基的实例包括但不限于十四氢菲基、全氢吩噻嗪-1-基和全氢吩噁嗪-1-基。
在实施方式中，环烷基是环烯基。术语“环烯基”是根据其普通含义使用。在实施方式中，环烯基是单环、双环或多环环烯基环系统。在实施方式中，单环环烯基环系统是含有3至8个碳原子的环烃基，其中此类基团是不饱和的(即，含有至少一个环状碳碳双键)，但不是芳族的。单环环烯基环系统的实例包括环戊烯基和环己烯基。在实施方式中，双环环烯基环是桥接单环或稠合双环。在实施方式中，桥接单环含有单环环烯基环，其中单环的两个不相邻碳原子通过具有在一个与三个之间的额外碳原子的亚烷基桥(即，形式(CH2)w的桥接基团，其中w是1、2或3)键联。双环环烯基的代表性实例包括但不限于降冰片烯基和双环[2.2.2]辛-2-烯基。在实施方式中，稠合双环环烯基环系统含有与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基稠合的单环环烯基环。在实施方式中，桥接或稠合双环环烯基通过单环环烯基环内所含的任何碳原子连接至母分子部分。在实施方式中，环烯基任选被一个或两个独立地是氧代或硫杂的基团取代。在实施方式中，多环环烯基环含有与以下稠合的单环环烯基环(基底环)：(i)一个选自由以下组成的组的环系统：双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)两个独立地选自由以下组成的组的环系统：苯基、双环芳基、单环或双环杂芳基、单环或双环环烷基、单环或双环环烯基以及单环或双环杂环基。在实施方式中，多环环烯基通过基底环内所含的任何碳原子连接至母分子部分。在实施方式中，多环环烯基环含有与以下稠合的单环环烯基环(基底环)：(i)一个选自由以下组成的组的环系统：双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)两个独立地选自由以下组成的组的环系统：苯基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基和单环杂环基。
在实施方式中，杂环烷基是杂环基。如本文所用，术语“杂环基”意谓单环、双环或多环杂环。杂环基单环杂环是含有至少一个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的3元、4元、5元、6元或7元环，其中环是饱和或不饱和但不是芳族的。3或4元环含有1个选自由O、N和S组成的组的杂原子。5元环可含有零个或一个双键以及一个、两个或三个选自由O、N和S组成的组的杂原子。6或7元环含有零个、一个或两个双键以及一个、两个或三个选自由O、N和S组成的组的杂原子。杂环基单环杂环通过杂环基单环杂环内所含的任何碳原子或任何氮原子连接至母分子部分。杂环单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫杂环戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧离子基硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基和三噻烷基。杂环基双环杂环是与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环或单环杂芳基稠合的单环杂环。杂环基双环杂环通过双环系统的单环杂环部分内所含的任何碳原子或任何氮原子连接至母分子部分。双环杂环基的代表性实例包括但不限于2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、吲哚啉-1-基、吲哚啉-2-基、吲哚啉-3-基、2,3-二氢苯并噻吩-2-基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢-1H-吲哚基和八氢苯并呋喃基。
在实施方式中，杂环基任选被一个或两个独立地是氧代或硫杂的基团取代。在某些实施方式中，双环杂环基是与苯环、5元或6元单环环烷基、5元或6元单环环烯基、5元或6元单环杂环基或5元或6元单环杂芳基稠合的5元或6元单环杂环基环，其中双环杂环基任选被一个或两个独立地是氧代或硫杂的基团取代。在实施方式中，多环杂环基环系统是与以下稠合的单环杂环基环(基底环)：(i)一个选自由以下组成的组的环系统：双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)两个独立地选自由以下组成的组的其它环系统：苯基、双环芳基、单环或双环杂芳基、单环或双环环烷基、单环或双环环烯基以及单环或双环杂环基。多环杂环基通过基底环内所含的任何碳原子或氮原子连接至母分子部分。在实施方式中，多环杂环基环系统是与以下稠合的单环杂环基环(基底环)：(i)一个选自由以下组成的组的环系统：双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)两个独立地选自由以下组成的组的其它环系统：苯基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基和单环杂环基。多环杂环基的实例包括但不限于10H-吩噻嗪-10-基、9,10-二氢吖啶-9-基、9,10-二氢吖啶-10-基、10-吩噁嗪-10-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚三烯-5-基、1,2,3,4-四氢吡啶基[4,3-g]异喹啉-2-基、12H-苯并[b]吩噁嗪-12-基和十二氢-1H-咔唑-9-基。
如本文所用，术语“芳基”或“芳族部分”是指芳环系统，其可另外包括一个或多个非碳原子。这些通常是5至6元分离的环，或8至10元双环基团，并且可以被取代。因此，预期的芳基包括(例如苯基、萘基等)和吡啶基。另外预期的芳基可与一个或两个5元或6元芳基或杂环基稠合(即，与第一芳环上的2个原子共价键结)，并因此称为“稠合芳基”或“稠合芳族基”。
含有一个或多个杂原子(通常是N、O或S)作为环成员的芳族基可称为杂芳基或杂芳族基。典型杂芳族基包括单环C5至C6芳族基，诸如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基和咪唑基；以及稠合双环部分，所述稠合双环部分由这些单环基团中的一者与苯环或与杂芳族单环基团中的任一者稠合形成，由此形成C8-C10双环基团，诸如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、喹唑啉基、喹喏啉基、噌啉基等。在整个环系统中的电子分布方面具有芳族性特征的任何单环或稠环双环系统均包括在这一定义中。所述定义还包括至少与分子的其余部分直接连接的环具有芳族性特征的双环基团。通常，环系统含有5至12个环成员原子。
另外，如本文所用，术语“杂环”、“环杂烷基”和“杂环部分”在本文中可互换使用，并且是指多个原子通过多个共价键形成环的任何化合物，其中环包括至少一个除碳原子以外的原子作为环成员。尤其预期的杂环包括具有氮、硫或氧作为非碳原子的5元和6元环(例如咪唑、吡咯、三唑、二氢嘧啶、吲哚、吡啶、噻唑、四唑等)。通常，这些环含有0至1个氧或硫原子、至少一个且通常2至3个碳原子以及至多四个氮原子作为环成员。另外预期的杂环可与一个或两个碳环或杂环稠合(即，与第一杂环上的两个原子共价键结)，并因此称为本文所用的“稠合杂环(fused heterocycle/fused heterocyclic ring)”或“稠合杂环部分”。当环是芳族环时，这些环可在本文中称为‘杂芳基’或杂芳族基。
非芳族杂环基可被适合于烷基取代基的基团取代，如上文所阐述。
芳基和杂芳基可在允许时被取代。适合的取代基包括但不限于卤基、-ORa、-NRa 2、-SRa、-SO2Ra、-SO2NRa 2、-NRaSO2Ra、-NRaCONRa 2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-CN、-COORa、-CONRa 2、-OOCRa、-CORa和-NO2，其中每个Ra独立地是H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C3-C8杂环基、C4-C10杂环基烷基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，并且每个Ra任选被以下中的每一者取代：卤基、＝O、＝N-CN、＝N-ORb、＝NRb、ORb、NRb 2、SRb、SO2Rb、SO2NRb 2、NRbSO2Rb、NRbCONRb 2、NRbCOORb、NRbCORb、CN、COORb、CONRb 2、OOCRb、CORb和NO2，其中每个Rb独立地是H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C3-C8杂环基、C4-C10杂环基烷基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基。烷基、烯基和炔基也可被C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基取代，其中每一者可被适合于特定基团的取代基取代。当取代基在相同或相邻原子上含有两个Ra或Rb基团(例如-NRb 2或-NRb-C(O)Rb)时，两个Ra或Rb基团可任选地与其同时连接的取代基中的原子一起形成具有5至8个环成员的环，其可在Ra或Rb本身允许的情况下被取代，并且可含有额外杂原子(N、O或S)作为环成员。
如本文所用，术语“烷氧基”是指通过氧原子连接的烃基，例如-O-Hc，其中烃部分Hc可具有任何数目的碳原子，通常1至10个碳原子，还可包括双键或三键，并且可在烷基链中包括一个或两个氧、硫或氮原子，且可被芳基、杂芳基、环烷基和/或杂环基取代。例如，适合的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氧基乙氧基、苯甲氧基、烯丙氧基等。类似地，术语“烷硫基”是指通式-S-Hc的烷基硫化物，其中烃部分Hc如针对烷氧基所描述。例如，预期的烷硫基包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基、甲氧基乙硫基、苯甲硫基、烯丙基硫基等。
如本文所用，术语‘氨基’是指基团-NH2。术语“烷基氨基”是指一个或两个氢原子被如上文所述的烃基Hc置换的氨基，其中氨基氮“N”可被一个或两个如针对上文所述的烷氧基所阐述的Hc基团取代。例示性烷基氨基包括甲氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基等。另外，术语“被取代的氨基”是指一个或两个氢原子被如上文所描述的烃基Hc置换的氨基，其中氨基氮“N”可被一个或两个如针对上文所描述的烷氧基所阐述的Hc基团取代。
如本文所用，术语‘酰基’是指式-C(＝O)-D的基团，其中D表示如上文所描述的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环。典型实例是D为C1-C10烷基、C2-C10烯基或炔基或苯基的基团，其中每一者任选被取代。在一些实施方式中，D可以是H；Me；Et；异丙基；丙基；丁基；被-OH、-OMe或NH2取代的C1-C4烷基；苯基；卤苯基；烷基苯基等。
如本文所用，术语“芳氧基”是指连接至氧原子的芳基，其中芳基可进一步被取代。例如，适合的芳氧基包括苯氧基等。类似地，如本文所用，术语“芳硫基”是指连接至硫原子的芳基，其中芳基可进一步被取代。例如，适合的芳硫基包括苯硫基等。
每个烷氧基、烷硫基、烷基氨基和芳氧基等烃部分可被取代，如适于相关烃部分。
如本文所用，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。当作为取代基存在时，卤素或卤基典型地是指F或Cl或Br，更典型地是F或Cl。
术语“卤烷基”是指烷基上的一个或多个氢原子被卤基取代的如上文所描述的烷基。此类基团的实例包括但不限于氟烷基，诸如氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基等。
术语“卤烷氧基”是指烷基上的一个或多个氢原子被卤基取代的烷基-O-基团，并且包括例如三氟甲氧基等基团。
如本文所用，术语“内酰胺”是指环酰胺，典型地具有4至8个环原子的大饱和环。
术语“磺酰基”是指基团SO2-烷基、被SO2取代的烷基、SO2-烯基、被SO2取代的烯基、SO2-环烷基、被SO2取代的环烷基、SO2-环烯基、被SO2取代的环烯基、SO2-芳基、被SO2取代的芳基、SO2-杂芳基、被SO2取代的杂芳基、SO2-杂环和被SO2取代的杂环，其中每个烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、环烯基、被取代的环烯基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环如本文所定义。磺酰基包括例如甲基-SO2-、苯基-SO2-和4-甲基苯基-SO2-。
术语“磺酰胺基”是指基团-NR21SO2R22，其中R21和R22独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、环烷基、被取代的环烷基、环烯基、被取代的环烯基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环，并且其中R21和R22任选地与其键结的原子接合在一起形成杂环或被取代的杂环基，并且其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、环烯基、被取代的环烯基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环如本文所定义。
术语“氨基磺酰基”是指基团-SO2NR21R22，其中R21和R22独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、环烷基、被取代的环烷基、环烯基、被取代的环烯基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环、被取代的杂环，并且其中R21和R22与其键结的氮接合在一起形成杂环或被取代的杂环基，并且烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、环烯基、被取代的环烯基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环如本文所定义。
术语“酰胺基”是指基团-NR20C(O)烷基、被-NR20C(O)取代的烷基、-NR20C(O)环烷基、被-NR20C(O)取代的环烷基、-NR20C(O)环烯基、被-NR20C(O)取代的环烯基、-NR20C(O)烯基、被-NR20C(O)取代的烯基、-NR20C(O)炔基、被-NR20C(O)取代的炔基、-NR20C(O)芳基、被-NR20C(O)取代的芳基、-NR20C(O)杂芳基、被-NR20C(O)取代的杂芳基、-NR20C(O)杂环和被-NR20C(O)取代的杂环，其中R20是氢或烷基，并且其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、环烯基、被取代的环烯基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环如本文所定义。
术语“烷氧基羰基氨基”是指基团-NRC(O)OR，其中每个R独立地是氢、烷基、被取代的烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中烷基、被取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所定义。
术语“氨基羰基氨基”是指基团-NR20C(O)NR21R22，其中R20是氢或烷基，并且R21和R22独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、环烷基、被取代的环烷基、环烯基、被取代的环烯基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环，并且其中R21和R22任选地与其键结的氮接合在一起形成杂环或被取代的杂环基，并且其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、环烯基、被取代的环烯基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环和被取代的杂环如本文所定义。
还应认识到，所有上文所定义的基团可另外被一个或多个取代基取代，所述取代基又可被羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、卤基或C1-C4卤烷基取代。例如，烷基或芳基中的氢原子可被氨基、卤基或C1-C4卤烷基或烷基置换。
如本文所用，术语“被取代”是指未被取代的基团的氢原子被官能团置换，并且尤其预期的官能团包括亲核基团(例如-NH2、-OH、-SH、-CN等)、亲电子基团(例如C(O)OR、C(X)OH等)、极性基团(例如-OH)、非极性基团(例如杂环、芳基、烷基、烯基、炔基等)、离子性基团(例如-NH3+)和卤素(例如-F、-Cl)、NHCOR、NHCONH2、OCH2COOH、OCH2CONH2、OCH2CONHR、NHCH2COOH、NHCH2CONH2、NHSO2R、OCH2-杂环、PO3H、SO3H、氨基酸以及其所有化学上合理的组合。此外，术语“被取代”也包括多个取代度，并且在公开或要求多个取代基时，被取代的化合物可独立地被所公开或要求的取代基部分中的一者或多者取代。
在某一实施方式中，除本文中的公开内容以外，被取代的基团具有1、2、3或4个取代基，1、2或3个取代基，1或2个取代基或1个取代基。
应理解，在如上文所定义的所有被取代的基团中，本文中不意欲包括通过定义自身具有其它取代基的取代基而获得的化合物(例如具有被取代的芳基作为取代基的被取代的芳基，其自身被取代的芳基取代，该取代基又被取代的芳基取代等)。在此类情况下，此类取代的最大数目是三。例如，本文中特定预期的被取代的芳基的连续取代限于被取代的芳基-(被取代的芳基)-被取代的芳基。
除非另外指示，否则本文中未明确定义的取代基的命名法是通过命名官能团的末端部分，随后朝向连接点命名相邻官能团来达成。例如，取代基“芳基烷氧基羰基”是指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
对于本文所公开的含有一个或多个取代基的基团中的任一者，当然应了解，此类基团不含在空间上不切实际和/或在合成上不可行的任何取代或取代模式。另外，主题化合物包括由这些化合物的取代产生的所有立体化学异构体。
在某些实施方式中，“光学活性”和“对映异构活性”是指分子的集合，其对映异构体过量不小于约50％、不小于约70％、不小于约80％、不小于约90％、不小于约91％、不小于约92％、不小于约93％、不小于约94％、不小于约95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约98％、不小于约99％、不小于约99.5％或不小于约99.8％。在某些实施方式中，以所述外消旋物的总重量计，化合物包含约95％或更高百分比的一种对映异构体以及约5％或更低百分比的另一种对映异构体。
在描述光学活性化合物时，使用前缀R和S表示分子围绕其手性中心的绝对构型。(+)和(-)用于指示化合物的旋光度，即，光学活性化合物使偏振光平面旋转的方向。(-)前缀指示化合物为左旋性，即，化合物向左或逆时针旋转偏振光平面。(+)前缀指示化合物为右旋性，即，化合物向右或顺时针旋转偏振光平面。然而，旋光度的符号(+)和(-)与分子的绝对构型R和S无关。
术语“溶剂化物”是指由一个或多个分子的溶质(例如本文中提供的化合物)与一个或多个分子的溶剂(其以化学计量或非化学计量的量存在)形成的复合物或聚集物。适合的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙酸。在某些实施方式中，溶剂是药学上可接受的。在一个实施方式中，复合物或聚集物呈结晶形式。在另一个实施方式中，复合物或聚集物呈非结晶形式。在溶剂是水的情况下，溶剂化物是水合物。水合物的实例包括但不限于半水合物、单水合物、二水合物、三水合物、四水合物和五水合物。
短语“其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药”具有与短语“本文中提到的化合物的对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或本文中提到的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；或本文中提到的化合物的对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药”相同的含义。
术语“药学上可接受的盐”意谓可接受施用给诸如哺乳动物(诸如人类)之类患者的盐(具有相反离子的盐，所述相反离子在给定剂量方案中具有可接受的哺乳动物安全性)。此类盐可衍生自药学上可接受的无机或有机碱以及药学上可接受的无机酸或有机酸。“药学上可接受的盐”是指化合物的药学上可接受的盐，其盐衍生自本领域中众所周知的多种有机和无机相反离子，并且仅举个例子，包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等，并且当分子含有碱性官能团时是指有机酸或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、顺丁烯二酸盐、草酸盐等。
术语“其盐”意谓当酸的质子被阳离子(诸如金属阳离子或有机阳离子等)置换时形成的化合物。适用时，盐是药学上可接受的盐，但这对于不意欲向患者施用的中间化合物的盐而言并不需要。例如，本发明化合物的盐包括化合物通过无机或有机酸质子化而形成阳离子的盐，其中无机或有机酸的共轭碱作为所述盐的阴离子组分。
术语“有效量”、“治疗有效量”或“有效剂量”或相关术语可互换使用，并且是指当向个体施用时足以影响与冠状病毒感染相关的疾病或病症的可测量的改善或预防的治疗剂的量。例如，施用有效剂量足以抑制冠状病毒的增殖和/或复制和/或个体内的病毒感染的发展。当单独或与抗病毒剂组合使用时，本文所提供的治疗剂的治疗有效量将取决于治疗剂的相对活性而变化，并且取决于所治疗的个体和疾病病况、个体的体重以及年龄和性别、个体的疾病病况的严重程度、施用方式等，这可容易地由本领域普通技术人员确定。在一个实施方式中，治疗有效量将取决于待治疗的个体和待治疗的病症的某些方面，并且可由本领域技术人员利用已知技术确定。另外，如本领域中所知，可能需要根据年龄以及体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、药物相互作用以及疾病严重程度进行调整。
如本文所用，术语“个体”是指人类和非人类动物，包括脊椎动物、哺乳动物和非哺乳动物。在一个实施方式中，个体可以是人类、非人类灵长类动物、猿猴、猿、鼠类(例如小鼠和大鼠)、牛类动物、猪类动物、马类动物、犬科动物、猫科动物、山羊、狼、蛙科动物或鱼类。
术语“施用(administering)”、“施用(administered)”以及语法变化形式是指使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一者将药剂以物理方式引入个体。本文所公开的制剂的例示性施用途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊柱或其它肠胃外施用途径，例如通过注射或输注施用。如本文所用，短语“肠胃外施用”意谓通常通过注射进行的除肠和局部施用之外的施用模式，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注，以及体内电穿孔。在一个实施方式中，制剂是通过非肠胃外途径，例如口服施用。其它非肠胃外途径包括局部、表皮或粘膜施用途径，例如鼻内、阴道、直肠、舌下或局部施用。施用也可例如执行一次、多次和/或持续一个或多个延长的周期。
“治疗”应广泛地理解且涵盖任何有益作用，包括例如延迟、减缓或遏制与肺部炎症性疾病相关的症状的恶化或至少部分地补救此类症状。治疗也涵盖实现患者功能的任何形式的改善，如下文详细论述。在一些实施方式中，治疗还意谓相较于预期存活期(如果不接受治疗)，存活期延长。那些需要治疗者包括已患有疾病或病症者以及易患疾病或病症或应预防疾病或病症者。
术语“协同作用”是指两种或更多种药剂的组合产生的作用比每一个别药剂的作用总和大的情形。这一术语不仅涵盖待治疗病症的症状减轻，而且还涵盖副作用特征的改善、耐受性的改善、患者顺应性的改善、功效的改善或任何其它临床结果的改善。
术语药剂或疗法的“亚治疗量”是小于该药剂或疗法作为单一药剂时的有效剂量的量，但与另一药剂或疗法的有效量或亚治疗量组合时可产生医师所要的结果，这归因于例如在产生有效作用或减少副作用方面的协同作用。
组合疗法或“与…组合”是指使用超过一种治疗剂来治疗特定病症或病况。“与…组合”并不打算暗示治疗剂必须同时施用和/或配制以一起递送，但这些递送方法是在本发明的范围内。治疗剂可在一种或多种其它额外药剂施用的同时、之前(例如之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周或16周)或之后(例如之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周或16周)施用。组合疗法中的治疗剂也可在具有或不具有停药期(例如在时间表的某些天不施用治疗剂)的情况下以交替给药时间表施用。治疗剂“与另一治疗剂组合”施用包括但不限于两种药剂的依序施用和同时施用。一般而言，各治疗剂将以根据所述特定药剂所确定的剂量和/或时间表来施用。
本文所描述的化合物和组合物可施用给需要治疗病毒感染的个体。个体典型地是被诊断为需要治疗至少一种冠状病毒感染或肠病毒感染的哺乳动物。所述方法包括施用有效量的本发明的至少一种化合物；任选地，所述化合物可与一种或多种额外治疗剂，特别是已知适用于治疗影响特定个体的症状的治疗剂或额外抗病毒剂组合施用。
化合物
在一方面，本文提供一种式(I)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
Z选自-CHO、-CN、-CH2CN、-C(＝O)-CH＝CH2、-NH-C(＝O)-CH＝CH2、-CH2-C(＝O)-CH＝CH2、-C(＝O)CH2OH、-CH(OH)SO3 -(和伴随阳离子，诸如Na+)、-CO2-C1-3烷基、-CH2OH、-C(＝O)OH、-CH(OCH3)2和-C(＝O)-C1-3卤烷基；
L选自键、-(CR2)1-2-、-(CR2)0-2-NR-、-NR-(CR2)0-2、-(CR2)0-2-O-、-O-(CR2)0-2、-(CR2)0-2-C(＝O)-NR-、-NR-C(＝O)-(CR2)0-2-、-NR-C(＝O)-CHR2-NR-C(＝O)-(CR2)0-2-、-NR-C(＝O)-CHR2-NR-C(＝O)-O-(CR2)0-2-、-(CR2)0-2-C(＝O)-NR-CHR2-C(＝O)-NR-、-(CR2)0-2-O-C(＝O)-NR-CHR2-C(＝O)-NR-、-NR-C(＝O)-O-(CR2)0-2-和-(CR2)0-2-O-C(＝O)-NR-；
R1选自-CF3、-CHF2、-CH2F、苯基、萘基及含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，并且其中每个苯基、萘基和5元至10元杂芳基任选被一至三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；
每个R2选自C1-6烷基、3元至7元环烷基、C1-3烷基-(3元至7元环烷基)和(3元至7元环烷基)-C1-3烷基，其中每一者任选被至多三个选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；
R3是H或C1-4烷基；
每个R*独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、CN、卤基和-OH；
m是0至2的整数；
n是0至4的整数；并且
每个R独立地选自H和C1-4烷基。
在实施方式中，R1是-CF3、-CHF2、-CH2F、苯基、萘基或吲哚基，其中每个苯基、萘基和5元至10元杂芳基任选被一个或两个选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是-CF3。在实施方式中，R1是-CHF2。在实施方式中，R1是-CH2F。在实施方式中，R1是未被取代的苯基。在实施方式中，R1是未被取代的萘基。在实施方式中，R1是未被取代的吲哚基。在实施方式中，R1是被一个选自以下基团取代的苯基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被一个选自以下的基团取代的萘基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被一个选自以下的基团取代的吲哚基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被两个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被两个独立地选自以下的基团取代的萘基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被两个独立地选自以下的基团取代的吲哚基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被三个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被三个独立地选自以下的基团取代的萘基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被三个独立地选自以下的基团取代的吲哚基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被一个选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团取代的苯基。在实施方式中，R1是被一个选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团取代的萘基。在实施方式中，R1是被一个选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团取代的吲哚基。在实施方式中，R1是被两个选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团取代的苯基。在实施方式中，R1是被两个选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团取代的萘基。在实施方式中，R1是被两个选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团取代的吲哚基在实施方式中，R1是被三个选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团取代的苯基。在实施方式中，R1是被三个选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团取代的萘基。在实施方式中，R1是被三个选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团取代的吲哚基。在实施方式中，R1是被一个选自氟、甲基和甲氧基的基团取代的苯基。在实施方式中，R1是被一个选自氟、甲基和甲氧基的基团取代的萘基。在实施方式中，R1是被一个选自氟、甲基和甲氧基的基团取代的吲哚基。在实施方式中，R1是被两个独立地选自氟、甲基和甲氧基的基团取代的苯基。在实施方式中，R1是被两个独立地选自氟、甲基和甲氧基的基团取代的萘基。在实施方式中，R1是被两个独立地选自氟、甲基和甲氧基的基团取代的吲哚基。在实施方式中，R1是被三个独立地选自氟、甲基和甲氧基的基团取代的苯基。在实施方式中，R1是被三个独立地选自氟、甲基和甲氧基的基团取代的萘基。在实施方式中，R1是被三个独立地选自氟、甲基和甲氧基的基团取代的吲哚基。
在实施方式中，R1是苯基或含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，其中每个苯基或5元至10元杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。
在实施方式中，R1是未被取代的苯基或含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基。在实施方式中，R1是未被取代的苯基。在实施方式中，R1是含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的未被取代的5元至10元杂芳基。在实施方式中，R1是含有一个选自N、O和S的杂原子作为环成员的未被取代的5元至10元杂芳基。在实施方式中，R1是含有两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的未被取代的5元至10元杂芳基。在实施方式中，R1是含有一个杂原子N作为环成员的未被取代的5元至10元杂芳基。在实施方式中，R1是含有一个杂原子O作为环成员的未被取代的5元至10元杂芳基。在实施方式中，R1是含有一个杂原子S作为环成员的未被取代的5元至10元杂芳基。
在实施方式中，R1是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是被一个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是被一个独立地选自以下的基团取代的苯基：氟、氯、碘、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基或氯甲基。
在实施方式中，R1是含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：氟、氯、碘、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基或氯甲基。
在实施方式中，R1是含有一个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：氟、氯、碘、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基或氯甲基。
在实施方式中，R1是含有一个杂原子N的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个杂原子N的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个选自N的杂原子的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：氟、氯、碘、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基或氯甲基。
在实施方式中，R1是含有一个杂原子O的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个杂原子O的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个选自O的杂原子的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：氟、氯、碘、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基或氯甲基。
在实施方式中，R1是含有一个杂原子S的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个杂原子S的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个选自S的杂原子的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：氟、氯、碘、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基或氯甲基。
在实施方式中，R1是苯基或吲哚基，其中每一者被一个选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团取代。在实施方式中，R1是-CF3、-CHF2、苯基或吲哚基，其中苯基和吲哚基任选被一个选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团取代。在实施方式中，R1是-CF3、-CHF2、苯基或吲哚基，其中苯基和吲哚基任选被一个选自氟、甲基和甲氧基的基团取代。
在实施方式中，L选自-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-O-CH2-、-CH2-O-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-CHR2-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-CHR2-C(＝O)NH-、-CH2-O-C(＝O)NH-CHR2-C(＝O)NH-和-NHC(＝O)-CHR2-NHC(＝O)-O-CH2-。在实施方式中，L是-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-CHR2-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-CHR2-C(＝O)NH-。在实施方式中，L是-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-。
在实施方式中，L是-NHC(＝O)-。在实施方式中，L是-C(＝O)NH-。在实施方式中，L是-NH(C＝O)-O-CH2-。在实施方式中，L是-CH2-O-C(＝O)NH-。在实施方式中，L是-NHC(＝O)-CHR2-NHC(＝O)-。在实施方式中，L是-C(＝O)NH-CHR2-C(＝O)NH-。在实施方式中，L是-CH2-O-C(＝O)NH-CHR2-C(＝O)NH-。在实施方式中，L是-NHC(＝O)-CHR2-NHC(＝O)-O-CH2-。
在实施方式中，R2是C1-6烷基、3元至7元环烷基、C1-3烷基-(3元至7元环烷基)和(3元至7元环烷基)-C1-3烷基，其中每一者任选被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基和C1-3卤烷基。在实施方式中，R2是C1-4烷基、3元至7元环烷基、C1-2烷基-(C3-6环烷基)和(C3-6环烷基)-C1-2烷基，其中每一者任选被C1-6烷氧基取代。在实施方式中，R2是未被取代的分支链C1-6烷基。在实施方式中，R2是未被取代的直链C1-6烷基。在实施方式中，R2是未被取代的3元至7元环烷基。在实施方式中，R2是未被取代的C1-3烷基-(3元至7元环烷基)。在实施方式中，R2是未被取代的(3元至7元环烷基)-C1-3烷基。
在一些实施方式中，R2是甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基或异戊基。在实施方式中，R2是异丙基甲基、异丁基甲基、异丁基乙基或异戊基甲基。在实施方式中，R2是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在实施方式中，R2是环丙基甲基、环丙基乙基、环己基甲基或环己基乙基。在实施方式中，R2是甲基。在实施方式中，R2是乙基。在实施方式中，R2是丙基。在实施方式中，R2是丁基。在实施方式中，R2是异丙基。在实施方式中，R2是异丁基。在实施方式中，R2是叔丁基。在实施方式中，R2是异戊基。在实施方式中，R2是异丙基甲基。在实施方式中，R2是异丁基甲基。在实施方式中，R2是异丁基乙基。在实施方式中，R2是异戊基甲基。在实施方式中，R2是环丙基。在实施方式中，R2是环丁基。在实施方式中，R2是环戊基。在实施方式中，R2是环己基。在实施方式中，R2是环庚基。在实施方式中，R2是环丙基甲基。在实施方式中，R2是环丙基乙基。在实施方式中，R2是环己基甲基。在实施方式中，R2是环己基乙基。
在实施方式中，R2是被一个、两个或三个选自卤基、CN、C1-3烷基和C1-6烷氧基的基团取代的甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基或异戊基。在实施方式中，R2是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氟乙基、三氟丁基、氟乙基、氟丁基、氟-叔丁基、氟异戊基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、丁氧基乙基、叔丁氧基乙基或1-甲基-叔丁氧基乙基。在实施方式中，R2是1-甲基-叔丁氧基乙基。
在实施方式中，R2是被一个、两个或三个选自卤基、CN、C1-3烷基和C1-6烷氧基的基团取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在实施方式中，R2是被一个选自卤基、CN、C1-3烷基和C1-6烷氧基的基团取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在实施方式中，R2是被两个选自卤基、CN、C1-3烷基和C1-6烷氧基的基团取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在实施方式中，R2是被三个选自卤基、CN、C1-3烷基和C1-6烷氧基的基团取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在实施方式中，R2是被一个、两个或三个选自氟、CN、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基的基团取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在实施方式中，R2是被一个选自氟、CN、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基的基团取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在实施方式中，R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、异丙基甲基、1-甲基-叔丁氧基乙基、环丙基、环己基、环丙基甲基或环己基甲基。在实施方式中，R2是乙基、丙基、叔丁基、异丁基、异丙基甲基、环丙基、环己基、1-甲基-叔丁氧基乙基、环丙基甲基或环己基甲基。在实施方式中，R2是叔丁基、异丙基甲基、环己基甲基或1-甲基-叔丁氧基乙基。
在实施方式中，R3是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。在实施方式中，R3是H。在实施方式中，R3是甲基。在实施方式中，R3是乙基。在实施方式中，R3是丙基。在实施方式中，R3是异丙基。在实施方式中，R3是丁基。在实施方式中，R3是异丁基。在实施方式中，R3是叔丁基。
在实施方式中，Z选自-CHO、-CN、-CH2CN、-C(＝O)CH＝CH2、-C(＝O)CH2Cl、-C(＝O)CH2F、-C(＝O)CH2Br、-C(＝O)CH2I、-NHC(＝O)CH＝CH2、-C(＝O)CH2OH、-CO2CH3、-CH2OH、-C(＝O)OH、-CH(OCH3)2和-CH(OH)SO3-(和伴随阳离子，诸如Na+)。在实施方式中，Z是-CN、-CO2CH3、-CH2OH、-C(＝O)OH、-NHC(＝O)CH＝CH2、-C(＝O)CH＝CH2、-C(＝O)CH2OH、-CH(OCH3)2、-CHO、-CH(OH)SO3-(和伴随阳离子，诸如Na+)或-C(＝O)-CH2X，其中X是F、Cl、Br或I。
在实施方式中，Z是-CHO。在实施方式中，Z是-CN。在实施方式中，Z是-CH2CN。在实施方式中，Z是-C(＝O)CH＝CH2。在实施方式中，Z是-C(＝O)CH2Cl。在实施方式中，Z是-C(＝O)CH2F。在实施方式中，Z是-C(＝O)CH2Br。在实施方式中，Z是-C(＝O)CH2I。在实施方式中，Z是-NHC(＝O)CH＝CH2。在实施方式中，Z是-C(＝O)CH2OH。在实施方式中，Z是在实施方式中，Z是-CO2CH3。在实施方式中，Z是-CH2OH。在实施方式中，Z是-C(＝O)OH。在实施方式中，Z是-CH(OCH3)2。在实施方式中，Z是-CH(OH)SO3-(和伴随阳离子，诸如Na+)。
在实施方式中，R*独立地选自氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、CN、-OH、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、氟乙基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基、三氯乙基、二氯乙基和氯乙基。在实施方式中，R*独立地是氯基。在实施方式中，R*独立地是氟基。在实施方式中，R*独立地是溴基。在实施方式中，R*独立地是碘基。在实施方式中，R*独立地是甲基。在实施方式中，R*独立地是乙基。在实施方式中，R*独立地是丙基。在实施方式中，R*独立地是甲氧基。在实施方式中，R*独立地是乙氧基。在实施方式中，R*独立地是丙氧基。在实施方式中，R*独立地是CN。在实施方式中，R*独立地是-OH。在实施方式中，R*独立地是三氟甲基。在实施方式中，R*独立地是三氟乙基。在实施方式中，R*独立地是二氟甲基。在实施方式中，R*独立地是二氟乙基。在实施方式中，R*独立地是氟甲基。在实施方式中，R*独立地是氟乙基。在实施方式中，R*独立地是三氯甲基。在实施方式中，R*独立地是三氯乙基。在实施方式中，R*独立地是二氯甲基。在实施方式中，R*独立地是二氯乙基。在实施方式中，R*独立地是氯甲基。在实施方式中，R*独立地是氯乙基。
在实施方式中，m是0、1或2。在实施方式中，m是0。在实施方式中，m是1。在实施方式中，m为2。
在实施方式中，n是0、1、2、3或4。在实施方式中，n是1、2或3。在实施方式中，n是0。在实施方式中，n是1。在实施方式中，n是2。在实施方式中，n是3。在实施方式中，n是4。
在实施方式中，本文提供一种式(IA)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1、L、R2、R3、Z、R*、m和n如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IB)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1、R2、Z、R*、m和n如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IC)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1、R2、Z、R*、m和n如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IC1)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R2和Z如本文所描述，包括在实施方式中。/>
在实施方式中，本文提供一种式(IC1A)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R2和Z如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(ID)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1、R2、Z、R*、m和n如本文所描述，包括在实施方式中。在实施方式中，每个R2独立地选自C1-6烷基、3元至7元环烷基、C1-3烷基-(3元至7元环烷基)和(3元至7元环烷基)-C1-3烷基，其中每一者任选被至多三个选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，每个R2独立地如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(ID1)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1、R2、Z、R*和n如本文所描述，包括在实施方式中。在实施方式中，每个R2独立地选自C1-6烷基、3元至7元环烷基、C1-3烷基-(3元至7元环烷基)和(3元至7元环烷基)-C1-3烷基，其中每一者任选被至多三个选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，每个R2独立地如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IE)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R5独立地选自氢、卤基、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；p是0至4的整数；并且R2、Z、R*、m和n如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，R5独立地选自氢、卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基。在实施方式中，R5独立地选自氢、卤基、-CN、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二碘甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氯乙基和三溴乙基。在实施方式中，R5独立地选自氢、-CN、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三氟乙基、三氯乙基和三溴乙基。在实施方式中，R5独立地选自氢、氟、甲基和甲氧基。在实施方式中，R5是氢。在实施方式中，R5是甲基。在实施方式中，R5是甲氧基。
在实施方式中，p是0。在实施方式中，p是1。在实施方式中，p是2。在实施方式中，p是3。在实施方式中，p是4。
在实施方式中，本文提供一种式(IF)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R2、R5、Z和n如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IG)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R2、R5和Z如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IG1)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R2和R5如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IG2)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R2如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IH)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1、R2、Z、R*、m和n如本文所描述，包括在实施方式中。在实施方式中，每个R2独立地选自C1-6烷基、3元至7元环烷基、C1-3烷基-(3元至7元环烷基)和(3元至7元环烷基)-C1-3烷基，其中每一者任选被至多三个选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，每个R2独立地如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供选自以下的化合物：
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以及其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物和同位素变体；以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药。
在一方面中，本文提供一种式(II)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
环A是具有5至9个原子的环烷基，其任选被至多三个选自以下的基团取代：C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；
Z选自-CO2-C1-3烷基、-CHO、-CH2CN、-C(＝O)-CH＝CH2、-CH2-C(＝O)CH＝CH2、-C(＝O)-C1-3卤烷基、-NH-C(＝O)-CH＝CH2、-C(＝O)CH2OH、和-CH(OH)SO3 -(和伴随阳离子，诸如Na+)；
或Z可以是-CN，条件是当n是1时，R2不是叔丁基；
R1是H、3元至7元环烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基，其中所述3元至7元环烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基任选被一至三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；或R1是含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，并且其中所述5元至10元杂芳基任选被一至三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；
R2选自C1-6烷基、3元至7元环烷基、C1-3烷基-(3元至7元环烷基)和(3元至7元环烷基)-C1-3烷基，其中每一者任选被至多三个选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；
R3是H或C1-4烷基；
每个R*独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、CN、卤基和-OH；
m是0至2的整数；并且
n是0至4的整数。
在实施方式中，环A是可任选地与环丙基环稠合形成双环系统的5元环，所述双环系统是未被取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷环。在实施方式中，环A是可任选地与环丙基环稠合形成双环系统的5元环，所述双环系统是被一个选自以下的基团取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷环：C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，环A是可任选地与环丙基环稠合形成双环系统的5元环，所述双环系统是被两个独立地选自以下的基团取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷环：C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，环A是可任选地与环丙基环稠合形成双环系统的5元环，所述双环系统是被三个独立地选自以下的基团取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷环：C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。
在实施方式中，环A是可任选地与环丙基环稠合形成双环系统的5元环，所述双环系统是被两个甲基取代而形成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷环的3-氮杂双环[3.1.0]己烷环。
在实施方式中，Z选自-CO2CH3、-CHO、-CH2CN、-C(＝O)-CH＝CH2、-CH2-C(＝O)-CH＝CH2、-C(＝O)-C1-3卤烷基、-NH-C(＝O)-CH＝CH2、-C(＝O)CH2OH、和-CH(OH)SO3 -(和伴随阳离子，诸如Na+)。在实施方式中，Z是-CN，条件是当n是1时，R2不是叔丁基。在实施方式中，Z是-CN、-CO2CH3、-CH2CN、NHC(＝O)CH＝CH2、-C(＝O)CH2OH、-CHO、-CH(OH)SO3 -(和伴随阳离子，诸如Na+)或-C(＝O)-CH2X，并且其中X是F、Cl、Br或I。
在实施方式中，Z是-CO2CH3。在实施方式中，Z是-CHO。在实施方式中，Z是-CH2CN。在实施方式中，Z是-C(＝O)-CH＝CH2。在实施方式中，Z是-CH2-C(＝O)-CH＝CH2。在实施方式中，Z是-C(＝O)-C1-3卤烷基。在实施方式中，Z是-NH-C(＝O)-CH＝CH2。在实施方式中，Z是-C(＝O)CH2OH。在实施方式中，Z是在实施方式中，Z是-CH(OH)SO3 -(和伴随阳离子，诸如Na+)。在实施方式中，Z是-C(＝O)-CH2X，其中X是F、Cl、Br或I。在实施方式中，Z是-C(＝O)-CH2F。在实施方式中，Z是-C(＝O)-CH2Cl。在实施方式中，Z是-C(＝O)-CH2Br。在实施方式中，Z是-C(＝O)-CH2I。
在实施方式中，R1是任选被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的吲哚基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是未被取代的吲哚基。在实施方式中，R1是被一个选自以下的基团取代的吲哚基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被两个独立地选自以下的基团取代的吲哚基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被三个独立地选自以下的基团取代的吲哚基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被一个选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团取代的吲哚基。在实施方式中，R1是被两个独立地选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团取代的吲哚基。在实施方式中，R1是被三个独立地选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团取代的吲哚基。在实施方式中，R1是被一个选自氟、甲基和甲氧基的基团取代的吲哚基。在实施方式中，R1是被两个独立地选自氟、甲基和甲氧基的基团取代的吲哚基。在实施方式中，R1是被三个独立地选自氟、甲基和甲氧基的基团取代的吲哚基。
在实施方式中，R1是含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，其中每个5元至10元杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。
在实施方式中，R1是含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的未被取代的5元至10元杂芳基。在实施方式中，R1是含有一个选自N、O和S的杂原子作为环成员的未被取代的5元至10元杂芳基。在实施方式中，R1是含有两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的未被取代的5元至10元杂芳基。在实施方式中，R1是含有一个杂原子N作为环成员的未被取代的5元至10元杂芳基。在实施方式中，R1是含有一个杂原子O作为环成员的未被取代的5元至10元杂芳基。在实施方式中，R1是含有一个杂原子S作为环成员的未被取代的5元至10元杂芳基。
在实施方式中，R1是含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：氟、氯、碘、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基或氯甲基。
在实施方式中，R1是含有一个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：氟、氯、碘、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基或氯甲基。
在实施方式中，R1是含有一个杂原子N的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个杂原子N的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个选自N的杂原子的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：氟、氯、碘、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基或氯甲基。
在实施方式中，R1是含有一个杂原子O的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个杂原子O的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个选自O的杂原子的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：氟、氯、碘、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基或氯甲基。
在实施方式中，R1是含有一个杂原子S的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个杂原子S的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个选自S的杂原子的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：氟、氯、碘、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基或氯甲基。
在实施方式中，R1是3元至7元环烷基，所述环烷基任选被一至三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是未被取代的3元至7元环烷基。在实施方式中，R1是未被取代的环丙基。在实施方式中，R1是未被取代的环丁基。在实施方式中，R1是未被取代的环戊基。在实施方式中，R1是未被取代的环己基。在实施方式中，R1是未被取代的环庚基。在实施方式中，R1是3元至7元环烷基，所述环烷基被一个选自以下的基团取代：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被一个选自以下的基团取代的环丙基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被一个选自以下的基团取代的环丁基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被一个选自以下的基团取代的环戊基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被一个选自以下的基团取代的环己基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是3元至7元环烷基，所述环烷基被两个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被两个独立地选自以下的基团取代的环丙基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被两个独立地选自以下的基团取代的环丁基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被两个独立地选自以下的基团取代的环戊基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被两个独立地选自以下的基团取代的环己基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是3元至7元环烷基，所述环烷基被三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被三个独立地选自以下的基团取代的环丙基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被三个独立地选自以下的基团取代的环丁基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被三个独立地选自以下的基团取代的环戊基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被三个独立地选自以下的基团取代的环己基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。
在实施方式中，R1是任选被一至三个独立地选自以下的基团取代的C1-4烷氧基或C1-4烷基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是任选被一个选自以下的基团取代的C1-4烷氧基或C1-4烷基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是任选被两个独立地选自以下的基团取代的C1-4烷氧基或C1-4烷基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是任选被三个独立地选自以下的基团取代的C1-4烷氧基或C1-4烷基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。
在实施方式中，R1是未被取代的C1-4烷氧基或C1-4烷基。在实施方式中，R1是未被取代的C1-4烷氧基。在实施方式中，R1是未被取代的C1-4烷基。在实施方式中，R1是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。在实施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。在实施方式中，R1是被一个选自氟、氯、溴及碘的基团取代的C1-4烷氧基或C1-4烷基。在实施方式中，R1是被两个独立地选自氟、氯、溴和碘的基团取代的C1-4烷氧基或C1-4烷基。在实施方式中，R1是被三个独立地选自氟、氯、溴和碘的基团取代的C1-4烷氧基或C1-4烷基。
在实施方式中，R1是三氟甲基、二氟甲基、环丙基、异丙基、叔丁基、叔丁氧基；或R1是任选被一个或两个独立地选自氟、甲基和甲氧基的基团取代的吲哚基。在实施方式中，R1是三氟甲基、二氟甲基、环丙基、异丙基、叔丁基或叔丁氧基。在实施方式中，R1是三氟甲基。在实施方式中，R1是二氟甲基。在实施方式中，R1是环丙基。在实施方式中，R1是异丙基。在实施方式中，R1是叔丁基。在实施方式中，R1是叔丁氧基。在实施方式中，R1是未被取代的吲哚基。在实施方式中，R1是任选被一个选自氟、甲基和甲氧基的基团取代的吲哚基。在实施方式中，R1是任选被两个独立地选自氟、甲基和甲氧基的基团取代的吲哚基。在实施方式中，R1是任选被三个独立地选自氟、甲基和甲氧基的基团取代的吲哚基。
在实施方式中，R2选自未被取代的C1-6烷基、3元至7元环烷基、C1-3烷基-(3元至7元环烷基)和(3元至7元环烷基)-C1-3烷基。在实施方式中，R2是未被取代的C1-6烷基。在实施方式中，R2是未被取代的3元至7元环烷基。在实施方式中，R2是未被取代的(3元至7元环烷基)-C1-3烷基。在实施方式中，R2是未被取代的C1-3烷基-(3元至7元环烷基)。在实施方式中，R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基或己基。在实施方式中，R2是异丙基甲基、异丁基甲基、异丁基乙基或异戊基甲基。在实施方式中，R2是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在实施方式中，R2是环丙基甲基、环丙基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基或环己基乙基。在实施方式中，R2是甲基。在实施方式中，R2是乙基。在实施方式中，R2是丙基。在实施方式中，R2是丁基。在实施方式中，R2是异丙基。在实施方式中，R2是异丁基。在实施方式中，R2是叔丁基。在实施方式中，R2是戊基。在实施方式中，R2是异戊基。在实施方式中，R2是叔戊基。在实施方式中，R2是己基。在实施方式中，R2是异丙基甲基。在实施方式中，R2是异丁基甲基。在实施方式中，R2是异丁基乙基。在实施方式中，R2是异戊基甲基。在实施方式中，R2是环丙基。在实施方式中，R2是环丁基。在实施方式中，R2是环戊基。在实施方式中，R2是环己基。在实施方式中，R2是环庚基。在实施方式中，R2是环丙基甲基。在实施方式中，R2是环丙基乙基。在实施方式中，R2是环戊基甲基。在实施方式中，R2是环戊基乙基。在实施方式中，R2是环己基甲基。在实施方式中，R2是环己基乙基。
在实施方式中，R2选自乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、异丙基甲基、环丙基、环己基和环丁基。在实施方式中，R2是叔丁基、异丙基甲基或环丙基。
在实施方式中，R2是C1-6烷基、3元至7元环烷基、C1-3烷基-(3元至7元环烷基)或(3元至7元环烷基)-C1-3烷基，其被一个选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R2是C1-6烷基、3元至7元环烷基、C1-3烷基-(3元至7元环烷基)或(3元至7元环烷基)-C1-3烷基，其被两个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R2是C1-6烷基、3元至7元环烷基、C1-3烷基-(3元至7元环烷基)或(3元至7元环烷基)-C1-3烷基，其被三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R2是被一个选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R2是被一个选自以下的基团取代的3元至7元环烷基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R2是被一个选自以下的基团取代的C1-3烷基-(3元至7元环烷基)：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R2是被一个选自以下的基团取代的(3元至7元环烷基)-C1-3烷基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R2是被两个独立地选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R2是被两个独立地选自以下的基团取代的3元至7元环烷基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R2是被两个独立地选自以下的基团取代的C1-3烷基-(3元至7元环烷基)：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R2是被两个独立地选自以下的基团取代的(3元至7元环烷基)-C1-3烷基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R2是被三个独立地选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R2是被三个独立地选自以下的基团取代的3元至7元环烷基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R2是被三个独立地选自以下的基团取代的C1-3烷基-(3元至7元环烷基)：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R2是被三个独立地选自以下的基团取代的(3元至7元环烷基)-C1-3烷基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。
在实施方式中，R3是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。在实施方式中，R3是H。在实施方式中，R3是甲基。在实施方式中，R3是乙基。在实施方式中，R3是丙基。在实施方式中，R3是异丙基。在实施方式中，R3是丁基。在实施方式中，R3是异丁基。在实施方式中，R3是叔丁基。
在实施方式中，R*独立地选自氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、CN、-OH、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、氟乙基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基、三氯乙基、二氯乙基和氯乙基。在实施方式中，R*独立地是氯基。在实施方式中，R*独立地是氟基。在实施方式中，R*独立地是溴基。在实施方式中，R*独立地是碘基。在实施方式中，R*独立地是甲基。在实施方式中，R*独立地是乙基。在实施方式中，R*独立地是丙基。在实施方式中，R*独立地是甲氧基。在实施方式中，R*独立地是乙氧基。在实施方式中，R*独立地是丙氧基。在实施方式中，R*独立地是CN。在实施方式中，R*独立地是-OH。在实施方式中，R*独立地是三氟甲基。在实施方式中，R*独立地是三氟乙基。在实施方式中，R*独立地是二氟甲基。在实施方式中，R*独立地是二氟乙基。在实施方式中，R*独立地是氟甲基。在实施方式中，R*独立地是氟乙基。在实施方式中，R*独立地是三氯甲基。在实施方式中，R*独立地是三氯乙基。在实施方式中，R*独立地是二氯甲基。在实施方式中，R*独立地是二氯乙基。在实施方式中，R*独立地是氯甲基。在实施方式中，R*独立地是氯乙基。
在实施方式中，m是0、1或2。在实施方式中，m是0。在实施方式中，m是1。在实施方式中，m是2。
在实施方式中，n是0、1、2、3或4。在实施方式中，n是1或2。在实施方式中，n是0。在实施方式中，n是1。在实施方式中，n是2。在实施方式中，n是3。在实施方式中，n是4。
在实施方式中，本文提供一种式(IIA)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1、R2、Z、R*、m和n如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IIA1)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1、R2、Z、R*、m和n如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IIB)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1、R2和Z如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IIB1)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R2和Z如本文所描述，包括在实施方式中。/>
在实施方式中，本文提供一种式(IIB1A)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R2和Z如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IIB2)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R2和Z如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IIB2A)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R2和Z如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IIB3)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R2和Z如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IIB4)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R2和Z如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IIB5)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R2和Z如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IIC)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R5独立地选自氢、卤基、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；p是0至4的整数；并且R2、Z、R*、m和n如本文所描述，包括在实施方式中。/>
在实施方式中，R5独立地选自氢、卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基。在实施方式中，R5独立地选自氢、卤基、-CN、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二碘甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氯乙基和三溴乙基。在实施方式中，R5独立地选自氢、-CN、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三氟乙基、三氯乙基和三溴乙基。在实施方式中，R5独立地选自氢、氟、甲基和甲氧基。
在实施方式中，p是0。在实施方式中，p是1。在实施方式中，p是2。在实施方式中，p是3。在实施方式中，p是4。
在实施方式中，本文提供一种式(IID)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R2、R5、n和Z如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IID1)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R2、R5和Z如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IID1A)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R2和Z如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IID2)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R2、R5和Z如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IID2A)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R2和Z如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供选自以下的化合物：
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以及其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物和同位素变体；以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物及和前药。
在一方面，本文提供一种式(III)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
环A是任选被至多三个选自以下的基团取代的有5至9个原子的环烷基：C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；
Z选自-CO2-C1-3烷基、-CHO、-CN、-CH2CN、-C(＝O)-CH＝CH2、-CH2-C(＝O)-CH＝CH2、-C(＝O)-C1-3卤烷基、-NH-C(＝O)-CH＝CH2、-C(＝O)CH2OH、和-CH(OH)SO3 -(和伴随阳离子，诸如Na+)；
R1是H、3元至7元环烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基，其中所述3元至7元环烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基任选被一至三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；或R1是含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，并且其中所述5元至10元杂芳基任选被一至三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；
R2选自C1-6烷基、3元至7元环烷基、C1-3烷基-(3元至7元环烷基)和(3元至7元环烷基)-C1-3烷基，其中每一者任选被至多三个选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；
R3是H或C1-4烷基；并且
R6是氢、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基或C1-3卤烷氧基。
在实施方式中，环A是可任选地与环丙基环稠合形成双环系统的5元环，所述双环系统是未被取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷环。在实施方式中，环A是可任选地与环丙基环稠合形成双环系统的5元环，所述双环系统是被一个选自以下的基团取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷环：C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，环A是可任选地与环丙基环稠合形成双环系统的5元环，所述双环系统是被两个独立地选自以下的基团取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷环：C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，环A是可任选地与环丙基环稠合形成双环系统的5元环，所述双环系统是被三个独立地选自以下的基团取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷环：C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。
在实施方式中，环A是可任选地与环丙基环稠合形成双环系统的5元环，所述双环系统是被两个甲基取代而形成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷环的3-氮杂双环[3.1.0]己烷环。
在实施方式中，Z选自-CO2CH3、-CHO、-CN、-CH2CN、-C(＝O)-CH＝CH2、-CH2-C(＝O)-CH＝CH2、-C(＝O)-C1-3卤烷基、-NH-C(＝O)-CH＝CH2、-C(＝O)CH2OH、和-CH(OH)SO3 -(和伴随阳离子，诸如Na+)。在实施方式中，Z选自-CO2CH3、-CHO、-CN、-C(＝O)-C1-3卤烷基、-NH-C(＝O)-CH＝CH2和-CH(OH)SO3 -(和伴随阳离子，诸如Na+)。在实施方式中，Z选自-CO2CH3、-CHO、-CN、-NH-C(＝O)-CH＝CH2、-CH(OH)SO3 -(和伴随阳离子，诸如Na+)和-C(＝O)-CH2X，其中X是F、Cl、Br或I。
在实施方式中，Z是-CO2CH3。在实施方式中，Z是-CHO。在实施方式中，Z是-CN。在实施方式中，Z是-CH2CN。在实施方式中，Z是-C(＝O)-CH＝CH2。在实施方式中，Z是-CH2-C(＝O)-CH＝CH2。在实施方式中，Z是-C(＝O)-C1-3卤烷基。在实施方式中，Z是-NH-C(＝O)-CH＝CH2。在实施方式中，Z是-C(＝O)CH2OH。在实施方式中，Z是在实施方式中，Z是-CH(OH)SO3 -(和伴随阳离子，诸如Na+)。在实施方式中，Z是-C(＝O)-CH2X，其中X是F、Cl、Br或I。在实施方式中，Z是-C(＝O)-CH2F。在实施方式中，Z是-C(＝O)-CH2Cl。在实施方式中，Z是-C(＝O)-CH2Br。在实施方式中，Z是-C(＝O)-CH2I。
在实施方式中，R1是任选被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的吲哚基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是未被取代的吲哚基。在实施方式中，R1是被一个选自以下的基团取代的吲哚基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被两个独立地选自以下的基团取代的吲哚基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被三个独立地选自以下的基团取代的吲哚基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被一个选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团取代的吲哚基。在实施方式中，R1是被两个独立地选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团取代的吲哚基。在实施方式中，R1是被三个独立地选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团取代的吲哚基。在实施方式中，R1是被一个选自氟、甲基和甲氧基的基团取代的吲哚基。在实施方式中，R1是被两个独立地选自氟、甲基和甲氧基的基团取代的吲哚基。在实施方式中，R1是被三个独立地选自氟、甲基和甲氧基的基团取代的吲哚基。
在实施方式中，R1是含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，其中每个5元至10元杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。
在实施方式中，R1是含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的未被取代的5元至10元杂芳基。在实施方式中，R1是含有一个选自N、O和S的杂原子作为环成员的未被取代的5元至10元杂芳基。在实施方式中，R1是含有两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的未被取代的5元至10元杂芳基。在实施方式中，R1是含有一个杂原子N作为环成员的未被取代的5元至10元杂芳基。在实施方式中，R1是含有一个杂原子O作为环成员的未被取代的5元至10元杂芳基。在实施方式中，R1是含有一个杂原子S作为环成员的未被取代的5元至10元杂芳基。
在实施方式中，R1是含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：氟、氯、碘、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基或氯甲基。
在实施方式中，R1是含有一个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：氟、氯、碘、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基或氯甲基。
在实施方式中，R1是含有一个杂原子N的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个杂原子N的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个选自N的杂原子的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：氟、氯、碘、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基或氯甲基。
在实施方式中，R1是含有一个杂原子O的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个杂原子O的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个选自O的杂原子的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：氟、氯、碘、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基或氯甲基。
在实施方式中，R1是含有一个杂原子S的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个杂原子S的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤烷基。在实施方式中，R1是含有一个选自S的杂原子的5元至10元杂芳基，所述杂芳基被一个独立地选自以下的基团取代：氟、氯、碘、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基或氯甲基。
在实施方式中，R1是任选被一至三个独立地选自以下的基团取代的3元至7元环烷基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是未被取代的3元至7元环烷基。在实施方式中，R1是未被取代的环丙基。在实施方式中，R1是未被取代的环丁基。在实施方式中，R1是未被取代的环戊基。在实施方式中，R1是未被取代的环己基。在实施方式中，R1是未被取代的环庚基。在实施方式中，R1是被一个选自以下的基团取代的3元至7元环烷基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被一个选自以下的基团取代的环丙基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被一个选自以下的基团取代的环丁基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被一个选自以下的基团取代的环戊基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被一个选自以下的基团取代的环己基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被两个独立地选自以下的基团取代的3元至7元环烷基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被两个独立地选自以下的基团取代的环丙基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被两个独立地选自以下的基团取代的环丁基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被两个独立地选自以下的基团取代的环戊基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被两个独立地选自以下的基团取代的环己基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被三个独立地选自以下的基团取代的3元至7元环烷基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被三个独立地选自以下的基团取代的环丙基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被三个独立地选自以下的基团取代的环丁基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被三个独立地选自以下的基团取代的环戊基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是被三个独立地选自以下的基团取代的环己基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。
在实施方式中，R1是任选被一至三个独立地选自以下的基团取代的C1-4烷氧基或C1-4烷基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是任选被一个选自以下的基团取代的C1-4烷氧基或C1-4烷基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是任选被两个独立地选自以下的基团取代的C1-4烷氧基或C1-4烷基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R1是任选被三个独立地选自以下的基团取代的C1-4烷氧基或C1-4烷基：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。
在实施方式中，R1是未被取代的C1-4烷氧基或C1-4烷基。在实施方式中，R1是未被取代的C1-4烷氧基。在实施方式中，R1是未被取代的C1-4烷基。在实施方式中，R1是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。在实施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。在实施方式中，R1是被一个选自氟、氯、溴和碘的基团取代的C1-4烷氧基或C1-4烷基。在实施方式中，R1是被两个独立地选自氟、氯、溴和碘的基团取代的C1-4烷氧基或C1-4烷基。在实施方式中，R1是被三个独立地选自氟、氯、溴和碘的基团取代的C1-4烷氧基或C1-4烷基。
在实施方式中，R1是三氟甲基、二氟甲基、环丙基、异丙基、叔丁基、异丙基甲基、叔丁氧基；或R1是任选被一个或两个选自氟、甲基和甲氧基的基团取代的吲哚基。在实施方式中，R1是三氟甲基或任选被一个或两个选自氟、甲基和甲氧基的基团取代的吲哚基。在实施方式中，R1是三氟甲基、二氟甲基、环丙基、异丙基、叔丁基或叔丁氧基。在实施方式中，R1是三氟甲基。在实施方式中，R1是二氟甲基。在实施方式中，R1是环丙基。在实施方式中，R1是异丙基。在实施方式中，R1是叔丁基。在实施方式中，R1是异丙基甲基。在实施方式中，R1是叔丁氧基。
在实施方式中，R2选自未被取代的C1-6烷基、3元至7元环烷基、C1-3烷基-(3元至7元环烷基)和(3元至7元环烷基)-C1-3烷基。在实施方式中，R2是未被取代的C1-6烷基。在实施方式中，R2是未被取代的3元至7元环烷基。在实施方式中，R2是未被取代的C1-3烷基-(3元至7元环烷基)。在实施方式中，R2是未被取代的(3元至7元环烷基)-C1-3烷基。在实施方式中，R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基或己基。在实施方式中，R2是异丙基甲基、异丁基甲基、异丁基乙基或异戊基甲基。在实施方式中，R2是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在实施方式中，R2是环丙基甲基、环丙基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基或环己基乙基。在实施方式中，R2是甲基。在实施方式中，R2是乙基。在实施方式中，R2是丙基。在实施方式中，R2是丁基。在实施方式中，R2是异丙基。在实施方式中，R2是异丁基。在实施方式中，R2是叔丁基。在实施方式中，R2是戊基。在实施方式中，R2是异戊基。在实施方式中，R2是叔戊基。在实施方式中，R2是己基。在实施方式中，R2是异丙基甲基。在实施方式中，R2是异丁基甲基。在实施方式中，R2是异丁基乙基。在实施方式中，R2是异戊基甲基。在实施方式中，R2是环丙基。在实施方式中，R2是环丁基。在实施方式中，R2是环戊基。在实施方式中，R2是环己基。在实施方式中，R2是环庚基。在实施方式中，R2是环丙基甲基。在实施方式中，R2是环丙基乙基。在实施方式中，R2是环戊基甲基。在实施方式中，R2是环戊基乙基。在实施方式中，R2是环己基甲基。在实施方式中，R2是环己基乙基。
在实施方式中，R2选自乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、异丙基甲基、环丙基、环己基和环丁基。在实施方式中，R2是叔丁基、异丙基甲基或环丙基。
在实施方式中，R2是C1-6烷基、3元至7元环烷基、C1-3烷基-(3元至7元环烷基)或(3元至7元环烷基)-C1-3烷基，其被一个选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R2是C1-6烷基、3元至7元环烷基、C1-3烷基-(3元至7元环烷基)或(3元至7元环烷基)-C1-3烷基，其被两个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R2是C1-6烷基、3元至7元环烷基、C1-3烷基-(3元至7元环烷基)或(3元至7元环烷基)-C1-3烷基，其被三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R2是被一个选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R2是被一个选自以下的基团取代的3元至7元环烷基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R2是被一个选自以下的基团取代的C1-3烷基-(3元至7元环烷基)：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R2是被一个选自以下的基团取代的(3元至7元环烷基)-C1-3烷基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R2是被两个独立地选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R2是被两个独立地选自以下的基团取代的3元至7元环烷基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R2是被两个独立地选自以下的基团取代的C1-3烷基-(3元至7元环烷基)：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R2是被两个独立地选自以下的基团取代的(3元至7元环烷基)-C1-3烷基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R2是被三个独立地选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R2是被三个独立地选自以下的基团取代的3元至7元环烷基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R2是被三个独立地选自以下的基团取代的C1-3烷基-(3元至7元环烷基)：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。在实施方式中，R2是被三个独立地选自以下的基团取代的(3元至7元环烷基)-C1-3烷基：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基。
在实施方式中，R3是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。在实施方式中，R3是H。在实施方式中，R3是甲基。在实施方式中，R3是乙基。在实施方式中，R3是丙基。在实施方式中，R3是异丙基。在实施方式中，R3是丁基。在实施方式中，R3是异丁基。在实施方式中，R3是叔丁基。
在实施方式中，R6是氢。在实施方式中，R6是卤基。在实施方式中，R6是C1-6烷基。在实施方式中，R6是C1-6烷氧基。在实施方式中，R6是C1-3卤烷基。在实施方式中，R6是C1-3卤烷氧基。
在实施方式中，R6是氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、三氯甲基、三氯乙基、三氯丙基、二氯甲基、二氯乙基、二氯丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、三溴甲基、三溴乙基、三溴丙基、二溴甲基、二溴乙基、二溴丙基、溴甲基、溴乙基、溴丙基、三碘甲基、三碘乙基、三碘丙基、二碘甲基、二碘乙基、二碘丙基、碘甲基、碘乙基或碘丙基。在实施方式中，R6是甲基、异丙基或叔丁基。在实施方式中，R6是甲基。在实施方式中，R6是乙基。在实施方式中，R6是丙基。在实施方式中，R6是异丙基。在实施方式中，R6是丁基。在实施方式中，R6是异丁基。在实施方式中，R6是叔丁基。
在实施方式中，本文提供一种式(IIIA)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1、R2、Z和R6如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IIIB)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R1、R2、Z和R6如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IIIC)的化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R5独立地选自氢、卤基、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；p是0至4的整数；并且R2、Z和R6如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，R5独立地选自氢、卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基。在实施方式中，R5独立地选自氢、卤基、-CN、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二碘甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氯乙基和三溴乙基。在实施方式中，R5独立地选自氢、-CN、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三氟乙基、三氯乙基和三溴乙基。在实施方式中，R5独立地选自氢、氟、甲基和甲氧基。在实施方式中，R5是氢。在实施方式中，R5是氟基。在实施方式中，R5是甲基。在实施方式中，R5是甲氧基。
在实施方式中，p是0。在实施方式中，p是1。在实施方式中，p是2。在实施方式中，p是3。在实施方式中，p是4。
在实施方式中，本文提供一种式(IIID)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R2、R5、Z和R6如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IIID1)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R2、Z和R6如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IIID1A)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R2和Z如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IIID1B)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R2和Z如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IIID1C)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R2和Z如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IIIE)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R2、R6和Z如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IIIE1)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R2和Z如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IIIE2)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R2和Z如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供一种式(IIIE3)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R2和Z如本文所描述，包括在实施方式中。
在实施方式中，本文提供选自以下的化合物：
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以及其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物和同位素变体；以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药。
药物组合物、组合及其它相关用途
在又一方面，本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包含与至少一种药学上可接受的载剂或赋形剂混合的上文所描述的化合物。
上文所描述的化合物可用于任何适合的目的。例如，本发明化合物可用于与病毒感染相关的疗法和/或测试中。
在又一方面，本发明提供一种用于治疗和/或预防病毒感染的方法。在实施方式中，病毒感染是冠状病毒感染。
在又一方面，本发明提供上文所描述的化合物用于制造药剂的用途，以及本发明的化合物用于疗法，典型地用于治疗诸如COVID-19之类病毒感染的用途。
在又一方面，本发明提供一种用于治疗和/或预防个体的病毒感染的组合，该组合包含有效量的上文所描述的化合物，或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，以及有效量的用于治疗和/或预防病毒感染的第二预防剂或治疗剂。
在又一方面，本发明提供一种用于治疗和/或预防已暴露于或可能暴露于冠状病毒或肠病毒，尤其是引起COVID-19的病毒的个体的病毒感染的方法。
在又一方面，本发明提供一种用于抑制冠状病毒的主要病毒蛋白酶(3CL)的活性的方法，该方法包括使3CL与有效量的本发明的化合物接触。
本发明方法可用于任何适合的目的。在一些实施方式中，本发明方法可用于治疗肠病毒或冠状病毒感染，诸如COVID-19。
制剂
可制备本文所描述的化合物的任何适合的制剂。一般而言，参见《雷氏药学大全(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,(2000)Hoover,J.E.编,第20版,LippincottWilliams and Wilkins Publishing Company,宾西法尼亚州伊斯顿(Easton,Pa.),第780-857页。选择适合于适当施用途径的制剂。在一些实施方式中，式(I)、(II)或(III)的化合物被配制成供口服施用；在一些实施方式中，化合物被配制成供肠胃外施用，诸如注射或输注。
在化合物具有足够碱性或酸性以形成稳定无毒酸或碱盐的情况下，施用盐形式的化合物可以是适当的。药学上可接受的盐的实例是由形成生理学上可接受的阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、丁二酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。也可形成适合的无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。药学上可接受的盐是使用本领域中众所周知的标准程序获得，例如通过具有足够碱性的化合物(诸如胺)与适合的酸，获得生理学上可接受的阴离子。还制得羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
当以药理学组合物形式施用预期化合物时，预期所述化合物可与药学上可接受的赋形剂和/或载剂混合配制。例如，预期化合物可作为中性化合物或药学上可接受的盐形式口服施用，或以生理盐水溶液静脉内施用。常规缓冲剂，诸如磷酸盐、碳酸氢盐或柠檬酸盐可用于此目的。当然，一般本领域技术人员可在本说明书的教导内调整制剂，以得到用于特定施用途径的许多制剂。具体说来，预期化合物可被调整成更易溶于水或其它媒剂中，这可例如在充分属于本领域范围内的常规技术手段的微小修改(盐配制、酯化等)下容易地完成。改变特定化合物的施用途径和给药方案以管理本发明化合物的药物动力学，从而使患者中的有益作用最大化也是完全属于本领域范围内的常规技术手段。
本文所描述的具有式I、II或III的化合物一般可溶于有机溶剂中，诸如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、甘油、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜等。在一个实施方式中，本发明提供通过使具有式I、II或III的化合物与药学上可接受的载剂混合而制备的制剂。在一个方面，制剂可使用包括以下的方法制备：a)将所描述的化合物溶解于水溶性有机溶剂、非离子性溶剂、水溶性脂质、环糊精、诸如生育酚的维生素、脂肪酸、脂肪酸酯、磷脂或其组合中，以提供溶液；以及b)添加生理盐水或含有1％至10％碳水化合物溶液的缓冲液。在一个实例中，碳水化合物包含右旋糖。使用本发明方法获得的药物组合物是稳定的，并且适用于动物和临床应用。
用于本发明方法的水溶性有机溶剂的说明性实例包括且不限于聚乙二醇(PEG)、醇类、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或其组合。醇类的实例包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、甘油或丙二醇。
用于本发明方法的水溶性非离子表面活性剂的说明性实例包括且不限于EL、聚乙二醇改性的/>(聚氧乙烯二醇三蓖麻酸酯35)、氢化RH40、氢化/>RH60、PEG-丁二酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、HS(聚乙二醇660 12-羟基硬脂酸酯)、脱水山梨糖醇单油酸酯、泊洛沙姆(poloxamer)、/>(乙氧基化桃仁油)、/>(癸酰基-己酰基聚乙二醇-8-甘油酯)、/>(甘油酯)、/>(PEG 6辛酸甘油酯)、甘油、二醇-聚山梨醇酯或其组合。
用于本发明方法的水溶性脂质的说明性实例包括但不限于植物油、三酸甘油酯、植物油或其组合。脂质油的实例包括但不限于蓖麻油、聚乙二醇蓖麻油、玉米油、橄榄油、棉籽油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油、椰子油三酸甘油酯、棕榈籽油以及其氢化形式或其组合。
用于本发明方法的脂肪酸和脂肪酸酯的说明性实例包括但不限于油酸、单酸甘油酯、二酸甘油酯、PEG的单脂肪酸酯或二脂肪酸酯，或其组合。
用于本发明方法的环糊精的说明性实例包括但不限于α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或磺基丁醚-β-环糊精。
用于本发明方法的磷脂的说明性实例包括但不限于大豆磷脂酰胆碱或二硬脂酰基磷脂酰甘油，以及其氢化形式或其组合。
本领域普通技术人员可在本说明书的教导内选择或调整制剂，以得到用于特定施用途径的许多制剂。具体说来，化合物可被调整成更易溶于水或其它媒剂中。改变特定化合物的施用途径和给药方案以管理本发明化合物的药物动力学，从而使患者中的有益作用最大化也是完全属于本领域范围内的常规技术手段。
药物组合
实施方式的方法包括施用有效量的本发明的至少一种例示性化合物；任选地，所述化合物可与一种或多种额外治疗剂，特别是已知适用于治疗影响个体的病毒感染的治疗剂组合施用，所述治疗剂的一个实例是瑞德西韦(remdesivir)。
额外治疗剂可以与本发明的至少一种例示性化合物以分开的药物组合物形式施用或可与本发明的至少一种例示性化合物一起包括在单一药物组合物中。额外治疗剂可与本发明的至少一种例示性化合物同时施用，在所述化合物施用之前施用或在所述化合物施用之后施用。
使用例示性化合物和其药物组合物的方法
本发明还提供用于治疗和/或预防病毒感染的药物组合物，所述药物组合物包含任何具有式I、II、III的化合物或所公开的例示性化合物中的任一者。
为了实践本发明方法，具有式的化合物和其药物组合物可以经口、肠胃外、通过吸入、局部、直肠、鼻、颊内、阴道、经由植入式贮器或其它施用方法施用。如本文所使用，术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
无菌可注射组合物，诸如无菌可注射水性或油性悬浮液可根据本领域中已知的技术，使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。在可接受的媒剂和溶剂中，可采用的包括甘露醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。适合的载剂和其它药物组合物组分通常是无菌的。
另外，无菌非挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质(例如合成单酸甘油酯或二酸甘油酯)。脂肪酸如油酸和其甘油酯衍生物，以及药学上可接受的油(诸如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙基化型式)适用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂，或羧甲基纤维素或类似分散剂。通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的各种乳化剂或生物可用性增强剂也可用于配制目的。
供口服施用的组合物可以是任何口服可接受的剂型，包括但不限于片剂、胶囊、乳液以及水性悬浮液、分散液和溶液。在供口服使用的片剂的情况下，常用载剂包括乳糖和玉米淀粉。也可添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用，适用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当将水性悬浮液或乳剂口服施用时，活性成分可与乳化剂或悬浮剂组合而悬浮或溶解于油相中。视需要可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。可根据药物配制技术中众所周知的技术制备鼻气雾剂或吸入组合物，并且可制备为例如生理盐水中的溶液，其中采用适合的防腐剂(例如苯甲醇)、吸收促进剂，以增强生物可用性，和/或本领域中已知的其它溶解剂或分散剂。
另外，具有式I、II或III的化合物或本文所公开的例示性化合物中的任一者可单独施用，或与用于治疗诸如COVID-19之类病毒感染的其它治疗剂(例如抗病毒剂)组合施用。根据本发明的组合疗法包括施用含本发明的至少一种例示性化合物和至少一种其它治疗剂(诸如抗病毒剂，如瑞德西韦)的药物组合物。本发明的至少一种例示性化合物和至少一种其它治疗剂可以药物组合物形式分开或一起施用。将选择本发明的至少一种例示性化合物和至少一种其它治疗剂的量以及相对施用时序以实现所要的组合治疗效果。
生物学测试
用于评估本发明的例示性化合物的治疗功效(例如抗病毒有效性)的适合分析和模型系统是本领域中众所周知的。“用于潜在治疗性治疗COVID-19的针对冠状病毒3CL蛋白酶的酮类共价抑制剂的发现(The Discovery of Ketone-Based Covalent Inhibitors ofCoronavirus 3CL Proteases for the Potential Therapeutic Treatment of COVID-19)”，Hoffman,等人,《药物化学杂志》2020年7月,第A-W页描述了适合于测量针对3CL蛋白酶的抑制作用的SARS CoV-2蛋白酶FRET分析，并且还描述了使用感染hCOV 229e冠状病毒的MRC-5细胞的适合抗病毒剂分析。可使用这些或其它已知的生物分析测试本发明化合物以选择高效3CL抑制剂及在细胞培养物中具有抗病毒活性的高效抑制剂。
用于制备本发明化合物的方法。
根据本领域中用于制备相关肽模拟物化合物的知识，本发明化合物容易使用本文中的方案I至X以及实施例说明的方法来制备。参见例如Hoffman等人,合成方法(synthesismethods),《药物化学杂志》2020年7月；《科学(Science)》第371卷,1374-78(2021)；以及WO2020/247665。
如本文所使用，常用有机化学缩写定义如下：
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
aq. 水溶液
BOC或Boc 叔丁氧基羰基
CBZ 苯甲氧基羰基
DCM 二氯甲烷
DIEA或DIPEA 二异丙基乙胺
DMF N,N'-二甲基甲酰胺
DMP 戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin Periodinane)
DMSO 二甲亚砜
EDC或EDCI 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳酰二亚胺
EtOAc或EA 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Eq 当量
FA 甲酸
Fmoc 9-芴基甲氧基羰基
g 克
h 小时
HATU 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯
HCl 盐酸
HOBt N-羟基苯并三唑
HOPO 2-羟基吡啶-N-氧化物
HPLC 高效液相色谱法
IBX 2-碘氧基苯甲酸
IPA 异丙醇
LC/MS 液相色谱质谱法
LDA 二异丙基氨基锂
mg 毫克
MeOH 甲醇
mL 毫升
μL/uL 微升
mol 摩尔
mmol 毫摩尔
μmol/umol 微摩尔
MS 质谱分析
NHS或HOSu N-羟基丁二酰亚胺
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
PE 石油醚
Pip 哌啶
RP-HPLC 反相HPLC
rt 室温
t-Bu 叔丁基
TCFH 六氟磷酸N,N,N′,N′-四甲基氯甲脒
TEA 三乙胺
Tert,t 叔-
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
方案I.用于制备式(I)化合物的醛中间体的一般方法。
/>
方案II.所选前体的合成。
方案III.式(II)化合物的合成方法。
/>
方案IV.用于将各种基团Z引入式I和II的化合物中的方法。
醛至-CN、-CH2CN、-C(O)CH＝CH2、-NHC(O)CH＝CH2、-CH2C(O)CH＝CH2的一般转化
方案V.式(I)化合物的额外合成方法。
方案VI.所选式(I)化合物的合成。
方案VII.所选式(I)化合物的合成。
方案VIII.所选式(II)化合物的合成。
方案IX.含有苯并-噻唑酮的所选式(I)化合物的合成。
方案X.所选式(I)化合物的合成。
亚硫酸氢盐加合物的不同合成途径：
实施例
以下实施例意欲说明且可用于进一步了解本发明的实施方式，并且不应解释为以任何方式限制本教导的范围。
实施例中所描述的化学反应可容易调适以制备本发明的许多其它化合物，并且认为制备本发明化合物的替代方法在本发明的范围内。例如，通过对本领域普通技术人员显而易见的修改，例如通过使用本领域中已知的除所述试剂之外的其它适合试剂，或通过对反应条件、试剂和起始物质进行常规修改，可成功地合成根据本发明的未举例说明化合物。替代地，将认为本文中所公开或本领域中已知的其它反应适用于制备本发明的其它化合物。
合成实施例
实施例S1：化合物A-1-a、A-1-b、A-1-c和A-1-d的合成
在0℃下，向1H-吲哚-2-甲酸(化合物101)(200g，1.24mol)和N-羟基丁二酰亚胺(157.1g，1.37mol)于二氯甲烷(2.5L)中的溶液中添加EDCI(286g，1.49mmol)。在室温下搅拌过夜之后，在减压下移除溶剂。将所得固体用去离子水打浆，并收集固体，并且在减压下干燥，得到呈淡棕色固体状的化合物102(310g，96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.49-7.35(m,3H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),2.92(s,4H)。
在室温下，向(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]-丙酸甲酯(化合物103)(500g，1748.24mmol)于MeOH(200mL)中的搅拌混合物中添加含4MHCl的1,4-二噁烷(2000mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。LCMS指示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈淡黄色固体状的(2S)-2-氨基-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酸甲酯盐酸盐(化合物104)(389g，1721mmol，98％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS＝[M+H]+:187.1。
在室温下，向(2S)-2-氨基-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酸甲酯盐酸盐(389g，1721mmol)(化合物104)和DIEA(866.162mL，5240.94mmol)于DCM(1800mL)和EtOH(500mL)中的搅拌混合物中添加(2R)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-甲基-戊酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(化合物105)(573.66g，1746.98mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。LCMS指示反应完成。将反应混合物依次用水(1.0L×2)、0.5M HCl(1.1L)、饱和NaHCO3(1L)和水(1L)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈淡黄色固体状的化合物106(700g，1752.23mmol，>99％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS＝[M+H]+:400.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(s,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),4.40-4.28(m,1H),3.94(dd,J＝15.1,8.1Hz,1H),3.74-3.52(m,3H),3.15(t,J＝8.8Hz,1H),3.06(dd,J＝16.4,9.2Hz,1H),2.33(t,J＝9.2Hz,1H),2.14-2.00(m,2H),1.68-1.51(m,3H),1.42-1.34(m,11H),0.87(dd,J＝11.4,6.6Hz,6H)。
将(2S)-2-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-甲基戊酰胺基]-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酸甲酯(化合物106)(590g，1476.88mmol)于HCl/二噁烷(3L)中的混合物在室温下搅拌2小时。LC-MS指示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的化合物107(490g，99％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS＝[M+H]+:300.2。
在室温下，向(S)-2-((S)-2-氨基-4-甲基戊酰胺基)-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯盐酸盐(化合物107)(418g，1235mmol)和TEA(519.020mL，3734.03mmol)于DMF(2500mL)中的搅拌混合物中添加1H-吲哚-2-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(化合物102)(353g，1369.15mmol)。将反应混合物搅拌1.5小时。LCMS指示反应完成。将EtOAc(6L)添加至反应混合物中，接着用盐水(6L×6)洗涤。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。获得呈灰白色固体状的化合物A-1-a(414g，Y：76％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS＝[M+H]+:443.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),8.54(t,J＝12.2Hz,1H),8.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.24(t,J＝10.3Hz,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),4.65-4.50(m,1H),4.44-4.28(m,1H),3.72-3.55(s,3H),3.19-3.06(m,2H),2.36(ddd,J＝13.8,10.3,4.0Hz,1H),2.16-2.03(m,2H),1.79-1.49(m,5H),0.92(dt,J＝14.4,7.2Hz,6H)。
在0℃下，向(S)-2-((S)-2-(1H-吲哚-2-甲酰胺基)-4-甲基戊酰胺基)-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯(化合物A-1-a)(500g，1131mmol)于THF(20L)中的搅拌溶液中逐份添加LiBH4(74g，3393mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌4小时。反应完成(通过LCMS监测)之后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，直至不再形成气体为止。用盐水(5L×4)洗涤混合物，将有机层收集起来，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得残余物通过二氧化硅柱色谱法(DCM:MeOH＝15:1)纯化，得到呈白色固体状的所需产物化合物A-1-b(310g，66％)。LCMS＝[M+H]+:415.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),8.39(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(d,J＝9.0Hz,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(s,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.26(d,J＝1.4Hz,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),4.67(t,J＝5.6Hz,1H),4.50(td,J＝9.7,5.0Hz,1H),3.80(s,1H),3.40-3.28(m,1H),3.28-3.20(m,1H),3.15-2.99(m,2H),2.33-2.20(m,1H),2.12(dt,J＝17.8,9.4Hz,1H),1.86-1.75(m,1H),1.75-1.64(m,2H),1.56(ddd,J＝19.3,9.6,6.9Hz,2H),1.45-1.35(m,1H),0.91(dd,J＝15.6,6.3Hz,6H)。
在室温下，向N-((S)-1-(((S)-1-羟基-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物A-1-b)(8.3g，20mmol)于DMSO(60mL)中的搅拌溶液中添加2-碘氧基苯甲酸(IBX)(11.2g，40mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌18小时，并且LCMS指示反应完成。将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释并过滤。用盐水和饱和NaHCO3水溶液的混合物(1:1至5:1，200mL×5)洗涤滤液。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，过滤并在室温下浓缩，得到粗产物。添加THF(40mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将所得固体收集并在真空下干燥，得到呈白色固体状的所需产物N-((S)-4-甲基-1-氧代-1-(((S)-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)-丙-2-基)氨基)戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物A-1-c)(2.5g，31％)。LCMS＝[M+H]+:413.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(s,1H),9.49(s,1H),8.64(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.14-7.05(m,2H),7.01(s,1H),6.34(s,1H),4.90(s,1H),4.34(s,1H),3.27-3.22(m,2H),2.43(s,1H),2.30(s,1H),2.01-1.96(m,1H),1.94-1.91(m,1H)1.88-1.65(m,4H),1.00-0.98(m,6H)。
在室温下，向N-((S)-4-甲基-1-氧代-1-(((S)-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)氨基)戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物A-1-c)(31g，75.25mmol)于EtOAc(300mL)中的搅拌溶液中添加NaHSO3(27.56mg，72.73mmol)于水(100mL)中的溶液。将反应混合物在50℃下加热3小时。反应完成(通过LCMS监测)之后，将有机层分离并移除。将水层用EtOAc(100mL×5)洗涤，浓缩以移除剩余EtOAc，随后冻干，得到呈灰白色固体状的所需产物(2S)-2-((S)-2-(1H-吲哚-2-甲酰胺基)-4-甲基戊酰胺基)-1-羟基-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙烷-1-磺酸钠(化合物A-1-d)(32g，85％)。LCMS＝[M-Na+2H]+:495.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),8.45(dd,J＝20.7,8.2Hz,1H),7.72(dd,J＝48.9,9.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.50-7.38(m,2H),7.25(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),5.43(dd,J＝50.7,5.9Hz,1H),4.57-4.41(m,1H),4.33-4.03(m,1H),4.01-3.82(m,1H),3.19-2.92(m,2H),2.29-2.08(m,2H),2.06-1.90(m,1H),1.83-1.51(m,5H),1.00-0.83(m,6H)。
实施例S2：化合物A-1-e和A-1-f的合成
向(2S)-2-[(2S)-2-[(1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-4-甲基戊酰胺基]-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酸甲酯(化合物A-1-a)(150mg，0.34mmol)于THF(3.5mL)和H2O(3.5mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(0.01mL，0.68mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成(通过TLC监测)之后，将反应混合物的pH值用柠檬酸调节至约3至4。将所得混合物用DCM(20mL×2)萃取并用盐水(5mL)洗涤。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。随后，在减压下移除溶剂，得到呈灰白色固体状的化合物A-1-e，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS＝[M+H]+:429.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),11.57(s,1H),8.43-8.40(m,2H),7.62(d,J＝8Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(s,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),4.60-4.54(m,1H),4.31-4.25(m,1H),3.15-3.05(m,2H),2.37-2.29(m,1H),2.16-2.02(m,2H),1.78-1.53(m,5H),0.94-0.89(m,6H)。
在室温下，向(2S)-2-[(2S)-2-[(1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-4-甲基戊酰胺基]-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酸(化合物A-1-e)(110mg，0.26mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加NH4Cl(68mg，1.28mmol)、HATU(146mg，0.39mmol)和DIEA(0.129mL，0.78mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成(通过TLC监测)之后，用EtOAc(50mL×3)萃取反应混合物，将有机层分离，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下移除溶剂。使用制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化所得粗产物，得到呈灰白色固体状的化合物108(40mg，0.09mmol，36.45％)。LCMS＝[M+H]+:428.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),8.47(d,J＝8Hz,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.63-7.60(m,2H),8.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(s,1H),7.25(d,J＝1.2Hz,1H),7.20-7.17(m,1H),7.05-7.02(m,2H),4.54-4.49(m,1H),4.31-4.25(m,1H),3.14-3.03(m,2H),2.33-2.26(m,1H),2.18-2.09(m,1H),2.04-1.97(m,1H),1.74-1.48(m,5H),1.01-0.83(m,6H)。
在室温下，向N-((S)-1-(((S)-1-氨基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物108)(30mg，0.070mmol)于DMF(0.5mL)中的搅拌溶液中添加2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(20mg，0.105mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并在完成后(通过LCMS监测)进行浓缩。通过制备型HPLC纯化粗材料，得到呈灰白色固体状的化合物A-1-f(2mg，7％)。LCMS＝[M+H]+:410.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.64(s,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.28-7.25(m,2H),7.14(t,J＝6.9Hz,1H),6.98(d,J＝9.7Hz,1H),6.72(d,J＝8.2Hz,1H),6.22(d,J＝8.2Hz,1H),5.03-4.95(m,1H),4.85-4.80(m,1H),2.84-2.80(m,2H),1.90-1.88(m,1H),1.80-1.76(m,2H),1.36-1.19(m,5H),0.99(d,J＝5.8Hz,6H)。
实施例S3：化合物A-1-g的合成
在-78℃和N2下，在搅拌下将二异丙氨基锂(LDA)于THF中的溶液(14.124mL，28.25mmol)逐滴添加至(2S)-2-[(2S)-2-[(1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-4-甲基戊酰胺基]-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酸甲酯(化合物A-1-a)(500mg，1.13mmol)和氯碘甲烷(0.850mL，11.30mmol)于THF(3mL)中的溶液中。使混合物逐渐升温至室温并在N2下持续搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，并在减压下移除溶剂，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(ACN/水(0.1％FA))进一步纯化，得到呈灰白色固体状的化合物A-1-g(96mg，0.21mmol，18.43％)。LCMS＝[M+H]+:461.2。HPLC＝95％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),8.65(d,J＝7.7Hz,1H),8.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.67-7.59(m,2H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.27(d,J＝1.4Hz,1H),7.22-7.14(m,1H),7.03(dd,J＝11.0,4.0Hz,1H),4.61(t,J＝9.4Hz,2H),4.54-4.40(m,2H),3.18-3.04(m,2H),2.27-2.28(m,1H),2.31-2.28(m,1H),2.15-2.05(m,1H),1.77-1.68(m,2H),1.67-1.53(m,3H),0.95(d,J＝6.2Hz,3H),0.90(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例S4：化合物A-1-h的合成
向(2S)-N-[(2S)-4-氯-3-氧代-1-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丁-2-基]-2-[(1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-4-甲基戊酰胺(化合物A-1-g)(454mg，0.98mmol)和2-氧代-2-苯基-乙酸(0.139mL，1.28mmol)于DMF(9mL)中的溶液中添加CsF(342.06mg，2.27mmol)。在N2下，将反应混合物在65℃下搅拌2小时。LCMC指示反应完成。将反应混合物用EtOAc(60mL)稀释并用盐水(30mL×2)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。将所得残余物通过反相柱色谱法(ACN/水(0.1％FA)60/40至70/30)纯化，得到呈棕色固体状的化合物109(150mg，0.26mmol，26.5％)。LCMS＝[M+H]+:575.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),8.70(d,J＝7.9Hz,1H),8.53(d,J＝7.6Hz,1H),8.21-8.03(m,2H),7.82(t,J＝7.4Hz,1H),7.74-7.54(m,3H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(s,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),5.28(q,J＝17.1Hz,2H),4.73-4.32(m,2H),3.21-3.00(m,2H),2.42-2.26(m,1H),2.22-1.98(m,2H),1.87-1.45(m,5H),1.06-0.81(m,6H)。
向2-氧代-2-苯乙酸(3S)-3-[(2S)-2-[(1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-4-甲基戊酰胺基]-2-氧代-4-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丁酯(化合物109)(210mg，0.37mmol)于MeOH(8mL)中的溶液中添加NaHCO3(6.14mg，0.07mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。LCMS指示反应完成。将反应混合物用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机层合并，并用盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物A-1-h(38.79mg，0.09mmol，23.99％)。LCMS＝[M+H]+:443.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),8.74-8.21(m,2H),7.70-7.47(m,2H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(s,1H),7.18(t,J＝7.2Hz,1H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),5.02(d,J＝5.9Hz,1H),4.67-4.36(m,2H),4.32-4.20(m,1H),4.19-4.09(m,1H),3.22-2.91(m,2H),2.37-2.21(m,1H),2.17-2.01(m,1H),2.00-1.85(m,1H),1.79-1.46(m,5H),0.96-0.89(m,6H)。
实施例S5：化合物A-1-i的合成
将N-((S)-4-甲基-1-氧代-1-(((S)-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)氨基)-戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物A-1-c)(1g，2.42mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(46mg，0.24mmol)于MeOH(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物A-1-i(300mg，0.65mmol，27.03％)。LCMS＝[M+Na]+:482.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝9.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.26(d,J＝1.4Hz,1H),7.18-7.15(m,1H),7.08-6.97(m,1H),4.54-4.43(m,1H),4.19(d,J＝5.8Hz,1H),4.01-3.86(m,1H),3.29(s,3H),3.24(s,3H),3.12-2.98(m,2H),2.29-2.19(m,1H),2.15-2.05(m,1H),1.89-1.81(m,1H),1.78-1.62(m,2H),1.60-1.45(m,2H),1.40-1.27(m,1H),0.99-0.84(m,6H)。
实施例S6：化合物A-1-j的合成
化合物A-1-j的合成与化合物A-1-d的合成相同。用乙酸乙酯(5mL×5)洗涤水层。在移除剩余有机溶剂之后，将残余物冻干，得到化合物A-1-j(50mg，49.91％)。LCMS＝[M-Na+2H]+:495.2,HPLC:81.36％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.58(s,1H),8.64-8.30(m,1H),7.97-7.56(m,2H),7.49-7.38(m,2H),7.28-7.21(m,1H),7.21-7.13(m,1H),7.06-6.96(m,1H),5.76-5.25(m,1H),4.62-4.38(m,1H),4.31-3.86(m,2H),3.18-3.09(m,1H),3.07-2.95(m,1H),2.22-1.91(m,3H),1.77-1.49(m,5H),0.97-0.80(m,6H)。
实施例S7：化合物B-2-a、A-2-a、A-2-b和A-2-c的合成
在0℃下，向化合物110(5g，16.40mmol)于无水DMF(40mL)中的溶液中依序添加HATU(5.7g，15.03mmol)和DIEA(8.3mL，50.15mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，接着添加化合物104(3.65g，16.40mmol，1.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。LCMS指示反应完成。将反应混合物用EtOAc稀释，用水、1M HCl、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(EtOAc:己烷＝1:5)纯化，得到呈白色固体状的化合物B-2-a(5.3g，68.4％)。LCMS＝[M+H]+:474.5。
在氢气气氛下，将化合物B-2-a(3.0g)于MeOH(30mL)中的溶液和Pd/C(300mg)在室温下搅拌3小时。LCMS指示反应完成。在催化剂过滤之后，在减压下移除溶剂，得到呈灰白色固体状的化合物111(2.0g)。LCMS＝[M+H]+:340.3
在0℃下，向化合物101(0.95g，5.90mmol)于无水DMF(20mL)中的溶液中依序添加HATU(3.36g，8.84mmol)和DIEA(3mL，17.68mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。向溶液中添加化合物111(2.0g，5.90mmol，1.0当量)，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。LCMS指示反应完成。将反应混合物用EtOAc稀释，用水、1M HCl、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(EtOAc:己烷＝1:5)纯化，得到呈白色固体状的化合物A-2-a(2.7g，94.7％)。LCMS＝[M+H]+:483.5
在氮气气氛下，在0℃下向化合物A-2-a(2.7g，5.60mmol)于THF(40mL)中的搅拌溶液中逐份添加LiBH4(2.0M于THF中，8.4mL，16.80mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，随后使其升温并在室温下再搅拌2小时。通过在冰浴冷却的同时，逐滴添加1.0M HCl来淬灭反应。将所得混合物用EtOAc和H2O稀释。将有机层分离，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物用柱色谱法(5％MeOH于CH2Cl2溶液中作为洗脱剂)纯化，得到呈白色固体状的化合物A-2-b(2.0g，78.7％)。LCMS＝[M+H]+:455.4。
在0℃下，向A-2-b(2.0g，4.40mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(3.73g，8.80mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，接着使其升温至室温，并且再搅拌2小时。LCMS指示反应完成。在0℃下，用含有10％Na2S2O3的饱和NaHCO3溶液淬灭反应。将混合物用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物用柱色谱法纯化，得到呈白色固体状的化合物A-2-c(25mg，1.2％)。LCMS＝[M+H]+:453.6。
实施例S8：化合物A-3-a和A-3-b的合成
向含有(S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基戊酰胺基)-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯(化合物106)(10g，25.03mmol)的烧瓶中添加氨(300mL)。将反应混合物放置于高压釜反应器中并在50℃下搅拌过夜。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物在减压下浓缩，得到呈白色固体状的粗化合物112(10.5g，27.31mmol，109.11％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS＝[M+H]+:385.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.28(s,1H),7.03(s,1H),6.98(d,J＝7.7Hz,1H),4.33-4.22(m,1H),3.96-3.86(m,1H),3.22-2.99(m,2H),2.32-2.09(m,2H),2.05-1.95(m,1H),1.72-1.56(m,2H),1.54-1.46(m,1H),1.45-1.32(m,11H),0.91-0.76(m,6H)。
向((S)-1-(((S)-1-氨基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物112)(5g，13.00mmol)于EtOAc(20mL)中的溶液中添加含4M HCl的EtOAc(50mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。LCMS指示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈白色固体状的化合物113(3.96g，12.34mmol，94.96％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS＝[M+H]+:285.0。
向4-氟-1H-吲哚-2-甲酸(化合物114)(180mg，1.00mmol)于DMF(4mL)中的搅拌溶液中添加(2S)-2-氨基-N-[(1S)-1-氨甲酰基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]-4-甲基戊-酰胺盐酸盐(化合物113)(385mg，1.21mmol)、HATU(573mg，1.51mmol)和DIEA(0.6mL，4.02mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌1小时。LCMC指示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩，并将所得残余物通过反相柱色谱法(0.5％FA/ACN)纯化，得到呈灰白色固体状的化合物115(90mg，0.20mmol，20.11％)。LCMS＝[M+H]+:446.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),8.57(d,J＝7.8Hz,1H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(s,1H),7.37(s,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,2H),7.16(s,1H),7.04(s,1H),6.81(s,1H),4.57-4.44(m,1H),4.33-4.22(m,1H),3.17-3.02(m,2H),2.37-2.19(m,1H),2.20-2.08(m,1H),2.07-1.96(m,1H),1.78-1.45(m,5H),0.93(d,J＝6.1Hz,3H),0.89(d,J＝6.2Hz,3H)。
向(2S)-N-[(1S)-1-氨甲酰基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]-2-[(4-氟-1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-4-甲基戊酰胺(化合物115)(2.45g，5.5mmol)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加伯格斯试剂(Burgess reagent)(2.62g，11mmol)。在N2下，将溶液在室温下搅拌3小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物用DCM稀释并用水洗涤。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。接着，将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的化合物A-3-a(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]-2-[(4-氟-1H-吲哚-2-基)-甲酰胺基]-4-甲基戊酰胺(1.08g，45％)和第二异构体(A-3-b)(51.6mg，2.2％)。LCMS＝[M+H]+:428.2。A-3-a 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),8.93(d,J＝7.9Hz,1H),8.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.39(s,1H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),7.16(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),6.82(dd,J＝10.6,7.7Hz,1H),5.03-4.93(m,1H),4.53-4.43(m,1H),3.19-3.06(m,2H),2.42-2.30(m,1H),2.20-2.07(m,2H),1.86-1.77(m,1H),1.77-1.66(m,3H),1.60-1.49(m,1H),0.95(d,J＝6.3Hz,3H),0.90(d,J＝6.3Hz,3H)。
第二异构体(A-3-b)：LCMS＝[M+H]+:428.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.52(d,J＝8.2Hz,1H),8.43(s,1H),8.10(t,J＝5.6Hz,1H),7.38(d,J＝1.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.2Hz,1H),7.19-7.10(m,1H),6.81(dd,J＝10.6,7.8Hz,1H),4.64-4.54(m,1H),4.53-4.43(m,1H),3.28-3.04(m,2H),2.78-2.60(m,1H),2.36-2.19(m,1H),2.02-1.79(m,2H),1.76-1.59(m,2H),1.59-1.38(m,2H),0.90(dd,J＝15.8,6.3Hz,6H)。
实施例S9：化合物A-3-c的合成
向4-氟-1H-吲哚-2-甲酸(化合物113)(2g，11.16mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加2-[(2S)-2-氨基-4-甲基戊酰胺基]-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯(化合物107)(3.34g，11.16mmol)、HATU(6.37g，16.75mmol)和DIEA(7.380mL，44.66mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。LCMS指示反应完成。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的化合物116(3.62g，7.86mmol，70.41％)。LCMS＝[M+H]+:461.0。
向2-[(2S)-2-[(4-氟-1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-4-甲基戊酰胺基]-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯(化合物116)(1.44g，3.13mmol)(16)于THF(10mL)中的溶液中添加LiBH4(0.27g，12.51mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。LCMS指示反应完成。用水淬灭反应，用EtOAc萃取。浓缩有机相，并将残余物通过柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1至15:1)纯化，得到呈白色固体状的化合物117(1.1g，2.54mmol，81.48％)。LCMS＝[M+H]+:433.1。
向(2S)-2-[(4-氟-1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-N-[1-羟基-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基]-4-甲基戊酰胺(化合物117)(500mg，1.16mmol)于DMSO(1.5mL)中的溶液中添加EtOAc(3mL)和IBX(647.45mg，2.31mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌过夜。LCMS指示反应完成。将反应混合物用EtOAc稀释，接着过滤。将滤液用饱和Na2S2O3水溶液淬灭，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机相分离，在减压下浓缩，随后通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物A-3-c(14mg，0.03mmol，2.80％)。LCMS＝[M+H]+:431.2,HPLC:97.65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(s,1H),9.52(s,1H),8.69(d,1H),7.22-7.15(m,2H),7.13-7.02(m,2H),6.82-6.73(m,1H),6.18(s,1H),4.97-4.80(m,1H),4.45-4.27(m,1H),3.39-3.15(m,2H),2.55-2.41(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.05-1.91(m,2H),1.89-1.71(m,4H),0.99(d,J＝3.8Hz,6H)。
实施例S10：化合物A-3-d的合成
在-78℃下，向(2S)-2-[(2S)-2-[(4-氟-1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-4-甲基戊酰胺基]-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酸甲酯(化合物116)(300mg，0.65mmol)和氯碘甲烷(0.48mL，6.51mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加LDA(4mL，30.25mmol，2M于THF中)。在N2下，将反应混合物在-78℃下搅拌3小时。LCMS指示反应完成。将反应混合物用NH4Cl(50ml)淬灭并用EtOAc(60ml×3)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩。将所得粗材料通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的化合物A-3-d(33.79mg，0.07mmol，10.83％)。LCMS＝[M+H]+:479.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),8.69-8.57(m,2H),7.65(s,1H),7.39(d,J＝1.5Hz,1H),7.25(s,1H),7.16(d,J＝5.4Hz,1H),6.81(s,1H),4.59(d,J＝1.3Hz,2H),4.54-4.40(m,2H),3.18-3.03(m,2H),2.35-2.22(m,1H),2.14-1.92(m,2H),1.78-1.52(m,5H),0.95(d,J＝6.2Hz,3H),0.90(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例S11：化合物A-3-e的合成
向(2S)-N-[(2S)-4-氯-3-氧代-1-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丁-2-基]-2-[(4-氟-1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-4-甲基戊酰胺(化合物A-3-d)(120mg，0.25mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加2-氧代-2-苯乙酸(0.035mL，0.33mmol)和CsF(87.02mg，0.58mmol)。在N2下，将反应混合物在65℃下搅拌4小时。LCMS指示反应完成。过滤反应混合物。将滤液在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的化合物118(67mg，0.11mmol，45.12％)。LCMS＝[M+H]+:593.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),8.72(d,J＝7.7Hz,1H),8.64(d,J＝7.4Hz,1H),8.12-8.07(m,2H),7.83(t,J＝7.4Hz,1H),7.70-7.62(m,3H),7.41(s,1H),7.27(d,J＝8.3Hz,1H),7.20-7.12(m,1H),6.82(dd,J＝10.5,7.7Hz,1H),5.28(s,2H),4.58-4.48(m,2H),3.18-3.07(m,2H),2.38-2.30(m,1H),2.15-2.03(m,2H),1.80-1.60(m,5H),0.97(d,J＝6.3Hz,3H),0.92(d,J＝6.3Hz,3H)。
向2-氧代-2-苯乙酸(3S)-3-[(2S)-2-[(4-氟-1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-4-甲基戊酰胺基]-2-氧代-4-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丁酯(化合物118)(100mg，0.17mmol)于MeOH(4mL)中的搅拌溶液中添加NaHCO3(2mg，0.02mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈灰白色固体状的化合物A-3-e(2S)-2-[(4-氟-1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-N-[(2S)-4-羟基-3-氧代-1-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丁-2-基]-4-甲基戊酰胺(42.43mg，0.09mmol，54.60％)。LCMS＝[M+H]+:461.2。1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.93(s,1H),8.57(d,J＝7.9Hz,1H),8.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(s,1H),7.39(s,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.19-7.11(m,1H),6.85-6.77(m,1H),5.06(s,1H),4.57-4.40(m,2H),4.30-4.09(m,2H),3.16-3.05(m,2H),2.34-2.29(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.78-1.58(m,5H),0.95(d,J＝5.9Hz,3H),0.90(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例S12：化合物A-4-a的合成
在室温下，向(S)-2-((S)-2-氨基-4-甲基戊酰胺基)-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯盐酸盐(化合物107)(3.35g，10mmol)和DIEA(3.87g，30mmol)于DMF(20mL)中的搅拌混合物中添加4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(化合物119)(1.75g，10mmol)和HATU(4.57g，12mmol)。将反应混合物搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机层合并，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将所得残余物用柱色谱法(PE/EA＝1:1)纯化，得到呈灰白色固体状的化合物120(3g；65.6％)。LCMS＝[M+H]+:457.0。
在0℃下，向(S)-2-((S)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺基)-戊酰胺基)-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯(1.0g，2.18mmol)化合物120于THF(30mL)中的搅拌溶液中添加LiBH4(145mg，6.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，直至不再形成气体。过滤固体。将滤液用EtOAc(100mL×3)萃取并用水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下移除溶剂。将所得残余物通过柱色谱法(DCM:MeOH＝15:1)纯化，得到呈白色固体状的化合物121(600mg，64％)。LCMS＝[M+H]+:429.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.9Hz,1H),7.57(s,1H),7.38(s,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝7.0Hz,1H),4.73(t,J＝5.5Hz,1H),4.61-4.47(m,1H),3.87(s,1H),3.37-3.26(m,2H),3.22-3.04(m,2H),2.56(s,3H),2.38-2.12(m,2H),1.88-1.81(m,1H),1.78-1.70(m,2H),1.64-1.53(m,2H),1.49-1.37(m,1H),0.97(dd,J＝16.0,6.2Hz,6H)。
向N-((S)-1-(((S)-1-羟基-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物121)(150mg，0.35mmol)于DMSO(5mL)中的搅拌混合物中添加IBX(196.03mg，0.70mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌过夜。LCMS指示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩，并将所得残余物通过制备型HPLC(ACN/水(0.1％FA))纯化，得到化合物A-4-a。LCMS＝[M+H]+:427.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),9.43(s,1H),8.63-8.32(m,1H),7.66-7.53(m,1H),7.48(s,1H),7.33(d,J＝10.7Hz,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),7.07(t,J＝7.7Hz,1H),6.83(d,J＝7.0Hz,1H),5.78-5.63(m,1H),4.74-4.66(m,0.5H),4.61-4.48(m,1H),3.79-3.64(m,0.5H),3.18-2.98(m,2H),2.50(s,3H),2.36-2.08(m,2H),1.96-1.34(m,6H),1.03-0.85(m,6H)。
实施例S13：化合物A-4-b的合成
向含有N-[(1S)-1-{[(1S)-1-氨甲酰基-2-(2-氧代吡咯烷-3-基)乙基]-氨甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酸叔丁酯(化合物112)(500mg，1.30mmol)的烧瓶中添加DCM(5mL)，接着添加TFA(1.5mL，20.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下移除DCM，得到呈黄色油状的粗化合物122(510mg，99％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS＝[M+H]+:285.2。
向4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(化合物119)(175mg，1.00mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(570mg，1.50mmol)、DIEA(0.660mL，3.99mmol)和(2S)-2-氨基-N-[(1S)-1-氨甲酰基-2-(2-氧代吡咯烷-3-基)乙基]-4-甲基戊酰胺TFA盐(化合物122)(粗物质，510mg，1.30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。LCMS指示反应完成。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物123(356mg，0.81mmol，67.43％)。LCMS＝[M+H]+:442.1。
在0℃下，向(2S)-N-[(1S)-1-氨甲酰基-2-(2-氧代吡咯烷-3-基)乙基]-4-甲基-2-[(4-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]戊酰胺(化合物123)(356mg，0.81mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加伯格斯试剂(0.373mL，2.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。LCMS指示反应完成。在减压下浓缩反应混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物A-4-b(30mg，0.07mmol，8.79％)。LCMS＝[M+H]+:424.2；HPLC:99.71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.67(s,1H),8.74(s,1H),7.25-7.24(m,1H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),6.96-6.83(m,3H),6.25(s,1H),4.91-4.74(m,2H),3.37-3.17(m,2H),2.48(s,3H),2.41-2.29(m,2H),2.03-1.90(m,1H),1.86-1.76(m,5H),1.09-0.92(m,6H)。
实施例S14：化合物A-4-c的合成
在-78℃下，向(2R)-2-[(2S)-4-甲基-2-[(4-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]戊酰胺基]-3-[(3R)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酸甲酯(化合物120)(300mg，0.66mmol)和氯碘甲烷(1.16g，6,6mmol)于THF(5mL)中的搅拌混合物中添加LDA(21mL，7mmol，2M于THF中)。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，接着用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物A-4-c(28.1mg，0.06mmol，9.00％)。LCMS＝[M+H]+:475.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),8.63(d,J＝7.7Hz,1H),8.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.34(s,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),7.07(t,J＝7.7Hz,1H),6.83(d,J＝7.0Hz,1H),4.59(s,2H),4.51-4.40(m,2H),3.21-3.03(m,2H),2,54(s,3H),2.35-2.20(m,1H),2.10(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.78-1.52(m,5H),0.96-0.88(m,6H)。
实施例S15：化合物A-4-d的合成
向(2S)-N-[(2S)-4-氯-3-氧代-1-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丁-2-基]-4-甲基-2-[(4-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]戊酰胺(化合物A-4-c)(200mg，0.42mmol)于DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加2-氧代-2-苯乙酸(0.060mL，0.55mmol)和CsF(146.23mg，0.97mmol)。在N2下，将反应混合物在65℃下搅拌4小时。反应完成(通过LCMS监测)之后，将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈棕色固体状的化合物124(85mg，0.14mmol，34.29％)。LCMS＝[M+H]+:589.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),8.93(d,J＝5.6Hz,1H),8.15(d,J＝7.3Hz,2H),7.67(t,J＝7.4Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,2H),7.27-7.25(m,1H),7.21-7.16(m,1H),6.99(s,1H),6.91(d,J＝7.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),5.20(d,J＝16.9Hz,1H),5.00(d,J＝16.9Hz,1H),4.85-4.78(m,1H),4.54-4.47(m,1H),3.36-3.23(m,2H),2.51(s,3H),2.48-2.40(m,1H),2.39-2.31(m,1H),2.13-2.03(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.89-1.66(m,4H),1.03(d,J＝4.9Hz,6H)。
向2-氧代-2-苯乙酸(3S)-3-[(2S)-4-甲基-2-[(4-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-戊酰胺基]-2-氧代-4-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丁酯(化合物124)(80mg，0.14mmol)于MeOH(3mL)中的搅拌溶液中添加NaHCO3(1.14mg，0.01mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(ACN/水(0.084％NH4HCO3))纯化，得到呈灰白色固体状的化合物A-4-d(22.97mg，0.05mmol，37.02％)。LCMS＝[M+H]+:457.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.73-9.48(m,1H),8.79-8.55(m,1H),7.29-7.26(m,1H),7.20-7.16(m,1H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.91(d,J＝6.9Hz,1H),6.25(br s,1H),4.81-4.73(m,1H),4.59-4.42(m,2H),4.41-4.31(m,1H),3.38-3.17(m,2H),2.52(s,3H),2.37-2.27(m,1H),2.17-1.99(m,6H),1.93-1.91(m,1H),1.01(d,J＝4.7Hz,6H)。
实施例S16：化合物A-4-e的合成
在室温下，向4-甲基-N-((S)-4-甲基-1-氧代-1-(((S)-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)氨基)戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物A-4-a)(2.0g，4.69mmol)于乙酸乙酯(13mL)和EtOH(8mL)中的搅拌溶液中添加NaHSO3(0.46mg，4.42mmol)于水(4.6mL)中的溶液。将反应混合物在50℃下搅拌3小时。反应完成(通过LCMS监测)之后，将有机层移除。将水层用乙酸乙酯(100mL×5)洗涤并浓缩以移除剩余溶剂。将残余物冻干，得到呈灰白色固体状的化合物A-4-e(2.0g，80.4％)。LCMS＝[M-Na+2H]+:509.4。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.57(d,J＝5.3Hz,1H),8.46(dd,J＝24.4,8.0Hz,1H),7.71(dd,J＝58.5,9.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.32(d,J＝9.6Hz,1H),7.23(d,J＝7.9Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.83(d,J＝6.7Hz,1H),5.42(d,J＝40.7Hz,1H),4.48(d,J＝32.9Hz,1H),4.26(t,J＝9.8Hz,0.5H),4.03(dd,J＝12.3,5.5Hz,0.5H),3.95(s,0.5H),3.84(s,0.5H),3.35(s,3H),3.14-2.99(m,2H),2.22-2.09(m,2H),1.95(dd,J＝25.4,11.7Hz,2H),1.82-1.52(m,6H),0.90(d,J＝18.6Hz,6H)。
实施例S17：化合物A-5-a的合成
向(2S)-2-[(2S)-2-氨基-4-甲基戊酰胺基]-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酸甲酯(化合物107)(500mg，1.67mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(化合物125)(320mg，1.67mmol)、HATU(952mg，2.51mmol)和DIEA(1.104mL，6.68mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌1小时。LCMS指示反应完成。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层分离并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的化合物126(560mg，1.19mmol，70.96％)。LCMS＝[M+H]+:473.0。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),8.44(dd,J＝64.4,7.9Hz,2H),7.64(s,1H),7.35(s,1H),7.13-6.97(m,2H),6.51(d,J＝7.6Hz,1H),4.59-4.30(m,2H),3.88(s,3H),3.62(s,3H),3.20-3.02(m,2H),2.41-2.27(m,1H),2.18-2.02(m,2H),1.77-1.49(m,5H),0.96-0.86(m,6H)。
在N2下，在0℃下向(2S)-2-[(2S)-2-[(4-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酰胺基]-4-甲基戊酰胺基]-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酸甲酯(化合物126)(290mg，0.61mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加LiBH4(53mg，2.45mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。LCMS指示反应完成。将反应混合物用水淬灭并过滤出固体。将滤液用EtOAc(60mL×3)萃取，将合并的有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的粗化合物127(230mg，0.52mmol，84.31％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS＝[M+H]+:445.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.9Hz,1H),7.51(s,1H),7.34(s,1H),7.09(t,J＝7.9Hz,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),6.50(d,J＝7.5Hz,1H),4.66(t,J＝5.5Hz,1H),4.47(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),3.89(s,3H),3.83-3.77(m,1H),3.39-3.34(m,1H),3.28-3.20(m,1H),3.16-2.99(m,2H),2.33-2.07(m,2H),1.87-1.75(m,1H),1.74-1.62(m,2H),1.62-1.47(m,2H),1.46-1.32(m,1H),0.96-0.84(m,6H)。
向(2S)-N-[(2S)-1-羟基-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙-2-基]-2-[(4-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-4-甲基戊酰胺(化合物127)(400mg，1.80mmol)于DMSO(2mL)和EtOAc(6mL)中的搅拌溶液中添加IBX(503mg，1.80mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌16小时。LCMS指示反应完成。将反应混合物过滤，并将滤液用EtOAc稀释，并用NaCl和Na2S2O3(10:1)的混合物、NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层分离并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(ACN/水(0.084％NH4HCO3))纯化，得到呈灰白色固体状的化合物A-5-a(20.81mg，0.05mmol，2.61％)。LCMS＝[M+H]+:443.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.55-9.39(m,2H),8.57(s,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),7.13(s,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(s,1H),6.50(d,J＝7.8Hz,1H),6.12-5.94(m,1H),4.89-4.81(m,1H),4.38-4.30(m,1H),3.94(s,3H),3.39-3.19(m,2H),2.57-2.42(m,1H),2.40-2.25(m,1H),1.99-1.91(m,2H),1.85-1.77(m,4H),1.00(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例S18：化合物A-5-b的合成
向4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(化合物125)(191mg，1.00mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加(2S)-2-氨基-N-[(1S)-1-氨甲酰基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]-4-甲基戊酰胺(化合物113)(341mg，1.20mmol)、HATU(570mg，1.50mmol)和DIEA(0.660mL，4.00mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌1小时。LCMS指示反应完成。将反应混合物用EtOAc稀释，将有机层分离，用盐水洗涤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(ACN/水(0.5％FA))纯化，得到呈黄色固体状的化合物128(200mg，0.44mmol，43.76％)。LCMS＝[M+H]+:458.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),8.41(d,J＝7.9Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.59(s,1H),7.35(d,J＝1.7Hz,1H),7.29(s,1H),7.09-7.04(m,J＝19.6,8.2Hz,3H),6.51(d,J＝7.7Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),4.31-4.24(m,1H),3.88(s,3H),3.16-2.99(m,2H),2.35-2.19(m,1H),2.19-2.06(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.74-1.61(m,3H),1.60-1.46(m,2H),0.93(d,J＝6.2Hz,3H),0.88(d,J＝6.3Hz,3H)。
向(2S)-N-[(1S)-1-氨甲酰基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]-2-[(4-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-4-甲基戊酰胺(化合物128)(100mg，0.22mmol)于DCM(6mL)中的搅拌溶液中添加伯格斯试剂(260mg，0.55mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌3小时。LCMS指示反应完成。将混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的化合物A-5-b(26.35mg，0.06mmol，27.43％)。LCMS＝[M+H]+:440.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),8.90(d,J＝8.1Hz,1H),8.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.70(s,1H),7.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),6.51(d,J＝7.6Hz,1H),5.01-4.93(m,1H),4.48-4.41(m,1H),3.89(s,3H),3.18-3.07(m,2H),2.40-2.30(m,1H),2.19-2.07(m,2H),1.84-1.77(m,1H),1.77-1.65(m,3H),1.57-1.48(m,1H),0.96-0.87(m,6H)。
实施例S19：化合物A-5-c的合成
在N2下，在-78℃下向(2S)-2-[(2S)-2-[(4-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-4-甲基戊酰胺基]-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酸甲酯(化合物126)(300mg，0.63mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加氯碘甲烷(0.5mL，6.35mmol)和LDA(2M于THF中，2.1mL，15.87mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，直至LCMS指示反应完成。将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥并在减压下移除溶剂。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的化合物A-5-c(44mg，0.09mmol，14.12％)。LCMS＝[M+H]+:491.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),8.60(d,J＝7.7Hz,1H),8.43(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(s,1H),7.36(s,1H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.51(d,J＝7.6Hz,1H),4.58(d,J＝2.3Hz,2H),4.49-4.42(m,2H),3.88(s,3H),3.18-3.04(m,2H),2.34-2.22(m,1H),2.17-2.04(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.77-1.65(m,3H),1.64-1.52(m,2H),0.94(d,J＝6.2Hz,3H),0.89(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例S20：化合物A-5-d的合成
向(2S)-N-[(2S)-4-氯-3-氧代-1-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丁-2-基]-2-[(4-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-4-甲基戊酰胺(化合物A-5-c)(200mg，0.41mmol)于DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加2-氧代-2-苯乙酸(0.1mL，0.53mmol)和CsF(142mg，0.94mmol)。在N2下，将反应混合物在65℃下搅拌4小时。LCMS指示反应完成。将混合物过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的化合物129(45mg，0.07mmol，18.27％)。LCMS＝[M+H]+:605.1。
向2-氧代-2-苯乙酸(3S)-3-[(2S)-2-[(4-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-4-甲基戊-酰胺基]-2-氧代-4-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丁酯(化合物129)(50mg，0.08mmol)于MeOH(1mL)中的搅拌溶液中添加NaHCO3(0.69mg，0.01mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(ACN/水(0.084％NH4HCO3))纯化，得到呈灰白色固体状的化合物A-5-d(12.79mg，0.03mmol，32.73％)。LCMS＝[M+H]+:473.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),8.43(dd,J＝14.8,8.1Hz,2H),7.62(s,1H),7.36(s,1H),7.12-7.06(m,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),6.50(d,J＝7.5Hz,1H),5.08(br s,1H),4.53-4.40(m,2H),4.31-4.19(m,1H),4.17-4.10(m,1H),3.88(s,3H),3.17-3.03(m,2H),2.35-2.24(m,1H),2.20-2.04(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.76-1.47(m,5H),0.97-0.86(m,6H)。
实施例S21：化合物B-1-a和B-1-b的合成
在0℃下，向化合物130(5g，19.2mmol)于无水DMF(50mL)中的溶液中依序添加化合物104(5.0g，19.2mmol，1.0当量)、HATU(11.0g，28.8mmol，1.5当量)和DIEA(5.0g，38.4mmol，2.0当量)。将反应混合物在0至5℃下搅拌30分钟。将混合物用EtOAc稀释并用水、1M HCl和饱和NaCl洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(EtOAc:己烷＝1:5)纯化，得到呈白色固体状的化合物B-1-a(5.2g，44.8％)。LCMS＝[M+H]+:434.5。
在氮气气氛下，在0℃下向化合物B-1-a(2.2g，5.1mmol)于THF(50mL)中的搅拌溶液中逐份添加LiBH4(2.0M于THF中，12.8mL，25.5mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，接着使其升温至室温，并且再搅拌2小时。将反应物在冰浴中冷却并通过逐滴添加1.0M HCl淬灭。将溶液用H2O稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到黄色油状残余物，其通过柱色谱法(5％MeOH/DCM作为洗脱剂)进一步纯化，得到呈白色固体状的化合物131(1.3g，61.9％)。LCMS＝[M+H]+:406.5。
向化合物131(1.3g，3.2mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(4.1g，9.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。LCMS指示反应完成。用含有10％Na2S2O3的饱和NaHCO3溶液淬灭反应并用DCM萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物用快速柱色谱法纯化，得到呈白色固体状的化合物B-1-b(700mg，53.8％)。LCMS＝[M+H]+:404.6。
实施例S22：化合物B-1-c的合成
在N2气氛下，在-70℃下向(S)-2-((S)-2-(((苯甲氧基)羰基)-氨基)-4-甲基戊酰胺基)-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯(化合物B-1-a)(300mg，0.69mmol)和氯碘甲烷(732mg，4.15mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2M于THF中，3.5mL，7mmol)。将反应混合物在-70℃下搅拌3小时，直至LCMS指示反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下移除溶剂。将所得残余物通过快速色谱法(20g SNAP二氧化硅柱，5％MeOH/DCM)纯化，并通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体状的化合物B-1-c(8mg，3％)。LCMS＝[M+H]+:452.2。纯度＝85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.24(m,5H),5.16-5.01(m,2H),4.70-4.54(m,1H),4.41(s,1H),4.30(s,1H),4.14(t,J＝7.6Hz,1H),3.62-3.46(m,1H),3.28-3.15(m,2H),2.54-2.42(m,1H),2.32(s,1H),2.30-2.13(m,1H),2.11-1.93(m,1H),1.89-1.63(m,3H),1.56(t,J＝7.3Hz,2H),1.01-0.88(m,6H)。
实施例S23：化合物B-1-d的合成
在N2气氛下，在0℃下向((S)-4-甲基-1-氧代-1-(((S)-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)氨基)戊-2-基)氨基甲酸苯甲酯(化合物B-1-b)(200mg，0.50mmol)于无水THF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加乙烯基溴化镁(1M于THF中，1.8mL，1.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。在通过LCMS指示反应完成后，使反应混合物升温至室温，用饱和NH4Cl(水溶液)稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过反相柱色谱法(C18，40g，20至35um，流动相60％ACN/水(0.1％FA水溶液))纯化，得到呈白色固体状的化合物132(50mg，23％产率)。LCMS＝[M+H]+:432.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.28(m,5H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),5.96(s,1H),5.88-5.72(m,1H),5.47-5.39(m,1H),5.31(t,J＝14.4Hz,1H),5.23-5.14(m,1H),5.14-5.03(m,2H),4.28-4.16(m,1H),4.16-4.09(m,1H),4.00(dd,J＝11.6,7.5Hz,1H),3.56(s,1H),3.36-3.20(m,2H),2.46-2.29(m,2H),2.13-2.00(m,1H),1.98-1.86(m,1H),1.83-1.80(m,1H),1.67-1.59(m,2H),1.52-1.44(m,1H),0.93(d,J＝6.2Hz,6H)。
将((2S)-1-(((2S)-3-羟基-1-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)戊-4-烯-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸苯甲酯化合物132(45mg，0.095mmol)和戴斯-马丁高碘烷(243mg，0.573mmol)于DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。在通过LCMS指示反应完成后，将反应混合物用DCM稀释并用饱和Na2S2O3(水溶液)、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。收集有机层，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型TLC板(DCM:MeOH＝30:1)纯化，得到呈白色固体状的化合物B-1-d(12mg，27％产率)。LCMS＝[M+H]+:430.1。纯度＝95％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝6.7Hz,1H),7.26(s,5H),6.51-6.40(m,1H),6.33(d,J＝17.2Hz,1H),6.25(s,1H),5.77(d,J＝10.1Hz,1H),5.42(d,J＝8.1Hz,1H),5.03(s,2H),4.72-4.54(m,1H),4.30-4.07(m,1H),3.22(d,J＝7.8Hz,2H),2.41-2.24(m,2H),2.07-1.94(m,1H),1.79-1.68(m,2H),1.60-1.58(m,2H),1.49-1.38(m,1H),0.88(d,J＝5.1Hz,6H)。
实施例S24：化合物B-1-e的合成
在N2下，在0℃下向(2S)-2-[(2S)-2-{[(苯甲氧基)羰基]氨基}-4-甲基戊-酰胺基]-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酸甲酯(化合物B-1-a)(400mg，0.92mmol)于THF(10ml)中的搅拌溶液中缓慢添加LiOH(44mg，1.85mmol)的H2O(12mL)。将反应混合物在室温下搅拌40分钟。将水相分离，用柠檬酸将pH值调节至约3至4，随后用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到呈黄色油状的粗化合物133(320mg，0.76mmol，82.67％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS＝[M+H]+:419.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝6.6Hz,1H),7.31-7.26(m,5H),6.44(br s,1H),5.54(d,J＝8.2Hz,1H),5.13-5.03(m,2H),4.55(br s,1H),4.29(d,J＝4.7Hz,1H),3.40-3.28(m,2H),2.55-2.46(m,1H),2.35(s,1H),2.24-2.11(m,1H),2.06-2.03(m,1H),1.99-1.78(m,2H),1.57-1.47(m,1H),0.94(d,J＝6.3Hz,6H)。
向(2S)-2-[(2S)-2-{[(苯甲氧基)羰基]氨基}-4-甲基戊酰胺基]-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酸(化合物133)(320mg，0.76mmol)于DMF(4mL)中的搅拌溶液中添加NH4Cl(204mg，3.81mmol)、HATU(377mg，0.99mmol)和DIEA(0.60mL，3.81mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc(80mL×3)萃取。将有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下移除溶剂。将所得粗产物通过反相HPLC(ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈黄色固体状的化合物134(240mg，0.57mmol，75.18％)。LCMS＝[M+H]+:419.0。
在0℃下，向N-[(1S)-1-{[(1S)-1-氨甲酰基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]氨甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酸苯甲酯(化合物134)(60mg，0.14mmol)于THF(2mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.04mL，0.29mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，随后添加TFAA(0.20mL，1.51mmol)。将所得混合物在0℃下再持续搅拌1小时，接着使其升温至室温并搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且将所得粗材料通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的化合物B-1-e(8.72mg，0.02mmol，15.19％)。LCMS＝[M+H]+:401.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.33-7.30(m,5H),6.21(br s,1H),5.36(br s,1H),5.10(s,2H),4.80(br s,1H),4.31(br s,1H),3.35-3.33(m,2H),2.38-2.33(m,3H),1.94-1.90(m,4H),1.53-1.50(m,1H),0.95(d,J＝5.0Hz,6H)。
实施例S25：化合物B-1-f的合成
向N-[(1S)-1-{[(1S)-1-氨甲酰基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]-氨甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酸苯甲酯(化合物134)(90mg，0.22mmol)于ACN(1mL)和H2O(1mL)中的搅拌溶液中添加[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(93mg，0.22mmol)。在N2下，将溶液在室温下于黑暗中搅拌15小时。将混合物通过制备型HPLC(ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈灰白色固体状的化合物135(45mg，0.12mmol，53.59％)。LCMS＝[M-NH2]+:374.2。
在0℃下，向N-[(1S)-1-{[(1S)-1-氨基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]-氨甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酸苯甲酯(化合物135)(45mg，0.12mmol)和DIEA(0.07mL，0.46mmol)于DCM(1mL)中的搅拌溶液中缓慢添加丙-2-烯酰氯(0.01mL，0.15mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌15分钟。将混合物浓缩，并将所得粗材料通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的化合物B-1-f(12.78mg，24.95％)。LCMS＝[M+H]+:445.3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(br s,1H),7.52(br s,1H),7.33(br s,5H),7.22(br s,1H),6.28(d,J＝17.0Hz,1H),5.75-5.70(m,3H),5.64(d,J＝9.1Hz,1H),5.09(s,2H),4.18(br s,1H),3.30-3.26(m,2H),2.51-2.48(m,1H),2.23-2.20(m,2H),2.03 -1.83(m,4H),1.51-1.49(m,1H),0.92(d,J＝5.7Hz,6H)。
实施例S26：化合物B-2-a和B-2-b的合成
在0℃下，向化合物110(5g，16.40mmol)于无水DMF(40mL)中的溶液中依序添加HATU(5.7g，15.03mmol)和DIEA(8.3mL，50.15mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。添加化合物104(3.65g，16.40mmol)，并将反应混合物在0℃下再搅拌1小时。将混合物通过中压反相柱直接纯化，得到呈白色固体状的化合物B-2-a(5.3g，68.4％)。LCMS＝[M+H]+:474.5。
在氮气气氛下，在0℃下向化合物B-2-a(1.85g，3.91mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中逐份添加LiBH4(2.0M于THF中，5.9mL，11.73mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，接着使其升温至室温并继续再搅拌2小时。通过在冰浴上冷却的同时，逐滴添加饱和NH4Cl来淬灭反应。将反应混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得黄色固体通过中压反相柱进一步纯化，得到呈白色固体状的化合物136(1.6g，92.0％)。LCMS＝[M+H]+:446.3。
在0℃下，向化合物136(1.6g，3.60mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(3.05g，7.18mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，接着使其升温至室温，并继续再搅拌2小时。物在0℃下用含有10％Na2S2O3的饱和NaHCO3淬灭反应。将反应混合物用DCM和H2O稀释并分离各层。将水层用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物用正相柱色谱法纯化，得到呈淡黄色固体状的化合物B-2-b(285mg，HPLC 98％)。LCMS＝[M+H]+:444.6。
实施例S27：化合物B-2-c的合成
在N2下，在-70℃下向(S)-2-((S)-2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酰胺基)-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯(B-2-a)(270mg，0.57mmol)和氯碘甲烷(402mg，2.28mmol)于无水THF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加LDA(2M于THF中，1.7mL，3.4mmol)。将反应混合物在-70℃下搅拌3小时。将反应混合物用饱和NH4Cl(水溶液)(10mL)淬灭，并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将所得粗材料通过反相HPLC(C 18，120g，20至35um，65％ACN/水(0.1％FA水溶液))来纯化，得到呈白色固体状的化合物B-2-c(15mg，5％)。LCMS＝[M+H]+:492.3，纯度93％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(br s,1H),7.44-7.28(m,5H),5.85(br s,1H),5.25(d,J＝7.3Hz,1H),5.12(s,2H),4.79-4.50(m,1H),4.28(s,2H),4.25-4.10(m,1H),3.42-3.28(m,2H),2.48-2.40(m,2H),2.06-1.93(m,3H),1.90-1.76(m,2H),1.71-1.63(m,4H),1.53-1.44(m,1H),1.43-1.30(m,1H),1.29-1.09(m,3H),1.03-0.84(m,2H)。
实施例S28：化合物B-2-d的合成
在0℃下，向(S)-2-((S)-2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酰胺基)-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯(化合物B-2-a)(600mg，1.27mmol)于THF/水(20mL，1:1)中的搅拌溶液中添加LiOH水合物(133mg，3.17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。LCMS指示反应完成。在减压下浓缩反应混合物。将残余物用水稀释，用1M HCl将pH值调节至约3至4，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的化合物137(540mg，92.4％)。LCMS＝[M+H]+:460.5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝18.0Hz,1H),7.37-7.28(m,5H),6.64(s,1H),5.59(d,J＝7.5Hz,1H),5.19-5.00(m,2H),4.60-4.52(m,1H),4.37-4.29(m,1H),3.39-3.25(m,2H),2.57-2.44(m,1H),2.39-2.30(m,1H),2.22-2.12(m,1H),2.09-2.05(m,1H),1.97-1.88(m,1H),1.86-1.75(m,2H),1.72-1.68(m,1H),1.67-1.61(m,3H),1.55-1.46(m,1H),1.41-1.31(m,1H),1.22-1.07(m,3H),0.98-0.82(m,2H)。
在0℃下，向(S)-2-((S)-2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酰胺基)-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸(化合物137)(300mg，0.65mol)于THF(5mL)中的溶液中添加4-甲基吗啉(200mg，0.95mmol)和氯甲酸异丁酯(136mg，0.98mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，并添加含NH3的二噁烷(5mL，0.4M)。在氮气气氛下，将所得混合物在0℃下搅拌1.5小时。LCMS指示反应完成。随后，将反应混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将所得残余物通过反相HPLC纯化，得到呈黄色半固体状的化合物138(250mg，83％)。LCMS＝[M+H]+:459.2。
向((S)-1-(((S)-1-氨基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)氨基)-3-环己基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸苯甲酯(化合物138)(100mg，0.22mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(66mg，0.66mmol)和TFAA(92mg，0.44mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。LCMS指示反应完成。在减压下浓缩反应混合物。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物B-2-d(12mg，47.7％)。LCMS＝[M+H]+:441.3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.41-7.30(m,5H),6.24-5.72(m,1H),5.38-5.16(m,1H),5.16-5.06(m,2H),5.00-4.75(m,1H),4.37-4.19(m,1H),3.53-3.24(m,2H),2.97-2.76(m,1H),2.56-2.23(m,2H),2.06-1.97(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.83-1.74(m,2H),1.74-1.67(m,3H),1.64-1.58(m,1H),1.55-1.44(m,1H),1.37-1.29(m,1H),1.25-1.08(m,3H),1.02-0.80(m,2H)。
实施例S29：化合物B-2-e的合成
向N-[(1S)-1-{[(1S)-1-氨甲酰基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]-氨甲酰基}-2-环己基乙基]氨基甲酸苯甲酯(化合物138)(140mg，0.31mmol)于ACN(1mL)和H2O(1mL)中的搅拌溶液中添加双(三氟乙酰氧基)碘苯(132mg，0.31mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下于黑暗中搅拌16小时。将混合物通过反相HPLC(C18，ACN/水(0.1％FA))直接纯化，得到呈灰白色固体状的化合物139(90mg，0.21mmol，68.47％)。LCMS＝[M+H]+:431.1。
在0℃下，向N-[(1S)-1-{[(1S)-1-氨基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]-氨甲酰基}-2-环己基乙基]氨基甲酸苯甲酯(化合物139)(85mg，0.20mmol)和TEA(0.110mL，0.79mmol)于DCM(1.5mL)中的搅拌溶液中缓慢添加丙-2-烯酰氯(0.02mL，0.26mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌15分钟。在减压下浓缩反应混合物。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的化合物B-2-e(12.75mg，13.33％)。LCMS＝[M+H]+:485.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08-7.63(m,1H),7.62-7.47(m,1H),7.33(s,5H),6.33-6.21(m,1H),6.16-6.03(m,2H),5.81-5.67(m,1H),5.66-5.57(m,1H),5.55-5.30(m,1H),5.15-5.00(m,2H),4.29-4.11(m,1H),3.56-3.21(m,2H),2.54-2.26(m,2H),2.23-1.97(m,2H),1.96-1.66(m,7H),1.54-1.40(m,1H),1.40-1.28(m,1H),1.23-1.03(m,3H),1.01-0.75(m,2H)。
实施例S30：化合物C-1-a和C-1-b的合成
在0℃下，向化合物107(3g，10.02mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液中依序添加化合物140(3.1g，10.02mmol)、HATU(5.7g，15.03mmol)和DIEA(8.3mL，50.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。LCMS指示反应完成。将混合物用EtOAc稀释并用水、1M HCl、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(EtOAc:己烷＝1:2)纯化，得到呈白色固体状的化合物C-1-a(3.7g，62.5％)。LCMS＝[M+H]+:591.6。
在氮气气氛下，在0℃下向化合物C-1-a(3.0g，5.08mmol)于THF(30mL)中的搅拌溶液中逐份添加LiBH4(2.0M于THF中，7.62mL，15.24mmol，3.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，接着使其升温至室温，并且再搅拌2小时。LCMS指示反应完成。在冰浴中冷却下，通过逐滴添加1.0M HCl淬灭反应。将溶液用乙酸乙酯和H2O稀释。将有机相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机相合并，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到黄色油性残余物，其通过柱色谱法(6％MeOH/DCM)进一步纯化，得到呈白色固体状的化合物141(2.7g，94.4％)。LCMS＝[M+H]+:563.4。
向化合物141(2.7g，4.80mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(7.38g，14.40mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12小时。LCMS指示反应完成。用含有10％Na2S2O3的饱和NaHCO3淬灭反应。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物用快速色谱法纯化，得到呈白色固体状的化合物C-1-b(890mg，33.0％)。LCMS＝[M+H]+:561.7。
实施例S31：化合物C-2-a和C-2-b的合成
在0℃下，向化合物111(3g，8.84mmol，1.0当量)于无水DMF(10mL)中的溶液中依序添加化合物140(2.73g，8.84mmol，1.0当量)、HATU(5.04g，13.26mmol，1.5当量)、DIEA(7.3mL，44.2mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。LCMS指示反应完成。将反应混合物用EtOAc稀释。将有机层用水、1M HCl、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(MeOH:DCM＝1:15)纯化，得到呈白色固体状的化合物C-2-a(4.3g，77.1％)。LCMS＝[M+H]+:631.6。
在氮气气氛下，在0℃下向化合物C-2-a(3.6g，5.71mmol)于THF(36mL)中的搅拌溶液中逐份添加LiBH4(2M于THF中，8.57mL，17.13mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，接着使其升温至室温，并且再搅拌2小时。LCMS指示反应完成。在冰浴中，用1.0M HCl逐滴淬灭反应混合物并用乙酸乙酯和H2O稀释。分离各相，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层合并，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到黄色油性残余物，其通过柱色谱法(MeOH:DCM＝1:15)进一步纯化，得到呈白色固体状的化合物142(3.0g，87.2％)。LCMS＝[M+H]+:603.7。
在0℃下，向化合物142(5.0g，8.30mmol)于DCM(50mL)中的溶液中缓慢添加戴斯-马丁高碘烷(10.56g，24.90mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。LCMS指示反应完成。用含有10％Na2S2O3的饱和NaHCO3淬灭反应。将有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物用快速色谱法纯化，得到呈白色固体状的化合物C-2-b(2.3g，46.2％)。LCMS＝[M+H]+:601.7。
实施例S32：化合物D-1-a的合成
/>
在室温下，向(S)-2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(化合物143)(3.8g，14.3mmol)于无水DMF(50mL)中的溶液中依序添加化合物144(3.0g，14.3mmol)、HATU(8.3g，21.4mmol)和DIEA(4.7g，35.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。LCMS指示反应完成。将混合物用EtOAc稀释并用水、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(EtOAc:己烷＝1:5)纯化，得到呈白色固体状的化合物145(5.0g，83.8％％)。LCMS＝[M+H]+:417.4。
向化合物145(5g，12.0mmol)于THF/H2O(1:1)中的冷却至0℃的溶液中缓慢添加LiOH·H2O(1.0g，24.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物用1M HCl溶液中和，随后用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗化合物146(1.2g，25％)，其不经进一步纯化直接用于下一反应中。LCMS＝[M+H]+:403.3。
在室温下，向化合物146(1.2g，2.98mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液中依序添加化合物104(555.2mg，2.98mmol)、HATU(1.7g，4.47mmol)和DIEA(964.1mg，7.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成(通过TLC监测)后，将混合物用EtOAc稀释，用水、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(EtOAc:己烷＝1:5)纯化，得到化合物147(1.7g，99％)。LCMS＝[M+H]+:571.5。
在室温下，向化合物147(1.7g，2.98mmol)于MeOH(20mL)中的搅拌溶液中逐份添加Pd/C(10wt％，170mg)。在H2气氛下，将反应混合物搅拌3小时。反应完成(通过TLC监测)后，过滤混合物并在减压下浓缩滤液。将所得残余物通过柱色谱法(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到呈白色固体状的化合物148(300mg；23％)。LCMS＝[M+H]+:527.6。
在室温下，向化合物148(300mg，0.69mmol)于无水DCM(15mL)中的溶液中依序添加TFAA(289mg，1.38mmol)和TEA(208mg，2.07mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成(通过TLC监测)后，将混合物用EtOAc稀释，并用水、饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥。在减压下浓缩滤液。将所得残余物通过柱色谱法(EtOAc:己烷＝1:5)纯化，得到化合物D-1-a(260mg，71％)。LCMS＝[M+H]+:533.3。
实施例S33：化合物D-1-b的合成
在氮气气氛下，在-78℃下向(2S)-2-{[(1R,2S,5S)-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-(三氟乙酰胺基)-丁酰基]-1,5-二氢(dihydrogenio)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲酰胺基}-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酸甲酯(化合物D-1-a)(300mg，0.56mmol)于无水THF(7mL)中的搅拌溶液中添加LDA(1.86mL，14.08mmol)和氯碘甲烷(0.40mL，5.63mmol)。在N2下，将反应混合物在-78℃下持续搅拌1.5小时。LCMS指示反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(ACN/水(0.1％FA)纯化，得到呈灰白色固体状的化合物D-1-b(27.76mg，0.05mmol，8.94％)。LCMS＝[M+H]+:551.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(d,J＝8.6Hz,1H),8.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.60(s,1H),4.63(s,2H),4.49-4.39(m,2H),4.23(s,1H),3.94-3.86(m,1H),3.69(d,J＝10.3Hz,1H),3.19-3.11(m,1H),3.10-3.01(m,1H),2.42-2.31(m,1H),2.18-2.07(m,1H),2.01-1.90(m,1H),1.69-1.57(m,2H),1.57-1.51(m,1H),1.38(d,J＝7.7Hz,1H),1.03(s,3H),0.98(s,9H),0.87(s,3H)。
实施例S34：化合物D-1-c的合成
向(1R,2S,5S)-N-((S)-4-氯-3-氧代-1-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丁-2-基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物D-1-b)(290mg，0.53mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加2-氧代-2-苯乙酸(0.074mL，0.68mmol)和CsF(0.045mL，1.22mmol)。在N2下，将反应混合物在65℃下加热2小时。反应完成(通过LCMS监测)之后，将反应混合物冷却至室温，并过滤。在减压下浓缩滤液。将所得残余物通过快速色谱法(C18，ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈棕色固体状的化合物149(260mg，0.47mmol，31.33％)。LCMS＝[M+H]+:665.3。
向2-氧代-2-苯乙酸(S)-3-((1R,2S,5S)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺基)-2-氧代-4-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丁酯(化合物149)(287mg，0.43mmol)于MeOH(4mL)中的搅拌溶液中添加NaHCO3(3.63mg，0.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈白色固体状的化合物D-1-c(81mg，0.15mmol，35.22％)。LCMS＝[M+H]+:533.3。HPLC:93.33％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝5.8Hz,1H),7.06-6.87(m,1H),5.82-5.78(m,1H),4.69-4.27(m,5H),4.09-3.94(m,1H),3.89-3.74(m,1H),3.55-3.30(m,2H),2.60-2.47(m,1H),2.47-2.30(m,1H),2.13-2.01(m,1H),1.97-1.86(m,2H),1.61-1.42(m,2H),1.11-0.85(m,15H)。
实施例S35：化合物D-1-d的合成
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向含有化合物103(10g，34.93mmol)的烧瓶中添加7.0M氨的MeOH溶液(300mL)。在高压釜反应器中，将反应混合物在50℃下搅拌过夜。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物在减压下浓缩，得到呈白色固体状的粗化合物150(9.50g，35.01mmol，100.26％)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS＝[M+H]+:272.4。
向化合物150(9.0g，33.17mmol)于乙酸乙酯(60mL)中的溶液中添加4.0M HCl的乙酸乙酯溶液(50mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。LCMS指示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈白色固体状的化合物151(7.20g，34.67mmol，104.52％)，其不经进一步纯化即直接用于下一反应中。LCMS＝[M+H]+:208.3。
在0℃下，向(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3,3-二甲基丁酸(化合物152)(10.16g，43.93mmol)和(1R,2S,5S)-1,5-二氢-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]-己烷-2-甲酸甲酯(化合物144)(8.14g，48.22mmol)于DMF(10mL)和ACN(90mL)中的搅拌溶液中依序添加DIEA(19.8mL，119.80mmol)和HATU(15.18g，39.93mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物用水(100mL)稀释，随后用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到呈黄色油状的化合物153(13.7g，35.82mmol，89.69％)。LCMS＝[M+H]+:383.1。
在0℃下，向(1R,2S,5S)-3-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-1,5-二氢-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯(化合物153)(13.7g，35.82mmol)于MeOH(60mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含LiOH(1.7g，71.63mmol)的H2O(60mL)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将所得混合物用水(150mL)稀释并用DCM(300mL)萃取。将水相用1M HCl调节至约pH 3至4并用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的粗化合物154(7.48g，20.30mmol，56.68％)。LCMS＝[M+H]+:369.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(s,1H),5.18(d,J＝9.9Hz,1H),4.48(s,1H),4.24(d,J＝10.2Hz,1H),4.06(d,J＝10.4Hz,1H),3.84(dd,J＝10.4,5.4Hz,1H),1.73-1.68(m,1H),1.52-1.47(m,1H),1.40(s,9H),1.06(s,3H),1.01(s,9H),0.90(s,3H)。
在0℃下，向(1R,2S,5S)-3-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3,3-二甲基-丁酰基]-1,5-二氢-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物154)(2g，5.43mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加4.0M HCl/二噁烷(6.77mL)。将溶液在室温下搅拌3小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的化合物155(1.9g，粗物质)。LCMS＝[M+H]+:269.1。
在0℃下，向(1R,2S,5S)-3-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-1,5-二氢-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物155)(2g，7.45mmol)于MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加2,2,2-三氟乙酸甲酯(3mL，29.81mmol)和TEA(5.2mL，37.26mmol)。在N2下，将反应混合物在50℃下搅拌过夜。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物用水稀释，用1M HCl将pH值调节至约3至4，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的粗化合物156(2.2g，6.04mmol，81.02％)。LCMS＝[M+H]+:365.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.27(m,1H),4.57-4.51(m,1H),4.40(s,1H),3.89-3.84(m,1H),3.79(d,J＝10.4Hz,1H),1.58-1.51(m,1H),1.48-1.40(m,1H),1.02-0.97(m,12H),0.82(s,3H)。
在0℃下，向(1R,2S,5S)-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-(三氟乙酰胺基)丁酰基]-1,5-二氢-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物156)(600mg，1.65mmol)和(2S)-2-氨基-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酰胺(化合物151)(338mg，1.98mmol)于丁-2-酮(10mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(0.80mL，4.94mmol)、EDCI(410mg，2.14mmol)和2-吡啶酚-1-氧化物(0.20mL，2.14mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物用水(200mL)稀释，并用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(C18，ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈灰白色固体状的化合物157(380mg，0.73mmol，44.59％)。LCMS＝[M+H]+:518.5。
向(2S)-2-{[(1R,2S,5S)-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-(三氟乙酰胺基)丁酰基]-1,5-二氢-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲酰胺基}-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酰胺(化合物157)(330mg，0.64mmol)于DCM(6mL)中的搅拌溶液中添加伯格斯试剂(152mg，0.64mmol)。在N2下，将溶液在室温下搅拌1小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物在减压下浓缩，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的化合物D-1-d(111.19mg，0.22mmol，34.91％)。LCMS＝[M+H]+:500.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(d,J＝8.4Hz,1H),9.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(s,1H),5.01-4.93(m,1H),4.41(d,J＝8.5Hz,1H),4.16(s,1H),3.94-3.88(m,1H),3.69(d,J＝10.5Hz,1H),3.18-3.00(m,2H),2.44-2.35(m,1H),2.20-2.04(m,2H),1.77-1.66(m,2H),1.59-1.54(m,1H),1.32(d,J＝7.6Hz,1H),1.01(d,J＝19.1Hz,12H),0.87(s,3H)。
实施例S36：化合物D-1-e的合成
将(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氨基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物157)(150mg，0.29mmol)和双(三氟乙酰氧基)碘苯(125mg，0.29mmol)于ACN(5mL)和水(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物通过快速柱色谱法(C 18，40g，20至35um，)，使用洗脱剂50％ACN/水(0.1％FA)纯化，得到呈白色固体状的化合物158(65mg，46％)。LCMS＝[M+H]+:490.2。
在N2下，在0℃向(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氨基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物158)(60mg，0.12mmol)和DIEA(63mg，0.49mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(15mg，0.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物在减压下浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物D-1-e(2.96mg，5％)。LCMS＝[M+H]+:544.4，纯度＝94％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.94(s,1H),8.23(s,1H),7.67(s,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.30(t,J＝7.5Hz,1H),6.15(s,1H),5.98(s,1H),5.79(s,1H),5.72-5.51(m,2H),4.56(d,J＝9.3Hz,1H),4.32(t,J＝15.1Hz,1H),3.93(s,1H),3.82(t,J＝10.0Hz,1H),3.58(d,J＝12.6Hz,1H),3.48-3.34(m,2H),2.89(s,1H),2.65(s,1H),2.56-2.47(m,1H),2.41(s,1H),2.23(s,1H),2.09(s,1H),1.60-1.46(m,2H),1.07-1.00(m,9H),0.85(s,3H)。
实施例S37：化合物D-1-f的合成
在N2下，在0℃下向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯(化合物103)(500mg，1.75mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中逐份添加LiBH4(154mg，6.98mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物在冰浴中冷却至0℃，用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到呈白色固体状的粗化合物159(340mg，75％)，其不经进一步纯化即用于下一反应中。LCMS＝[M+H]+:259.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.88(s,1H),5.44(d,J＝7.1Hz,1H),3.74(d,J＝5.3Hz,1H),3.66-3.55(m,2H),3.40-3.30(m,2H),3.16(s,1H),2.56-2.37(m,2H),2.00-1.90(m,1H),1.88-1.79(m,1H),1.68-1.59(m,1H),1.44(s,9H)。
将((S)-1-羟基-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物159)(340mg，12.18mmol)和TFA(3mL)于DCM(5mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黄色油状的化合物160(350mg，粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一反应中。LCMS＝[M+H]+:159.1。
向(1R,2S,5S)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物156)(100mg，0.27mmol)于DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加HATU(156mg，0.41mmol)和DIEA(142mg，1.108mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，接着添加(S)-3-((S)-2-氨基-3-羟丙基)吡咯烷-2-酮TFA盐(化合物160)(84mg，0.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物用EtOAc稀释，用水、1M HCl、饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法(C 18，40g，20至35um，60％ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈棕色固体状的化合物161(40mg，29％)。LCMS＝[M+H]+:505.2。
将(1R,2S,5S)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-N-((S)-1-羟基-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物161)(63mg，0.13mmol)和戴斯-马丁高碘烷(265mg，0.62mmol)于DCM(5mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物用DCM稀释。将有机层用饱和Na2S2O3(水溶液)、饱和NaHCO3(水溶液)、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物D-1-f(10mg，17％)。LCMS＝[M+H]+:503.3。纯度＝86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.47(d,J＝6.0Hz,1H),8.03(s,1H),6.91(d,J＝12.7Hz,1H),5.67(s,1H),4.50(d,J＝9.2Hz,1H),4.37(s,1H),4.30(s,1H),4.15(d,J＝9.0Hz,1H),3.95(dd,J＝10.1,4.9Hz,1H),3.74(d,J＝10.2Hz,1H),3.33(s,2H),2.50(s,1H),2.37(s,1H),1.93(s,1H),1.82(s,1H),1.52-1.46(m,2H),1.01(d,J＝2.8Hz,3H),0.96(d,J＝6.1Hz,9H),0.83(s,3H)。
实施例S38：化合物D-2-a的合成
在0℃下，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环丙基乙酸(化合物162)(1.18g，5.5mmol)和(1R,2S,5S)-1,5-二氢-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯(化合物144)(1.12g，6.6mmol)于DMF(4mL)和ACN(36mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(1.42g，11mmol)和HATU(2.51g，6.6mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物在减压下浓缩以移除ACN，随后用水(80mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(C18，(ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈无色油状的化合物163(1.6g，79％)。LCMS＝[M+Na]+:388.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.15(d,J＝7.6Hz,1H),4.18(s,1H),3.83(d,J＝10.4Hz,1H),3.75-3.69(m,1H),3.67(d,J＝2.2Hz,1H),3.65(s,3H),1.56-1.49(m,1H),1.40(d,J＝7.5Hz,1H),1.35(d,J＝2.4Hz,9H),1.09-1.03(m,1H),1.01(d,J＝3.7Hz,3H),0.91(s,3H),0.41(d,J＝8.0Hz,2H),0.33(d,J＝3.2Hz,2H)。
在0℃下，向(1R,2S,5S)-3-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环丙基-乙酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯(化合物163)(350mg，0.96mmol)于THF/水(10mL，1:1)中的搅拌溶液中添加LiOH(91mg，3.82mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物用水稀释，用1M HCl将pH值调节至约3至4，并用EtOAc(60mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(C18，(ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈灰白色固体状的化合物164(320mg，95％)。LCMS＝[M+H]+:353.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.06(d,J＝6.8Hz,1H),4.09(s,1H),3.80(d,J＝10.4Hz,1H),3.76-3.66(m,2H),3.45(d,J＝5.8Hz,1H),1.56-1.45(m,1H),1.43-1.27(m,10H),1.11-0.98(m,4H),0.90(d,J＝17.6Hz,3H),0.51-0.23(m,4H)。
向(1R,2S,5S)-3-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环丙基乙酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物164)(320mg，0.9mmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加4.0M HCl于二噁烷中的溶液(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黄色半固体状的粗化合物165(250mg)。LCMS＝[M+H]+:253.1。
在0℃下，向(1R,2S,5S)-3-((S)-2-氨基-2-环丙基乙酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸盐酸盐(化合物165)(250mg，0.87mmol)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.264g，2.61mmol)和甲基-2,2,2-三氟乙酸酯(0.335g，2.61mmol)。在N2下，将反应混合物在50℃下搅拌过夜。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物用水稀释，用1M HCl将pH值调节至约3至4，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(C18，ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈灰白色固体状的化合物166(200mg，65％)。LCMS＝[M+H]+:349.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),9.93(d,J＝6.0Hz,1H),4.11(s,1H),4.03-3.94(m,1H),3.80-3.72(m,1H),3.69(d,J＝10.5Hz,1H),1.56-1.49(m,1H),1.41(d,J＝7.6Hz,1H),1.19-1.09(m,1H),1.02(d,J＝3.4Hz,3H),0.88(s,3H),0.55-0.37(m,4H)。
在0℃下，向(1R,2S,5S)-3-((S)-2-环丙基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷--2-甲酸(化合物166)(200mg，0.57mmol)和(2S)-2-氨基-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酰胺(化合物151)(142mg，0.68mmol)于DMF(8mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(220mg，1.71mmol)和HATU(259mg，0.68mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。所得粗产物通过柱色谱法(C18，ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈灰白色固体状的化合物167(80mg，28％)。LCMS＝[M+H]+:502.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.23(s,1H),7.03(s,1H),4.30-4.20(m,2H),4.08(d,J＝8.3Hz,1H),3.85-3.78(m,1H),3.65(d,J＝10.5Hz,1H),3.19-3.02(m,2H),2.40-2.29(m,1H),2.20-2.09(m,1H),2.02-1.85(m,1H),1.72-1.60(m,1H),1.59-1.45(m,2H),1.38(d,J＝7.6Hz,1H),1.20-1.10(m,1H),1.07-0.99(m,3H),0.95-0.83(m,3H),0.57-0.38(m,4H)。
向(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氨基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-((S)-2-环丙基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物167)(80mg，0.16mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加伯格斯试剂(76mg，0.32mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物D-2-a(37mg，47.7％)。LCMS＝[M+H]+:484.3。HPLC：95.14％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(d,J＝6.5Hz,1H),8.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(s,1H),5.02-4.90(m,1H),4.14(d,J＝8.2Hz,1H),4.09-4.02(m,1H),3.86-3.77(m,1H),3.67(d,J＝10.5Hz,1H),3.18-3.04(m,2H),2.41-2.35(m,1H),2.17-2.07(m,2H),1.79-1.64(m,2H),1.60-1.54(m,1H),1.30(d,J＝7.5Hz,1H),1.18-1.12(m,1H),1.08-0.99(m,3H),0.98-0.86(m,3H),0.55-0.38(m,4H)。
实施例S39：化合物D-2-b的合成
向(1R,2S,5S)-3-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环丙基-乙酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯(化合物163)(1.2g，3.28mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加HCl的二噁烷溶液(4.0M，15mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黄色半固体状的粗化合物168(1.1g)。LCMS＝[M+H]+:267.0。
在0℃下，向(1R,2S,5S)-3-((S)-2-氨基-2-环丙基乙酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(化合物168)(293mg，0.97mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(0.387g，3mmol)和异丁酰氯(化合物169)(123mg，1.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物用DCM稀释，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(C18，ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈白色固体状的化合物170(200mg，61％)。LCMS＝[M+H]+:337.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝7.5Hz,1H),4.16(s,1H),4.05-3.91(m,1H),3.74(d,J＝2.6Hz,2H),3.64(d,J＝9.1Hz,3H),2.48-2.39(m,1H),1.57-1.50(m,1H),1.40(d,J＝7.5Hz,1H),1.14-1.04(m,1H),1.01(d,J＝6.3Hz,3H),0.99-0.91(m,6H),0.87(s,3H),0.47-0.36(m,2H),0.35-0.23(m,2H)。
向(1R,2S,5S)-3-((S)-2-环丙基-2-异丁酰胺基乙酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯(化合物170)(200mg，0.59mmol)于THF/水(10mL，2:1)中的搅拌溶液中添加LiOH(29mg，1.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物用水稀释，用1M HCl将pH值调节至约3至4，并用DCM(40mL×3)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，并将所得残余物通过柱色谱法(C18，ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈灰白色固体状的化合物171(170mg，89％)。LCMS＝[M+H]+:323.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),4.07(s,1H),4.05-3.98(m,1H),3.72(d,J＝2.8Hz,2H),2.48-2.39(m,1H),1.55-1.44(m,1H),1.38(d,J＝7.6Hz,1H),1.16-1.03(m,1H),1.00(s,3H),0.98-0.91(m,6H),0.86(s,3H),0.43-0.29(m,4H)。
在0℃下，向(1R,2S,5S)-3-((S)-2-环丙基-2-异丁酰胺基乙酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物171)(170mg，0.53mmol)和(2S)-2-氨基-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酰胺盐酸盐(化合物151)(124mg，0.6mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(0.205g，1.59mmol)和HATU(0.229g，0.6mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(C18，ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈灰白色固体状的化合物172(150mg，59.5％)。LCMS＝[M+H]+:476.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝8.4Hz,1H),8.10(d,J＝7.7Hz,1H),7.61(s,1H),7.16(s,1H),7.05(s,1H),4.27-4.19(m,1H),4.17(s,1H),4.12-4.06(m,1H),3.84-3.76(m,1H),3.66(d,J＝10.4Hz,1H),3.18-3.05(m,2H),2.47-2.41(m,1H),2.40-2.28(m,1H),2.25-2.10(m,1H),2.01-1.85(m,1H),1.73-1.51(m,2H),1.51-1.42(m,1H),1.39-1.32(m,1H),1.13-1.04(m,1H),1.04-0.99(m,4H),0.98-0.90(m,6H),0.87(s,2H),0.47-0.22(m,4H)。
向(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氨基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-((S)-2-环丙基-2-异丁酰胺基乙酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物172)(150mg，0.31mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加伯格斯试剂(0.147g，0.62mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物D-2-b(50mg，35.2％)。LCMS＝[M+H]+:458.3，HPLC:99.55％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝8.2Hz,1H),8.09(d,J＝7.5Hz,1H),7.69(s,1H),5.01-4.85(m,1H),4.15-3.98(m,2H),3.85-3.74(m,1H),3.69(d,J＝10.3Hz,1H),3.21-3.03(m,2H),2.49-2.35(m,2H),2.19-2.07(m,2H),1.81-1.63(m,2H),1.57-1.48(m,1H),1.28(d,J＝7.5Hz,1H),1.10-0.99(m,4H),0.99-0.85(m,9H),0.44-0.27(m,4H)。
实施例S40：化合物D-2-c的合成
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在0℃下，向(1R,2S,5S)-3-((S)-2-氨基-2-环丙基乙酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(化合物168)(220mg，0.73mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(0.387g，3mmol)和环丙烷碳酰氯(化合物173)(91mg，0.87mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物用DCM稀释，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(C18，ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈白色固体状的化合物174(170mg，69.5％)。LCMS＝[M+H]+:335.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝7.3Hz,1H),4.16(s,1H),4.03-3.94(m,1H),3.81-3.69(m,2H),3.66(s,3H),1.74-1.62(m,1H),1.56-1.48(m,1H),1.40(d,J＝7.5Hz,1H),1.17-1.03(m,1H),1.01(d,J＝7.0Hz,3H),0.90(d,J＝33.8Hz,3H),0.70-0.53(m,4H),0.45(d,J＝8.1Hz,2H),0.38-0.24(m,2H)。
向(1R,2S,5S)-3-((S)-2-(环丙烷甲酰胺基)-2-环丙基-乙酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯(化合物174)(170mg，0.51mmol)于THF/水(10mL，2:1)中的搅拌溶液中添加LiOH(27mg，1.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物用水稀释，用1MHCl将pH值调节至约3至4，并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，并将所得残余物通过柱色谱法(C18，ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈灰白色固体状的化合物175(150mg，92％)。LCMS＝[M+H]+:321.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),8.44(d,J＝7.6Hz,1H),4.10-4.01(m,2H),3.76-3.67(m,2H),1.74-1.63(m,1H),1.55-1.44(m,1H),1.37(d,J＝7.5Hz,1H),1.15-1.05(m,1H),1.01(d,J＝7.8Hz,3H),0.84(s,3H),0.70-0.54(m,4H),0.48-0.17(m,4H)。
在0℃下，向(1R,2S,5S)-3-((S)-2-(环丙烷甲酰胺基)-2-环丙基乙酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物175)(150mg，0.47mmol)和(2S)-2-氨基-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酰胺盐酸盐(化合物151)(124mg，0.6mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(0.205g，1.59mmol)和HATU(0.229g，0.6mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得粗产物通过反相柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体状的化合物176(140mg，62.8％)。LCMS＝[M+H]+:474.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝7.5Hz,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.19(s,1H),7.05(s,1H),4.29-4.20(m,1H),4.20-4.07(m,2H),3.82-3.74(m,1H),3.67(d,J＝10.3Hz,1H),3.19-3.03(m,2H),2.42-2.30(m,1H),2.21-2.09(m,1H),2.00-1.86(m,1H),1.73-1.42(m,4H),1.39-1.33(m,1H),1.13-1.04(m,1H),1.03-0.97(m,3H),0.85(d,J＝12.2Hz,3H),0.68-0.54(m,4H),0.49-0.32(m,4H)。
向(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氨基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-((S)-2-(环丙烷甲酰胺基)-2-环丙基乙酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]-己烷-2-甲酰胺(化合物176)(140mg，0.29mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加伯格斯试剂(0.143g，0.6mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物D-2-c(74mg，55.9％)。LCMS＝[M+H]+:456.3，HPLC:95.06％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94-8.85(m,1H),8.41(d,J＝7.4Hz,1H),7.67(s,1H),5.01-4.81(m,1H),4.15-3.97(m,2H),3.80-3.73(m,1H),3.69(d,J＝10.4Hz,1H),3.21-3.04(m,2H),2.45-2.35(m,1H),2.21-2.08(m,2H),1.80-1.63(m,3H),1.56-1.49(m,1H),1.27(d,J＝7.6Hz,1H),1.11-0.98(m,4H),0.97-0.84(m,3H),0.69-0.51(m,4H),0.46-0.27(m,4H)。
实施例S41：化合物D-2-d的合成
在0℃下，向(1R,2S,5S)-3-((S)-2-氨基-2-环丙基乙酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(化合物168)(1.0g，3.31mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(1.28g，9.93mmol)和2,2-二氟乙酸酐(0.63g，3.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物用DCM稀释，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(C18，ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈白色固体状的化合物177(1.0g，87.5％)。LCMS＝[M+H]+:345.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(d,J＝6.5Hz,1H),6.39-6.04(m,1H),4.20(d,J＝5.4Hz,1H),4.10-4.02(m,1H),3.83-3.72(m,2H),3.70-3.62(m,3H),1.62-1.53(m,1H),1.48-1.39(m,1H),1.19-1.11(m,1H),1.03(d,J＝5.2Hz,3H),0.95-0.87(m,3H),0.58-0.23(m,4H)。
向(1R,2S,5S)-3-((S)-2-环丙基-2-(2,2-二氟乙酰胺基)乙酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯(化合物177)(1.0g，2.9mmol)于THF/水(10mL，2:1)中的搅拌溶液中添加LiOH(0.139g，5.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物用水稀释，用1M HCl将pH值调节至约3至4，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，并将所得残余物通过柱色谱法(C18，ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈灰白色固体状的化合物178(550mg，57％)。LCMS＝[M+H]+:331.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.55(s,1H),8.96(d,J＝7.0Hz,1H),6.16-5.81(m,1H),3.94-3.78(m,2H),3.58-3.41(m,2H),1.36-1.24(m,1H),1.16(d,J＝7.5Hz,1H),0.95-0.86(m,1H),0.78(d,J＝5.3Hz,3H),0.64(s,3H),0.28-0.03(m,4H)。
在0℃下，向(1R,2S,5S)-3-((S)-2-环丙基-2-(2,2-二氟乙酰胺基)乙酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物178)(250mg，0.75mmol)和(2S)-2-氨基-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酰胺盐酸盐(化合物151)(187mg，0.91mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(0.29g，2.25mmol)和HATU(0.342g，0.9mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过反相柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体状的化合物179(180mg，49.5％)。LCMS＝[M+H]+:483.8。
向(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氨基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-((S)-2-环丙基-2-(2,2-二氟乙酰胺基)乙酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物179)(180mg，0.37mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加伯格斯试剂(0.176g，0.74mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物D-2-d(63mg，36.5％)。LCMS＝[M+H]+:466.4，HPLC:99.55％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(d,J＝6.9Hz,1H),8.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(s,1H),6.37-6.03(m,1H),5.04-4.90(m,1H),4.21-4.14(m,1H),4.12(s,1H),3.87-3.78(m,1H),3.69(d,J＝10.3Hz,1H),3.18-3.04(m,2H),2.44-2.34(m,1H),2.18-2.07(m,2H),1.81-1.63(m,2H),1.59-1.53(m,1H),1.30(d,J＝7.6Hz,1H),1.17-1.08(m,1H),1.03(s,3H),0.90(s,3H),0.51-0.37(m,4H)。
实施例S42：化合物D-2-e和D-2-f的合成
在氮气下，在-78℃下向(叔丁氧基羰基)-L-谷氨酸二甲酯(化合物180-1)(20g，72.7mmol)于无水THF(300mL)中的溶液中逐滴添加双(三甲基硅烷基)氨基锂(145mL，1.0M于THF中，145mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，并在搅拌下逐滴添加溴丙腈(6.8mL，82mmol)，将反应混合物在-78℃下持续搅拌2小时。反应完成(通过LCMS监测)后，用冰乙酸(10mL)逐滴淬灭反应混合物。使反应混合物升温至室温并在减压下移除有机溶剂。将残余物用水(200mL)稀释并用DCM(200mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法(PE:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到呈淡黄色油状的化合物180-2(4.0g，16.7％)。LCMS＝[M+H]+:329.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.05(d,J＝8.2Hz,1H),4.42-4.29(m,1H),3.75(s,3H),3.72(s,3H),2.68-2.58(m,1H),2.43-2.34(m,2H),2.08-1.94(m,4H),1.45(s,9H)。
在0℃下，向(2S,4S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(2-氰基乙基)戊二酸二甲酯(化合物180-2)(4g，12.2mmol)和氯化钴六水合物(3.2g，11.6mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中逐滴添加硼氢化钠(4.8g，126mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌18小时。反应完成(通过LCMS监测)后，用饱和氯化铵(30mL)淬灭反应混合物并搅拌10分钟。将反应混合物过滤并浓缩滤液以移除有机溶剂。将所得残余物用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化，得到呈白色半固体状的化合物180-3(1.78g，48.7％)。LCMS＝[M+H]+:301.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56-7.31(m,2H),4.12-4.02(m,1H),3.61(s,4H),3.14-3.06(m,2H),2.21-2.07(m,2H),1.92-1.83(m,1H),1.82-1.71(m,1H),1.67-1.53(m,2H),1.43-1.35(m,10H)。
向密封压力管中装入(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((S)-2-氧代哌啶-3-基)丙酸甲酯(化合物180-3)(1.78g，5.93mmol)和4M氨的MeOH溶液(2.8mL)。将反应混合物在65℃下搅拌16小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物在减压下浓缩，得到粗化合物180-4(1.7g)，其不经进一步纯化直接用于下一反应中。LCMS＝[M+H]+:285.9。
将粗物质((S)-1-氨基-1-氧代-3-((S)-2-氧代哌啶-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物180-4)(1.7g，粗物质)于HCl(4.0M于异丙醇中)(20mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过反相柱色谱法纯化，得到呈白色固体状的化合物180(870mg，66％，两个步骤)。LCMS＝[M+H]+:186.1。
在0℃下，向(1R,2S,5S)-3-((S)-2-环丙基-2-(2,2-二氟乙酰胺基)乙酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物178)(300mg，0.91mmol)和(R)-2-氨基-3-((S)-2-氧代哌啶-3-基)丙酰胺盐酸盐(化合物180)231mg，1.0mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(0.352g，2.73mmol)和HATU(0.81g，1.0mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将混合物用EtOAc稀释，用水、1M HCl、饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过反相柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体状的化合物181(230mg，50.7％)。LCMS＝[M+H]+:498.3。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.38-9.02(m,1H),8.27(d,J＝8.3Hz,1H),7.51-7.30(m,1H),7.25-6.90(m,2H),6.38-6.05(m,1H),4.40-3.97(m,3H),3.92-3.78(m,1H),3.69-3.60(m,1H),3.11(s,2H),2.26-2.10(m,1H),2.01-1.88(m,1H),1.77-1.64(m,1H),1.65-1.11(m,7H),1.05-0.85(m,6H),0.59-0.34(m,4H)。
向(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氨基-1-氧代-3-((S)-2-氧代哌啶-3-基)丙-2-基)-3-((S)-2-环丙基-2-(2,2-二氟乙酰胺基)乙酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物181)(230mg，0.46mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加伯格斯试剂(0.22g，0.92mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到两种异构体：呈白色固体状的化合物D-2-e(56mg，25.9％)和化合物D-2-f(6mg，2.8％)。LCMS＝[M+H]+:480.4。HPLC:99.10％。
D-2-e：HPLC:99.10％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(d,J＝7.1Hz,1H),8.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(s,1H),6.38-6.06(m,1H),5.06-4.94(m,1H),4.18-4.06(m,2H),3.85-3.76(m,1H),3.68(d,J＝10.5Hz,1H),3.09(s,2H),2.34-2.24(m,2H),1.88(s,1H),1.79-1.66(m,2H),1.65-1.51(m,2H),1.44-1.35(m,1H),1.30-1.26(m,1H),1.16-1.09(m,1H),1.07-1.01(m,3H),0.97-0.87(m,3H),0.51-0.37(m,4H)。
D-2-f：HPLC:86.15％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(d,J＝7.3Hz,1H),8.37(s,1H),7.88(s,1H),6.37-6.04(m,1H),4.60-4.54(m,1H),4.13(s,1H),4.11-4.04(m,1H),3.84-3.77(m,1H),3.65(d,J＝10.5Hz,1H),3.17-3.10(m,1H),3.05-2.97(m,1H),2.36-2.22(m,2H),1.94-1.84(m,1H),1.74-1.63(m,1H),1.52-1.41(m,3H),1.40-1.30(m,1H),1.28(d,J＝7.6Hz,1H),1.19-1.11(m,1H),1.07-0.99(m,3H),0.96-0.82(m,3H),0.57-0.36(m,4H)。
实施例S43：化合物D-3-a的合成
在0℃下，向(1R,2S,5S)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物156)(400mg，1.1mmol)和(S)-2-氨基-3-((S)-2-氧代哌啶-3-基)丙酰胺盐酸盐(化合物180)(0.265g，1.2mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(0.387g，3mmol)和HATU(0.457g，1.2mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(C18，ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈灰白色固体状的化合物182(270mg，46％)。LCMS＝[M+H]+:532.6。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(d,J＝8.6Hz,1H),8.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.23(s,1H),7.00(s,1H),4.42(d,J＝8.6Hz,1H),4.33-4.21(m,2H),3.91-3.84(m,1H),3.74-3.61(m,1H),3.15-3.05(m,2H),2.29-2.12(m,2H),1.97-1.87(m,1H),1.72-1.63(m,1H),1.60-1.46(m,3H),1.36(d,J＝7.7Hz,1H),1.33-1.24(m,1H),1.01(s,3H),0.99(s,9H),0.84(s,3H)。
向(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氨基-1-氧代-3-((S)-2-氧代哌啶-3-基)丙-2-基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物182)(300mg，0.56mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加伯格斯试剂(266mg，1.12mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物D-3-a(206mg，71％)。LCMS＝[M+H]+:514.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(d,J＝8.3Hz,1H),8.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(s,1H),5.09-4.92(m,1H),4.41(d,J＝8.3Hz,1H),4.17(s,1H),3.97-3.83(m,1H),3.68(d,J＝10.4Hz,1H),3.09(s,2H),2.34-2.19(m,2H),1.92-1.80(m,1H),1.79-1.64(m,2H),1.60-1.50(m,2H),1.42-1.22(m,2H),1.03(s,3H),0.99(s,9H),0.85(s,3H)。
实施例S44：化合物D-3-b的合成
将(1R,2S,5S)-3-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯(化合物153)(10g，26.2mmol)于HCl/二噁烷(4M，100mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黄色半固体状的化合物183(9.1g)。LCMS＝[M+H]+:283.3。
在0℃下，向(1R,2S,5S)-3-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(化合物183)(9.1g，28.6mmol)于DCM(100mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(11.1g，85.8mmol)和2,2-二氟乙酸酐(4.98g，28.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物用水(40mL)稀释并用DCM(200mL×3)萃取。将合并的有机层用0.5M HCl(60mL×3)和饱和NaHCO3(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到呈黄色油状的化合物184(9.4g，91％)。LCMS＝[M+H]+:361.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝8.7Hz,1H),6.28(t,J＝53.7Hz,1H),4.41(d,J＝8.7Hz,1H),4.22(s,1H),3.90-3.82(m,1H),3.79(d,J＝10.5Hz,1H),3.67(s,3H),1.59-1.53(m,1H),1.45(d,J＝7.5Hz,1H),1.01(s,3H),0.98(s,9H),0.84(s,3H)。
向(1R,2S,5S)-3-((S)-2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯(化合物184)(9.4g，26mmol)于THF/水(100毫升，2:1)中的搅拌溶液中添加LiOH(1.56g，65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物用水稀释，用1M HCl将pH值调节至约3至4，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到呈白色固体状的化合物185(8.6g，95％)。LCMS＝[M+H]+:347.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.69(s,1H),8.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.28(t,J＝53.7Hz,1H),4.42(d,J＝8.9Hz,1H),4.14(s,1H),3.91-3.70(m,2H),1.58-1.47(m,1H),1.43(d,J＝7.5Hz,1H),1.06-0.94(m,12H),0.84(s,3H)。
在0℃下，向(1R,2S,5S)-3-((S)-2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物185)(6.6g，19.0mmol)和(2S)-2-氨基-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酰胺盐酸盐(化合物151)(5.14g，24.7mmol)于DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加HATU(8.67g，22.8mmol)和DIEA(9.81g，76mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(C18，ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈灰白色固体状的化合物186(7.0g，73％)。LCMS＝[M+H]+:500.7。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝8.8Hz,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.31(s,1H),7.03(s,1H),6.27(t,J＝53.8Hz,1H),4.40(d,J＝8.9Hz,1H),4.34-4.24(m,2H),3.92-3.84(m,1H),3.70(d,J＝10.4Hz,1H),3.16-3.09(m,1H),3.07-2.97(m,1H),2.46-2.36(m,1H),2.17-2.06(m,1H),2.00-1.89(m,1H),1.71-1.58(m,1H),1.54-1.45(m,2H),1.38(d,J＝7.7Hz,1H),1.02(s,3H),0.96(s,9H),0.82(s,3H)。
向(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氨基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-((S)-2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物186)(5.0g，10mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加伯格斯试剂(4.76g，20mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物用盐水洗涤，将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法(DCM/MeOH＝30:1)纯化，得到呈白色固体状的化合物D-3-b(3.12g，64.7％)。LCMS＝[M+H]+:482.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝8.5Hz,1H),8.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.66(s,1H),6.27(t,J＝53.7Hz,1H),5.03-4.91(m,1H),4.38(d,J＝8.7Hz,1H),4.14(s,1H),3.95-3.85(m,1H),3.73(d,J＝10.5Hz,1H),3.18-3.10(m,1H),3.07-2.99(m,1H),2.44-2.35(m,1H),2.20-2.01(m,2H),1.78-1.64(m,2H),1.61-1.51(m,1H),1.31(d,J＝7.6Hz,1H),1.03(s,3H),0.96(s,9H),0.86(s,3H)。
实施例S45：化合物D-3-c的合成
在0℃下，向(1R,2S,5S)-3-((S)-2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物185)(346mg，1.0mmol)和(S)-2-氨基-3-((S)-2-氧代哌啶-3-基)丙酰胺盐酸盐(化合物180)(0.265g，1.2mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(0.387g，3mmol)和HATU(0.457g，1.2mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(C18，ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈灰白色固体状的化合物187(300mg，58％).LCMS＝[M+H]+:514.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝8.8Hz,1H),8.29(d,J＝8.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.24(s,1H),7.00(s,1H),6.28(t,J＝53.8Hz,1H),4.40(d,J＝8.9Hz,1H),4.33-4.22(m,2H),3.94-3.83(m,1H),3.70(d,J＝10.3Hz,1H),3.08(s,2H),2.31-2.12(m,2H),1.98-1.86(m,1H),1.74-1.63(m,1H),1.61-1.44(m,3H),1.39-1.33(m,1H),1.32-1.23(m,1H),1.02(s,3H),0.96(s,9H),0.84(s,3H)。
向(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氨基-1-氧代-3-((S)-2-氧代哌啶-3-基)丙-2-基)-3-((S)-2-(2,2-二氟乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物187)(300mg，0.58mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加伯格斯试剂(276mg，1.16mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物用盐水洗涤，将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物D-3-c(86mg，29.9％)。LCMS＝[M+H]+:496.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝8.3Hz,1H),8.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(s,1H),6.27(t,J＝53.7Hz,1H),5.05-4.94(m,1H),4.38(d,J＝8.8Hz,1H),4.16(s,1H),3.93-3.87(m,1H),3.73(d,J＝10.4Hz,1H),3.08(s,2H),2.37-2.29(m,1H),2.28-2.18(m,1H),1.89-1.81(m,1H),1.79-1.64(m,2H),1.60-1.48(m,2H),1.38(t,J＝10.2Hz,1H),1.30-1.21(m,1H),1.02(s,3H),0.96(s,9H),0.83(s,3H)。
实施例S46：化合物D-4-a的合成
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酸(化合物188)(1.35g，5mmol)和(S)-2-氨基-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酰胺盐酸盐(化合物151)(1.2g，5.5mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加HATU(1.9g，5mmol)和DIEA(2.58g，20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩。将所得残余物通过反相柱色谱法纯化，得到呈红色固体状的化合物189(1.8g，4.24mmol，84.80％)。LCMS＝[M+H]+:425.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.21(s,1H),5.75(s,1H),5.38(s,1H),5.04(d,J＝6.4Hz,1H),4.49-4.37(m,1H),4.12-4.02(m,1H),3.43-3.32(m,2H),2.49-2.34(m,2H),2.15-1.97(m,2H),1.96-1.84(m,1H),1.78(d,J＝13.0Hz,1H),1.73-1.66(m,3H),1.49-1.32(m,12H),1.31-1.08(m,4H),1.01-0.85(m,2H)。
向N-[(1S)-1-{[1-氨甲酰基-2-(2-氧代吡咯烷-3-基)乙基]氨甲酰基}-2-环己基乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物189)(400mg，0.94mmol)于乙酸乙酯(8mL)中的溶液中添加HCl(4.0M于EtOAc中，2mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将混合物在减压下浓缩，得到呈白色固体状的粗化合物190(397mg，1.22mmol，100％)。其不经进一步纯化即用于下一反应中。LCMS＝[M+H]+:325.2。
在0℃下，向2-[(2S)-2-氨基-3-环己基丙酰胺基]-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙烯酰胺(化合物190)(397mg，1.22mmol)于ACN(40mL)和DMF(4mL)中的溶液中添加2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3,3-二甲基丁酸(化合物152)(311.33mg，1.35mmol)、DIEA(0.807mL，4.88mmol)和HATU(695.82mg，1.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(C18，ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈白色固体状的化合物191(420mg，0.78mmol，63.83％)。LCMS＝[M+H]+:538.1。
向N-(1-{[(1S)-1-{[1-氨甲酰基-2-(2-氧代吡咯烷-3-基)乙基]氨甲酰基}-2-环己基乙基]氨甲酰基}-2,2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物191)(420mg，0.78mmol)于乙酸乙酯(5mL)中的搅拌溶液中添加HCl(4.0M于乙酸乙酯中，10mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物在减压下浓缩，得到呈白色固体状的化合物192(330mg，0.70mmol，89.12％)。其不经进一步纯化即用于下一反应中。LCMS＝[M+H]+:438.3。
向2-氨基-N-[(1S)-1-{[1-氨甲酰基-2-(2-氧代吡咯烷-3-基)乙基]氨甲酰基}-2-环己基乙基]-3,3-二甲基丁酰胺(化合物192)(330mg，0.75mmol)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加含DIEA(0.137mL，0.83mmol)和TFAA(0.420mL，3.02mmol)的DCM。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(C18，ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈白色固体状的化合物193(90mg，0.17mmol，22.37％)。LCMS＝[M+H]+:534.1。
在0℃下，向N-[(1S)-1-{[1-氨甲酰基-2-(2-氧代吡咯烷-3-基)乙基]氨甲酰基}-2-环己基乙基]-3,3-二甲基-2-(三氟乙酰胺基)丁酰胺(化合物193)(90mg，0.17mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加伯格斯试剂(81mg，0.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物D-4-a(10mg，0.02mmol，11.50％)。LCMS＝[M+H]+:516.3。HPLC:89.75％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(d,J＝9.3Hz,1H),8.91(d,J＝8.3Hz,1H),8.32(d,J＝6.8Hz,1H),7.67(s,1H),4.98-4.87(m,1H),4.41(d,J＝9.3Hz,1H),4.27-4.18(m,1H),3.19-3.11(m,1H),3.10-3.00(m,1H),2.39-2.29(m,1H),2.21-2.02(m,2H),1.79-1.55(m,7H),1.53-1.39(m,2H),1.33-1.20(m,1H),1.20-1.03(m,3H),0.99-0.80(m,11H)。
实施例S47：化合物E-1-a和E-1-b的合成
向(S)-2-氨基-3-环己基丙酸甲酯(化合物194)(15g，67.65mmol)于MeOH/THF(75mL/75mL)中的溶液中添加化合物195(23.59g，135.30mmol)、AcOH(8.13g，135.30mmol)和NaBH3CN(4.26g，67.65mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌6小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物冷却至室温，浓缩以移除有机溶剂，用饱和NaHCO3碱化并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法(PE/乙酸乙酯＝50:1)纯化，得到呈无色油状的化合物196(5.34g)。LCMS＝[M+H]+:226.4。
在5℃下，向化合物196(5.34g，23.71mmol)于THF/H2O(50mL，1:1)中的搅拌溶液中逐滴添加Na2CO3(5.03g，47.42mmol)和Cbz-Cl(4.86g，28.46mmol)。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟并升温至室温，并且搅拌2小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法(PE/乙酸乙酯＝30:1)纯化，得到呈无色油状的化合物197(6.17g)。LCMS＝[M+H]+:360.3。
向化合物197(5.17g，14.39mmol)于MeOH(150mL)中的搅拌溶液中添加1MLiOH(水溶液)(72mL)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物用水(25mL)稀释，用饱和柠檬酸酸化并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用水(100mL×2)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到呈无色油状的粗化合物198(5.17g)。LCMS＝[M+H]+:346.2。
在5℃下，向化合物198(5.17g，14.97mmol)于无水DMF(25mL)中的溶液中添加HATU(8.54g，22.46mmol)和DIEA(9.67g，74.88mmol)。将反应混合物在5℃下搅拌10分钟，接着添加化合物199(3.14g，22.46mmol)。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟并在室温下搅拌2小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(90mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法(PE/乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到呈无色油状的化合物E-1-a(5.1g)。LCMS＝[M+H]+:431.4。
在0℃下，向化合物E-1-a(2.77g，6.44mmol)于无水THF(27mL)中的搅拌溶液中逐滴添加硼氢化锂(16.1mL，32.2mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法(PE/乙酸乙酯＝20:1)纯化，得到呈无色油状的化合物200(1.69g)。LCMS＝[M+H]+:403.2。
在氮气气氛下，在0℃下向化合物200(1.69g，4.20mmol)于无水DCM(16mL)中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(5.34g，12.60mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟并升温至室温，保持2小时。反应完成(通过LCMS监测)之后，将反应混合物用10％硫代硫酸钠水溶液(20mL)淬灭。将有机层用10％硫代硫酸钠水溶液(20mL)、饱和碳酸氢钠(20mL×2)、水(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1)纯化，得到呈无色油状的化合物E-1-b(320mg)。LCMS＝[M+H]+:401.44。
实施例S48：化合物F-1-a的合成
在室温下，向化合物146(1.2g，3.0mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液中依序添加化合物199(400mg，3.0mmol)、HATU(1.7g，4.5mmol)和DIEA(1.2g，9.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释，用水和饱和NaCl洗涤，将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法(EtOAc:己烷＝1:5)纯化，得到化合物201(1.4g，95.9％)。LCMS＝[M+H]+:488.4。
向化合物201(1.4g，2.8mmol)于MeOH(20mL)中的搅拌溶液中逐份添加Pd/C(10wt％，140mg)，并在氢气气氛下，将反应混合物在室温下搅拌2小时。LCMS指示反应完成。将反应混合物过滤，在减压下浓缩滤液，得到呈白色固体状的粗化合物202(1.0g)。LCMS＝[M+H]+:354.3。
在室温下，向化合物202(1.0g，2.83mmol)于无水DCM(15mL)中的溶液中依序添加TFAA(300mg，4.25mmol)和TEA(240mg，7.07mmol)。将反应混合物搅拌2小时，接着用EtOAc稀释，用水和饱和NaCl洗涤，将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法(EtOAc:己烷＝1:5)纯化，得到化合物F-1-a(800mg，66.7％)。LCMS＝[M+H]+:450.4。
实施例S49：化合物F-1-b的合成
在N2下，在-70℃下向((1R,2S,5S)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羰基)-L-丙氨酸甲酯(化合物F-1-a)(100mg，0.22mmol)和氯碘甲烷(235mg，1.33mmol)于无水THF(3mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2M于THF中，2.3mL，4.6mmol)，且将反应混合物在相同温度下搅拌3小时。接着，将反应混合物用饱和NH4Cl(水溶液)(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物F-1-b(44mg，43％)。LCMS＝[M+H]+:468.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(t,J＝7.4Hz,2H),4.80(p,J＝7.1Hz,1H),4.56(d,J＝9.4Hz,1H),4.38(s,1H),4.26(s,2H),3.90(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),3.83(d,J＝10.4Hz,1H),1.62(d,J＝7.7Hz,1H),1.59-1.52(m,1H),1.40(d,J＝7.2Hz,3H),1.06(s,3H),1.03(s,9H),0.86(s,3H)。
实施例S50：化合物F-1-c的合成
向((1R,2S,5S)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羰基)-L-丙氨酸甲酯(化合物F-1-a)(400mg，0.89mmol)于THF(5mL)和水(5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(93mg，2.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。如通过LCMS所指示，反应完成后，将反应混合物用饱和柠檬酸调节至pH 3并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到呈白色固体状的粗化合物203(350mg，90％产率)。LCMS＝[M+H]+:436.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝9.3Hz,1H),7.14(d,J＝7.3Hz,1H),4.63-4.56(m,2H),4.44(s,1H),3.93(dd,J＝10.5,5.2Hz,1H),3.87(d,J＝10.4Hz,1H),3.76(ddd,J＝6.6,4.2,2.5Hz,2H),1.88-1.84(m,2H),1.67(d,J＝7.7Hz,1H),1.57(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H),1.06(s,3H),1.03(s,9H),0.85(s,3H)。
将((1R,2S,5S)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羰基)-L-丙氨酸(化合物203)(100mg，0.23mmol)、NH4Cl(26mg，0.46mmol)、HATU(174mg，0.46mmol)和DIEA(120mg，0.92mmol)于DMF(2mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。在通过LCMS指示反应完成后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(硅胶，10g SNAP，65％THF于PE中)纯化，得到呈黄色固体状的化合物204(90mg，90％产率)。LCMS＝[M+H]+:534.3。
在室温下，向(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氨基-1-氧代丙-2-基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物204)(30mg，0.069mmol)于DMF(0.6mL)中的搅拌溶液中添加2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(18mg，0.97mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在通过LCMS所指示反应完成后，将反应混合物通过制备型HPLC直接纯化，得到化合物F-1-c(两种异构体)：呈白色固体的F-1-c-P1(2.01mg，7％)和呈白色固体的F-1-c-P2(1.69mg，6％)。
F-1-c-P1：LCMS＝[M+H]+:417.4，纯度：59％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝7.6Hz,0.3H),7.05-6.97(m,0.6H),6.83(d,J＝8.7Hz,1H),4.95-4.78(m,1H),4.63-4.49(m,1H),4.44(s,0.3H),4.36(s,0.6H),3.93-3.78(m,2H),1.79(d,J＝7.8Hz,0.3H),1.71(d,J＝7.7Hz,0.6H),1.55(dd,J＝10.7,7.2Hz,4H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),1.02(s,6H),0.85(d,J＝3.9Hz,3H)。
F-1-c-P2：LCMS＝[M+H]+:417.4，纯度：73％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝8.0Hz,0.5H),7.03(d,J＝7.9Hz,0.5H),6.83(d,J＝8.2Hz,1H),4.94-4.79(m,1H),4.56(dd,J＝9.4,5.6Hz,1H),4.44(s,0.5H),4.36(s,0.5H),3.92-3.81(m,2H),1.79(d,J＝7.8Hz,0.5H),1.71(d,J＝7.7Hz,0.5H),1.62-1.58(m,1H),1.64-1.58(m,3H),1.07(s,3H),1.05(s,4.5H),1.02(s,4.5H),0.85(d,J＝3.7Hz,3H)。
实施例S51：化合物F-1-d的合成
将(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氨基-1-氧代丙-2-基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟-乙酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物204)(100mg，0.23mmol)和双(2,2,2-三氟乙酸)苯基-λ3-碘烷二基酯(100mg，0.23mmol)于丙酮(3mL)和水(3mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过快速柱(C 18，40g，20至35um，50％ACN/水(0.1％FA))直接纯化，得到呈白色固体状的化合物205(50mg，53％产率)。CMS＝[M+H]+:407.2。
在N2下，在0℃下向(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氨基乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物205)(50mg，0.12mmol)和DIEA(48mg，0.37mmol)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加丙烯酰氯(14mg，0.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。在通过LCMS指示反应完成后，将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到化合物F-1-d(两种异构体)：呈白色固体状的F-1-d-P1(6.50mg，产率：12％)、呈白色固体状的F-1-d-P2(3.62mg，产率：7％)。
F-1-d-P1：LCMS＝[M+H]+:461.1，纯度87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.18-6.94(m,1H),6.68-6.47(m,1H),6.33(d,J＝16.4Hz,1H),6.03(dd,J＝16.8,10.5Hz,1H),5.68(d,1H),5.45-5.34(m,1H),4.56(d,J＝9.5Hz,1H),4.37(s,1H),3.88(s,1H),3.81(d,J＝10.3Hz,1H),1.58(d,3H),1.05(d,J＝5.4Hz,4H),1.01(s,9H),0.96(s,1H),0.84(s,3H)。
F-1-d-P2：LCMS＝[M+H]+:461.1，纯度59％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),6.91(s,1H),6.66(s,1H),6.30(d,J＝16.4Hz,1H),6.11-5.98(m,1H),5.68(d,J＝9.5Hz,1H),5.45(s,1H),4.55(dd,J＝9.3,3.2Hz,1H),4.33(d,J＝10.6Hz,1H),3.88(d,J＝10.7Hz,1H),3.82(d,J＝9.9Hz,1H),1.68(d,J＝4.1Hz,1H),1.63-1.54(m,4H),1.06(d,J＝7.9Hz,3H),1.02(t,J＝5.1Hz,9H),0.85(d,J＝7.9Hz,3H)。
实施例S52：化合物F-2-a的合成
在室温下，向化合物146(1.1g，2.7mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液中依序添加化合物206(458.6mg，2.7mmol)、HATU(1.56g，4.05mmol)和DIEA(1.05g，8.1mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，接着用EtOAc稀释。将有机层用水、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法(EtOAc:己烷＝1:5)纯化，得到化合物207(600mg，43.2％)。LCMS＝[M+H]+:516.2。
向化合物207(600mg，1.16mmol)于MeOH(20mL)中的搅拌溶液中逐份添加Pd/C(10wt％，60mg)。在氢气气氛下，将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过LCMS所指示，反应完成后，过滤混合物并在减压下浓缩滤液，得到呈白色固体状的粗化合物208(500mg)。LCMS＝[M+H]+:382.4。
在室温下，向化合物208(500mg，1.31mmol)于无水DCM(15mL)中的溶液中依序添加TFAA(550mg，2.62mmol)和TEA(396mg，3.93mmol)。将反应混合物搅拌2小时，直至通过LCMS指示反应完成。将反应混合物用EtOAc稀释，将有机层用水、饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法(EtOAc:己烷＝1:5)纯化，得到化合物F-2-a(420mg，91％)。LCMS＝[M+H]+:478.3。
实施例S53：化合物F-2-b的合成
在N2下，在-70℃下向((1R,2S,5S)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羰基)-L-缬氨酸甲酯化合物F-2-a(100mg，0.21mmol)和氯碘甲烷(222mg，1.26mmol)于无水THF(3mL)中的搅拌溶液中逐滴添加LDA(2M于THF中，2mL，4mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌3小时。通过LCMS所指示，反应完成后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物F-2-b(34mg，33％)。LCMS＝[M+H]+:496.3，纯度98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92(d,J＝9.1Hz,1H),6.72(d,J＝8.2Hz,1H),4.79(dd,J＝8.3,5.0Hz,1H),4.58(d,J＝9.5Hz,1H),4.38(s,1H),4.25(d,J＝2.3Hz,2H),3.92(dd,J＝10.3,4.4Hz,1H),3.84(d,J＝10.4Hz,1H),2.28-2.17(m,1H),1.81(t,J＝4.3Hz,1H),1.59-1.55(m,3H),1.06(s,3H),1.02(d,J＝5.0Hz,9H),0.89(d,J＝6.9Hz,3H),0.86(s,3H)。
实施例S54：化合物F-2-c的合成
将(1R,2S,5S)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物156)(270mg，0.74mmol)、(S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺盐酸盐(化合物209)(170mg，1.11mmol)、HATU(563mg，1.48mmol)和DIEA(382mg，2.96mmol)于DMF(3mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。通过LCMS所指示，反应完成后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤。经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法(C 18，120g，20至35um，60％ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈黄色固体状的化合物210(300mg，87％产率)。LCMS＝[M+H]+:463.1。
在室温下，向(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氨基-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(50mg，0.11mmol)(化合物210)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中添加2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(28mg，0.15mmol)。将所得反应混合物搅拌2小时，接着通过制备型HPLC直接纯化，得到呈白色固体状的化合物F-2-c(20mg，41％)。LCMS＝[M+H]+:445.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(t,J＝8.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,0.5H),6.73(d,J＝8.3Hz,0.5H),4.79(dd,J＝9.0,6.2Hz,1H),4.70(dd,J＝9.0,6.9Hz,0.5H),4.58(d,J＝9.5Hz,1H),4.44(d,J＝8.4Hz,0.5H),4.35(s,1H),4.31(s,0.5H),4.12(dd,J＝10.3,5.4Hz,0.5H),3.92(dd,J＝10.4,4.5Hz,1H),3.86(d,J＝10.4Hz,1H),3.69(d,J＝10.3Hz,0.5H),2.10-1.95(m,1.5H),1.68-1.54(m,3H),1.11(s,1.5H),1.08(dd,J＝3.3,1.6Hz,8H),1.06(s,5H),1.01(s,9H),0.86(s,3H)。注意：两种异构体的可能混合物。
实施例S55：化合物F-2-d的合成
将(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氨基-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物210)(200mg，0.43mmol)和双(2,2,2-三氟乙酸)苯基-λ3-碘烷二基酯(200mg，0.43mmol)于ACN(5mL)和水(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。如通过LCMS所指示，反应完成后，将反应混合物通过快速柱(C 18，40g，20至35um，50％ACN/水(0.1％FA))直接纯化，得到呈白色固体状的化合物211(20mg，11％)。LCMS＝[2M+H]+:869.4。
在N2下，在0℃下向(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氨基-2-甲基丙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物211)(20mg，0.046mmol)和DIEA(24mg，0.184mmol)于DCM(1mL)中的搅拌溶液中添加丙烯酰氯(5.4mg，0.06mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。在通过LCMS指示反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物F-2-d(2mg，9％)。LCMS＝[M+H]+:489.3，纯度92％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),6.92(s,1H),6.31(d,J＝16.6Hz,1H),6.10(s,1H),5.70(d,J＝9.7Hz,1H),4.98(s,1H),4.56(d,J＝9.5Hz,1H),4.35(s,1H),3.90(d,J＝10.2Hz,1H),3.82(d,J＝10.3Hz,1H),2.41(s,1H),1.53(d,J＝13.7Hz,2H),1.05(s,3H),1.00(s,9H),0.99-0.94(m,6H),0.84(s,3H)。
实施例S56：化合物F-2-e的合成
在0℃下，向(1R,2S,5S)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物156)(100mg，274umol)于THF(2mL)中的溶液中添加4-甲基吗啉(73mg，0.72mmol)和氯甲酸乙酯(62mg，0.57mmol)。将反应混合物搅拌15分钟并添加(S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇盐酸盐(化合物212)(60mg，430umol)。在氮气气氛下，将反应混合物在0℃下搅拌3小时。在通过LCMS指示反应完成后，将反应混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯:石油醚自0:1至1:5)纯化，得到呈无色油状的化合物213(90.0mg，74％)。LCMS＝[M+H]+:450.0。
将(1R,2S,5S)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-N-((S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物213)(90mg，0.2mmol)和戴斯-马丁高碘烷(254mg，0.6mmol)于DCM(10mL)中的溶液在室温下搅拌5小时。在通过LCMS指示反应完成后，将反应混合物用DCM稀释，用饱和Na2S2O3(水溶液)、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物F-2-e(11mg，12％产率)。LCMS＝[M+H]+:448.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),7.03(d,J＝9.4Hz,1H),6.85(d,J＝7.4Hz,2H),4.57-4.51(m,2H),4.36(s,1H),3.91-3.85(m,1H),3.78(d,J＝10.4Hz,1H),2.29-2.21(m,2H),1.18(s,3H),1.03-0.84(m,17H),0.79(s,3H)。
实施例S57：化合物F-3-a的合成
向(1R,2S,5S)-3-[2-环丙基-2-(三氟乙酰胺基)乙酰基]-1,5-二氢-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物166)(100mg，0.29mmol)于DCM(8mL)中的搅拌溶液中添加(2S)-2-氨基丙酰胺盐酸盐(化合物214)(30mg，0.34mmol)、EDCI(82mg，0.43mmol)、HOBT(58mg，0.43mmol)和DIEA(0.2mL，1.15mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩，并将粗材料通过反相柱(ACN/水(0.05％FA))直接纯化，得到呈灰白色固体状的化合物215(90mg，0.22mmol，74.92％)。LCMS＝[M+H]+:419.1。
向(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氨基-1-氧代丙-2-基)-3-((S)-2-环丙基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物215)(30mg，0.07mmol)于DMF(0.5mL)中的搅拌溶液中添加三氯-1,3,5-三嗪(0.01mL，0.10mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物通过制备型HPLC直接纯化，得到呈灰白色固体状的化合物F-3-a(5.24mg，17.74％)。LCMS＝[M+H]+:401.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(s,1H),6.96(d,J＝7.3Hz,1H),4.94-4.84(m,1H),4.44(t,J＝7.5Hz,1H),4.33(s,1H),3.91-3.85(m,1H),3.73(d,J＝10.4Hz,1H),1.74-1.68(m,1H),1.63-1.59(m,2H),1.28-1.17(m,1H),1.09(s,4H),1.00(d,J＝5.4Hz,1H),0.92(s,3H),0.65-0.58(m,2H),0.52-0.43(m,2H)。
实施例S58：化合物F-3-b的合成
向(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氨基-1-氧代丙-2-基)-3-((S)-2-环丙基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物215)(60mg，0.14mmol)于ACN(1.5mL)和H2O(1.5mL)中的搅拌溶液中添加双(三氟乙酰氧基)碘苯(62mg，0.14mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下于黑暗中搅拌过夜。将混合物通过快速柱(C18，ACN/水(0.05％TFA))直接纯化，得到呈灰白色固体状的化合物216(40mg，0.10mmol，71.45％)。LCMS＝[2M+H]+:781.4。
在0℃下，向(1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氨基乙基]-3-[2-环丙基-2-(三氟乙酰胺基)-乙酰基]-1,5-二氢-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物216)(40mg，0.10mmol)和DIEA(0.07mL，0.41mmol)于DCM(1mL)中的搅拌溶液中缓慢添加丙烯酰氯(0.01mL，0.13mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌15分钟。在通过LCMS指示反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的化合物F-3-b(2.86mg，5.92％)。LCMS＝[M+H]+:445.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.22(s,2H),6.19(d,J＝9.9Hz,1H),6.12-6.05(m,1H),5.60(dd,J＝10.1,7.6Hz,2H),5.48(dd,J＝19.6,6.6Hz,1H),4.15(s,1H),4.01(s,1H),3.77(d,J＝5.3Hz,1H),3.62(d,J＝10.6Hz,1H),1.38(dd,J＝16.1,7.6Hz,2H),1.00(d,J＝11.6Hz,4H),0.93(s,2H),0.80(s,2H),0.55-0.40(m,4H)。
实施例S59：化合物F-3-c的合成
在氮气气氛下，在0℃下向(1R,2S,5S)-3-((S)-2-环丙基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物166)(200mg，574.18umol)于THF(2mL)中的溶液中添加4-甲基吗啉(145.19mg，1.44mmol)和氯甲酸乙酯(124.62mg，1.15mmol)。将混合物搅拌15分钟，随后添加(S)-2-氨基丙-1-醇(化合物217)(64.5mg，861.27umol)。将所得混合物在0℃下搅拌3小时。在通过LCMS指示反应完成后，将反应混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯:石油醚自0:1至1:5)纯化，得到呈无色油状的化合物218(120.0mg，51.9％)。LCMS＝[M+H]+:406.0。
将(1R,2S,5S)-3-((S)-2-环丙基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙酰基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物218)(100mg，0.30mmol)和戴斯-马丁高碘烷(636mg，1.5mmol)于DCM(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。在通过LCMS指示反应完成后，将反应混合物用DCM稀释，用饱和Na2S2O3(水溶液)、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物F-3-c(7mg，5.8％产率)。LCMS＝[M+H]+:404.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.56-9.46(m,1H),7.16(s,1H),7.00-6.74(m,1H),4.57-4.28(m,2H),4.13-4.00(m,1H),3.97-3.90(m,1H),3.78-3.61(m,1H),1.73-1.64(m,1H),1.62-1.51(m,1H),1.41-1.37(m,1H),1.36-1.28(m,3H),1.12-1.05(m,3H),1.04-0.98(m,3H),0.93(s,1H),0.75-0.59(m,2H),0.58-0.41(m,2H)。
实施例S60：化合物F-4-a的合成
向(1R,2S,5S)-3-[2-环丙基-2-(三氟乙酰胺基)乙酰基]-1,5-二氢-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物166)(300mg，0.86mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加(2S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺(化合物209)(120mg，1.03mmol)、EDCI(247mg，1.29mmol)、HOBT(174mg，1.29mmol)和DIEA(0.70mL，4.31mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。在通过LCMS指示反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(C18，ACN/水(0.5％FA))纯化，得到呈灰白色固体状的化合物219(209mg，0.47mmol，54.35％)。LCMS＝[M+H]+:447.2。
向(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氨基-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-((S)-2-环丙基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物219)(50mg，0.11mmol)于DMF(0.6mL)中的搅拌溶液中添加三氯-1,3,5-三嗪(29mg，0.16mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌1小时。在通过LCMS指示反应完成后，将混合物通过制备型HPLC直接纯化，得到化合物F-4-a(呈两种异构体形式)：灰白色固体状的F-4-a-P1(13.45mg，28.03％)和F-4-a-P2(6.55mg，12％)。LCMS＝[M+H]+:429.2。
F-4-a-P1 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(d,J＝6.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.7Hz,1H),4.78(dd,J＝8.9,6.1Hz,1H),4.40-4.34(m,2H),3.87(dd,J＝10.4,5.3Hz,1H),3.76(d,J＝10.4Hz,1H),2.08-1.98(m,1H),1.73(s,1H),1.62(dd,J＝7.7,5.2Hz,1H),1.25-1.16(m,1H),1.10-1.05(m,9H),0.91(s,3H),0.63-0.58(m,2H),0.51-0.44(m,2H)。
F-4-a-P2δ1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,J＝8.6Hz,1H),7.05(d,1H),4.66(dd,J＝8.7,6.6Hz,1H),4.41(s,1H),4.09-4.03(m,1H),3.96(dd,J＝10.3,5.4Hz,1H),3.67(d,J＝10.3Hz,1H),2.11-1.98(m,1H),1.81(d,J＝7.7Hz,1H),1.54(s,1H),1.22(d,J＝8.6Hz,1H),1.10(s,3H),1.03(dd,J＝12.0,7.1Hz,9H),0.75-0.62(m,2H),0.60-0.44(m,2H)。
实施例S61：化合物F-4-b的合成
向(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氨基-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-((S)-2-环丙基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺119(80mg，0.18mmol)于ACN(0.7mL)和H2O(0.7mL)中的搅拌溶液中添加双(三氟乙酰氧基)碘苯(77mg，0.18mmol)。将反应混合物在室温下于黑暗中搅拌15小时。在通过LCMS指示反应完成后，将反应混合物通过制备型HPLC直接纯化，得到呈灰白色固体状的标题产物120(55mg，0.13mmol，73.35％)。LCMS＝[M+H]+:418.9。
在0℃下，向(1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氨基-2-甲基丙基]-3-[2-环丙基-2-(三氟乙酰胺基)乙酰基]-1,5-二氢-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺120(55mg，0.13mmol)和DIEA(0.02mL，0.13mmol)于DCM(1.4mL)中的搅拌溶液中缓慢添加丙烯酰氯(0.01mL，0.13mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌15分钟。在通过LCMS指示反应完成后，将混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的标题产物F-4-b(4.7mg，7.57％)。LCMS＝[M+H]+:473.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.14(m,1H),6.44(s,1H),6.27(s,1H),6.07(s,1H),5.67(s,1H),5.02(s,1H),4.35-4.30(m,1H),3.91(s,1H),3.67(d,J＝37.8Hz,1H),2.17(brs,1H),1.67(s,1H),1.49-1.45(m,1H),1.25(br s,1H),1.06(s,3H),0.93-0.90(m,9H),0.58-0.50(m,4H)。
实施例S62：F-4-b的合成
向(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氨基-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-((S)-2-环丙基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物219)(80mg，0.18mmol)于ACN(0.7mL)和H2O(0.7mL)中的搅拌溶液中添加双(2,2,2-三氟乙酸)苯基-λ3-碘烷二基酯(77mg，0.18mmol)。将反应混合物在室温下于黑暗中搅拌15小时。在通过LCMS指示反应完成后，将反应混合物通过制备型HPLC直接纯化，得到呈灰白色固体状的化合物220(55mg，0.13mmol，73.35％)。LCMS＝[M+H]+:418.9。
在0℃下，向(1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氨基-2-甲基丙基]-3-[2-环丙基-2-(三氟乙酰胺基)乙酰基]-1,5-二氢-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物220)(55mg，0.13mmol)和DIEA(0.02mL，0.13mmol)于DCM(1.4mL)中的搅拌溶液中缓慢添加丙烯酰氯(0.01mL，0.13mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌15分钟。在通过LCMS指示反应完成后，将混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的化合物F-4-b(4.7mg，7.57％)。LCMS＝[M+H]+:473.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.14(m,1H),6.44(s,1H),6.27(s,1H),6.07(s,1H),5.67(s,1H),5.02(s,1H),4.35-4.30(m,1H),3.91(s,1H),3.67(d,J＝37.8Hz,1H),2.17(br s,1H),1.67(s,1H),1.49-1.45(m,1H),1.25(br s,1H),1.06(s,3H),0.93-0.90(m,9H),0.58-0.50(m,4H)。
实施例S63：化合物F-4-c的合成
在0℃下，向(1R,2S,5S)-3-((S)-2-环丙基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物166)(200mg，574.18mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加4-甲基吗啉(145.19mg，1.44mmol)和氯甲酸乙酯(124.62mg，1.15mmol)。将混合物搅拌15分钟，随后添加(S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇盐酸盐(化合物212)(120.25mg，861.27umol)。在氮气气氛下，将反应混合物在0℃下搅拌3h，随后用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯:石油醚自0:1至1:5)纯化，得到呈无色油状的化合物221(180.00mg，415.25umol，72.32％)。LCMS＝[M+H]+:434.0。
将(1R,2S,5S)-3-((S)-2-环丙基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙酰基)-N-((S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物221)(150mg，0.35mmol)和戴斯-马丁高碘烷(750mg，1.73mmol)于DCM(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。在通过LCMS指示反应完成后，将反应混合物用DCM稀释，用饱和Na2S2O3(水溶液)、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物F-4-c(12mg，8％产率)。LCMS＝[M+H]+:432.3，纯度91％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.70-9.53(m,1H),7.29-7.20(m,3H),6.95-6.74(m,1H),4.65-4.36(m,2H),4.18(t,J＝7.7Hz,1H),4.05-3.89(m,1H),3.80-3.65(m,1H),2.35-2.29(m,1H),1.77-1.64(m,1H),1.61-1.53(m,1H),1.30-1.19(m,1H),1.11-1.07(m,3H),1.04-1.00(m,3H),1.00-0.95(m,3H),0.93(d,J＝4.7Hz,3H),0.71-0.43(m,4H)。
实施例S64：化合物G-1-a的合成
在室温下，向(1R,2S,5S)-1,5-二氢-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(9.434mL，48.78mmol)(化合物144)和(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-甲基戊酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(化合物222)(17.62g，53.66mmol)于ACN(180mL)和DMF(20mL)中的溶液中添加DIEA(24.186mL，146.34mmol)。将反应混合物搅拌过夜并在减压下浓缩。将所得残余物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(C18，ACN/水(0.1％FA)＝65/40至70/30)纯化，得到呈淡黄色固体的化合物223(11.5g，30.07mmol，61.83％)。LCMS＝[M+H]+:383.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.02(d,J＝7.6Hz,1H),4.42-4.29(m,2H),3.87(d,J＝10.1Hz,1H),3.80-3.72(m,1H),3.70-3.61(m,3H),1.71-1.61(m,1H),1.52-1.41(m,2H),1.40-1.37(m,2H),1.33(s,9H),0.99(s,3H),0.92-0.86(m,9H)。
向(1R,2S,5S)-3-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-甲基戊酰基]-1,5-二氢-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯(化合物223)(11.5g，30.07mmol)于THF(70mL)和H2O(15mL)中的溶液中添加LiOH(1.44g，60.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，随后浓缩以移除THF。将剩余溶液用1M HCl调节至约pH 3至4，随后用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，随后在减压下浓缩，得到呈淡黄色固体状的化合物224(11g，29.85mmol，99.29％)。LCMS＝[M+H]+:369.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),7.03(d,J＝7.9Hz,1H),4.20-4.06(m,2H),3.86(d,J＝10.2Hz,1H),3.75-3.64(m,1H),1.69-1.47(m,2H),1.41-1.36(m,2H),1.34(s,9H),1.09-0.78(m,13H)。
向(1R,2S,5S)-3-[(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-甲基戊酰基]-1,5-二氢-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物224)(11g，29.85mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl(3M于乙酸乙酯中，37.316mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，得到呈白色固体状的化合物225(9.1g，产率99％)。LCMS＝[M+H]+:269.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.18(br s,3H),4.18(s,1H),4.07(d,J＝5.5Hz,1H),3.80-3.63(m,2H),1.64-1.41(m,4H),1.14-0.78(m,13H)。
向(1R,2S,5S)-3-(L-亮氨酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸盐酸盐(化合物225)(9.1g，29.84mmol)于EtOH(30mL)和DCM(180mL)中的溶液中添加DIEA(7.70g，59.67mmol)和1H-吲哚-2-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(化合物102)(8.48g，32.82mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，随后浓缩以移除有机溶剂。将剩余溶液用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(C18，ACN/水(0.1％FA)＝65/35至73/27)纯化，得到呈黄色固体状的化合物226(10.6g，25.76mmol，86.34％)。LCMS＝[M+H]+:412.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.66(s,1H),11.52(s,1H),8.60(d,J＝7.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(s,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(t,J＝7.3Hz,1H),4.70-4.60(m,1H),4.14(s,1H),3.90(d,J＝10.2Hz,1H),3.84-3.72(m,1H),1.81-1.62(m,2H),1.60-1.52(m,1H),1.52-1.43(m,1H),1.10-0.79(m,13H)。
向(1R,2S,5S)-1,5-二氢-3-[(2S)-2-[(1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-4-甲基戊酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物226)(500mg，1.22mmol)和(S)-3-((S)-2-氨基-3-羟丙基)吡咯烷-2-酮(化合物227)(231.47mg，1.46mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加HATU(693.85mg，1.82mmol)和DIEA(0.804mL，4.87mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过C18柱色谱法(ACN/水(0.1％FA))进一步纯化，得到化合物228(500mg，0.91mmol，90.69％)。LCMS＝[M+H]+:552.4。
在0℃下，向N-[(2S)-1-[(1R,2S,5S)-1,5-二氢-2-{[(2S)-1-羟基-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基]氨甲酰基}-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-甲基-1-氧代戊-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物228)(500mg，0.91mmol)于DMSO(10mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(1.15g，2.72mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，随后用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到第一粗产物，其通过C18柱色谱法(ACN/水(0.1％FA))纯化，得到第2粗产物。所述第2粗产物通过制备型HPLC(ACN/水(0.1％NH4OH))进一步纯化，得到化合物G-1-a(26.69mg，0.05mmol，5.09％)。LCMS＝[M+H]+:550.4。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),8.58(dd,J＝30.3,7.5Hz,1H),7.67(d,J＝9.5Hz,1H),7.63-7.55(m,1H),7.45(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(s,1H),7.18(dd,J＝17.4,9.5Hz,1H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),5.70(dd,J＝9.5,6.2Hz,1H),4.69-4.61(m,1H),4.25-4.20(m,2H),3.90(d,J＝9.9Hz,1H),3.85-3.65(m,1H),3.22-3.00(m,2H),2.39-2.24(m,1H),2.23-2.10(m,1H),1.95-1.69(m,2H),1.68-1.55(m,2H),1.55-1.47(m,2H),1.42-1.36(m,1H),1.36-1.29(m,1H),1.07-0.99(m,3H),0.96-0.87(m,9H)。
实施例S65：化合物G-1-b和G-1-c的合成
向(1R,2S,5S)-1,5-二氢-3-[(2S)-2-[(1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-4-甲基戊酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物226)(1g，2.43mmol)和(2S)-2-氨基-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙酰胺盐酸盐(化合物151)(0.76g，3.65mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加DIEA(1.606mL，9.72mmol)和HATU(1.39g，3.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过用(ACN/水(0.1％FA))洗脱进行的C18柱色谱法纯化，得到呈白色固体状的化合物229(1.25g，2.21mmol，91.09％)。LCMS＝[M+H]+:565.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),8.63(d,J＝7.5Hz,1H),8.24(d,J＝8.3Hz,1H),7.67-7.55(m,2H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(d,J＝1.4Hz,1H),7.18(dd,J＝15.6,8.5Hz,2H),7.03(dd,J＝13.9,6.7Hz,2H),4.70-4.58(m,1H),4.25-4.19(m,2H),3.91(s,2H),3.20-3.02(m,2H),2.41-2.30(m,1H),2.20-2.09(m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.70-1.58(m,2H),1.58-1.46(m,3H),1.43-1.35(m,1H),1.06-1.00(m,3H),0.96-0.88(m,9H)。
向N-[(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-{[(1S)-1-氨甲酰基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]氨甲酰基}-1,5-二氢-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-甲基-1-氧代戊-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物229)(260mg，0.46mmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加伯格斯试剂(238mg，1.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，随后在减压下浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC(ACN/水(0.1％FA))纯化，得到两种产物(两种异构体)。第一洗脱份得到G-1-b产物(96.35mg，0.18mmol，38.28％)且第2洗脱份得到G-1-c产物(21.86mg，0.04mmol，8.68％)，两者均为白色固体。LCMS＝[M+H]+:547.4.
G-1-b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),8.90(d,J＝8.1Hz,1H),8.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.25(d,J＝1.4Hz,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),4.99-4.89(m,1H),4.68-4.59(m,1H),4.16(s,1H),3.94-3.81(m,2H),3.20-3.05(m,2H),2.45-2.34(m,1H),2.19-2.06(m,2H),1.80-1.56(m,5H),1.49(ddd,J＝13.4,8.8,4.5Hz,1H),1.31(d,J＝7.6Hz,1H),1.04(s,3H),0.97-0.88(m,9H)。
G-1-c：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),8.57(d,J＝7.8Hz,1H),8.45(s,1H),7.94(t,J＝5.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.25(s,1H),7.17(t,J＝7.7Hz,1H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),4.71-4.62(m,1H),4.58(t,J＝7.3Hz,1H),4.13(s,1H),3.85(s,2H),3.12-3.03(m,1H),2.68(dt,J＝12.4,8.3Hz,1H),2.37-2.24(m,1H),2.00-1.78(m,2H),1.77-1.60(m,2H),1.49(dd,J＝13.5,9.3Hz,3H),1.32-1.20(m,2H),1.01(s,3H),0.96-0.87(m,9H)。
实施例S66：化合物G-1-d的合成
向(1R,2S、5S)-1,5-二氢-3-[(2S)-2-[(1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-4-甲基戊酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物226)(300mg，0.73mmol)、(2S)-2-氨基-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯盐酸盐(化合物104)(243.09mg，1.09mmol)和HOPO(726mg，1.09mmol)于丁-2-酮(6mL)中的溶液中添加DIEA(0.361mL，2.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过C18柱色谱法(ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈白色固体状的化合物230(220mg，0.38mmol，52.06％)。LCMS＝[M+H]+:580.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),8.64-8.50(m,2H),7.67-7.55(m,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H),7.02(t,J＝7.2Hz,1H),4.68-4.57(m,1H),4.42-4.31(m,1H),4.25(s,1H),3.92-3.87(m,1H),3.86-3.78(m,1H),3.64(s,3H),3.20-3.06(m,2H),2.42-2.32(m,1H),2.17-1.93(m,2H),1.79-1.68(m,1H),1.69-1.52(m,4H),1.30(d,J＝7.3Hz,1H),1.24(s,1H),1.04(s,3H),0.99-0.86(m,9H)。
在N2下，在-78℃下向(2S)-2-{[(1R,2S,5S)-1,5-二氢-3-[(2S)-2-[(1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-4-甲基戊酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲酰胺基}-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酸甲酯(化合物230)(170mg，0.29mmol)和氯碘甲烷(0.214mL，2.93mmol)于THF(6mL)中的溶液中添加LDA(2M于THF中；3.7mL，7.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC(ACN/水(0.1％NH4OH))纯化，得到呈白色固体状的化合物G-1-d(25.80mg，0.04mmol，14.71％)。LCMS＝[M+H]+:598.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),8.69(d,J＝7.6Hz,1H),8.64(d,J＝7.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,1H),7.26(s,1H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),4.70-4.60(m,1H),4.57(d,J＝17.3Hz,1H),4.44-4.34(m,1H),4.20(s,1H),3.87(s,2H),3.30-3.26(m,1H),3.20-3.07(m,2H),2.36-2.25(m,1H),2.18-2.07(m,1H),2.04-1.91(m,1H),1.78-1.70(m,1H),1.64-1.60(m,2H),1.60-1.56(m,2H),1.54-1.47(m,1H),1.39-1.33(m,1H),1.05(d,J＝13.2Hz,3H),0.96-0.88(m,9H)。
实施例S67：化合物G-1-e的合成
向N-[(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-{[(2S)-4-氯-3-氧代-1-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丁-2-基]氨甲酰基}-1,5-二氢-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-甲基-1-氧代戊-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物G-1-d)(450mg，0.75mmol)和2-氧代-2-苯乙酸(0.106mL，0.98mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加CsF(261.28mg，1.73mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌4小时。将混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(C18，ACN/水(0.1％FA)＝60/40至70/30)纯化，得到呈白色固体状的化合物231(340mg，0.48mmol，63.49％)。LCMS＝[M+H]+:712.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(sz,1H),8.74(d,J＝7.9Hz,1H),8.63(d,J＝7.5Hz,1H),8.16-8.05(m,2H),7.83(t,J＝7.4Hz,1H),7.74-7.55(m,4H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.27(d,J＝1.3Hz,1H),7.17(t,J＝7.7Hz,1H),7.02(t,J＝7.7Hz,1H),5.39-5.19(m,2H),4.72-4.59(m,1H),4.54-4.41(m,1H),4.24(s,1H),3.91(s,2H),3.23-3.05(m,2H),2.43-2.28(m,1H),2.08-2.00(m,2H),1.81-1.47(m,6H),1.13-0.72(m,13H)。
向2-氧代-2-苯乙酸(3S)-3-{[(1R,2S,5S)-1,5-二氢-3-[(2S)-2-[(1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-4-甲基戊酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲酰胺基}-2-氧代-4-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丁酯(化合物231)(310mg，0.44mmol)于MeOH(8mL)中的溶液中添加NaHCO3(7.32mg，0.09mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物G-1-e(100.10mg，0.17mmol，39.65％)。LCMS＝[M+H]+:580.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),8.61(d,J＝8.0Hz,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.61(m,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.27(m,1H),7.15 -7.20(m,1H),7.00-7.04(m,1H),5.04(t,J＝4.0Hz,1H),4.64-4.67(m,1H),4.41-4.46(m,1H),4.14-4.31(m,3H),3.83-3.91(m,2H),3.07-3.19(m,2H),2.32-2.37(m,1H),2.09-2.15(m,1H),1.86-1.93(m,1H),1.51-1.74(m,6H),0.90-1.07(m,13H)。
实施例S68：化合物G-2-a的合成
在室温下，向(1R、2S,5S)-1,5-二氢-3-[(2S)-2-[(1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-4-甲基戊酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物226)(250mg，0.61mmol)、(2S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇(化合物212)(0.082mL，0.73mmol)、EDCI(174.70mg，0.91mmol)和HOPO(101.25mg，0.91mmol)于丁-2-酮(10mL)中的溶液中添加DIEA(0.301mL，1.82mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过C18柱色谱法(ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈白色固体状的化合物232(240mg，0.48mmol，79.54％)。LCMS＝[M+H]+:497.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.25(s,1H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),4.57-4.49(m,1H),4.27(s,1H),3.90-3.74(m,1H),3.59-3.49(m,1H),3.40-3.36(m,2H),1.82-1.64(m,3H),1.56-1.39(m,3H),1.06-0.77(m,18H)。
在0℃下，向N-[(2S)-1-[(1R,2S,5S)-1,5-二氢-2-{[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]氨甲酰基}-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-甲基-1-氧代戊-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物232)(240mg，0.48mmol)于NMP(8mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(407mg，0.96mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过C18柱色谱法(ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈白色固体状的化合物G-2-a(75mg，0.15mmol，31.38％)。LCMS＝[M+H]+:495.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),9.49(d,J＝0.5Hz,1H),8.56(t,J＝8.1Hz,1H),8.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,1H),7.26(d,J＝1.3Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),4.70-4.60(m,1H),4.38(s,1H),4.13-4.05(m,1H),3.88-3.76(m,2H),2.23-2.15(m,1H),1.78-1.61(m,2H),1.57-1.52(m,1H),1.48-1.33(m,2H),1.08-0.76(m,18H)。
实施例S69：化合物G-2-b的合成
向(1R,2S,5S)-1,5-二氢-3-[(2S)-2-[(1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-4-甲基戊酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物226)(250mg，0.61mmol)、(S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺盐酸盐(化合物209)(24.02mg，0.16mmol)、EDCI(174.70mg，0.91mmol)和HOPO(101.25mg，0.91mmol)于DMF(10mL)中的混合物中添加DIEA(0.301mL，1.82mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过用(ACN/水(0.1％FA))洗脱进行的C18柱色谱法纯化，得到化合物233(220mg，0.43mmol，71.05％)。LCMS＝[M+H]+:510.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(d,J＝11.8Hz,1H),8.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(s,1H),7.25(s,1H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),7.05-6.98(m,2H),4.70-4.61(m,1H),4.37(s,1H),4.12-4.09(m,1H),3.88-3.84(m,1H),3.82-3.77(m,1H),2.04-1.91(m,1H),1.78-1.63(m,2H),1.55-1.44(m,2H),1.38-1.32(m,1H),1.03(s,3H),0.96-0.90(m,9H),0.88-0.82(m,6H)。
向N-[(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-{[(1S)-1-氨甲酰基-2-甲基丙基]氨甲酰基}-1,5-二氢-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-甲基-1-氧代戊-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物233)(200mg，0.39mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加伯格斯试剂(233.79mg，0.98mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，得到粗产物，其通过C18柱色谱法(ACN/水(0.1％FA))纯化，得到化合物G-2-b(41mg，0.08mmol，21.25％)。LCMS＝[M+H]+:549.4，HPLC:96％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),8.83(d,J＝8.2Hz,1H),8.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.25(s,1H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),4.68-4.59(m,2H),4.26(s,1H),3.89-3.80(m,2H),1.99(dq,J＝13.8,6.9Hz,1H),1.78-1.69(m,1H),1.69-1.62(m,1H),1.61-1.56(m,1H),1.50-1.41(m,1H),1.29(d,J＝7.5Hz,1H),1.06-1.03(m,3H),1.03-0.99(m,3H),0.98-0.90(m,12H)。
实施例S70：化合物G-2-c的合成
在0℃下，向(1R,2S,5S)-1,5-二氢-3-[(2S)-2-[(1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-4-甲基戊酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物226)(800mg，1.94mmol)和(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸甲酯盐酸盐(化合物206)(0.436mL，2.53mmol)于丁-2-酮(35mL)中的溶液中添加2-吡啶酚-1-氧化物(0.292mL，2.92mmol)、DIEA(0.321mL，1.94mmol)和EDCI(931.71mg，4.86mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(C18，ACN/水(0.1％FA)＝65/35至70/30)纯化，得到呈淡黄色固体状的化合物234(630mg，1.20mmol，61.77％)。LCMS＝[M+H]+:525.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),8.55(d,J＝7.7Hz,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.25(d,J＝1.4Hz,1H),7.17(t,J＝7.2Hz,1H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),4.71-4.57(m,1H),4.39(s,1H),4.18(dd,J＝8.1,6.2Hz,1H),3.88-3.82(m,1H),3.82-3.74(m,1H),3.70(s,3H),2.11-1.96(m,1H),1.80-1.59(m,2H),1.57-1.48(m,1H),1.43-1.40(m,1H),1.30(d,J＝7.6Hz,1H),1.12-0.70(m,18H)。
在N2下，在-78℃下向(2S)-2-{[(1R,2S,5S)-1,5-二氢-3-[(2S)-2-[(1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-4-甲基戊酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲酰胺基}-3-甲基丁酸甲酯(化合物234)(530mg，1.01mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加氯碘甲烷(0.736mL，10.10mmol)和LDA(2M于THF中；12.627mL)。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，随后使其升温至室温。将反应物用饱和NH4Cl(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物G-2-c(65.29mg，0.12mmol，11.90％)。LCMS＝[M+H]+:543.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(d,J＝18.6Hz,1H),8.58(d,J＝7.7Hz,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.25(s,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),4.71-4.51(m,3H),4.40-4.26(m,2H),3.92-3.71(m,2H),2.24-2.11(m,1H),1.78-1.61(m,2H),1.59-1.52(m,1H),1.51-1.39(m,1H),1.34(d,J＝7.6Hz,1H),1.13-0.72(m,18H)。
实施例S71：化合物G-3-a的合成
在0℃下，向(1R,2S,5S)-1,5-二氢-3-[(2S)-2-[(1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-4-甲基戊酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物226)(700mg，1.7mmol)、(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁-1-醇(化合物235)(234mg，2.0mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加DIEA(438mg，3.4mmol)和HATU(762mg，2.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其通过C18柱色谱法(ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈白色固体状的化合物236(650mg，74.5％)。LCMS＝[M+H]+:511.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),8.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,2H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.25(s,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),4.70-4.59(m,1H),4.39-4.33(m,1H),4.31(s,1H),3.89-3.75(m,2H),3.63-3.50(m,2H),1.80-1.61(m,2H),1.56-1.38(m,3H),1.04(s,3H),0.96(s,3H),0.95-0.89(m,6H),0.84(s,9H)。
在0℃下，向N-((S)-1-((1R,2S,5S)-2-(((S)-1-羟基-3,3-二甲基丁-2-基)氨甲酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物236)(550mg，1.08mmol)于DMSO(8mL)中的溶液中添加IBX(907mg，3.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(100mL)稀释。过滤固体并用乙酸乙酯洗涤滤饼。将合并的有机层用饱和Na2S2O3、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，随后在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过C18柱色谱法(ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈白色固体状的化合物G-3-a(293mg，53.3％)。LCMS＝[M+H]+:509.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.81(s,1H),9.17(s,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.16-7.08(m,1H),7.05-6.94(m,2H),6.92(s,1H),5.07-4.83(m,1H),4.55-4.50(m,1H),4.48(s,1H),4.02-3.96(m,1H),3.92-3.85(m,1H),1.77-1.70(m,1H),1.69-1.53(m,4H),1.11-1.05(m,11H),1.05-0.93(m,10H)。
实施例S72：化合物G-3-b的合成
在0℃下，向(1R,2S,5S)-1,5-二氢-3-[(2S)-2-[(1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-4-甲基戊酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物226)(500mg，1.22mmol)和(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐(化合物237)(189.83mg，1.46mmol)于丁-2-酮(3mL)中的溶液中添加2-吡啶酚-1-氧化物(0.182mL，1.82mmol)、DIEA(0.201mL，1.22mmol)和EDCI(349.39mg，1.82mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(C18，ACN/水(0.1％FA＝60/40至70/30)纯化，得到呈棕色固体状的化合物238(300mg，0.57mmol，47.15％)。LCMS＝[M+H]+:524.2。
向N-[(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-{[(1S)-1-氨甲酰基-2,2-二甲基丙基]氨甲酰基}-1,5-二氢-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-甲基-1-氧代戊-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物238)(500mg，0.95mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加伯格斯试剂(568.10mg，2.39mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用饱和NaHCO3(20mL)稀释并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物G-3-b(265.54mg，0.53mmol，55.00％)。LCMS＝[M+H]+:506.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),8.87(d,J＝9.2Hz,1H),8.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.24(d,J＝1.5Hz,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),4.75(d,J＝9.1Hz,1H),4.66-4.54(m,1H),4.33(s,1H),3.94-3.74(m,2H),1.79-1.53(m,3H),1.50-1.36(m,1H),1.31(d,J＝7.6Hz,1H),1.12-0.81(m,21H)。
实施例S73：化合物G-3-c的合成
在0℃下，向(1R,2S,5S)-1,5-二氢-3-[(2S)-2-[(1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-4-甲基戊酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物226)(800mg，1.94mmol)和(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酸甲酯盐酸盐(化合物239)(366.97mg，2.53mmol)于丁-2-酮(20mL)中的溶液中添加2-吡啶酚-1-氧化物(0.292mL，2.92mmol)、DIEA(1.606mL，9.72mmol)和EDCI(931.71mg，4.86mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩以移除有机溶剂。将剩余溶液用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(C18，ACN/水(0.1％FA＝65/35至70/30)纯化，得到呈棕色固体状的化合物240(500mg，0.93mmol，47.74％)。LCMS＝[M+H]+:539.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),8.55(d,J＝7.6Hz,1H),8.27(d,J＝8.9Hz,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.25(s,1H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),4.63(t,J＝7.1Hz,1H),4.46(s,1H),4.18(d,J＝8.7Hz,1H),3.92-3.72(m,2H),3.64(d,J＝3.5Hz,3H),1.81-1.59(m,2H),1.56-1.49(m,1H),1.46-1.34(m,1H),1.25(d,J＝8.1Hz,1H),1.11-1.00(m,3H),1.00-0.82(m,18H)。
在N2下，在-78℃下向(2S)-2-{[(1R,2S,5S)-1,5-二氢-3-[(2S)-2-[(1H-吲哚-2-基)甲酰胺基]-4-甲基戊酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲酰胺基}-3,3-二甲基丁酸甲酯(化合物240)(390mg，0.72mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中添加氯碘甲烷(0.528mL，7.24mmol)和LDA(2M于THF中；9.050mL)。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，随后使其升温至室温。将混合物用NH4Cl(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物G-3-c(34.89mg，0.06mmol，8.65％)。LCMS＝[M+H]+:557.3。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.56(s,1H),8.57(d,J＝7.5Hz,1H),8.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.25(s,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),4.67-4.60(m,1H),4.59-4.47(m,2H),4.40(s,1H),4.31(d,J＝7.8Hz,1H),3.89-3.82(m,1H),3.82-3.75(m,1H),1.79-1.59(m,2H),1.58-1.50(m,1H),1.47-1.37(m,1H),1.32(d,J＝7.6Hz,1H),1.06-0.85(m,21H)。
实施例S74：化合物H-1-a的合成
在0℃下，向(1R,2S,5S)-3-(L-亮氨酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸盐酸盐(化合物225)(850mg，2.8mmol)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加2,2-二氟乙酸甲酯(1.23g，11.2mmol)和TEA(1.41g，14mmol)。在N2下，将反应混合物在50℃下搅拌过夜。LCMS指示反应完成。在减压下浓缩混合物。将残余物用水稀释并用1M HCl(水溶液)将pH值调节至约3至4，接着用乙酸乙酯(100mL×3)萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的化合物241(519mg，54％)。LCMS＝[M+H]+:347.2。
在0℃下，向(1R,2S,5S)-3-((2,2-二氟乙酰基)-L-亮氨酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物241)(500mg，1.44mmol)、(S)-3-((S)-2-氨基-3-羟丙基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(化合物227)(419mg，2.16mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加DIEA(438mg，3.4mmol)和HATU(762mg，2.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。LCMS指示反应完成。将混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过C18柱色谱法(ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈白色固体状的化合物242(600mg，85.7％)。LCMS＝[M+H]+:487.0。
在0℃下，向(1R,2S,5S)-3-((2,2-二氟乙酰基)-L-亮氨酰基)-N-((S)-1-羟基-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物242)(486mg，1.0mmol)于DMSO(8mL)中的溶液中添加IBX(540mg，3.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，过滤并通过用乙酸乙酯洗涤滤饼。将合并的有机层用饱和Na2S2O3、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过C18柱色谱法(ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈白色固体状的化合物H-1-a(140mg，28.8％)。LCMS＝[M+H]+:485.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.44(s,1H),8.25(d,J＝5.5Hz,1H),6.96-6.87(m,1H),5.98-5.58(m,2H),4.72-4.47(m,1H),4.35-4.10(m,2H),3.90-3.57(m,2H),3.36-3.21(m,2H),2.66-2.44(m,1H),2.42-2.30(m,1H),1.95-1.78(m,3H),1.58-1.50(m,5H),1.01(s,3H),0.96-0.83(m,9H)。
实施例S75：化合物H-1-b的合成
在N2下，在0℃下向(1R,2S,5S)-3-((叔丁氧基羰基)-L-亮氨酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物224)(500mg，1.37mmol)和(S)-2-氨基-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酰胺盐酸盐(化合物151)(310mg，1.49mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(0.87mL，5.43mmol)和HATU(774mg，2.03mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌2小时。在通过LCMS指示反应完成后，将反应混合物用水(80mL)稀释并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL×2)洗涤，经无水Na2SO4脱水，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法(C18，ACN/水(0.1％FA)纯化，得到呈无色油状的243(370mg，52.3％)。LCMS＝[M+H]+:522.3。
向((S)-1-((1R,2S,5S)-2-(((S)-1-氨基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)氨甲酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物243)(370mg，0.71mmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加HCl(4M于二噁烷中，5mL)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩，得到呈黄色半固体状的粗化合物244(330mg)。LCMS＝[M+H]+:422.4。
在0℃下，向2-{[(1R,2S,5S)-3-[(2R)-2-氨基-4-甲基戊酰基]-1,5-二氢-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲酰胺基}-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙烯酰胺(化合物244)(250mg，0.59mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加三乙胺(1.237mL，8.90mmol)和2,2-二氟乙酸甲酯(0.622mL，7.12mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。在通过LCMS指示反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物用水稀释，用1M HCl(水溶液)将pH值调节至pH约5，随后将反应混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈白色固体状的粗化合物245(160mg，0.32mmol，54.00％)。LCMS＝[M+H]+:500.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝4.9Hz,1H),8.28(brs,1H),7.11(br s,1H),6.64(s,1H),6.01(s,1H),5.87(t,1H),4.81-4.74(m,1H),4.34-4.25(m,1H),4.24(s,1H),4.18-4.12(m,1H),3.93(d,J＝10.3Hz,1H),3.41-3.35(m,2H),2.48-2.41(m,2H),2.22-2.15(m,1H),1.93-1.87(m,1H),1.84-1.74(m,2H),1.73-1.70(m,1H),1.60-1.55(m,1H),1.51-1.48(m,2H),1.07-1.03(m,3H),0.99-0.93(m,6H),0.90(d,J＝6.2Hz,3H)。
向2-{[(1R,2S,5S)-3-[(2R)-2-(2,2-二氟乙酰胺基)-4-甲基戊酰基]-1,5-二氢-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲酰胺基}-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙酰胺(140mg，0.28mmol)(化合物245)于DCM(5mL)中的溶液中添加伯格斯试剂(0.102mL，0.56mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在通过LCMS指示反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(C18，ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈白色固体状的粗化合物H-1-b(75mg，0.16mmol，55.58％)。LCMS＝[M+H]+:482.2。HPLC:97.20％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(d,J＝7.4Hz,1H),8.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(s,1H),6.33-6.03(m,1H),4.99-4.87(m,1H),4.47-4.40(m,1H),4.14(s,1H),3.85-3.70(m,2H),3.20-3.04(m,2H),2.43-2.31(m,1H),2.16-2.04(m,2H),1.79-1.65(m,2H),1.64-1.53(m,2H),1.53-1.40(m,2H),1.31(d,J＝7.6Hz,1H),1.04(d,J＝8.4Hz,3H),0.93-0.83(m,9H)。
实施例S76：化合物H-1-c的合成
在0℃下，向2-{[(1R,2S,5S)-3-[(2R)-2-氨基-4-甲基戊酰基]-1,5-二氢-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲酰胺基}-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙酰胺(600mg，1.42mmol)(化合物244)于DCM(5mL)中的溶液中添加DIEA(0.259mL，1.57mmol)和TFAA(0.792mL，5.69mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。在通过LCMS指示反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(C18，ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈白色固体状的化合物246(270mg，0.52mmol，36.65％)。LCMS＝[M+H+]:518.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(d,J＝7.0Hz,1H),8.26(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(s,1H),7.25(s,1H),7.05(s,1H),4.47-4.38(m,1H),4.27-4.18(m,2H),3.84-3.77(m,1H),3.71(d,J＝10.1Hz,1H),3.19-3.02(m,2H),2.41-2.29(m,1H),2.17-2.07(m,1H),1.97-1.86(m,1H),1.70-1.44(m,6H),1.40(d,J＝7.6Hz,1H),1.08-0.99(m,3H),0.95-0.82(m,9H)。
向2-{[(1R,2S,5S)-1,5-二氢-6,6-二甲基-3-[(2R)-4-甲基-2-(三氟乙酰胺基)戊酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲酰胺基}-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙酰胺(化合物246)(260mg，0.50mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加伯格斯试剂(0.184mL，1.00mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。在通过LCMS指示反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(C18，ACN/水(0.1％FA))直接纯化，得到呈白色固体状的化合物H-1-c(71mg，0.14mmol，28.29％)。LCMS＝[M+H]+:500.3。HPLC:95.20％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),8.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(s,1H),4.98-4.88(m,1H),4.41(s,1H),4.16(d,J＝8.4Hz,1H),3.85-3.77(m,1H),3.72(d,J＝10.2Hz,1H),3.21-3.06(m,2H),2.42-2.31(m,1H),2.16-2.06(m,2H),1.81-1.56(m,5H),1.51-1.41(m,1H),1.32(d,J＝7.5Hz,1H),1.05(d,J＝6.7Hz,3H),0.96-0.82(m,9H)。
实施例S77：化合物H-1-d的合成
在0℃下，向2-{[(1R,2S,5S)-3-[(2R)-2-氨基-4-甲基戊酰基]-1,5-二氢-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲酰胺基}-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙酰胺(化合物244)(250mg，0.59mmol)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加含DIEA(0.390mL，2.36mmol)和2,2-二甲基丙酰氯(0.088mL，0.71mmol)的DCM(1mL)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。在通过LCMS指示反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(C18，ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈白色固体状的化合物247(190mg，0.38mmol，63.33％)。LCMS＝[M+H]+:506.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(s,1H),7.04(s,1H),4.51-4.43(m,1H),4.28-4.17(m,2H),3.78(br s,2H),3.16-3.04(m,2H),2.41-2.29(m,1H),2.18-2.07(m,1H),1.98-1.84(m,1H),1.67-1.51(m,3H),1.50-1.43(m,3H),1.36(d,J＝7.6Hz,1H),1.06(d,9H),1.01(s,3H),0.89-0.86(m,6H),0.83(d,J＝6.5Hz,3H)。
向N-[(2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-{[1-氨甲酰基-2-(2-氧代吡咯烷-3-基)乙基]氨甲酰基}-1,5-二氢-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-甲基-1-氧代戊-2-基]-2,2-二甲基丙酰胺(化合物247)(180mg，0.36mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加伯格斯试剂(0.130mL，0.71mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在通过LCMS指示反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(C18，ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈白色固体状的化合物H-1-d(31mg，0.06mmol，17.86％)。LCMS＝[M+H]+:488.3。HPLC:98.77％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),4.97-4.85(m,1H),4.48-4.41(m,1H),4.11(s,1H),3.78(d,J＝2.6Hz,2H),3.21-3.04(m,2H),2.45-2.29(m,1H),2.21-2.02(m,2H),1.80-1.65(m,2H),1.61-1.51(m,2H),1.50-1.38(m,2H),1.28(d,J＝7.6Hz,1H),1.06(d,J＝2.8Hz,9H),1.02(s,3H),0.91-0.86(m,6H),0.84(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例S78：化合物H-1-e的合成
在0℃下，向2-{[(1R,2S,5S)-3-[(2R)-2-氨基-4-甲基戊酰基]-1,5-二氢-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲酰胺基}-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙酰胺(化合物244)(700mg，1.53mmol)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加含三乙胺(0.850mL，6.11mmol)和2-甲基丙酰氯(0.192mL，1.83mmol)的DCM(1mL)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。在通过LCMS指示反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(C18，ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈白色固体状的化合物248(481mg，0.98mmol，64.01％)。LCMS＝[M+H]+:492.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.22(s,1H),7.04(s,1H),4.49-4.42(m,1H),4.24-4.19(m,2H),3.80(br s,2H),3.16-3.06(m,2H),2.43-2.34(m,2H),2.18-2.07(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.66-1.53(m,3H),1.50-1.43(m,2H),1.40-1.34(m,2H),1.02(s,3H),0.97-0.87(m,12H),0.84(d,J＝6.5Hz,3H)。
在0℃下，向N-[(2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-{[1-氨甲酰基-2-(2-氧代吡咯烷-3-基)乙基]氨甲酰基}-1,5-二氢-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-甲基-1-氧代戊-2-基]-2-甲基丙酰胺(化合物248)(481mg，0.98mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加伯格斯试剂(0.358mL，1.96mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在通过LCMS指示反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物H-1-e(97mg，0.20mmol，20.93％)。LCMS＝[M+H]+:474.3。HPLC:94.79％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(s,1H),4.99-4.86(m,1H),4.47-4.33(m,1H),4.12(br s,1H),3.88-3.73(m,2H),3.21-3.03(m,2H),2.43-2.32(m,2H),2.20-2.02(m,2H),1.79-1.65(m,2H),1.64-1.52(m,2H),1.46-1.35(m,2H),1.28(d,J＝7.6Hz,1H),1.02(s,3H),0.98-0.87(m,12H),0.84(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例S79：化合物H-1-f的合成
在0℃下，向2-{[(1R,2S,5S)-3-[(2S)-2-氨基-4-甲基戊酰基]-1,5-二氢-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲酰胺基}-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙酰胺(化合物244)(360mg，0.85mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DIEA(0.565mL，3.42mmol)，接着逐滴添加含环丙烷碳酰氯(0.093mL，1.02mmol)的DCM(1mL)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。在通过LCMS指示反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物249(160mg，0.33mmol，38.26％)。LCMS＝[M+H]+:490.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝7.9Hz,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.19(s,1H),7.03(s,1H),4.47-4.42(m,1H),4.27-4.22(m,2H),3.80-3.74(m,2H),3.16-3.08(m,2H),2.43-2.31(m,1H),2.18-2.05(m,1H),1.97-1.84(m,1H),1.84-1.73(m,1H),1.68-1.39(m,6H),1.36(d,J＝7.6Hz,1H),1.01(s,3H),0.94-0.79(m,9H),0.70-0.52(m,4H)。
向N-[(2R)-1-[(1R,2S,5S)-2-{[1-氨甲酰基-2-(2-氧代吡咯烷-3-基)乙基]氨甲酰基}-1,5-二氢-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-4-甲基-1-氧代戊-2-基]环丙烷甲酰胺(化合物249)(160mg，0.33mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加伯格斯试剂(0.120mL，0.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在通过LCMS指示反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(C18，ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈白色固体状的化合物H-1-f(48mg，0.10mmol，31.15％)。LCMS＝[M+H]+:472.3。HPLC:93.33％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝8.2Hz,1H),8.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(s,1H),5.00-4.88(m,1H),4.45-4.35(m,1H),4.11(s,1H),3.84-3.69(m,2H),3.23-2.99(m,2H),2.44-2.33(m,1H),2.19-2.01(m,2H),1.77-1.51(m,5H),1.44-1.35(m,2H),1.28(d,J＝7.6Hz,1H),1.02(s,3H),0.92-0.82(m,9H),0.68-0.52(m,4H)。
实施例S80：化合物H-2-a的合成
在0℃下，向(1R,2S,5S)-3-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(化合物154)(800mg，2.17mmol)和(S)-2-氨基-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酰胺盐酸盐(化合物151)(539mg，2.60mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加HATU(991mg，2.6mmol)和DIEA(0.839g，6.51mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。在通过LCMS指示反应完成后，将反应混合物用水(80mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(C18，35％至40％ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈灰白色固体状的化合物250(500mg，44％)。LCMS＝[M+H]+:522.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝5.8Hz,1H),7.19(s,1H),6.02(s,1H),5.61(s,1H),5.11(d,J＝10.3Hz,1H),4.49-4.39(m,1H),4.28-4.21(m,2H),4.17-4.06(m,1H),4.03-3.96(m,1H),3.42-3.33(m,2H),2.54-2.38(m,2H),2.15-2.08(m,1H),2.00-1.85(m,2H),1.46(d,J＝7.1Hz,2H),1.40(s,9H),1.11-0.95(m,12H),0.89(s,3H)。
将((S)-1-((1R,2S,5S)-2-(((S)-1-氨基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)氨甲酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物250)(500mg，0.96mmol)于HCl(4M于二噁烷中，10mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。将混合物在减压下浓缩，得到呈黄色半固体状的粗化合物251(450mg)。LCMS＝[M+H]+:422.0。
在0℃下，向(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氨基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺盐酸盐(化合物251)(450mg，0.96mmol)于DCM(100mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(0.37g，2.88mmol)和三甲基乙酰氯(0.115g，0.96mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟。LCMS指示反应完成。将反应混合物用水(40mL)稀释并用DCM(100mL)萃取。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过反相HPLC纯化，得到呈黄色油状的化合物252(400mg，产率：82％)。LCMS＝[M+H]+:506.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝5.4Hz,1H),7.23(s,1H),6.10(d,J＝9.7Hz,1H),5.73(s,1H),5.33(s,1H),4.69-4.59(m,1H),4.48-4.36(m,1H),4.23(s,1H),4.18-4.11(m,1H),4.00-3.92(m,1H),3.42-3.31(m,2H),2.56-2.36(m,2H),2.18-2.07(m,1H),2.01-1.84(m,2H),1.70-1.68(m,2H),1.17(s,9H),1.01-0.98(m,12H),0.83(s,3H)。
向(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氨基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-三甲基乙酰胺基丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物252)(250mg，0.49mmol)于DCM(0mL)中的搅拌溶液中添加伯格斯试剂(238mg，1.0mmol)。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物H-2-a(48mg，20.1％)。LCMS＝[M+H]+:488.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(s,1H),6.87(d,J＝9.2Hz,1H),5.03-4.89(m,1H),4.44(d,J＝9.3Hz,1H),4.12(s,1H),3.92-3.80(m,1H),3.73(d,J＝10.5Hz,1H),3.15(t,J＝9.4Hz,1H),3.08-2.97(m,1H),2.44-2.36(m,1H),2.18-2.02(m,2H),1.79-1.63(m,2H),1.57-1.48(m,1H),1.29(d,J＝7.6Hz,1H),1.08(s,9H),1.02(s,3H),0.92(s,9H),0.81(s,3H)。
实施例S81：化合物H-2-b的合成
在0℃下，向(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氨基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物251)(458mg，1.00mmol)和TEA(416.992μL，3.00mmol)于DCM(5mL)中的搅拌混合物中添加异丁酰氯。将反应混合物搅拌0.5小时。在减压下浓缩反应混合物。将所得残余物通过反相柱色谱法(ACN/水(0.1％FA)，0％至100％，40分钟)纯化，得到化合物253(300mg，0.61mmol，61.02％)。LCMS＝[M+H]+:492.3。
在0℃下，向(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氨基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-((S)-2-异丁酰胺-3,3-二甲基丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物253)(286.00mg，0.58mmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加伯格斯试剂(168.00mg，0.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。LCMS指示反应完成。在减压下浓缩反应混合物。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物H-2-b(20.00mg，0.03mmol，8.74％)。LCMS＝[M+H]+:474.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.65(s,1H),5.01-4.90(m,1H),4.39(d,J＝9.2Hz,1H),4.09(s,1H),3.92-3.73(m,2H),3.21-3.11(m,1H),3.09-2.97(m,1H),2.58-2.55(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.20-2.14(m,1H),2.12(s,1H),1.76-1.63(m,2H),1.56-1.49(m,1H),1.28(d,J＝7.6Hz,1H),1.02(s,3H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H),0.92(s,9H),0.89(d,J＝6.8Hz,3H),0.82(s,3H)。
实施例S82：化合物H-2-c的合成
在0℃下，向(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氨基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物251)(458mg，1.00mmol)和TEA(416.992μL，3.00mmol)于DCM(5mL)中的搅拌混合物中添加环丙烷碳酰氯(99.995μL，1.10mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。在减压下浓缩反应混合物。将所得残余物通过C18柱色谱法(ACN/水(0.1％FA)，0％至100％，40分钟)纯化，得到呈黄色固体状的化合物254(200mg，0.41mmol，40.85％)。LCMS＝[M+H]+:490.3。
在0℃下，向(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氨基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-((S)-2-(环丙烷甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物254)(190mg，0.39mmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加伯格斯试剂(4.608μL，0.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物H-2-c。LCMS＝[M+H]+:472.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝8.6Hz,1H),8.08(d,J＝8.9Hz,1H),7.64(s,1H),5.02-4.89(m,1H),4.36(d,J＝9.0Hz,1H),4.12(s,1H),3.93-3.76(m,2H),3.19-3.11(m,1H),3.10-3.00(m,1H),2.20-2.06(m,2H),1.87-1.78(m,1H),1.77-1.66(m,2H),1.54-1.48(m,1H),1.27(d,J＝7.6Hz,1H),1.24(s,1H),1.01(s,3H),0.94(s,9H),0.82(s,3H),0.65(s,1H),0.64-0.57(m,2H),0.56-0.50(m,1H)。
实施例S83：化合物H-3-a的合成
在0℃下，向(2S)-2-氨基-N-[1-氨甲酰基-2-(2-氧代吡咯烷-3-基)乙基]-4-甲基戊酰胺(化合物113)(364mg，1.28mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加2-{[(苯甲氧基)羰基]氨基}-3-(叔丁氧基)丁酸(化合物140)(475.20mg，1.54mmol)、DIEA(0.846mL，5.12mmol)和HATU(730.08mg，1.92mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。LCMS指示反应完成。将混合物通过柱色谱法(C18，ACN/水(0.1％FA))直接纯化，得到呈白色固体状的化合物255(480mg，0.83mmol，65.13％)。LCMS＝[M+H]+:576.1。
向N-[2-(叔丁氧基)-1-{[(1S)-1-{[1-氨甲酰基-2-(2-氧代吡咯烷-3-基)乙基]氨甲酰基}-3-甲基丁基]氨甲酰基}丙基]氨基甲酸苯甲酯(化合物255)(450mg，0.78mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，0.044mL，0.42mmol)。随后，在氢气气氛下，将反应混合物在室温下搅拌过夜。在通过LCMS指示反应完成后，过滤混合物并在减压下浓缩滤液，得到呈白色固体状的化合物256(325mg，0.74mmol，94.16％)。LCMS＝[M+H]+:442.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.61(s,1H),7.22(s,1H),7.01(s,1H),4.30-4.20(m,2H),3.89-3.85(m,1H),3.16-3.05(m,2H),2.96(d,J＝3.8Hz,1H),2.22-2.17(m,1H),2.13-2.08(m,1H),1.98-1.94(m,1H),1.66-1.58(m,2H),1.50-1.44(m,3H),1.10-1.06(m,12H),0.90-0.85(m,6H)。
在0℃下，向N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(TCFH)(207.63mg，0.74mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加DIEA(0.487mL，2.94mmol)和2,2-二氟乙酸(0.046mL，0.74mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时并添加(2S)-2-[2-氨基-3-(叔丁氧基)丁酰胺基]-N-[1-氨甲酰基-2-(2-氧代吡咯烷-3-基)乙基]-4-甲基戊酰胺(化合物256)(325mg，0.74mmol)于DMF(3mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，接着在减压下浓缩并通过柱色谱法(C18，ACN/水(0.1％FA))纯化，得到呈白色固体状的化合物257(170mg，0.33mmol，44.21％)。LCMS＝[M+H]+:520.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝8.7Hz,1H),8.19-8.05(m,2H),7.61(s,1H),7.27(s,1H),7.01(s,1H),6.53-6.18(m,1H),4.41-4.29(m,2H),4.27-4.20(m,1H),3.93-3.85(m,1H),3.17-3.02(m,2H),2.25-2.07(m,2H),2.02-1.93(m,1H),1.72-1.55(m,2H),1.52-1.42(m,3H),1.12(d,J＝11.8Hz,9H),1.03(d,J＝6.2Hz,3H),0.90-0.84(m,6H)。
向(2S)-2-[3-(叔丁氧基)-2-(2,2-二氟乙酰胺基)丁酰胺基]-N-[1-氨甲酰基-2-(2-氧代吡咯烷-3-基)乙基]-4-甲基戊酰胺(化合物257)(170mg，0.33mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加伯格斯试剂(0.120mL，0.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，随后在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物H-3-a(100mg，0.20mmol，60.94％)。LCMS＝[M+Na]+:524.3，HPLC:99.28％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.92(d,J＝7.9Hz,1H),8.59-8.45(m,1H),8.24(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(s,1H),6.51-6.18(m,1H),4.98-4.87(m,1H),4.41-4.33(m,1H),4.33-4.25(m,1H),3.97-3.82(m,1H),3.22-3.04(m,2H),2.38-2.24(m,1H),2.20-2.02(m,2H),1.84-1.65(m,2H),1.64-1.53(m,1H),1.53-1.40(m,2H),1.10(s,9H),1.03(d,J＝6.2Hz,3H),0.91(d,J＝6.5Hz,3H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例B1：野生型SARS-CoV-2Mpro抑制分析。
根据制造商的方案(BPS Biosciences，目录号78042-2)，在384孔培养板中测量Mpro活性。测试所包括的重组未标记的Mpro(在试剂盒中称为3CL蛋白酶)裂解FRET肽底物(DABCYL-KTSAVLQSGFRKME-EDANS)以随时间推移产生荧光产物(SGFRKME-EDANS)的能力。最终体积在所指示分析缓冲液中是25ml，其中最终Mpro浓度和底物浓度分别是17nM和40uM。在将底物添加至反应混合物的剩余部分中之后，每5分钟监测荧光强度一次。使用动力学曲线的初始线性斜率表示酶活性。
首先，将化合物在DMSO中连续稀释为1000×工作储备液，接着在分析缓冲液中进行稀释，随后遵循制造商的方案添加至反应混合物中。100mM GC376用作100％抑制对照。对于无抑制对照，不添加化合物。空白孔含有缓冲液、底物但不含Mpro。最终的0.1％DMSO包括为媒剂无抑制对照。
使用log(抑制剂)与反应可变斜率的GraphPad Prism非线性回归模型(四种参数)，基于活性％计算IC50值。如下计算活性％：活性％＝(样本-平均空白)/(DMSO-平均空白)％。蛋白酶抑制剂的IC50值(nM)的汇总呈现于表1中。
表1：新颖蛋白酶抑制剂的IC50值-对SARS-CoV-2Mpro活性的抑制。
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实施例B2：SARS-CoV-2Omicron Mpro抑制分析。
根据制造商的方案(BPS Biosciences，目录号78350-2)，在384孔培养板中测量Mpro活性。测试所包括的重组未标记的Omicron Mpro(在试剂盒中称为3CL蛋白酶)裂解FRET肽底物(DABCYL-KTSAVLQSGFRKME-EDANS)以随时间推移产生荧光产物(SGFRKME-EDANS)的能力。最终体积在所指示分析缓冲液中是25ml，其中最终Mpro浓度和底物浓度分别是34nM和40uM。在将底物添加至反应混合物的剩余部分中之后，每5分钟监测荧光强度一次。使用动力学曲线的初始线性斜率表示酶活性。
首先，将化合物在DMSO中连续稀释为1000×工作储备液，接着在分析缓冲液中进行稀释，随后遵循制造商的方案添加至反应混合物中。使用100uM GC376作为100％抑制对照。对于无抑制对照，不添加化合物。空白孔含有缓冲液、底物但不含Mpro。包括最终0.1％DMSO作为媒剂无抑制对照。
为计算IC50值，如下得出活性％：活性％＝(样本-平均空白)/(DMSO-平均空白)％。使用log(抑制剂)与反应可变斜率的GraphPad Prism非线性回归模型(四个参数)，基于活性％计算IC50值。
蛋白酶抑制剂的IC50值(nM)的汇总呈现于表2中。
表2：新颖蛋白酶抑制剂的IC50值-对SARS-CoV-2Omicron Mpro活性的抑制。
实施例B3：Vero E6细胞中进行的抗病毒体外PRNT分析。
将在96孔培养板中生长的Vero E6细胞用1000pfu SARS-CoV-2感染一小时。添加含有1％甲基纤维素的覆层并将培养板培育3天。通过以下方式执行染色：丢弃上清液，固定细胞30分钟并用结晶紫染色。对蚀斑进行计数，并相对于未处理的孔计算蚀斑的减少(Ranawaka,P.等人,(2020)Eurosurveill.25(16)，线上公开)。
为根据剂量反应计算EC50，使用Prism中的非线性回归程序(4个参数，可变斜率)。使用Prism非线性回归-Find ECanything程序计算EC90。
新颖蛋白酶抑制剂在Vero E6细胞中的EC50值(nM)的汇总呈现于表3中。
表3：新颖蛋白酶抑制剂在Vero E6细胞中的EC50值(nM)
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实施例B4：Vero E6或A549-hACE2细胞中进行的FRNT分析。
将在96孔培养板中生长的Vero E6或A549-hACE2细胞用500pfu SARS-CoV-2感染一小时。添加含有1％甲基纤维素的覆层并将培养板培育24小时。通过以下方式执行染色：丢弃上清液，固定细胞30分钟并用抗SARS-CoV-2核衣壳蛋白染色，接着用缀合Alexa Fluor488的山羊抗小鼠IgG二次抗体染色。使用荧光显微镜对病毒蚀斑计数，并相对于未处理的孔计算蚀斑的减少(Vanderheiden,A等人(2020)《免疫学实验室指南(Curr.Protoc.Immunol.)》131:e116)。
为根据剂量反应计算EC50，使用Prism中的非线性回归程序(4个参数，可变斜率)。使用Prism非线性回归-Find ECanything程序计算EC90。
实施例B5：使用EpiAirway进行病毒释放分析。
使EpiAirway(Mattek目录号Air-100)在放于12孔多洞顶板(HNG-TOP-12)中的透孔插件上生长，所述顶板的底外侧添加有培养基(AIR-100-MM)，并且顶侧暴露于37℃的潮湿5％CO2环境中。将SARS-CoV-2Omicron储备溶液添加至顶侧以约0.1的MOI感染EpiAirway。在底外侧进行化合物处理，其中化合物每隔一天进行更新。在3天和5天之后，收集释放至顶端隔室中的病毒。
通过在24孔板中生长的Vero E6-TMPRSS2-T2A-ACE2细胞的pfu测量病毒效价。将病毒的各log10稀释液接种于培养板上。接着，将培养板在36℃下培育1小时，之后添加具有1％甲基纤维素的覆层。培育3天之后，将细胞单层通过4％PFA固定并用结晶紫染色。对病毒蚀斑计数并计算工作病毒储备液的最终病毒效价。
A-1-d在Vero E6和A549-hACE2细胞中的EC50和EC90值(nM)的汇总呈现于表4中。
表4：A-1-d在Vero E6和A549-hACE2细胞中的EC50值(nM)
实施例B6：肝脏微粒体稳定性分析。
新颖蛋白酶抑制剂的代谢稳定性是通过肝脏微粒体稳定性分析测定。将人、小鼠、SD大鼠、米格鲁犬(beagledog)或猴肝脏微粒体与测试化合物在37℃下培育5至60分钟，随后通过LC-MS/MS对剩余母化合物定量。计算剩余测试化合物的百分比、半衰期(t1/2)、体外固有清除率(CLint,in vitro)、体内固有清除率(CLint,in vivo)、肝清除率(CLh)及萃取比(ER)。
程序：如以下中所描述进行分析：Baranczewski,P.等人(2006)《药理学报告(Pharmacological Reports)》58:453-472；Pearson,P.和Wienkers,L.(2008)《药物代谢手册(Handbook of Drug Metabolism)》,第2版.CRC Pres,第478页；以及Venkatesh,P.等人(2007)《生物与医药通报(Biol.Pharm.Bull.)》30:1021-2024。通过在各物种的小瓶中混合2325μL含有2.5mM MgCl2、1.25mM EDTA的100mM K-磷酸盐缓冲剂(pH 7.4)和75μL微粒体(20mg/mL)来制备0.625mg/mL肝脏微粒体溶液。
如下以0.625mg/mL肝脏微粒体混合物制备1.25μM化合物或阳性对照：将995μL0.625mg/mL肝脏微粒体溶液、5μL化合物或阳性对照工作溶液(250μM)混合于各测试化合物的小瓶中。阳性对照化合物：(±)维拉帕米盐酸盐(Verapamil hydrochloride)(目录号：V4629；批次编号：MKBV4993V；来源：Sigma)。
将肝脏微粒体/测试化合物混合物的40μL等分试样一式三份地分配于96孔板中并在37℃下将混合物预温热5分钟。接着，将10μL的5mM NADPH溶液添加至各孔中以起始反应，并轻缓地进行混合。将样本在37℃下在轻缓振荡下培育。(最终浓度：化合物＝1μM；肝脏微粒体蛋白质＝0.5mg/mL；MgCl2＝2mM；EDTA＝1mM；ACN＝0.1％；DMSO＝0.05％)。
在培育指定时间之后，添加200μL含有1％FA和内标物(使用内部合成的A-1-a或购自Sigma的甲苯磺丁脲作为内标物)(50ng/mL)的ACN以使蛋白质沉淀并停止反应，并且进行充分混合。
对于0分钟样本，将200μL含有内标物的ACN添加至40μL肝脏微粒体/测试化合物混合物中，接着添加5mM NADPH并且轻缓地进行混合。
对于阴性对照：将40μL肝脏微粒体/测试化合物混合物在37℃下在轻缓振荡下培育60分钟，接着添加200μL含有1％FA和内标物的ACN以及10μL的5mM NADPH，进行轻缓地混合。
将所有样本在4℃下以4,000rpm离心20分钟。接着，将每个样本的100μL上清液转移至新的96孔板中，并将100μL含有1％FA的超纯水添加至各孔中，并且轻缓地进行混合。通过LC/MS/MS分析样本。
数据分析：使用峰面积比(测试化合物的峰面积/内标物的峰面积)表示每个样本中化合物的浓度。相对于0分钟的化合物浓度计算在指定时间点的剩余百分比(剩余％)。剩余百分比的Ln值相对于培育时间进行线性拟合。
使用以下等式计算半衰期和清除率：
测定剩余测试化合物的百分比：
剩余％＝[tx时的面积/t0时的平均面积]×100 (1)
代谢％＝[100–剩余％] (2)
使用剩余母化合物的浓度与时间(分钟)关系的对数线性回归的斜率(k)计算半衰期(t1/2)：
1/2(min)＝-ln2/k。 (3)
Clint,in vitro(mL/min/mg)
Clint,in vitro＝k/c,(c：培育系统中的肝脏微粒体浓度) (4)
计算所预测的固有清除率(CLint,in vivo，mL/min/kg)(Baranczewski,P.(2006)《药理学报告》58:453-472)：
CLint,in vivo＝(0.693/t1/2)×(1/(微粒体蛋白质浓度(0.5mg/mL))×比例因子 (5)
肝清除率(CLh)
CLh＝Clint,in vivo*肝血流量(mL/min/kg)/(肝血流量(mL/min/kg)+Clint,in vivo) (6)
萃取比(ER)：
ER＝CLint,in vivo/(Qh+CLint,in vivo)*100，Qh：肝脏血流量 (7)
人、小鼠、SD大鼠、米格鲁犬和猴的肝脏微粒体稳定性的汇总呈现于表5中。
表5：肝脏微粒体稳定性(ER，1uM)
/>
ER是针对1uM浓度下的化合物测定的。在0.1uM浓度下测定*ER。
实施例B7：小鼠口服PK研究。
在对雌性Balb/c小鼠口服施用单次剂量(40mg/kg)之后，评估测试化合物的药物动力学。
程序：通过单次经口管饲向Balb/c小鼠(每个时间点每种性别n＝3)施用测试化合物。口服施用的目标剂量是40mg/kg。在给药前以及在给药后0.083、0.25、0.50、1、2、4、6、8和12小时收集血液样本。通过LC-MS/MS测定测试化合物的浓度。使用PhoenixWinNonlin8.3分析测试化合物的非隔室药物动力学参数。
给药制剂的制备：将测试化合物溶解于以下中：
PEG400(聚乙二醇400):D5W(5％右旋糖/水)＝40:60(v/v)。
动物给药：使所有动物禁食整夜至给药后约4小时。向小鼠任意提供自来水。对小鼠口服给予10.0ml/kg。基于给药当天测量的体重计算向每只动物施用的测试化合物的制剂体积。
样本收集和分析：通过眼窝窦静脉穿刺将约0.20mL的血液收集至EDTA-K2试管中。通过离心收集血浆样本并在-80℃下储存，直至分析。针对测试化合物的分析方法涉及通过添加含有1％FA和内标物(内部合成的A-1-a或购自Sigma的甲苯磺丁脲)的乙腈进行蛋白质沉淀并通过LC-MS/MS进行最终分析。使用小鼠血浆制备测试化合物的标准曲线。校准曲线在1.0至1000ng/mL的浓度范围内是线性的。每个分析批次的一般接受准则是校准标准物的至少75％必须在其标称浓度的±15％内(定量下限±20％)。
药物动力学和统计分析：使用测试化合物的报导血浆浓度。使用数据分析的非隔室模型(Phoenix WinNonlin 8.3)测定药物动力学参数。尽可能根据血浆浓度与时间数据计算常用药物动力学参数。除了注明偏差的情况下，使用标称剂量和取样时间。低于定量下限(<2.0ng/mL)的浓度值将标记为在Tmax之前的0ng/mL以及在Tmax之后的BQL。在Tmax之后的BQL将不参与计算PK参数。F％
小鼠口服药物动力学研究的汇总呈现于表6中。
表6：小鼠口服药物动力学
实施例B8：犬口服PK研究。
在对雌性米格鲁犬口服施用单次剂量(40mg/kg)之后，评估测试化合物的药物动力学。
程序：向米格鲁犬口服施用测试化合物(单次剂量)。口服施用的目标剂量是40mg/kg。在给药前以及在给药后0.083、0.25、0.50、1、2、4、6、8和24小时收集血液样本。通过LC-MS/MS测定测试化合物的浓度。使用Phoenix WinNonlin 8.3分析测试化合物的非隔室药物动力学参数。
给药制剂的制备：将测试化合物溶解于以下中：
PEG400(聚乙二醇400):D5W(5％右旋糖/水)＝40:60(v/v)。
动物给药：所有动物在给药之前禁食约17至19小时并在给药后约4小时进食。向犬任意提供自来水。向犬给予10.0ml/kg。基于给药当天测量的体重计算向每只动物施用的测试化合物的制剂体积。
样本收集和分析：通过颈静脉穿刺将约1mL的血液收集至含有EDTA-K2抗凝血剂的试管中。通过离心(在收集之后2小时内在4℃下以2000g离心10分钟)收集血浆样本并在-80℃下储存直至分析。测试化合物的分析方法涉及通过添加含有1％FA和内标物(内部合成的A-1-a或购自Sigma的甲苯磺丁脲)的乙腈进行蛋白质沉淀并通过LC-MS/MS进行最终分析。使用犬血浆制备测试物的标准曲线。校准曲线在1.0至1000ng/mL的浓度范围内是线性的。每个分析批次的一般接受准则是校准标准物的至少75％必须在其标称浓度的±15％内(定量下限±20％)。
药物动力学和统计分析：使用测试化合物的报导血浆浓度，使用数据分析的非隔室模型(Phoenix WinNonlin 8.3)测定药物动力学参数。尽可能根据血浆浓度与时间数据计算常用药物动力学参数。除了注明偏差的情况下，使用标称剂量和取样时间。低于定量下限(<2.0ng/mL)的浓度值将标记为在Tmax之前的0ng/mL以及在Tmax之后的BQL。在Tmax之后的BQL将不参与计算PK参数。
犬口服药物动力学研究的汇总呈现于表7中。
表7：犬口服药物动力学
实施例B9：猴口服PK研究。
在向雌性食蟹猕猴口服施用单次剂量(84mg/kg)或单次静脉内施用2.5mg/kg之后，评估测试化合物的药物动力学。
程序：向雌性食蟹猕猴口服施用测试化合物(单次剂量)。口服施用的目标剂量是84mg/kg。在给药前以及在给药后0.25、0.50、1、2、4、6、8和24小时收集血液样本。静脉内施用的目标剂量是2.5mg/kg。在给药前以及在给药后0.083、0.25、0.50、1、2、4、6、8和24小时收集血液样本。通过LC-MS/MS测定测试化合物的浓度。使用Phoenix WinNonlin 8.3分析测试化合物的非隔室药物动力学参数。
给药制剂的制备：将测试化合物溶解于以下中：
口服剂量(媒剂1)：1.7％(Poloxamer 124)+2.6％PEG400+2.8％(Labrasol ALF)+92.9％D5W(5％右旋糖/水)＝w:w:w:w
IV剂量(媒剂2)：25％PEG400+75％D5W(5％右旋糖注射液)。
口服剂量制备：称取适量(通过校正因子校正)的测试化合物，测量适当体积的媒剂1，随后在超声波或搅拌下混合各孔以获得用于口服给药组的相应浓度为8.4mg/mL的给药制剂。给药制剂应新鲜制备以供使用，在室温下避光储存。
IV剂量制备：称取适量(通过校正因子校正)的测试化合物，测量适当体积的PEG400，随后在超声波或搅拌下混合至清透，测量适当体积的D5W达到指定体积，随后在超声波或搅拌下混合至清透，接着过滤至生物安全箱中具有0.22μm膜的无菌容器中，以获得用于IV组的相应浓度为2.5mg/mL的给药制剂。给药制剂应新鲜制备以供使用，在室温下避光储存。
动物给药：所有动物在给药之前禁食约10至14小时并在给药后约4小时进食。向猴任意提供自来水。对于口服给药，以10.0ml/kg向猴给药，并且对于IV给药，以1.0ml/kg向猴给药。基于给药当天测量的体重计算向每只动物施用的测试化合物的制剂体积。
样本收集和分析：通过股静脉穿刺将约1mL的血液收集至含有EDTA-K2抗凝血剂的试管中。通过离心(在收集之后2小时内在4℃下以2000g离心10分钟)收集血浆样本，并在-80℃下储存直至分析。测试化合物的分析方法涉及通过添加含有1％FA和内标物(内部合成的A-1-a或购自Sigma的甲苯磺丁脲)的乙腈进行蛋白质沉淀并通过LC-MS/MS进行最终分析。使用猴血浆制备测试物的标准曲线。校准曲线在2.0至2000ng/mL的浓度范围内是线性的。每个分析批次的一般接受准则是校准标准物的至少75％必须在其标称浓度的±15％内(定量下限±20％)。
药物动力学和统计分析：使用测试化合物的报导血浆浓度，使用数据分析的非隔室模型(Phoenix WinNonlin 8.3)测定药物动力学参数。尽可能根据血浆浓度与时间数据计算常用药物动力学参数。除了注明偏差的情况下，使用标称剂量和取样时间。低于定量下限(<2.0ng/mL)的浓度值将标记为在Tmax之前的0ng/mL以及在Tmax之后的BQL。在Tmax之后的BQL将不参与计算PK参数。
提供上文阐述的实施方式以帮助本领域技术人员实践本发明。然而，本文中描述和要求的本发明的范围不受本文中公开的特定实施方式限制，因为预期这些实施方式是作为本发明的若干方面的说明。任何等效实施方式意欲在本发明的范围内。实际上，根据前述描述，除本文所显示和描述的修改以外的不脱离本发明发现的精神或范围的本发明的各种修改将对本领域技术人员变得显而易见。这些修改意欲在所附权利要求书的范围内。
本申请中引用的所有出版物、专利、专利申请以及其它参考文献均以全文引用的方式并入本文中用于所有目的，其引用程度如同具体且个别地指示个别出版物、专利、专利申请或其它参考文献为以全文引用的方式并入本文中用于所有目的一般。本文中参考文献的引用不应视为承认此类引用是本发明的现有技术。

Claims (95)

1.一种式(I)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
Z选自-CHO、-CN、-CH2CN、-C(＝O)-CH＝CH2、-NH-C(＝O)-CH＝CH2、-CH2-C(＝O)-CH＝CH2、-C(＝O)CH2OH、-CH(OH)SO3-(和伴随阳离子，诸如Na+)、-CO2-C1-3烷基、-CH2OH、-C(＝O)OH、-CH(OCH3)2和-C(＝O)-C1-3卤烷基；
L选自键、-(CR2)1-2-、-(CR2)0-2-NR-、-NR-(CR2)0-2、-(CR2)0-2-O-、-O-(CR2)0-2、-(CR2)0-2-C(＝O)-NR-、-NR-C(＝O)-(CR2)0-2-、-NR-C(＝O)-CHR2-NR-C(＝O)-(CR2)0-2-、-NR-C(＝O)-CHR2-NR-C(＝O)-O-(CR2)0-2-、-(CR2)0-2-C(＝O)-NR-CHR2-C(＝O)-NR-、-(CR2)0-2-O-C(＝O)-NR-CHR2-C(＝O)-NR-、-NR-C(＝O)-O-(CR2)0-2-和-(CR2)0-2-O-C(＝O)-NR-；
R1选自-CF3、-CHF2、-CH2F、苯基、萘基以及含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，并且其中每个苯基、萘基和5元至10元杂芳基任选被一至三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；
R2选自C1-6烷基、3元至7元环烷基、C1-3烷基-(3元至7元环烷基)和(3元至7元环烷基)-C1-3烷基，其中每一者任选被至多三个选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；
R3是H或C1-4烷基；
每个R*独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、CN、卤基和-OH；
m是0至2的整数；
n是0至4的整数；并且
每个R独立地选自H和C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(IA)化合物
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(IB)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(IC)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
5.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(IC1)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
6.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(IC1A)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
7.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(ID)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
8.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(ID1)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
9.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(IE)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
每个R5独立地选自氢、卤基、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；并且
p是0至4的整数。
10.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(IF)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R5选自氢、卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
11.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(IG)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
12.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(IG1)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
13.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(IG2)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中每个R2独立地是任选被C1-6烷氧基取代的C1-4烷基、3元至7元环烷基、C1-2烷基-(C3-6环烷基)或(C3-6环烷基)C1-2烷基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中每个R2独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、异丙基甲基、1-甲基-叔丁氧基乙基、环丙基、环己基、环丙基甲基或环己基甲基。
16.根据权利要求14所述的化合物，其中每个R2独立地是叔丁基、异丙基甲基、环己基甲基或1-甲基-叔丁氧基乙基。
17.根据权利要求1至4、7、8或14至16中任一项所述的化合物，其中R1是苯基、萘基或吲哚基，其中每一者任选被一个或两个选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-6卤烷氧基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R1是苯基或吲哚基，其中每一者任选被一个选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团取代。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中R1是-CF3或-CHF2。
20.根据权利要求17所述的化合物，其中R1是-CF3、-CHF2、苯基或吲哚基，并且其中苯基和吲哚基任选被一个选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团取代。
21.根据权利要求17所述的化合物，其中R1是-CF3、-CHF2、苯基或吲哚基，并且其中苯基和吲哚基任选被一个选自氟、甲基和甲氧基的基团取代。
22.根据权利要求1至4、7至10或14至21中任一项所述的化合物，其中n是1、2或3。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中n是1。
24.根据权利要求22所述的化合物，其中n是2。
25.根据权利要求22所述的化合物，其中n是3。
26.根据权利要求9至12或14至25中任一项所述的化合物，其中m是0。
27.根据权利要求1至4、7、9或14至26中任一项所述的化合物，其中每个R5独立地是氢、卤基、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中每个R5独立地是氢、氟、甲基或甲氧基。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中Z是-CN、-CO2CH3、-CH2OH、-C(＝O)OH、-NHC(＝O)CH＝CH2、-C(＝O)CH＝CH2、-C(＝O)CH2OH、-CH(OCH3)2、-CHO、-CH(OH)SO3 -(和伴随阳离子，诸如Na+)或-C(＝O)-CH2X，并且其中X是F、Cl、Br或I。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中Z是-CH(OH)SO3 -(和伴随阳离子，诸如Na+)。
31.根据权利要求1所述的化合物，其中L是-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-CHR2-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-CHR2-C(＝O)NH-。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中L是-NHC(＝O)或-C(＝O)NH-。
33.一种化合物，所述化合物选自：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
以及其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物和同位素变体；以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药。
34.一种化合物，所述化合物选自：
/>
/>
以及其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物和同位素变体；以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药。
35.一种式(II)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
环A是具有5至9个原子的环烷基，其任选被至多三个选自以下的基团取代：C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；
Z选自-CHO、-CH2CN、-C(＝O)-CH＝CH2、-CH2-C(＝O)-CH＝CH2、-C(＝O)-C1-3卤烷基和-NH-C(＝O)-CH＝CH2、-C(＝O)CH2OH、以及-CH(OH)SO3 -(和伴随阳离子，诸如Na+)；
或Z可以是-CN，条件是当n是1时，R2不是叔丁基；
R1是H、3元至7元环烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基，其中所述3元至7元环烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基任选被一至三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；或R1是含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，并且其中所述5元至10元杂芳基任选被一至三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；
R2选自C1-6烷基、3元至7元环烷基、C1-3烷基-(3元至7元环烷基)和(3元至7元环烷基)-C1-3烷基，其中每一者任选被至多三个选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；
R3是H或C1-4烷基；
每个R*独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、CN、卤基和-OH；
m是0至2的整数；并且
n是0至4的整数。
36.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(IIA)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
37.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(IIA1)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
38.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(IIB)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
39.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(IIB1)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
40.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(IIB1A)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
41.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(IIB2)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
42.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(IIB2A)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
43.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(IIB3)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
44.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(IIB4)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
45.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(IIB5)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
46.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(IIC)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
每个R5独立地选自氢、卤基、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；并且
p是0至4的整数。
47.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(IID)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R5选自氢、卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
48.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(IID1)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
49.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(IID1A)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
50.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(IID2)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
51.根据权利要求35所述的化合物，所述化合物是式(IID2A)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
52.根据权利要求46至48或50中任一项所述的化合物，其中每个R5独立地是氢、卤基、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
53.根据权利要求52所述的化合物，其中每个R5独立地是氢、氟、甲基或甲氧基。
54.根据权利要求35至53中任一项所述的化合物，其中R2选自乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、异丙基甲基、环丙基、环己基和环丁基。
55.根据权利要求54所述的化合物，其中R2是叔丁基、异丙基甲基或环丙基。
56.根据权利要求35至38或52至55中任一项所述的化合物，其中R1是三氟甲基、二氟甲基、环丙基、叔丁基、叔丁氧基；或任选被一个或两个选自氟、甲基和甲氧基的基团取代的吲哚基。
57.根据权利要求35至37或46中任一项所述的化合物，其中n是1或2。
58.根据权利要求35至37或46中任一项所述的化合物，其中m是0。
59.根据权利要求25至58中任一项所述的化合物，其中Z是-CN、-CO2CH3、-CH2CN、NHC(＝O)CH＝CH2、-C(＝O)CH2OH、-CHO、-CH(OH)SO3 -(和伴随阳离子，诸如Na+)或-C(＝O)-CH2X，并且其中X是F、Cl、Br或I。
60.根据权利要求59所述的化合物，其中Z是-CN。
61.根据权利要求59所述的化合物，其中Z是-CH(OH)SO3 -(和伴随阳离子，诸如Na+)或-C(＝O)-CH2X，并且其中X是F、Cl、Br或I。
62.一种化合物，所述化合物选自：
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以及其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物和同位素变体；以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药。
63.一种化合物，所述化合物选自：
/>
/>
以及其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物和同位素变体；以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药。
64.一种式(III)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
环A是具有5至9个原子的环烷基，其任选被至多三个选自以下的基团取代：C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；
Z选自-CHO、-CN、-CH2CN、-C(＝O)-CH＝CH2、-CH2-C(＝O)-CH＝CH2、-C(＝O)-C1-3卤烷基和-NH-C(＝O)-CH＝CH2、-C(＝O)CH2OH、以及-CH(OH)SO3 -(和伴随阳离子，诸如Na+)；
R1是H；3元至7元环烷基；C1-4烷氧基；任选被一至三个独立地选自卤基、CN、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基的基团取代的C1-4烷基；或含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元至10元杂芳基，并且其中所述5元至10元杂芳基任选被一至三个独立地选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；
R2选自C1-6烷基、3元至7元环烷基、C1-3烷基-(3元至7元环烷基)和(3元至7元环烷基)-C1-3烷基，其中每一者任选被至多三个选自以下的基团取代：卤基、CN、C1-3烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；
R3是H或C1-4烷基；并且
R6是氢、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷基或C1-3卤烷氧基。
65.根据权利要求64所述的化合物，所述化合物是式(IIIA)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
66.根据权利要求64所述的化合物，所述化合物是式(IIIB)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
67.根据权利要求64所述的化合物，所述化合物是式(IIIC)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
每个R5独立地选自氢、卤基、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基和C1-3卤烷氧基；并且
p是0至4的整数。
68.根据权利要求64所述的化合物，所述化合物是式(IIID)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R5选自氢、卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
69.根据权利要求64所述的化合物，所述化合物是式(IIID1)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
70.根据权利要求64所述的化合物，所述化合物是式(IIID1A)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
71.根据权利要求64所述的化合物，所述化合物是式(IIID1B)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
72.根据权利要求64所述的化合物，所述化合物是式(IIID1C)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
73.根据权利要求64所述的化合物，所述化合物是式(IIIE)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
74.根据权利要求64所述的化合物，所述化合物是式(IIIE1)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
75.根据权利要求64所述的化合物，所述化合物是式(IIIE2)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
76.根据权利要求64所述的化合物，所述化合物是式(IIIE3)化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
77.根据权利要求67或68所述的化合物，其中每个R5独立地是氢、卤基、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
78.根据权利要求77所述的化合物，其中每个R5独立地是氢、氟、甲基或甲氧基。
79.根据权利要求64至78中任一项所述的化合物，其中R2选自乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、异丙基甲基、环丙基、环己基和环丁基。
80.根据权利要求79所述的化合物，其中R2是叔丁基、异丙基甲基或环丙基。
81.根据权利要求64至66和77至80中任一项所述的化合物，其中R1是三氟甲基、二氟甲基、环丙基、异丙基、叔丁基、异丙基甲基、叔丁氧基；或任选被一个或两个选自氟、甲基和甲氧基的基团取代的吲哚基。
82.根据权利要求81所述的化合物，其中R1是三氟甲基或任选被一个或两个选自氟、甲基和甲氧基的基团取代的吲哚基。
83.根据权利要求64至69、73和77至82中任一项所述的化合物，其中R6是C1-6烷基。
84.根据权利要求83所述的化合物，其中R6是甲基、异丙基或叔丁基。
85.根据权利要求64至84和77至84中任一项所述的化合物，其中Z是-CO2CH3、-CHO、-CN、-C(＝O)-C1-3卤烷基、-NH-C(＝O)-CH＝CH2或-CH(OH)SO3 -(和伴随阳离子，诸如Na+)。
86.根据权利要求85所述的化合物，其中Z是-CH(OH)SO3 -(和伴随阳离子，诸如Na+)或-C(＝O)-CH2X，其中X是F、Cl、Br或I。
87.一种化合物，所述化合物选自：
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以及其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物和同位素变体；以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药。
88.一种化合物，所述化合物选自：
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以及其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物和同位素变体；以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药。
89.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至88中任一项所述的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
90.根据权利要求89所述的药物组合物，所述药物组合物还包含第二治疗剂。
91.一种治疗病毒感染的方法，所述方法包括向需要此类治疗的个体施用根据权利要求1至88中任一项所述的化合物或根据权利要求89或90所述的药物组合物。
92.根据权利要求1至88中任一项所述的化合物，所述化合物用于疗法中。
93.根据权利要求92所述的化合物，其中疗法是用于治疗病毒感染。
94.一种根据权利要求1至88中任一项所述的化合物在制造用于治疗病毒感染的药剂中的用途。
95.根据权利要求91所述的方法、根据权利要求93所述的化合物或根据权利要求94所述的用途，其中所述病毒感染是冠状病毒感染，任选地其中所述冠状病毒感染是SARS-CoV-2感染。
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