除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，優選含有1至12個碳原子的烷基，更優選含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更優選的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或甲酸酯基。
術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“炔基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上定義的烷基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，優選包含3至12個碳原子，更優選包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14員，更優選為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，優選為單螺環烷基和雙螺環烷基。更優選為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14員，更優選為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，優選為雙環或三環，更優選為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
。
術語“橋環烷基”指 5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14員，更優選為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，優選為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
所述環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或甲酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)
m
(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。優選包含3至12個環原子，其中1～4個是雜原子；最優選包含4至10個環原子，其中1～3個是雜原子；最優選包含5至7個環原子，其中1～2或1～3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高呱嗪基、吡喃基等，優選1、2、5-噁二唑基、吡喃基或嗎啉基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)
m
(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14員，更優選為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，優選為單螺雜環基和雙螺雜環基。更優選為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
。
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)
m
(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。優選為6至14員，更優選為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，優選為雙環或三環，更優選為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
和
。
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)
m
(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。優選為6至14員，更優選為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，優選為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
。
所述雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
和
等。
雜環基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或甲酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，優選為6至10員，例如苯基和萘基。更優選苯基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
和
。
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或甲酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基優選為5至10員，含1至3個雜原子；更優選為5員或6員，含1至2個雜原子；優選例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，優選為咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有選吡唑基或噻唑基。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
和
。
雜芳基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或甲酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或甲酸酯基。
術語“鹵代烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵代烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH
2
。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO
2
。
術語“氧代基”指=O。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“巰基”指-SH。
術語“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O (環烷基)，其中烷基和環烷基如上所定義。
術語“醯基”指含有-C(O)R基團的化合物，其中R為烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，優選為最多5個，更優選為1～3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有遊離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的目的，本發明採用如下合成方案製備本發明的通式(I)化合物。
當式(I)所示的化合物為式(II)所示的化合物時，通過以下方案1合成式(II)所示的化合物：
方案1
步驟1：醯氯化合物IIa與醛類化合物IIb在鹼和氯化鋅的存在下在溶劑中發生插入反應，得到化合物IIc；其中所述鹼優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶等無機或者有機鹼，所述溶劑優選二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、叔丁醇甲醚等。
步驟2：化合物IIc與硝羥喹啉在鹼的存在下在溶劑中發生親核反應，得到式(II)的化合物；其中所述鹼優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶等無機或者有機鹼，所述溶劑優選二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、叔丁醇甲醚等。
當式(II)所示的化合物中的R
1
為氫時，還可以通過以下方案2合成式(II’)所示的化合物：
方案2
步驟1：磺醯氯化合物II’a與硝羥喹啉在鹼的存在下在溶劑中發生親核反應，得到化合物II’b；其中所述鹼優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶等無機或者有機鹼，所述溶劑優選二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、叔丁醇甲醚等。
步驟2：化合物II’b與化合物II’c在鹼的存在下在溶劑中發生親核反應，得到式(II’)的化合物；其中所述鹼優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶等無機或者有機鹼，所述溶劑優選二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、叔丁醇甲醚等。
當式(I)所示的化合物為式(III)所示的化合物時，通過以下方案3合成式(III)所示的化合物：
方案3
步驟1：胺基化合物IIIa與氯甲氧基醯氯化合物IIIb在鹼的存在下在溶劑中發生醯胺縮合反應，得到化合物IIIc；其中所述鹼優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶等無機或者有機鹼，所述溶劑優選二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、叔丁醇甲醚等。
步驟2：化合物IIIc與硝羥喹啉在鹼的存在下在溶劑中發生親核反應，得到式(III)的化合物；其中所述鹼優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、酸氫鈉、三乙胺、吡啶等無機或者有機鹼，所述溶劑優選二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、叔丁醇甲醚等。
當式(I)所示的化合物為式(V’)和式(V’’)所示的化合物時，通過以下方案4和方案5合成式(V’)和式(V’’)所示的化合物：
方案4
步驟1：胺基化合物V’a與苯氧基磷醯氯化合物V’b和羥基化合物V’c在鹼的存在下在溶劑中發生縮合反應，得到化合物V’d；其中所述鹼優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶等無機或者有機鹼，所述溶劑優選二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、叔丁醇甲醚等。
步驟2：化合物V’d與化合物II’b在鹼的存在下在溶劑中發生親核反應，得到式(V’)所示的化合物；其中所述鹼優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶等無機或者有機鹼，所述溶劑優選二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、叔丁醇甲醚等。
方案5
化合物V’’a與硝羥喹啉在鹼的存在下在溶劑中發生親核反應，得到式(V’’)所示的化合物；其中所述鹼優選其中所述鹼優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶等無機或者有機鹼，所述溶劑優選二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、叔丁醇甲醚等。
R
1
、R
4
、R
5
、R
6
、R
10
和R
13
如通式(I)中所定義。
具體實施方式
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制本發明的範圍。
化合物的結構通過核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10
-6
(ppm)的單位給出。NMR的測定是用(Bruker AVANCE-400)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d
6
)、氘代氯仿(CDCl
3
)、氘代甲醇(CD
3
OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用液相色譜質譜聯用儀(Thermo，Ultimate3000/MSQ)。
HPLC的測定使用高壓液相色譜儀(安捷倫1260 Infinity，Gemini C18 250×4.6mm，5u色譜柱)。
薄層色譜法(TLC)採用煙臺黃海矽膠板HSGF245，薄層層析分析產品採用的規格是0.15 mm～0.2 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.9 mm～1.0 mm。
管柱層析色譜法一般採用煙臺黃海200～300目矽膠為載體。
本發明的已知起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或購買自上海達瑞精細化學品有限公司、上海泰坦科技股份有限公司、上海潤捷化學試劑有限公司、TCI、Aldrich Chemical Company。實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃～30℃。
實施例1：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基乙酸酯(
1
)的合成
1
步驟1：5-硝基-8-氯甲基氧基喹啉(1a)的製備
於室溫，將碳酸氫鈉水溶液(60 mL, 3.5 mol/L)、四丁基硫酸氫銨(TBAHS)(1.78 g, 5.24 mmol)加入到硝羥喹啉(10.00 g, 52.59 mmol)的二氯甲烷(DCM)(100 mL)溶液中，攪拌20分鐘。向反應體系中滴加氯磺酸氯甲酯(10.42 g, 63.15 mmol)，於室溫攪拌16小時。將反應液過濾，有機相分別用碳酸鉀溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法純化(洗脫劑：二氯甲烷)，得到5-硝基-8-氯甲基氧基喹啉(2.5 g, 產率20%)。
步驟2：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基乙酸酯(
1
)的製備
於室溫，將乙酸(38 mg, 0.63 mmol)、碳酸鉀(104 mg, 0.75 mmol)、碘化鈉(9 mg, 0.06 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中，攪拌混勻。將反應體系升溫至60
o
C，攪拌10分鐘後，加入5-硝基-8-氯甲基氧基喹啉(150 mg, 0.63 mmol)，攪拌1小時。加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠層析製備板純化(洗脫劑：5%甲醇/95%二氯甲烷)，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基乙酸酯(145 mg, 產率88%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.19 (dd,
J
= 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd,
J
= 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd,
J
= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 2.16 (s, 3H)。
MS計算：262.2；MS實測：263.1 [M+H]
+
。
實施例2：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基丙酸酯(2)的合成
2
與實施例1的製備方法相同，除了用丙酸代替步驟2中的乙酸，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基丙酸酯(2)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.19 (dd,
J
= 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd,
J
= 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd,
J
= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 2.44 (q,
J
= 7.5 Hz, 2H), 1.17 (t,
J
= 7.5 Hz, 3H)。
MS計算: 276.2；MS實測: 277.1 [M+H]
+
。
實施例3：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基異丁酸酯(3)的合成
3
與實施例1的製備方法相同，除了用異丁酸代替步驟2中的乙酸，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基異丁酸酯(3)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.20 (dd,
J
= 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd,
J
= 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd,
J
= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 2.64 (hept,
J
= 7.0 Hz, 1H), 1.19 (d,
J
= 7.0 Hz, 6H)。
MS計算: 290.3；MS實測: 291.1 [M+H]
+
。
實施例4：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基特戊酸酯(4)的合成
4
與實施例1的製備方法相同，除了用特戊酸代替步驟2中的乙酸，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基特戊酸酯(3)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.20 (dd,
J
= 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.08 (dd,
J
= 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd,
J
= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 1.22 (s, 9H)。
MS計算: 304.3；MS實測: 305.1 [M+H]
+
。
實施例5：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-乙基丁酸酯(
5
)的合成
5
於室溫，將碳酸鉀 (9.59 g, 69.41 mmol)分批加到硝羥喹啉 (6.00 g, 35.55 mmol)、2-乙基丁酸-1氯甲酯 (10.00 g, 60.74 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺 (100 mL)溶液中。反應液在60
o
C攪拌16小時。加水淬滅反應，用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，有機相用1 M鹽酸、1 M碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物用矽膠柱層析色譜法純化(洗脫劑：5%正己烷/95%乙酸乙酯)，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-乙基丁酸酯(1.4 g，產率14%)。
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD): δ 9.17-9.14 (m, 1H), 8.97-8.95 (m, 1H), 8.55 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.58 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 2.34-2.27 (m, 1H), 1.67-1.47 (m, 4H), 0.815 (t,
J
= 7.2 Hz, 6H)。
MS計算: 318.1；MS實測: 319.1 [M+H]
+
。
實施例6：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基4-甲基呱嗪-1-羧酸酯(
6
)的合成
6
步驟1：4-甲基呱嗪-1-甲酸氯甲酯(6a)的製備
將1-甲基呱嗪(1 g, 10 mmol)溶於二氯甲烷(30 mL)中，在冰水浴中依次緩慢滴加三乙胺(1.21 g, 12 mmol)和氯甲酸氯甲酯(1.29 g, 10 mmol)。反應液在0°C攪拌30分鐘後升至25°C 攪拌16小時。反應用水 (50 mL)淬滅後，反應液用二氯甲烷(100 mL x 3)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到4-甲基呱嗪-1-甲酸氯甲酯 (1.7 g，產率89 %)。
步驟2：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基4-甲基呱嗪-1-羧酸酯(
6
)的製備
將硝羥喹啉 (600 mg, 3.16 mmol)和4-甲基呱嗪-1-甲酸氯甲酯 (915 mg, 4.74 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中，隨後在0
o
C加入碳酸鉀(870 mg,6.31 mmol)和碘化鈉(45 mg, 0.32 mmol)。將反應液在60
o
C攪拌4 小時。將反應液降至室溫，用水淬滅反應後二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法純化(洗脫劑：5%甲醇/95%二氯甲烷)，得到黃色固體產物(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基4-甲基呱嗪-1-羧酸酯(150 mg，產率14%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ: 9.20 (dd,
J
= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.06 (dd,
J
= 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.51 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd,
J
= 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.41 (d,
J
= 8.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.52 (dd,
J
=10.0, 4.8 Hz, 4H), 2.39 (t,
J
= 4.8 Hz, 2H), 2.32 (t,
J
= 4.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H)。
MS計算: 346.13；MS實測: 347.1 [M+H]
+
。
實施例7：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基嗎啉-4-羧酸酯(
7
)的合成
與實施例6的製備方法相同，除了用嗎啉代替步驟1中的1-甲基呱嗪，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基嗎啉-4-羧酸酯。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ: 9.20-9.18 (s, 1H), 9.07-9.06 (s, 1H),8.50 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.40 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.50 (s, 4H)。
MS計算: 333；MS實測: 334[M+H]
+
。
實施例8：4-((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)-4-氧代丁酸(
8
)的合成
8
步驟1：叔丁基(((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基)琥珀酯(
8a
)的製備
將8-(氯甲氧基)-5-硝基喹啉 (400mg, 1.68 mmol) 和4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酸(584mg,3.36mmol)溶於DMF(10 mL)中，加入碳酸鉀(463mg,3.36 mmol)。反應液在25℃攪拌3小時。反應用水 (100 mL)淬滅後，反應液用乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(PE:EA=1:1)純化，得到叔丁基(((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基)琥珀酯310mg產品。
步驟2：4-((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)-4-氧代丁酸(
8
)的製備
將叔丁基 (((5-硝基喹啉-8-基)氧)甲基) 琥珀酯 (230 mg, 0.718 mmol)置於10mL的HCl/二氧六環中，室溫攪拌20分鐘。將反應液減壓濃縮，得到產品4-((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)-4-氧代丁酸 (128 mg，產率65%)，黃色固體。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.3 (br, 1H).9.05 (d,
J
= 2.8 Hz, 1H), 9.00 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 8.55 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.87 (dd,
J
= 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.54 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 2.60~2.65 (m,
2
Hz, 4H), 2.50~2.55 (m,
2
H)。
MS計算: 320.26；MS實測: 321.1 [M+H]
+
。
實施例9：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-(吡啶-3-基)乙酸酯(
9
)的合成
9
將5-硝基-8-氯甲基氧基喹啉(1a) (250mg, 1.05 mmol)溶於DMF(10 mL)，加入3-吡啶乙酸(186mg，1.05mmol)和三乙胺(510mg,5.25mmol)，室溫攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物經過矽膠柱層析色譜法純化(PE:EA=1:1~0:1)，得到產物((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基2-(吡啶-3-基)乙酸酯 (90mg，收率26%)，綠色固體，純度97%。
1
H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 8.95~9.10 (d, 2H), 8.47~8.54 (d, 2H), 7.33~7.89 (m,4H), 7.54 (d,
J
= 8.4 Hz, 1H),6.18 (s,
2
H), 3.89 (s,
2
H), 4.72~4.75 (m,
2
H)。
MS計算: 339.31；MS實測: 340.1[M+H]
+
。
實施例10：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基8-羥基辛酸酯的合成
10
於室溫，將8-羥基辛酸(201 mg, 1.25 mmol)、碳酸鉀(209 mg, 1.51 mmol)、碘化鈉(19 mg, 0.13 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)中，攪拌混勻。將反應體系升溫至60
o
C，攪拌10分鐘後，加入5-硝基-8-氯甲基氧基喹啉(1a)(300 mg, 1.26 mmol)，攪拌1小時。加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濾液減壓濃縮.殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(用二氯甲烷淋洗)純化，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基8-羥基辛酸酯(200 mg, 收率44%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (dd,
J
= 4.1, 1.6 Hz, 1H), 9.00 (dd,
J
= 8.9, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.87 (dd,
J
= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.55 (d,
J
= 8.9 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 3.30 (t,
J
= 6.6 Hz, 2H), 2.39 (t,
J
= 7.3 Hz, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 2H), 1.15 (s, 6H)。
MS計算: 362.4；MS實測: 363.3[M+H]
+
。
實施例11：甲基(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基己二酸酯(
11
)的合成
11
與實施例10的製備方法相同，除了用己二酸單甲酯代替8-羥基辛酸，得到甲基(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基己二酸酯(
11
)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (dd,
J
= 4.1, 1.6 Hz, 1H), 9.99 (dd,
J
= 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.55 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 8.86 (dd,
J
= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 8.54 (d,
J
= 8.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 4.53 (s, 3H), 4.32 (s, 4H), 3.42 (t,
J
= 7.0 Hz, 2H), 3.25 (t,
J
= 7.1 Hz, 2H)。
MS計算: 362.3；MS實測: 363.3[M+H]
+
。
實施例12：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基7-(叔丁氧羰基胺基)庚酸酯(
12
)的合成
12
與實施例10的製備方法相同，除了用7-(叔丁氧羰基-胺基)-庚酸(購於達瑞化學)代替8-羥基辛酸，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基7-(叔丁氧羰基胺基)庚酸酯。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.19 (dd,
J
= 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd,
J
= 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd,
J
= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.47 (s, 1H), 3.07 (d,
J
= 6.4 Hz, 2H), 2.40 (t,
J
= 7.5 Hz, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.42 (d,
J
= 10.2 Hz, 11H), 1.35 - 1.25 (m, 4H)。
MS計算: 447.5；MS實測: 448.4[M+H]
+
。
實施例13：(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-(叔丁氧羰基胺基)-3-苯基丙酸酯(
13
)的合成
13
與實施例10的製備方法相同，除了用叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸代替8-羥基辛酸，得到(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-(叔丁氧羰基胺基)-3-苯基丙酸酯(
13
)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.19 (dd,
J
= 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.08 (dd,
J
= 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.41 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd,
J
= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.03 (m, 6H), 6.17 (dd,
J
= 63.5, 6.5 Hz, 2H), 4.95 (d,
J
= 7.7 Hz, 1H), 4.62 (dd,
J
= 13.8, 6.8 Hz, 1H), 3.06 (d,
J
= 6.3 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)。
MS計算: 467.5；MS實測: 468.3[M+H]
+
。
實施例14：(S)-4-甲基 1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-乙醯胺基琥珀酸酯(
14
)的合成
14
步驟1：(S)-4-甲基 1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-(叔丁氧羰基胺基)琥珀酸酯(14a)的製備
將N-(叔丁氧羰基L)-S-甲基-L-半胱胺酸(590 mg, 2.5 mmol)、碳酸鉀(580 mg, 4.2 mmol)、碘化鉀(83 mg, 0.5 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，攪拌混勻。將反應體系升溫至60
o
C，攪拌10分鐘後，加入5-硝基-8-氯甲氧基喹啉(1a)(500 mg, 2.1 mmol)，攪拌1小時。加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠層析製備板(展開劑：5%甲醇/95%二氯甲烷)純化，得到(S)-4-甲基 1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-(叔丁氧羰基胺基)琥珀酸酯(200 mg, 產率33% )。
步驟2：(S)-4-甲基 1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-胺基琥珀酸酯(
14b
)的製備
於室溫，將三氟乙酸(5 mL)滴加到(S)-4-甲基 1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-(叔丁氧羰基胺基)琥珀酸酯(200 mg, 0.46 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中。反應液在室溫攪拌2小時後減壓濃縮，得到粗品(S)-4-甲基 1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-胺基琥珀酸酯(220 mg，產率99%)。
步驟3：S)-4-甲基 1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-乙醯胺基琥珀酸酯(
14
)的製備
將(S)-4-甲基 1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-胺基琥珀酸酯(200 mg, 0.68 mmol)、乙醯氯(80 mg, 1.0 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，在冰水浴的條件下緩慢滴加三乙胺 (140 mg, 2.0 mmol)，升溫至室溫攪拌1小時。反應液加入二氯甲烷(100 mL)，用水洗滌一次，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到產物(178 mg，產率57%)。
1
H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.20 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.10 (dd, J = 4, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.23-6.27 (m, 2H), 4.94-4.98 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.03-3.09 (m, 1H), 3.85-2.90 (m, 1H), 2.03 (s, 3H).
實施例15：(S)-(5硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-(2-乙醯胺基-4-甲基戊醯胺基)乙酸酯(
15
)的合成
15
步驟1：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-(叔丁氧羰基胺基)乙酸酯(15a)的製備
於室溫，將碳酸鉀 (0.65 g, 4.2 mmol)加到Boc-甘胺酸 (700mg, 4.1mmol)、5-硝基-8-(氯甲氧基)喹啉(
1a
) (500mg, 2.1 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL)溶液中。室溫反應2小時，加30mL水和二氯甲烷 (20 mL x 2)萃取，有機相用食鹽水洗滌，減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法純化(PE:EA=1:1)，得到600mg產品，白色固體，收率75.7%，純度95%。
步驟2：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-胺基乙酸酯鹽酸鹽(15b)的製備
於室溫，將(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-(叔丁氧羰基胺基)乙酸酯(600mg, 1.59 mmol)加到10mL的HCl/二氧六環溶液中，室溫攪拌20分鐘。將反應液減壓濃縮，得到600mg產品，白色固體，純度97%。
步驟3：((S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-(2-(叔丁氧羰基胺基)-4-甲基戊醯胺基)乙酸酯(
15c
)的製備
於室溫，將(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-胺基乙酸酯鹽酸鹽(500mg,1.6mmol)和Boc-L-白胺酸(553mg,2.4mmol)置於10mL的DMF中，降溫至0℃，依次加入1-羥基-苯並-三氮唑(HOBt) (342mmol,2.4mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(480mg,2.4mmol)和TEA(500mg,4.8mmol), 室溫攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(二氯甲烷/甲醇 = 15：1)純化，得到產品80mg，純度97%。
步驟4：(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-(2-胺基-4-甲基戊醯胺基)乙酸酯鹽酸鹽(
15d
)的製備
將((S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-(2-(叔丁氧羰基胺基)-4-甲基戊醯胺基)乙酸酯(80mg,0.16mmol)置於10mL的HCl/二氧六環(4M)中，攪拌20分鐘。將反應液減壓濃縮，得到70mg產品，白色固體，純度95%。
步驟5：(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-(2-乙醯胺基-4-甲基戊醯胺基)乙酸酯(15)的製備
將(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-(2-胺基-4-甲基戊醯胺基)乙酸酯鹽酸鹽(70mg,0.16mmol)置於10mL的二氯甲烷中，冰浴冷卻，加入乙醯氯(39mg,0.48mmol)，然後慢慢加入TEA(80mg,0.8mmol)，於10℃攪拌10分鐘。將反應液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析色譜法純化(DCM:MeOH=10:1)，得到產品(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-(2-乙醯胺基-4-甲基戊醯胺基)乙酸酯(40mg，57%收率)。淡黃色固體，純度97%。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.05 (dd,
J
= 4.4 Hz,1.4Hz,1H), 9.00 (dd,
J
= 8.8 Hz,1.6Hz,1H), 8.55 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 8.41(t,J=6Hz,1H) , 8.00(d,J=8.8Hz,1H), 7.88(dd,
J
= 8.8 Hz, 4.0Hz,1H), 7.54 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 6.14-6.18 (m, 2H), 4.26-4.32 (m, 1H), 3.85-3.99 (m, 2H) , 1.825 (s,3H),1.52-1.58 (m, 1H),1.35-1.39(m, 2H) ,0.81 (d, J=6.8Hz,3H), 0.78 (d, J=6.4Hz,3H)。
MS計算: 432.16；MS實測: 433.2 [M+H]+。
實施例16：(R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-乙醯胺基-3-(甲硫基)丙酸酯(16)的合成
16
步驟1：(R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-(叔丁氧羰基胺基)-3-(甲硫基)丙酸酯(
16a
)的製備於室溫，將N-(叔丁氧羰基)-S-甲基-L-半胱胺酸(590 mg, 2.5 mmol)、碳酸鉀(580 mg, 4.2 mmol)、碘化鉀(83 mg, 0.5 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，攪拌混勻。將反應體系升溫至60
o
C，攪拌10分鐘後，加入5-硝基-8-氯甲氧基喹啉(1a)(500 mg, 2.1 mmol)，攪拌反應1小時。加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠層析製備板(展開劑：5%甲醇/95%二氯甲烷)純化，得到(R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-(叔丁氧羰基胺基)-3-(甲硫基)丙酸酯(300 mg, 產率33% )。
步驟2：(R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-胺基-3-(甲硫基)丙酸酯(16b)的製備
於室溫，將三氟乙酸(2 mL)滴加到(R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-(叔丁氧羰基胺基)-3-(甲硫基)丙酸酯(200 mg, 0.46 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中。反應液在室溫攪拌2小時後減壓濃縮，得到(R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-胺基-3-(甲硫基)丙酸酯(150 mg，產率99%)。
步驟3：(R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-乙醯胺基-3-(甲硫基)丙酸酯(
16
)的製備
於0°C，將(R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-胺基-3-(甲硫基)丙酸酯(200 mg, 0.68 mmol)、乙醯氯(80 mg, 1.0 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，在冰水浴中緩慢滴加三乙胺 (140 mg, 2.0 mmol)，升溫至室溫攪拌1小時。反應液加入二氯甲烷(100 mL)，用水洗滌一次，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物通過用反相高效液相色譜法(色譜柱為Eclipse XDB-C18(21.2 mm×250 mm,7μm)，流動相為乙腈-0.1%甲酸，流速為20.0 mL/min)分離後，得到產物(R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-乙醯胺基-3-(甲硫基)丙酸酯(178 mg，產率57%)。
1
H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.37-9.41 (m, 1H), 9.17-9.19 (m, 1H), 8.60 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.89 (dd,
J
= 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.48(d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.56 (d,
J
= 6.8 Hz, 1H), 6.19-6.24 (m, 2H), 4.83-4.88 (m, 1H), 2.90-3.0 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。
MS計算: 379.39；MS實測: 380.1 [M+H]
+
。
實施例17：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-(N-甲基乙醯胺基)乙酸酯(17)的合成
17
與實施例16的製備方法相同，除了用叔丁氧羰醯基肌氨酸代替步驟1中的N-(叔丁氧羰基)-S-甲基-L-半胱氨酸，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-(N-甲基乙醯胺基)乙酸酯。
1
H-NMR (400Hz, CDCl3) δ: 9.23 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 9.11 (d,
J
= 2.8 Hz, 1H), 8.53 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd,
J
= 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.40 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.11(s, 3H), 2.16 (s, 3H)。
MS計算: 333.30；MS實測: 334.1 [M+H]
+
。
實施例18：(S)-2-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基1-丙基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(18)的合成
18
步驟1：1-(叔丁基) 2-(((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基) (S)-吡咯-1,2-碳酸二酯(18a)的製備
於室溫，將5-硝基-8-(氯甲氧基)喹啉(1a) (1.5g,6.3mmol)和L-Boc脯氨酸 (2.02 g,9.4mmol)溶於15mL的DMF中，加入碳酸鉀(1.73g,12.6mmol)。室溫反應3小時，加入70mL水，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，有機相飽用食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(PE:EA=1:1)純化，得到產品1-(叔丁基) 2-(((5-硝基喹啉-8-基)氧)甲基) (S)-吡咯-1,2-碳酸二酯 (2.8 g，產率106%)。
步驟2：((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基L-脯氨酸酯鹽酸鹽(18b)的製備
於0 °C，將1-(叔丁基) 2-(((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基) (S)-吡咯-1,2-碳酸二酯 (2.8 g，6.71mmol)置於30mLHCl/二氧六環中，室溫攪拌20分鐘。將反應液減壓濃縮，得到產品((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基L-脯胺酸酯鹽酸鹽(2.3g，產率97%)。
步驟3：(S)-2-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基1-丙基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(18)的製備
於室溫，將((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基 L-脯胺酸酯鹽酸鹽(150mg, 0.424 mmol)置於10mL的DCM中，冰浴冷卻至0~5℃，加入氯甲酸丙酯(104mg,0.85mmol)，然後慢慢加入TEA(170mg,1.7mmol)。加畢，室溫攪拌20分鐘。將反應液減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析色譜法純化(PE:EA=1:1)，得到產品(S)-2-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基1-丙基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(70 mg，產率40%)。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05~9.06 (m, 1H), 9.01 (dd, J=8.8,1.6Hz,1H), 8.56 (dd,
J
= 8.8, 4.8Hz, 1H), 7.87 (d,
J
= 8.8, 4.0Hz, 1H), 7.55 (dd,
J
= 8.8,2.2Hz, 1H), 6.14~6.15 (m,2H), 4.29-4.31 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H) ,3.47-3.59 (m, 1H) , 3.40-3.45 (m, 2H) , 1.75-1.95(m, 3H), 1.51~1.45(m,1H),0.83-0.85(m, 2H) 0.50-0.51(m, 2H)。
MS計算: 403.39 MS實測: 426.1[M+Na
+
]。
實施例19：(S)-2-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基1-乙醯基吡咯烷-2-羧酸酯(19)的合成
19
與實施例18的製備方法相同，除了用乙醯氯代替步驟3中的氯甲酸丙酯，得到(S)-2-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基1-乙醯基吡咯烷-2-羧酸酯。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ：9.05 (dd,
J
= 4.0 Hz, 1.2Hz, 1H), 9.00 (dd,
J
= 8.8 Hz,1.2Hz,1H), 8.55 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 7.88(dd,
J
= 4.0 Hz,8.8Hz,1H),7.55 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 6.11-6.24 (m, 2H), 4.34-4.31 (m, 1H), 3.55-3.35 (m, 2H) ,2.34-2.27 (m, 1H), 2.19-1.79(m, 3H) ,1.94 (s, 3H)。
MS計算: 359.3; MS 實測: 360.2 [M+H]
+
。
實施例20：(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 1-異丙醯基吡咯烷-2-羧酸酯(20)的合成
20
與實施例18的製備方法相同，除了用異丁醯氯代替步驟3中的氯甲酸丙酯，得到(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 1-異丙醯基吡咯烷-2-羧酸酯。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ：9.05 (d,
J
= 4.0 Hz,1H), 9.00 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 8.56 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 7.89-7.86 (dd,
J
= 4.0 Hz,8.8Hz,1H),7.55 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 6.24-6.11 (m, 2H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.59-3.68 (m, 2H) , 2.51-2.66(m, 1H) , 2.14~2.19(m，1H),1.92-1.85(m, 2H) , 1.83-1.78(m, 1H) ,0.95 (d,
J
=6.8 Hz .3H), 0.89 (d,
J
=6.8 Hz .3H)。
MS計算: 387.3; MS 實測: 388.2 [M+H]
+
。
實施例21：(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 1-特戊醯基吡咯烷-2-羧酸酯(21)的合成
21
與實施例18的製備方法相同，除了用特戊醯氯代替步驟3中的氯甲酸丙酯，得到(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 1-特戊醯基吡咯烷-2-羧酸酯。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ：9.05 (m,1H), 9.00 (m, 1H), 8.56 (d,
J
=8.0 Hz, 1H), 7.88(d,
J
= 5.2Hz,1H),7.55 (d,
J
=7.6 Hz, 1H), 6.24-6.11 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.66 (m, 2H) , 2.08(m, 1H), 1.88(m, 2H) , 1.70(m, 1H) , 1.09 (s,
9
H)。
MS計算: 401.4; MS 實測: 402.2 [M+H]
+
。
實施例22：(R)-2-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基1-乙醯基吡咯烷-2-羧酸酯(22)的合成
22
與實施例19的製備方法相同，除了用D-Boc脯胺酸代替步驟1中的L-Boc脯胺酸，得到(R)-2-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基1-乙醯基吡咯烷-2-羧酸酯。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ： 9.05 (dd,
J
= 4.0 Hz, 1.2Hz, 1H), 9.00 (dd,
J
= 8.8 Hz,1.2Hz,1H), 8.56(d,
J
=8.8 Hz, 1H), 7.88 (dd,
J
= 4.0 Hz,8.8Hz,1H),7.55 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 6.15 (m, 2H), 4.34-4.31 (m, 1H), 3.55-3.34 (m, 2H) ,2.18-2.14 (m, 1H), 1.91-1.78(m, 3H) ,1.94 (s, 3H)。
MS 計算: 359.3; MS 實測: 360.2 [M+H]
+
。
實施例23：(R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 1-異丙醯基吡咯烷-2-羧酸酯(23)的合成
23
與實施例22的製備方法相同，除了用異丁醯氯代替步驟3中的氯甲酸丙酯，得到(R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 1-異丙醯基吡咯烷-2-羧酸酯。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ：9.05 (d,
J
= 2.8 Hz,1H), 9.00 (d,
J
= 8.4 Hz, 1H), 8.56 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 7.88 (dd,
J
= 4.0 Hz,8.8Hz,1H),7.55 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 6.19 (d,
J
=6.4 Hz, 1H), 6.11 (d,
J
=6.4 Hz,1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 2H) , 2.70-2.63(m, 1H), 2.19-2.14(m, 1H), 1.92-1.87(m, 2H) , 1.82-1.77(m, 1H) ,0.95 (d,
J
=6.8 Hz ，3H), 0.89 (d,
J
=6.8 Hz, 3H)。
MS 計算: 387.3; MS 實測: 388.2 [M+H]
+
。
實施例24：(R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 1-特戊醯基吡咯烷-2-羧酸酯(24)的合成
24
與實施例22的製備方法相同，除了用特戊醯氯代替步驟3中的氯甲酸丙酯，得到(R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 1-特戊醯基吡咯烷-2-羧酸酯。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ：9.06 (dd,
J
= 4.0 Hz, 1.2Hz, 1H), 9.00 (dd,
J
= 8.8 Hz,1.2Hz,1H), 8.55 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 7.88 (dd,
J
= 4.0 Hz,8.8Hz,1H),7.55 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 6.19 (d,
J
=6.8 Hz, 1H), 6.11 (d,
J
=6.8 Hz,1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 2H) ,2.11-2.04 (m, 1H), 1.90-1.85(m, 2H) , 1.72-1.67(m, 1H),1.09 (s, 9H)。
MS計算: 401.2; MS 實測: 402.2 [M+H]
+
。
實施例25：(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 1-吡啶甲醯基吡咯烷-2-羧酸酯(25)的合成：
25
於室溫，將((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基 L-脯胺酸酯鹽酸鹽(
18b
) (150mg, 0.43mmol)加入至無水二氯甲烷(15 mL)中，冰浴冷卻，依次加入1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(121.4mg, 0.636mmol)、1-羥基-苯並-三氮唑(HOBt)(86mg,0.636mmol)、2-吡啶甲酸(78.22mg,0.636mmol),在0～20℃攪拌30分鐘。將反應液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析色譜法純化(PE:EA=1:1～0:1)，得到(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 1-吡啶甲醯基吡咯烷-2-羧酸酯(30mg，收率17%)。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ：9.01~9.07 (m,
2
H), 8.67~8.74 (m, 2H), 8.39~8.51 (m, 1H), 7.86~7.90 (m,1H), 7.30~7.60 (m,3H), 6.02~6.28(m,2H), 4.52-4.58 (m, 1H), 3.50-3.58 (m, 2H) ,2.29-2.33 (m, 1H), 1.79-1.96(m,3H)。
MS計算: 422.4; MS 實測: 423.2 [M+H]
+
。
實施例26：(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 1-煙醯基吡咯烷-2-羧酸酯(
26
)的合成
26
與實施例25的製備方法相同，除了用3-吡啶甲酸代替2-吡啶甲酸，得到(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 1-煙醯基吡咯烷-2-羧酸酯。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ：8.98~9.06 (m,
2
H), 8.67~8.74 (m, 2H), 8.39~8.51 (m, 1H), 7.86~7.90 (m,2H), 7.54~7.59 (m,2H), 6.17~6.28 (m,2H), 4.52-4.58 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 2H) ,2.29-2.33 (m, 1H), 1.79-1.96(m,3H)。
MS計算: 422.4; MS 實測: 423.1 [M+H]
+
。
實施例27：(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 1-異煙醯基吡咯烷-2-羧酸酯(27)的合成
27
與實施例25的製備方法相同，除了用4-吡啶甲酸代替2-吡啶甲酸，得到(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 1-異煙醯基吡咯烷-2-羧酸酯。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ：8.98~9.07 (m,
2
H), 8.67~8.74 (m, 2H), 8.39~8.51 (m, 1H), 7.86~7.90(m,1H), 7.30~7.60 (m,3H), 6.02~6.28 (m,2H), 4.52-4.58 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 2H) ,2.29-2.33 (m, 1H), 1.79-1.96(m,3H)。
MS計算: 422.4; MS 實測: 423.1 [M+H]
+
。
實施例28：(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 1-((S)-2-乙醯胺基-3-(4-羥基苯基)丙醯基)吡咯烷-2-羧酸酯(28)的合成
28
將((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基 L-脯胺酸酯鹽酸鹽(
18b
) (300mg, 0.85mmol)加入至無水DMF中(10 mL)，冰浴冷卻，依次加入2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽 (HATU)(484mg, 1.27mmol)、三乙胺(260mg,2.55mmol)、N-乙醯基-L-酪胺酸(189mg,0.85mmol)。在0～20℃攪拌20分鐘。將反應液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析色譜法純化(PE:EA=1:1～0:1)，得到(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 1-((S)-2-乙醯胺基-3-(4-羥基苯基)丙醯基)吡咯烷-2-羧酸酯(100mg,收率22.5%)。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ：9.19(s,1H), 9.04~9.05 (m, 1H), 8.98~9.07 (m,
2
H), 8.48~8.55 (m, 1H), 8.19~8.24 (m, 1H), 7.86~7.90 (m, 1H), 7.52~7.56(m, 1H), 6.95~6.97(m, 2H), 6.61~6.65(m, 2H), 6.02~6.28 (m, 2H), 4.53-4.57 (m, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.41-3.47(m,1H) , 2.61-2.67(m,1H) , 2.41-2.47(m,1H), 2.11-2.18(m,1H) , 1.80-1.81(m,3H), 1.72(s,3H)。
MS計算: 522.51; MS 實測: 523.2 [M+H]
+
。
實施例29：(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基1-((2S,3R)-2-(叔丁氧羰基胺基)-3-羥基丁醯基)吡咯烷-2-羧酸酯(29)的合成
29
與實施例28的製備方法相同，除了用N-Boc-L-蘇胺酸代替N-乙醯基-L-酪胺酸，得到(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基1-((2S,3R)-2-(叔丁氧羰基胺基)-3-羥基丁醯基)吡咯烷-2-羧酸酯。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ：8.98~9.07 (m,
2
H), 8.77 (br, 1H) 8.54~8.56 (m, 1H), 8.19~8.24 (m, 1H), 7.86~7.90 (m,1H), 7.52~7.56 (m,1H), 615~6.16 (m,2H), 4.37-4.41 (m, 1H), 4.06-4.07 (m, 1H) ,3.65-3.70 (m, 3H), 2.16-2.20 (m,1H) , 1.78-1.90 (m,3H) ,1.36 (s,9H), 0.84(d,J = 8Hz , 3H)。
MS計算: 518.52; MS 實測: 519.2 [M+H]
+
。
實施例30：(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基1-((S)-2-乙醯胺基-3-羥基丙醯基)吡咯烷-2-羧酸酯(30)的合成
30
與實施例28的製備方法相同，除了用N-乙醯基-L-絲氨酸代替N-乙醯基-L-酪氨酸，得到(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基1-((S)-2-乙醯胺基-3-羥基丙醯基)吡咯烷-2-羧酸酯。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ： 8.98~9.07 (m,
2
H), 8.48~8.55 (m, 1H), 8.19~8.24 (m, 1H), 7.86~7.90 (m, 1H), 7.52~7.56 (m, 1H), 6.02~6.28 (m, 2H), 4.85-4.95 (m, 1H), 4.40-4.60 (m, 2H) ,3.65-3.70 (m, 3H), 1.80-2.01(m,7H)。
MS計算: 446.42; MS 實測: 447.1 [M+H]
+
。
實施例31：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-甲氧基乙酸酯(31)的合成
31
與實施例1的製備方法相同，除了用甲氧基乙酸代替步驟2中的乙酸，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-甲氧基乙酸酯。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.19 (dd,
J
= 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd,
J
= 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd,
J
= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.45 (s, 3H)。
MS計算: 292.2；MS實測: 293.1[M+H]
+
。
實施例32：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基環丁烷甲酸酯(
32
)的合成
32
與實施例1的製備方法相同，除了用環丁基甲酸代替步驟2中的乙酸，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基環丁烷甲酸酯。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.19 (dd,
J
= 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.07 (dd,
J
= 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.50 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd,
J
= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 3.22 (p,
J
= 8.3 Hz, 1H), 2.37 - 2.16 (m, 4H), 2.06 - 1.84 (m, 2H)。
MS計算: 302.3；MS實測: 303.1[M+H]
+
。
實施例33：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基四氫呋喃-3-羧酸酯(
33
)的合成
33
與實施例1的製備方法相同，除了用3-四氫呋喃甲酸代替步驟2中的乙酸，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基四氫呋喃-3-羧酸酯。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.19 (dd,
J
= 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd,
J
= 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.50 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd,
J
= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.21 (q,
J
= 6.5 Hz, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.84 (qd,
J
= 14.9, 8.3 Hz, 2H), 3.18 (ddt,
J
= 8.9, 7.8, 5.9 Hz, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 2H)。
MS計算: 318.3；MS實測: 319.1[M+H]
+
。
實施例34：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-乙醯氧基苯甲酸酯(
34
)的合成
34
與實施例1的製備方法相同，除了用鄰乙醯水楊酸代替步驟2中的乙酸，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-乙醯氧基苯甲酸酯。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.30 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (t,
J
= 7.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (d,
J
= 8.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)。
MS計算: 382.3；MS實測: 383.1[M+H]
+
。
實施例35：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-(2,4-二氯苯氧基)乙酸酯(35)的合成
35
與實施例1的製備方法相同，除了用2,4-二氯苯氧乙酸鈉(購於達瑞化學)代替步驟2中的乙酸，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-(2,4-二氯苯氧基)乙酸酯。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.18 (dd,
J
= 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.06 (dd,
J
= 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.40 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd,
J
= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.29 (d,
J
= 2.5 Hz, 1H), 7.24 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.91 (dd,
J
= 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.79 (s, 2H)。
MS計算: 423.2；MS實測: 423.0[M+H]
+
。
實施例36：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-嗎啉乙酸酯(
36
)的合成
36
與實施例1的製備方法相同，除了用4-嗎啡啉乙酸代替步驟2中的乙酸，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-嗎啉乙酸酯。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.19 (dd,
J
= 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd,
J
= 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd,
J
= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 4H), 3.31 (s, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 4H)。
MS計算: 347.3；MS實測: 348.2[M+H]
+
。
實施例37：(R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-羥基-2-苯基乙酸酯(37)的合成
37
於室溫，將(S)-扁桃酸(64 mg, 0.42 mmol)、三乙胺(51 mg, 0.50 mmol)、吡啶(33 mg, 0.42 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中，攪拌混勻。將反應體系升溫至35
o
C，攪拌10分鐘後，加入5-硝基-8-氯甲氧基喹啉(
1a
)(100 mg, 0.42 mmol)，攪拌1小時。加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠層析製備板(展開劑：5%甲醇/95%二氯甲烷)純化，得到(R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-羥基-2-苯基乙酸酯(50 mg，產率34%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.14 (dd,
J
= 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.03 (dd,
J
= 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.24 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd,
J
= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.35 (dd,
J
= 7.1, 2.4 Hz, 2H), 7.25 (dd,
J
= 5.2, 1.9 Hz, 2H), 6.91 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.18 (dd,
J
= 31.0, 6.4 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 3.39 (s, 1H)。
MS計算: 354.3；MS實測: 355.1[M+H]
+
。
實施例38：(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-羥基-2-苯基乙酸酯(
38
)的合成
38
與實施例37的製備方法相同，除了用(R)-扁桃酸代替(S)-扁桃酸，得到(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-羥基-2-苯基乙酸酯。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.14 (dd,
J
= 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.03 (dd,
J
= 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.24 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd,
J
= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.35 (dd,
J
= 7.1, 2.4 Hz, 2H), 7.25 (dd,
J
= 5.2, 1.9 Hz, 2H), 6.91 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.18 (dd,
J
= 31.1, 6.4 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 3.40 (s, 1H)。
MS計算: 354.3；MS實測: 355.1[M+H]
+
。
實施例39：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基丁酸酯(
39
)的合成
39
與實施例1的製備方法相同，除了用正丁酸代替步驟2中的乙酸，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基丁酸酯。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.19 (dd,
J
= 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd,
J
= 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd,
J
= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 2.39 (t,
J
= 7.4 Hz, 2H), 1.69 (dt,
J
= 14.8, 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t,
J
= 7.4 Hz, 3H)。
MS計算: 290.3；MS實測: 291.1[M+H]
+
。
實施例40：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基正己酸酯(
40
)的合成
40
與實施例1的製備方法相同，除了用正己酸代替步驟2中的乙酸，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基正己酸酯。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.19 (dd,
J
= 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd,
J
= 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd,
J
= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 2.40 (t,
J
= 7.5 Hz, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.33 - 1.22 (m, 4H), 0.91 - 0.79 (m, 3H)。
MS計算: 318.3；MS實測: 319.2[M+H]
+
。
實施例41：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基正辛酸酯(
41
)的合成
41
與實施例1的製備方法相同，除了用正辛酸代替步驟2中的乙酸，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基正辛酸酯。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.19 (dd,
J
= 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd,
J
= 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd,
J
= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 2.40 (t,
J
= 7.5 Hz, 2H), 1.64 (dd,
J
= 14.6, 7.4 Hz, 2H), 1.32 - 1.16 (m, 8H), 0.84 (t,
J
= 7.0 Hz, 3H)。
MS計算: 346.4；MS實測: 347.2[M+H]
+
。
實施例42：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基正癸酸酯(
42
)的合成
42
與實施例1的製備方法相同，除了用正癸酸代替步驟2中的乙酸，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基正癸酸酯。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.20 (dd,
J
= 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd,
J
= 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd,
J
= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 2.40 (t,
J
= 7.5 Hz, 2H), 1.63 (dt,
J
= 15.2, 7.5 Hz, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 12H), 0.86 (t,
J
= 6.9 Hz, 3H)。
MS計算: 374.4；MS實測: 375.2[M+H]
+
。
實施例43：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基十二烷酸酯(
43
)的合成
43
與實施例1的製備方法相同，除了用月桂酸代替步驟2中的乙酸，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基十二烷酸酯。
1
H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.22 (dd,
J
= 8.8, 1.2 Hz, 1H), 9.10 (dd,
J
= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd,
J
= 8.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.35 (d,
J
= 9.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 2H), 2.41 (t,
J
= 3.6 Hz, 2H), 1.61-1.68 (m, 2H), 1.23-1.25 (m, 12H), 0.87-0.91 (m, 3H), 0.05-0.09 (4H)。
MS計算: 402.49；MS實測: 403.3 [M+H]
+
。
實施例44：6-(5-硝基喹啉-8-基氧基)-四氫吡喃-2-酮(
44
)的合成
44
步驟1：2-((5-硝基喹啉-8-基)氧代)環戊烷-1-酮 (44a)的製備
室溫下，將甲醇鈉(170 mg, 3.15 mmol)、碘化鉀(87 mg, 0.52 mmol)加入到硝羥喹啉(500 mg, 2.63 mmol)的N-甲基吡咯烷酮(12.5 mL)溶液中。將反應體系升溫至60
o
C，攪拌15分鐘後，加入2-氯環戊酮 (623 mg, 5.25 mmol)，攪拌反應7小時。加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水溶液洗，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾後濃縮，通過50%石油醚/50%乙酸乙酯的矽膠色譜柱純化，得到2-(5-硝基喹啉-8-氧基)-環戊酮 (240 mg，產率34%)。
步驟2：6-(5-硝基喹啉-8-基氧基)-四氫吡喃-2-酮(
44
)的製備
於室溫，將碳酸氫鈉(56 mg, 0.67 mmol)加入到2-(5-硝基喹啉-8-氧基)-環戊酮(
44a
)(140 mg, 0.51 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液中。將反應體系降溫至0℃，加入間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)(純度：85%, 136 mg, 0.67 mmol)，自然升溫至室溫，攪拌16小時。加水淬滅反應，用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠層析製備板(展開劑：5%甲醇/95%二氯甲烷)純化，得到6-(5-硝基喹啉-8-基氧基)-四氫吡喃-2-酮(94 mg，產率63%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.17 (dd,
J
= 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.04 (dd,
J
= 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.48 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd,
J
= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.51 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.39 (t,
J
= 3.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.63 (m, 2H), 2.56 - 2.44 (m, 2H), 2.37 - 1.97 (m, 2H)。
MS計算: 288.3；MS實測: 289.1[M+H]
+
。
實施例45：((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酸酯(
45
)的合成
45
與實施例1的製備方法相同，除了用2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酸(購於達瑞化學)代替步驟2中的乙酸，得到((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酸酯。
1
H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.20 (dd,
J
= 6.0 Hz, 1H), 9.08 (d,
J
= 2.8 Hz, 1H), 8.51 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd,
J
= 8.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.40 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.75-3.76 (m, 2H), 3.69-3.70 (m, 2H), 3.63-3.65 (m, 2H), 3.53-3.55 (m, 2H), 3.37 (s,3H)。
MS計算: 380.35；MS實測: 381.1 [M+H]
+
。
實施例46：雙(5-硝基喹啉-8-基氧基)-甲基己二酸酯(
46
)的合成
46
於室溫，將己二酸(300 mg, 2.05 mmol)、碳酸鉀(680 mg, 4.92 mmol)、碘化鈉(62 mg, 0.41 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，攪拌混勻。將反應體系升溫至60
o
C，攪拌10分鐘後，加入5-硝基-8-氯甲氧基喹啉(
1a
)(980 mg, 4.11 mmol)，攪拌2小時。加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠層析製備板(展開劑：5%甲醇/95%二氯甲烷)純化，得到雙(5-硝基喹啉-8-基氧基)-甲基己二酸酯(78 mg，產率7%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.18 (dd,
J
= 8.9, 1.6 Hz, 2H), 9.06 (dd,
J
= 4.1, 1.6 Hz, 2H), 8.49 (d,
J
= 8.8 Hz, 2H), 7.71 (dd,
J
= 8.9, 4.1 Hz, 2H), 7.34 (d,
J
= 8.8 Hz, 2H), 6.16 (s, 4H), 2.41 (s, 4H), 1.68 (t,
J
= 3.2 Hz, 4H)。
MS計算: 550.5；MS實測: 551.3[M+H]
+
。
實施例47：1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)乙基乙酸酯(
47
)的合成
47
步驟1：乙酸-1-氯乙酯(
47a
)的製備
於0
o
C，將乙醯氯 (1.00 g, 12.74 mmol)緩慢加到乙醛 (0.56 g, 12.71 mmol)和氯化鋅(0.17 g, 1.25 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液中，反應液在0
o
C攪拌10分鐘後，升溫至室溫，攪拌16小時。加水淬滅反應，用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮，得到粗品乙酸-1-氯乙酯(1.39 g)。
步驟2：1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)乙基乙酸酯(
47
)的製備
於室溫，將甲醇鈉(68 mg, 1.26 mmol)、碘化鉀(17 mg, 0.10 mmol)加入到硝羥喹啉(200 mg, 1.05 mmol)的N-甲基吡咯烷酮(5 mL)溶液中。將反應體系升溫至60
o
C，攪拌15分鐘後，加入乙酸-1-氯乙酯(193 mg, 1.57 mmol)，攪拌16小時。加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠層析製備板(展開劑： 5%甲醇/95%二氯甲烷)純化，得到1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)乙基乙酸酯(124 mg，產率43%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.08 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.87 (d, J = 5.3 Hz, 3H)。
MS 計算:276.2；MS 實測: 277.1 [M+H]
+
。
實施例48：1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)乙基丙酸酯(
48
)的合成
48
與實施例47的製備方法相同，除了用丙醯氯代替步驟1中的乙醯氯，得到1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)乙基丙酸酯。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.18 (dd,
J
= 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.08 (dd,
J
= 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.46 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd,
J
= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.20 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.99 (q,
J
= 5.2 Hz, 1H), 2.38 (q,
J
= 7.5 Hz, 2H), 1.87 (d,
J
= 5.3 Hz, 3H), 1.12 (t,
J
= 7.5 Hz, 3H)。
MS 計算.:290.3；MS實測 : 291.1 [M+H]
+
。
實施例49：1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)乙基異丁酸酯(49)的合成
49
與實施例47的製備方法相同，除了用異丁醯氯代替步驟1中的乙醯氯，得到1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)乙基異丁酸酯。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.18 (dd,
J
= 8.9, 1.2 Hz, 1H), 9.08 (dd,
J
= 3.9, 1.1 Hz, 1H), 8.46 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd,
J
= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.18 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.98 (q,
J
= 5.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 1.87 (d,
J
= 5.2 Hz, 3H), 1.14 (dd,
J
= 14.4, 7.0 Hz, 6H)。
MS 計算：304.3；MS 實測：305.2 [M+H]
+
。
實施例50：1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)乙基特戊酸酯(
50
)的合成
50
與實施例47的製備方法相同，除了用特戊醯氯代替步驟1中的乙醯氯，得到1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)乙基特戊酸酯。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.19 (dd,
J
= 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.08 (dd,
J
= 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.45 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd,
J
= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.15 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.96 (q,
J
= 5.2 Hz, 1H), 1.88 (d,
J
= 5.2 Hz, 3H), 1.17 (s, 9H)。
MS 計算.:318.3；MS 實測: 319.2 [M+H]
+
。
實施例51：1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)乙基2-乙基丁酸酯(
51
)的合成
51
與實施例47的製備方法相同，除了用2-乙基丁醯氯代替步驟1中的乙醯氯，得到1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)乙基2-乙基丁酸酯。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ: 9.20-9.17 (m, 1H), 9.08-9.07 (m, 1H), 8.45 (d,
J
= 8.4 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.21 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 2.25-2.11 (m, 1H), 1.88 (d,
J
= 5.2 Hz, 3H), 1.60-1.49 (m, 4H), 0.88-0.81 (m, 6H)。
MS計算: 332；MS實測: 333[M+H]
+
。
實施例52：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2,3-二羥基丙基(甲基)胺甲酸酯(52)的合成
52
步驟1：氯甲基2,3-二羥基丙基(甲基)胺甲酸酯(52a)的製備
將N-甲基-2,3-二羥基丙胺 (1 g, 10 mmol) 溶於乙腈(40 mL)和 甲醇(8 mL)混合溶劑中，在冰水浴中緩慢依次滴加三乙胺 (1.15 g, 11.4 mmol)和氯甲酸氯甲酯(1.35 g, 10.48 mmol)，反應液在0°C攪拌30 分鐘後升至25°C攪拌16小時。反應液用水 (50 mL)淬滅，用二氯甲烷(100 mL x 3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到產物氯甲基2,3-二羥基丙基(甲基)胺甲酸酯(1.7 g，產率89%)。
步驟2：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2,3-二羥基丙基(甲基)胺甲酸酯(52)的製備
將硝羥喹啉 (600 mg, 3.16 mmol)和氯甲基2,3-二羥基丙基(甲基)胺甲酸酯(940 mg, 4.7 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中，隨後在0
o
C加入碳酸鉀 (871 mg, 6.31 mmol) 和碘化鈉 (47 mg, 0.32 mmol)，反應液在60
o
C攪拌4 小時。反應恢復室溫，用水淬滅反應，用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物通過矽膠管柱層析色譜法(洗脫劑：5%甲醇/95%二氯甲烷)純化，得到產物(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2,3-二羥基丙基(甲基)胺甲酸酯(300 mg，產率27%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ: 9.20-9.18 (m, 1H), 9.06 (dd,
J
= 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.51 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.40 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.21-6.13 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.67-3.40 (m, 4H), 3.04-2.95 (m, 5H)。
MS計算: 351.11；MS實測: 352.1 [M+H]
+
。
實施例53：2-(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯胺基)乙酸甲酯(53)的合成
53
步驟1：2-(2,4-二甲氧基苄基胺基)乙酸甲酯(53a)的製備
於0 °C，將 2,4-二甲氧基苯甲醛 (720 mg, 4.34 mmol)和醋酸硼氫化鈉 (1.38 g, 6.51 mmol)依次緩慢加入到三乙胺 (658 mg, 6.51 mmol)和2-胺基-乙酸甲酯鹽酸鹽
(1.00 g, 6.51 mmol)的二氯甲烷(40 mL)溶液中。反應液在 60
o
C 攪拌2小時後冷卻到室溫。加水淬滅反應，反應液用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，有機相用1 M 鹽酸、1 M碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(洗脫劑：5%甲醇/95%二氯甲烷)純化，得到2-(2,4-二甲氧基苄基胺基)乙酸甲酯(1.1 g，產率95%)。
MS[M+H]
+
: 240.0。
步驟2：2-(((氯甲氧基)甲醯基)(2,4-二甲氧基苄基)胺基)乙酸甲酯(53b)的製備
於0 °C，將氯甲酸氯甲酯 (595 mg, 4.60 mmol)緩慢滴加到2-(2,4-二甲氧基苄基胺基)乙酸甲酯(1.0 g, 4.39 mmol)和三乙胺(485 mg, 4.80 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液中。反應液在50
o
C攪拌2小時後冷卻到室溫。加水淬滅反應，之後反應液用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，有機相用1 M 鹽酸、1 M碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(洗脫劑：5%正己烷/95%乙酸乙酯)純化，得到2-(((氯甲氧基)甲醯基)(2,4-二甲氧基苄基)胺基)乙酸甲酯(1.00 g，產率69%)。
MS[M+H]
+
:332.1。
步驟3：2-((2,4-二甲氧基苄基)(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯基)胺基)乙酸甲酯(53c)的製備
於室溫，將2-(((氯甲氧基)甲醯基)(2,4-二甲氧基苄基)胺基)乙酸甲酯(1.05 g, 2.79 mmol)加入到硝羥喹啉(360 mg, 1.9 mmol)、碳酸鉀(385 mg, 2.79 mmol)、碘化鈉(30 mg, 0.19 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)溶液中。反應液在50
o
C攪拌2小時後冷卻到室溫。加水淬滅反應，之後反應液用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，有機相用1 M 鹽酸、1 M碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(洗脫劑： 5%正己烷/95%乙酸乙酯)純化，得到2-((2,4-二甲氧基苄基)(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯基)胺基)乙酸甲酯(440 mg，產率48%)。
MS[M+H]
+
:486.0。
步驟4：2-(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯胺基)乙酸甲酯(53)的製備
於室溫，將三氟乙酸 (8 mL)滴加到2-((2,4-二甲氧基苄基)(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯基)胺基)乙酸甲酯(440 mg, 0.91 mmol)的二氯甲烷 (8 mL) 溶液中。反應液在室溫攪拌2小時後加水淬滅反應，之後反應液用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，有機相用1 M 鹽酸、1 M碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(洗脫劑：50%正己烷/50%乙酸乙酯)純化，得2-(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯胺基)乙酸甲酯(200 mg，產率67%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ: 9.18 (dd,
J
= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.06 (dd,
J
= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd,
J
= 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.40 (d,
J
= 9.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.01 (d,
J
= 5.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H)。
MS計算: 335.08；MS實測: 336.1 [M+H]
+
。
實施例54：2-(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯胺基)丁酸甲酯(
54
)的合成
54
與實施例53的製備方法相同，除了用2-胺基-丁酸甲酯代替步驟1中的2-胺基-乙酸甲酯鹽酸鹽，得到2-(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯胺基)丁酸甲酯。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
): δ 9.19 (dd,
J
= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.49 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.17 (d,
J
= 7.6 Hz, 2H), 5.43 (d,
J
= 8.0 Hz, 1H), 4.36 (d,
J
= 5.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.72 (d,
J
= 7.2 Hz, 1H), 0.90 (d,
J
= 7.4 Hz, 3H)。
MS計算：363；MS實測：364。
實施例55： 3-甲基-2-(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯胺基)戊酸甲酯(
55
)的合成
55
與實施例53的製備方法相同，除了用2-胺基-3-甲基戊酸甲酯鹽酸鹽代替步驟1中的2-胺基-乙酸甲酯鹽酸鹽，得到3-甲基-2-(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯胺基)戊酸甲酯。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ: 9.19 (dd,
J
= 9.2, 1.2 Hz, 1H), 9.06 (dd,
J
= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd,
J
= 9.2, 4.4 Hz, 1H), 7.40 (dd,
J
=8.8, 1.2 Hz, 1H), 6.18-6.16 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 4.45 (dd,
J
= 9.2, 4.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.43-1.37 (m, 1H), 1.21-1.14 (m, 1H), 0.95-0.89 (m, 4H), 0.84-0.82 (d,
J
= 8.8 Hz, 2H)。
MS計算：391.14；MS實測：392.1 [M+H]
+
。
實施例56：3-甲基-2-(甲基(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯基)胺基)戊酸甲酯(
56
)的合成
56
步驟1：N-苄基-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯(56a)的製備
於0°C，將2-胺基-3-甲基戊酸甲酯鹽酸鹽(4.0 g, 21.9 mmol)和醋酸硼氫化鈉
(9.2 g, 43.4 mmol)依次緩慢加入到苯甲醛 (1.6 g, 14.7 mmol) 和三乙胺 (2.2 g, 21.9 mmol)的二氯甲烷(80 mL)溶液中。反應液在0 °C攪拌30分鐘後升到室溫繼續攪拌16小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)淬滅反應，反應液用二氯甲烷(150 mL x 3)萃取，合併有機相，乾燥，減壓濃縮，得到粗品N-苄基-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯。(4.2 g，產率100%)。
MS[M+H]
+
：236.0。
步驟2：N-甲基-N-苄基-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯(56b)的製備
於0 °C，將37 % 甲醛 (5.4 g, 179 mmol)水溶液、氰基硼氫化鈉 (2.5 g, 39.4 mmol)和乙酸(2 mL)依次加入到N-苄基-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯
(4.2 g, 17.9 mmol)的乙腈(100 mL)溶液中。反應液於室溫攪拌16小時，然後用飽和碳酸氫鈉(100 mL)水溶液淬滅。反應液用二氯甲烷 (150 mL x 3)萃取，有機相用硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(洗脫劑：5%甲醇/95%二氯甲烷)純化，得到N-甲基-N-苄基-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯(4.2 g，產率93%) 。
MS[M+H]
+
：250.0。
步驟3：N-甲基-N-Boc-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯(56c)的製備
將N-甲基-N-苄基-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯(4.2 g, 16.8 mmol) 、Pd/C (900 mg)和 Boc
2
O (10 mL) 加到甲醇(30 mL)中。在氫氣氛下，反應液在50
o
C攪拌16小時。過濾掉固體後，減壓濃縮，得粗品N-甲基-N-Boc-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯(5.2 g，產率100%)。
MS[M+H]
+
：260.0。
步驟4：N-甲基-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯(56d)的製備
於0
o
C，將5 M鹽酸的1,4二氧六環(10 mL)溶液加到N-甲基-N-Boc-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯(5.2 g, 20 mmol)的四氫呋喃(50 mL)溶液中。反應液室溫攪拌2小時，減壓濃縮後得到N-甲基-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯(3.2 g，產率82%)。
MS[M+H]
+
：160.0。
步驟5：N-甲基-N-氯甲氧基甲醯基-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯(56e)的製備
於0°C，將氯甲酸氯甲酯(0.48 mL, 5.37 mmol)緩慢滴加到N-甲基-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯(1 g, 5.12 mmol)和三乙胺(1.8 mL, 12.8 mmol)的二氯甲烷(30 mL)的溶液中。反應液在0 °C攪拌30分鐘後升到室溫攪拌16小時。用水(25 mL)淬滅反應後，反應液用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，有機相用硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品N-甲基-N-氯甲氧基甲醯基-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯(638 mg，產率49%)。
MS[M+H]
+
：252.0。
步驟6：3-甲基-2-(甲基(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯基)胺基)戊酸甲酯(56)的製備
於室溫，將N-甲基-N-氯甲氧基甲醯基-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯(638 mg, 2.53 mmol)緩慢滴加到硝羥喹啉(350 mg, 2.63 mmol)、碳酸鉀(464 mg, 3.36 mmol)和碘化鈉(27 mg, 0.18 mmol)的 N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)溶液中。反應液在60
o
C攪拌2小時。用水(25 mL)淬滅反應後，反應液用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，有機相用硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(洗脫劑：5%甲醇/95%二氯甲烷)純化，得3-甲基-2-(甲基(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯基)胺基)戊酸甲酯(70 mg，產率10%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.07 - 9.06 (m, 1H), 8.50 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.25 - 6.21 (m, 2H), 4.61 - 4.30 (m, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 3H), 2.94 - 2.89 (m, 3H), 1.98 (br s, 1H), 1.39 - 1.34 (m, 1H), 0.95 - 0.75 (m, 7H)。
MS計算: 405.15；MS實測: 406.1 [M+H]
+
。
實施例57：2-(甲基((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲醯基)胺基)乙酸甲酯(57)的合成
57
於0
o
C，將三光氣(296.8 mg, 1 mmol)和吡啶 (790 mg, 10 mmol)分批加入到二氯甲烷(6 mL)中。反應液於室溫攪拌20分鐘後，緩慢將N-甲基-2-胺基乙酸甲酯(124 mg, 1.2 mmol)的乙腈(2 mL)溶液滴加到反應液中，室溫攪拌1小時。減壓去除溶劑後加入吡啶(2 mL)，分批加入硝羥喹啉(190 mg, 1 mmol)。反應液在110
o
C微波中加熱2小時。加水淬滅反應，反應液用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，有機相用1 M 鹽酸、1 M碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(洗脫劑：5%正己烷/95%乙酸乙酯)純化，得到2-(甲基((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲醯基)胺基)乙酸甲酯(100 mg，產率31%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ: 9.10-9.04 (m, 2H), 8.47-8.43 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 4.30 (d,
J
= 84.8 Hz, 2H), 3.82 (d,
J
= 13.6 Hz, 3H), 3.27 (d,
J
= 88.0 Hz, 3H)。
MS計算: 319.08；MS實測: 320.0 [M+H]
+
。
實施例58：(
S
)-2-(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯胺基)-3-苯基丙酸甲酯(58)的合成
58
與實施例53的製備方法相同，除了用L-苯丙胺酸甲酯代替步驟1中的2-胺基-乙酸甲酯鹽酸鹽，得到(
S
)-2-(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯胺基)-3-苯基丙酸甲酯。
1
H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.35 (dd,
J
= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.15 (dd,
J
= 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd,
J
= 8.8 Hz, 4.4Hz, 1H), 7.56 (br, 1H), 7.40 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.04-7.18 (m, 2H), 6.10 (s, 2H), 4.51-4.68 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.95-3.18 (m, 2H)。
MS計算: 425.40；MS實測: 426.3 [M+H]
+
。
實施例59：(2S,6R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2,6-二甲基嗎啉-4-甲酸酯(59)的合成
59
步驟1：N-氯甲氧基甲醯基-(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉(59a)的製備
於0 °C，將(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉(0.46 g, 4 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，緩慢依次滴加三乙胺 (1.1 mL, 8 mmol)和氯甲酸氯甲酯(0.6 g, 4.6 mmol)，攪拌30 分鐘後升至室溫攪拌4小時。用水(50 mL)淬滅後，用二氯甲烷(100 mL x 3)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到產物N-氯甲氧基甲醯基-(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉 (0.5 g，產率60%)。
步驟2：(2S,6R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2,6-二甲基嗎啉-4-甲酸酯(59)的製備
於室溫，將硝羥喹啉(0.6 g, 3.1 mmol)和N-氯甲氧基甲醯基-(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉(0.5 g, 2.4 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，隨後加入碳酸鉀(0.7 g, 5.0 mmol)和碘化鉀 (83 mg, 0.5 mmol)，反應液在60
o
C攪拌4 小時。反應冷卻至室溫後，用水淬滅反應，用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物通過反相高效液相色譜法(色譜柱為Eclipse XDB-C18(21.2 mm×250 mm,7μm)，流動相為乙腈-0.1%甲酸，流速為20.0 mL/min)分離後，得到(2S,6R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2,6-二甲基嗎啉-4-甲酸酯(90 mg，產率11%)。
1
H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.23 (dd,
J
= 8.8, 1.2 Hz, 1H), 9.10 (d,
J
= 3.2 Hz, 1H), 8.54 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd,
J
= 8.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.41 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.49 (d,
J
= 8 Hz, 1H), 6.20-6.24 (m, 2H), 4.02 (d,
J
= 12.8 Hz, 1H), 3.87 (d,
J
= 12.8 Hz, 1H), 3.50-3.60 (m, 2H), 2.52-2.64 (m, 2H), 1.20 (d,
J
= 6.4 Hz, 3H), 1.16 (d,
J
= 6.0 Hz,3H)。
MS計算: : 361.35；MS實測: 362.3 [M+H]
+
。
實施例60：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 1,4'-聯呱啶-1'-甲酸酯(60)的合成
60
與實施例59的製備方法相同，除了用4-呱啶基呱啶代替步驟1中的(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 1,4'-聯呱啶-1'-甲酸酯。
1
H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.25-9.27 (m, 1H), 9.12-9.13 (m, 1H), 8.53-8.55 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 6.21-6.22 (s, 2H), 3.53-4.03 (m, 8H), 2.52-2.64 (m, 2H), 1.08-1.20 (m,9H)。
MS計算：414.46；MS實測：415.3 [M+H]
+
。
實施例61：4-(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯胺基)丁酸甲酯(61)的合成
61
與實施例53的製備方法相同，除了用4-胺基丁酸甲酯鹽酸鹽代替步驟1中的2-胺基-乙酸甲酯鹽酸鹽，得到4-(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯胺基)丁酸甲酯。
1
H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.23 (dd,
J
= 8.8, 0.8 Hz, 1H), 9.22 (dd,
J
= 4.4, 3.6 Hz, 1H), 8.60 (d,
J
= 9.2 Hz, 1H), 7.91 (dd,
J
= 8.8, 4.4Hz, 1H), 7.50 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.25-3.30 (m, 2H), 2.36-2.39(m, 2H), 1.82-1.86 (m, 2H)。
MS計算: 363.33；MS實測: 364.3 [M+H]
+
。
實施例62：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-甲基嗎啉-4-甲酸酯(62)的合成
62
與實施例59的製備方法相同，除了用2-甲基嗎啉代替步驟1中的(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-甲基嗎啉-4-甲酸酯。
1
H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.37-9.39 (m, 1H), 9.18-9.19 (m, 1H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.15-6.22 (s, 2H ), 3.88-4.03 (m, 3H), 3.51-3.59 (m, 2H), 2.98-3.10 (m, 1H), 2.62-2.69 (m, 1H), 1.18-1.20 (m, 3H)。
MS計算: 347.33；MS實測: 338.3 [M+H]
+
。
實施例63：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-羥乙基(甲基)胺甲酸酯(63)的合成
63
步驟1：N-[2-(叔丁基二甲基矽氧基)乙基]甲胺(63a)的製備
於0 °C，將N-甲基-2-羥基乙胺(3.5 g, 46.6 mmol)、叔丁基二甲基氯矽烷(7.7 g, 51.2 mmol)溶於二氯甲烷(100 mL)中，緩慢滴加三乙胺 (13 mL, 93 mmol)。反應液在0°C攪拌30 分鐘後升至室溫攪拌過夜。將反應液濃縮幹後溶于甲基叔丁醚(200 mL)，用1 M碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到產物N-[2-(叔丁基二甲基矽氧基)乙基]甲胺 (6 g，產率68%)。
步驟2：N-(氯甲氧基甲醯基)-N-[2-(叔丁基二甲基矽氧基)乙基]甲胺(63b)的製備
於0 °C，將N-[2-(叔丁基二甲基矽氧基)乙基]甲胺(3 g, 15.8 mmol)溶於二氯甲烷(80 mL)中，緩慢依次滴加三乙胺 (4.5 mL, 31.6 mmol)和氯甲酸氯甲酯(2.6 g, 20.6 mmol)。反應液在0°C攪拌30 分鐘後升至室溫攪拌過夜。用水(100 mL)淬滅後，用二氯甲烷(200 mL x 3)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到N-(氯甲氧基甲醯基)-N-[2-(叔丁基二甲基矽氧基)乙基]甲胺 (2 g，產率29%)。
步驟3：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-(叔丁基二甲基矽氧基)乙基(甲基)氨甲酸酯(63c)的製備
於室溫，將硝羥喹啉(1.75 g, 9.2 mmol)和N-(氯甲氧基甲醯基)- N-[2-(叔丁基二甲基矽氧基)乙基]甲胺(2.0 g, 7.1 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，隨後加入碳酸鉀(2 g, 14.2 mmol)和碘化鉀 (230 mg, 1.4 mmol)，反應液在60
o
C攪拌4 小時。反應液冷卻至室溫後，用水淬滅反應，用二氯甲烷(200 mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(洗脫劑：5%甲醇/95%二氯甲烷)純化，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-(叔丁基二甲基矽氧基)乙基(甲基)氨甲酸酯(500 mg，產率16.2%)。
步驟4：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-羥乙基(甲基)胺甲酸酯(63)的製備
在於室溫，將(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-(叔丁基二甲基矽氧基)乙基(甲基)胺甲酸酯(0.5 g, 1.1 mmol)、四丁基氟化銨(TBAF)(0.35 g, 1.3 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)中，攪拌4小時。將反應液過濾後減壓濃縮，殘餘物通過反相高效液相色譜法(色譜柱為Eclipse XDB-C18(21.2 mm×250 mm,7μm)，流動相為乙腈-0.1%甲酸，流速為20.0 mL/min)分離，得到產物(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-羥乙基(甲基)胺甲酸酯(0.2 g，產率29%)。
實施例64：2-(甲基(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯基)胺基)乙基乙酸酯(64)的合成
64
於0 °C，將(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-羥乙基(甲基)胺甲酸酯(320 mg, 1.0 mmol)、乙醯氯(100 mg, 1.2 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，緩慢滴加吡啶(160 mg, 2.0 mmol)。升溫至室溫攪拌2小時。反應冷卻至室溫後，用水淬滅反應，用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物通過反相高效液相色譜法(色譜柱為Eclipse XDB-C18(21.2 mm×250 mm,7μm)，流動相為乙腈-0.1%甲酸，流速為20.0 mL/min.)分離，得到產物2-(甲基(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯基)胺基)乙基乙酸酯。
1
H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.21 (d,
J
= 8.0 Hz, 1H), 9.08 (d,
J
= 4 Hz, 1H), 8.53 (d,
J
= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd,
J
= 8.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.44 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.13-4.25 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。
MS計算: 363.33；MS實測: 364.1 [M+H]
+
。
實施例65：(2-(甲基(((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲氧基)甲醯基)胺基)吡啶-3-基)甲基2-(N-甲基乙醯胺基)乙酸酯(65)的合成
65 
步驟1：(2-(甲基胺基)吡啶-3-基)甲基 2-(叔丁氧基羰基(甲基)胺基)乙酸酯(65a)的製備
於室溫，將2-甲胺基-3-吡啶甲醇(2.8 g, 20.3 mmol)、叔丁氧羰醯基肌胺酸(5 g, 26.4 mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(5.1 g, 26.4 mmol)和4-二甲胺基吡啶(DMAP)(250 mg, 2 mmol)加入到二氯甲烷(100 mL)中，攪拌過夜。加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(100 mL x 3)，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠層析製備板(展開劑：5%甲醇/95%二氯甲烷)純化，得到(2-(甲基胺基)吡啶-3-基)甲基 2-(叔丁氧基羰基(甲基)胺基)乙酸酯(3 g，產率49% )。
步驟2：(2-(((氯甲氧基)羰基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基2-(叔丁氧羰基(甲基)胺基)乙酸酯(65b)的製備
於0 °C，將(2-(甲基胺基)吡啶-3-基)甲基 2-(叔丁氧基羰基(甲基)胺基)乙酸酯(3.4 g, 11 mmol)溶於二氯甲烷(80 mL)中，緩慢依次滴加N,N-二異丙基乙胺 (2.8 g, 22 mmol)和氯甲酸氯甲酯(2.1 g, 16.5 mmol)。反應液在0°C攪拌30 分鐘後升至室溫攪拌過夜。用水(100 mL)淬滅後，用二氯甲烷(200 mL x 3)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到產物(2-(((氯甲氧基)羰基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基2-(叔丁氧羰基(甲基)胺基)乙酸酯(4 g，產率91%)。
步驟3：(2-(((氯甲氧基)羰基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基2-(甲胺基)乙酸酯(65c)的製備
於室溫，將(2-(((氯甲氧基)羰基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基2-(叔丁氧羰基(甲基)胺基)乙酸酯(1.7 g, 5.6 mmol)溶於二氯甲烷(50 mL)中，緩慢滴加鹽酸二氧六環 (4.5 mL, 18 mmol)，攪拌4小時。反應液減壓濃縮，得到產物(2-(((氯甲氧基)羰基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基2-(甲胺基)乙酸酯(1.27 g，產率99%)。
步驟4：(2-(((氯甲氧基)羰基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基2-(N-甲基乙醯胺基)乙酸酯(65d)的製備
於0 °C，將(2-(((氯甲氧基)羰基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基2-(甲胺基)乙酸酯(1 g, 3.3 mmol)、乙醯氯(390 mg, 5.0 mmol)溶於二氯甲烷(50 mL)中，緩慢滴加三乙胺(0.7 mL, 6.6 mmol)，升溫至室溫攪拌2小時。反應冷卻至室溫後，用水淬滅反應，用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到產物(2-(((氯甲氧基)羰基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基2-(N-甲基乙醯胺基)乙酸酯(1.0 g，產率91%)。
步驟5：(2-(甲基(((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲氧基)甲醯基)胺基)吡啶-3-基)甲基2-(N-甲基乙醯胺基)乙酸酯(65)的製備
於室溫，將硝羥喹啉(1.5 g, 7.9 mmol)和(2-(((氯甲氧基)羰基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基2-(N-甲基乙醯胺基)乙酸酯(2.7 g, 7.9 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，隨後加入碳酸鉀(2.2 g, 16.0 mmol)和碘化鉀 (270 mg, 1.6 mmol)，反應液在60
o
C攪拌4小時。反應液冷卻至室溫後，用水淬滅反應，用二氯甲烷(200 mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物通過反相高效液相色譜法(色譜柱為Eclipse XDB-C18(21.2 mm×250 mm,7μm)，流動相為乙腈-0.1%甲酸，流速為20.0 mL/min)，得到產物 (2-(甲基(((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲氧基)甲醯基)胺基)吡啶-3-基)甲基2-(N-甲基乙醯胺基)乙酸酯(500 mg，產率13%)。
1
H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.05-9.18 (m, 2H), 8.32-8.57 (m, 2H), 7.79-7.83 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 6.06-6.30 (m, 2H), 5.00-5.11 (m, 2H), 4.01-4.06 (m, 2H), 3.34 (s,3H), 3.00 (s,3H), 2.13 (s,3H)。
MS計算: 497.46；MS實測: 498.2 [M+H]
+
。
實施例66：(2-(甲基(((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲氧基)甲醯基)胺基)吡啶-3-基)甲基2-(N-甲基叔丁醯胺基)乙酸酯(66)的合成
66
與實施例65的製備方法相同，除了用特戊醯氯代替步驟4中的乙醯氯，得到(2-(甲基(((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲氧基)甲醯基)胺基)吡啶-3-基)甲基2-(N-甲基叔丁醯胺基)乙酸酯。
1
H-NMR (400Hz, CDCl3) δ: 9.05-9.18 (m, 2H), 8.32-8.57 (m, 2H), 7.79-7.83 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 6.06-6.30 (m, 2H), 5.04-5.12 (m, 2H), 4.01-4.06 (m, 2H), 3.340 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.31 (s,9H)。
MS計算: 539.55；MS實測: 540.2 [M+H]
+
。
實施例67：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基呱啶1-甲酸酯(67)的合成
67
與實施例6的製備方法相同，除了用呱啶鹽酸鹽代替步驟1中的1-甲基呱嗪，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基呱啶1-甲酸酯。
1
H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.23 (dd,
J
= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.09 (dd,
J
= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd,
J
= 8.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.35 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.42-3.47 (m, 4H), 1.35-1.63 (m, 6H)。
MS計算: 331.33；MS實測: 332.3 [M+H]
+
。
實施例68：3-(甲基(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)羰基)胺基)丙基乙酸酯 (68)的合成
68
步驟1：3-羥丙基-甲基胺基甲酸叔丁酯(68a)的製備
於室溫，將三乙胺(1.36 g, 13.44 mmol)加入到3-甲胺基-1-丙醇(1.00 g, 11.22 mmol)的甲醇(10 mL)溶液中，攪拌溶清。滴加二碳酸二叔丁酯(2.94 g, 13.47 mmol)，攪拌16小時。反應液減壓濃縮，用二氯甲烷稀釋，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到3-羥丙基-甲基胺基甲酸叔丁酯粗品(2.20 g)。
步驟2：3-(甲胺基)丙基乙酸酯(68b)的製備
於室溫，將三乙胺(0.64 g, 6.32 mmol)加入到3-羥丙基-甲基胺基甲酸叔丁酯(1.00 g, 5.28 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中，攪拌溶清。將反應體系降溫至0℃，滴加乙醯氯(0.50 g, 6.37 mmol)，自然升至室溫後，攪拌1小時。過濾反應液，用二氯甲烷淋洗，濃縮濾液，得到固體粗品。于0℃，向粗品中滴加氯化氫的二氧六環溶液(3.3 mL, 4 M)，攪拌16小時。濃縮反應液，得到3-(甲胺基)丙基乙酸酯粗品。
步驟3：3-(((氯甲氧基)羰基)(甲基)胺基)丙基乙酸酯(68c)的製備
將3-(甲胺基)丙基乙酸酯粗品用二氯甲烷(8 mL)溶清，於0℃，向溶液中依次加入三乙胺(1.07 g, 10.57 mmol)、氯甲酸氯甲酯(0.68 g, 5.27 mmol)，自然升至室溫，攪拌1小時。加水淬滅反應，用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(洗脫劑：83%石油醚/17%乙酸乙酯)純化，得到3-(((氯甲氧基)羰基)(甲基)胺基)丙基乙酸酯(400 mg，產率34%)。
步驟4：3-(甲基(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)羰基)胺基)丙基乙酸酯(68)的製備
於室溫，將硝羥喹啉 (340 mg, 1.79 mmol)、碳酸鉀(297 mg, 2.15 mmol)、碘化鈉(27 mg, 0.18 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)中，攪拌混勻。將反應體系升溫至60
o
C，攪拌15分鐘後，加入3-(((氯甲氧基)羰基)(甲基)胺基)丙基乙酸酯(400 mg, 1.79 mmol)，攪拌16小時。加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠層析製備板(展開劑：5%甲醇/95%二氯甲烷)純化，得到3-(甲基(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)羰基)胺基)丙基乙酸酯(196 mg，產率29%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.20 (dd,
J
= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 9.07 (d,
J
= 1.4 Hz, 1H), 8.64 - 8.46 (m, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.05 (dd,
J
= 28.3, 3.6 Hz, 2H), 3.38 (dd,
J
= 14.3, 7.2 Hz, 2H), 3.02 - 2.89 (m, 3H), 2.03 (dd,
J
= 17.5, 3.7 Hz, 3H), 1.86 (d,
J
= 24.3 Hz, 2H)。
MS計算: 377.3；MS實測: 378.2[M+H]
+
。
實施例69：4-(甲基(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)羰基)胺基)丁基乙酸酯 (69)的合成
69
與實施例68的製備方法相同，除了用4-甲胺基-1-丁醇代替步驟1中的3-甲胺基-1-丙醇，得到4-(甲基(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)羰基)胺基)丁基乙酸酯。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.18 (dd,
J
= 8.9, 1.3 Hz, 1H), 9.06 (d,
J
= 4.0 Hz, 1H), 8.50 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd,
J
= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.42 (dd,
J
= 8.8, 3.9 Hz, 1H), 6.20 (d,
J
= 4.7 Hz, 2H), 4.04 (dd,
J
= 27.3, 21.6 Hz, 2H), 3.36 - 3.22 (m, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 3H), 2.01 (d,
J
= 19.7 Hz, 3H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.53 (s, 2H)。
MS計算: 391.4；MS實測: 392.2[M+H]
+
。
實施例70和71：二叔丁基 (5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基磷酸酯(70)和(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基二氫磷酸酯(71)的合成
70 71
步驟1：二叔丁基 (5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基磷酸酯(70)的製備
於室溫，將碳酸鉀 (1.45 g, 10.52 mmol)加入硝羥喹啉(1.0 g, 5.26 mmol)、二叔丁基氯甲基磷酸酯(2.04 g, 7.89 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(17 mL)溶液中。反應液在60
o
C攪拌2小時。加水淬滅反應，用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，有機相用1 M鹽酸、1 M碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(洗脫劑：5%正己烷/95%乙酸乙酯)純化，得到二叔丁基 (5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基磷酸酯(570 mg，產率: 26%)。
MS[M+H]
+
：413.3。
步驟2：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基二氫磷酸酯(71)的製備
於室溫，將三氟乙酸 (7 ml)緩慢滴加到二叔丁基 (5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基磷酸酯(520 mg, 1.18 mmol)的二氯甲烷(7 ml)溶液中。反應液於室溫攪拌2小時後減壓濃縮。用飽和碳酸氫鈉溶液調節PH = 7後有固體沉澱析出，過濾獲得粗品。粗品用製備液相(安捷倫1260製備液相：乙腈/水梯度95/5-50/50)純化，得到產物(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基二氫磷酸酯(100.24 mg，產率: 24%)。
1
H NMR (400 MHz, D
2
O): δ 8.97-8.94 (m, 1H), 8.76-8.75 (m, 1H), 8.42 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.38 (d,
J
= 9.2 Hz, 1H), 5.76 (d,
J
= 11.2 Hz, 1H)。
MS計算: 300.0；MS實測: 301.0 [M+H]
+
。
實施例72：(羥基((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)磷醯氧基)甲基異丙基羧酸酯(72)的合成
72
步驟1：(羥基((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)磷醯氧基)甲基異丙基羧酸酯(72)的製備
將(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基二氫磷酸酯鹽酸鹽(672mg, 2mmol，合成步驟參見實施例71)、氯甲酯碳酸異丙酯(1.22g, 8mmol)和三乙胺(1.01g，10mmol)置於20 mL DMF中，50℃攪拌5小時。反應液減壓濃縮，殘餘物通過pre-HPLC(安捷倫1260製備液相：乙腈/水梯度95/5-50/50)純化，得到(羥基((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)磷醯氧基)甲基異丙基羧酸酯(121mg，收率14.5%)。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.05 (d,
J
= 2.8 Hz, 1H), 9.00 (d,
J
= 8.4 Hz, 1H), 8.55 (d,
J
= 8.4 Hz, 1H), 7.87 (dd,
J
= 8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.54 (d,
J
= 8.4 Hz, 1H),5.91~5.94 (m,
2
H), 5.45~5.49 (m,
2
H), 4.72~4.75 (m,
2
H) ,1.18(d,J=6.0Hz,6H)。
MS計算：416.28；MS實測：417.1[M+H]
+
。
實施例73：(2S)-甲基 2-(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)(苯氧基)磷醯胺基)丙酸酯(73)的合成
73
步驟1：(2S)-甲基2-(苄氧基(苯氧基)磷醯胺基)丙酸酯(73a)的製備
於室溫，將苄醇 (2 g, 18.49 mmol)和二氯化磷酸苯酯(4.29g,20.34mmol)加入40mL二氯甲烷中，反應液冰浴冷卻至0~5℃，慢慢加入三乙胺(7.47g,73.96mmol)，再加入L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(2.84,20.34mmol)，攪拌20分鐘後室溫攪拌5小時。反應液用20mLx2水洗滌，有機相減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析色譜法純化(DCM:MeOH=10:1)，得到(2S)-甲基2-(苄氧基(苯氧基)磷醯胺基)丙酸酯(4.2g，產率: 65.6%)。
步驟2：(2S)-甲基2-(羥基(苯氧基)磷醯胺基)丙酸酯(73b)的製備
於室溫，將(2S)-甲基2-(苄氧基(苯氧基)磷醯胺基)丙酸酯(2.5 g, 7.16mmol)溶解於25mL四氫呋喃中，加入500mg濕Pd/C。在氫氣氛下，將反應液於室溫攪拌8小時。然後過濾反應液，濾液減壓濃縮，得到(2S)-甲基2-(羥基(苯氧基)磷醯胺基)丙酸酯(1.5g，產率: 81%)。
步驟3：(2S)-甲基 2-(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)(苯氧基)磷醯胺基)丙酸酯(73)的製備
於室溫，將(2S)-甲基2-(羥基(苯氧基)磷醯胺基)丙酸酯(1.5 g, 5.79mmol)和5-硝基-8-(氯甲氧基)喹啉(1a) (921mg,3.86mmol)溶解於 20mLDMF中，然後加入催化量的KI(10mg)和碳酸鉀(1.6g，11.58mmol)，室溫攪拌6小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析色譜法純化(DCM:MeOH=40:1)，得到(2S)-甲基 2-(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)(苯氧基)磷醯胺基)丙酸酯(160mg，產率: 8.9%)。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05~9.06 (m, 1H), 8.99~9.01 (m, 1H), 8.54 (dd,J = 8.4, 3.2Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8 Hz, 4.0Hz, 1H), 7.50~7.55 (m, 1H), 7.25 ~ 7.30 (m, 2H), 7.09~7.18 (m,3H), 6.29~6.35 (m,1H), 6.03~6.11 (m,2H), 5.60 (br,1H), 3.88~3.97 (m, 1H), 3.54 (d,J = 10Hz, 3H), 1.18~1.21 (m,3H)。
MS計算: 461.37；MS實測: 462.2 [M+H]
+
。
實施例74：(2S)-甲基2-(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)(苯氧基)磷醯胺基)-3-苯基丙酸酯(74)的合成
74
與實施例73的製備方法相同，除了用L-苯丙胺酸甲酯鹽酸鹽代替步驟1中的L-丙胺酸甲酯鹽酸鹽，得到(2S)-甲基2-(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)(苯氧基)磷醯胺基)-3-苯基丙酸酯。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (d,J=4Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 8.8, 1.2Hz, 1H), 8.52 (dd,J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.87 (dd,J = 6.4Hz, 1.6Hz, 1H), 7.50~7.55 (m, 1H), 7.10~7.29 (m,6H), 7.00~709 (m, 2H), 6.98~6.99 (m, 2H), 6.40~6.51 (m,1H), 5.85~5.95 (m,2H), 3.98~4.02 (m,1H), 3.54 (s, 3H), 2.95~3.01 (m, 1H), 2.75~2.85 (m, 1H)。
MS計算: 537.46；MS實測: 538.3 [M+H]
+
。
實施例75：(2S)-異丙基 2-(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)(苯氧基)磷醯胺基)丙酸酯(75)的合成
75
與實施例73的製備方法相同，除了用L-丙胺酸異丙酯鹽酸鹽代替步驟1中的L-丙胺酸甲酯鹽酸鹽，得到(2S)-異丙基 2-(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)(苯氧基)磷醯胺基)丙酸酯。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05~9.06 (m, 1H), 8.99~9.01 (m, 1H), 8.54(dd, J=8.4, 3.2Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.8Hz, 4.0Hz, 1H), 7.50~7.55 (m, 1H), 7.25~7.30 (m, 2H), 7.09~7.18 (m, 3H), 6.29~6.35 (m, 1H), 6.03~6.11 (m, 2H), 4.85~4.95 (m, 1H), 3.88~3.97 (m, 1H), 1.18~1.21 (m, 9H)。
MS計算: 489.42；MS實測: 490.3 [M+H]
+
。
實施例76：(6-環己基-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基氧基)甲基(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基磷酸一氫酯(76)合成
76
步驟1：二苄基(6-環己基-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基氧基)甲基磷酸酯(76a)的製備
於0℃，將氫化鈉(純度：60%, 0.42 g, 10.5 mmol)加入到6-環己基-4-甲基-吡啶-1-羥基-2-酮(購於達瑞化學)(2.00 g, 9.65 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)溶液中，攪拌30分鐘後，加入二苄基(氯甲基)磷酸酯(4.10 g, 12.55 mmol)，自然升至室溫，攪拌5小時。加氯化銨水溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(洗脫劑：75%石油醚/25%乙酸乙酯)純化，得到二苄基(6-環己基-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基氧基)甲基磷酸酯(1.58 g，產率33%)。
步驟2：(6-環己基-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基氧基)甲基二氫磷酸酯(76b)的製備
於室溫，將含量為10%的鈀碳(0.20 g)加入到二苄基(6-環己基-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基氧基)甲基磷酸酯(1.58 g, 3.18 mmol)的四氫呋喃(16 mL)溶液中。在氫氣氛下攪拌3小時。過濾反應液，用四氫呋喃淋洗，濾液減壓濃縮，得到(6-環己基-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基氧基)甲基二氫磷酸酯(0.35 g，產率35%)。
步驟3：(6-環己基-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基氧基)甲基(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基磷酸一氫酯(76)的製備
於室溫，將(6-環己基-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基氧基)甲基二氫磷酸酯(350 mg, 1.10 mmol)、碳酸鉀(305 mg, 2.21 mmol)、碘化鈉(28 mg, 0.19 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(7 mL)中，攪拌混勻。將反應體系升溫至40
o
C，攪拌10分鐘後，加入5-硝基-8-氯甲氧基喹啉(1a) (448 mg, 1.88 mmol)，攪拌4小時。加水淬滅反應，用乙酸乙酯反向萃取雜質，水相凍幹後，用反相體系95%水/5%乙腈經製備液相色譜法(安捷倫1260製備液相：乙腈/水梯度95/5-50/50)純化，得到(6-環己基-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基氧基)甲基(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基磷酸一氫酯(66 mg，產率12%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.65 (d,
J
= 7.6 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.66 (d,
J
= 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (d,
J
= 8.7 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.00 (d,
J
= 15.2 Hz, 2H), 5.73 (d,
J
= 12.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.94 (d,
J
= 10.2 Hz, 2H), 1.79 (d,
J
= 11.8 Hz, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.47 - 1.13 (m, 6H)。
MS計算: 519.4；MS實測: 520.2[M+H]
+
。
實施例77：4-甲基-5-((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基)-1,3-二噁唑-2-酮(77)的合成
77
於60
o
C，將碘化鉀(83 mg, 0.5 mmol)、4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(1.8 g, 12 mmol)分批加到硝羥喹啉(1.9 g, 10 mmol)、碳酸鉀 (2.7 g, 20 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL)溶液中，反應液攪拌2小時。加水淬滅反應，用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，有機相用1 M鹽酸、1 M碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過反相高效液相色譜法(色譜柱為Eclipse XDB-C18(21.2 mm×250 mm,7μm)，流動相為乙腈-0.1%甲酸，流速為20.0 mL/min)，得到4-甲基-5-((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基)-1,3-二噁唑-2-酮(0.6 g，產率20%)。
1
H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.23 (dd,
J
= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.09 (dd,
J
= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd,
J
= 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.22 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.26 (s, 3H)。
MS計算: 302.24；MS實測: 303.1 [M+H]
+
。
實施例78：5-硝基喹啉-8-基二甲基胺甲酸酯(78)的合成
78
於0
o
C，將吡啶 (790 mg, 10 mmol)緩慢加入到三光氣 (296.75 mg, 1 mmol)的二氯甲烷 (6 mL)溶液中。室溫攪拌20分鐘後，加入二甲胺的四氫呋喃溶液(0.53 mL, 1.07 mmol)。反應液攪拌1小時後，減壓去除溶劑，依次加入吡啶 (1 mL)、硝羥喹啉 (190 mg, 1 mmol)，反應液在110
o
C攪拌3小時。加水淬滅反應，用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，有機相用1 M鹽酸、1 M碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(洗脫劑：5%正己烷/95%乙酸乙酯)純化，得到5-硝基喹啉-8-基二甲基胺甲酸酯(80 mg，產率31%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ: 9.09 (dd,
J
= 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.93 (dd,
J
= 9.2, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d,
J
= 8.4 Hz, 1H), 7.86 (dd,
J
= 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.75 (d,
J
= 8.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.96 (s, 3H)。
MS計算: 261.07；MS實測: 262.0 [M+H]
+
。
實施例79：雙(5-硝基喹啉-8-基)癸二酸酯(79)的合成
79
於0
o
C，將硝羥喹啉 (332 mg, 1.76 mmol)和吡啶(417 mg, 5.28 mmol)分批加入到癸二醯氯(200 mg, 0.84 mmol)的二氯甲烷(6 mL)溶液中。反應液於室溫攪拌2小時後，加水淬滅反應。反應液用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，有機相用1 M 鹽酸、1 M碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(洗脫劑：5%正己烷/95%乙酸乙酯)純化，得到雙(5-硝基喹啉-8-基)癸二酸酯(100 mg，產率22%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ: 9.05 (dd,
J
= 4.4, 1.6 Hz, 2H), 8.92 (dd,
J
= 8.4, 1.6 Hz, 2H), 8.52 (d,
J
= 8.8 Hz, 2H), 7.85 (dd,
J
= 9.2, 4.4 Hz, 2H), 7.77 (d,
J
= 8.8 Hz, 2H), 2.80 (t,
J
= 7.2 Hz, 4H), 1.76 (d,
J
= 7.2 Hz, 4H), 1.52-1.41 (m, 8H)。
MS計算: 546.18；MS實測: 547.2 [M+H]
+
。
測試例1：本發明化合物的水溶性的測定
根據本發明的式(I)化合物進入人體後可以緩慢釋放活性成分硝羥喹啉，後者可以同時抑制血管內皮細胞中的甲硫氨酸胺基肽酶MetAP2和沉默信息調節因數2相關酶類，發揮抑制腫瘤血管新生的協同效應。同時硝羥喹啉還對腫瘤細胞的增殖有抑制作用。除此之外，釋放出的有效成分硝羥喹啉通過抑制細菌的甲硫氨酸胺基肽酶MetAP發揮抑菌作用。
本發明人首先對硝羥喹啉以及硝羥喹啉前藥進行了水溶性的研究。
實驗儀器：96孔過濾板 (MSHVN4510 或MSHVN4550，密理博)；電子數顯渦旋(MS3 Digital，IKA)；循環水式多用真空泵(SHB-Ⅲ，鄭州長城科工貿易有限公司)；天平(XSLT05，梅特勒-托利多)；舒適型混勻儀(Eppendorf AG 22331 Hamburg，艾本德)；液相色譜(LC-30AD,島津)；質譜(API4000，美國應用)進樣器(Anylytics AG System，CTC)。硝羥喹林委託海門彙聚根據Journal of Heterocyclic Chemistry，1971, vol. 8, p821公開的方法合成。
實驗過程：取500μL 磷酸緩衝液 (pH=1.2、4.5、6.8 或7.4)加入玻璃瓶中，加入2mg化合物粉末，加瓶塞，至於混勻儀(VORTEX-GENIE2)上，室溫混勻24小時。然後真空抽濾，濾液經處理後，用LC/MS/MS測定化合物的濃度。
本發明化合物的溶解度結果如下表1所示。
表1 本發明化合物的溶解度
| 化合物編號 | 緩衝液pH | 溶解度
(μg/mL) | 化合物編號 | 緩衝液pH | 溶解度
(μg/mL) |
| 硝羥喹啉 | 7.4 | 351.73 | 化合物32 | 7.4 | 28.43 |
| 化合物1 | 7.4 | 91.09 | 化合物34 | 7.4 | 6.67 |
| 化合物2 | 7.4 | 72.66 | 化合物35 | 7.4 | 0.04 |
| 化合物3 | 7.4 | 59.21 | 化合物36 | 7.4 | 297.85 |
| 化合物5 | 1.2 | 203.71 | 化合物40 | 7.4 | 7.40 |
| 化合物5 | 4.5 | 13.07 | 化合物41 | 7.4 | ＜0.40* |
| 化合物5 | 6.8 | 11.12 | 化合物42 | 7.4 | ＜0.26* |
| 化合物5 | 7.4 | 13.03 | 化合物43 | 7.4 | ＜0.25* |
| 化合物6 | 7.4 | 984.75 | 化合物44 | 7.4 | 19.86 |
| 化合物7 | 7.4 | 134.26 | 化合物47 | 7.4 | 284.96 |
| 化合物8 | 7.4 | ＜0.44* | 化合物49 | 7.4 | 104.72 |
| 化合物10 | 7.4 | 39.13 | 化合物51 | 1.2 | 91.42 |
| 化合物11 | 7.4 | 66.87 | 化合物51 | 4.5 | 7.07 |
| 化合物12 | 7.4 | 1.85 | 化合物51 | 6.8 | 5.69 |
| 化合物15 | 7.4 | 205.26 | 化合物51 | 7.4 | 6.62 |
| 化合物16 | 1.2 | 443.40 | 化合物52 | 7.4 | 686.89 |
| 化合物16 | 7.4 | 253.73 | 化合物53 | 7.4 | 45.55 |
| 化合物18 | 7.4 | 132.20 | 化合物54 | 7.4 | 24.45 |
| 化合物20 | 1.2 | 1012.57 | 化合物55 | 7.4 | 15.54 |
| 化合物20 | 4.5 | 1045.45 | 化合物56 | 7.4 | 39.83 |
| 化合物20 | 6.8 | 962.10 | 化合物57 | 7.4 | 137.78 |
| 化合物20 | 7.4 | 978.26 | 化合物65 | 7.4 | 965.10 |
| 化合物23 | 1.2 | 944.78 | 化合物66 | 7.4 | 540.27 |
| 化合物23 | 7.4 | 818.18 | 化合物70 | 1.2 | 639.16 |
| 化合物24 | 1.2 | 941.66 | 化合物70 | 4.5 | 843.20 |
| 化合物24 | 7.4 | 73.59 | 化合物70 | 6.8 | 940.48 |
| 化合物25 | 7.4 | 275.18 | 化合物70 | 7.4 | 998.31 |
| 化合物28 | 1.2 | 341.92 | 化合物72 | 7.4 | 1036.09 |
| 化合物28 | 7.4 | 25.13 | 化合物77 | 7.4 | 21.24 |
| 化合物30 | 1.2 | 940.16 | 化合物78 | 7.4 | 225.55 |
| 化合物30 | 7.4 | ＜0.25 | 化合物79 | 7.4 | 0.002 |
| 化合物31 | 7.4 | 10.84 | | | |
結論：
通過對前藥分子的結構優化，相比硝羥喹啉，我們可以顯著提高前藥分子的水溶性，例如化合物18、20、23、30、52、65、66、70、72等的水溶性都有幾倍的提高，通水部分化合物的水溶性不隨PH值的變化而變化，這個特點在藥物得製劑開發中顯得尤為重要。
測試2：本發明化合物的肝微粒體和血漿穩定性的測定
預期本發明式(I)化合物在體內分解成為硝羥喹啉，從而發揮抗癌的作用。肝微粒體酶及血漿代謝酶是化合物體內代謝的重要方式，因此進行了體外實驗，測定本發明化合物在肝微粒體及血漿中的穩定性。
1. 肝微粒體穩定性測定
實驗儀器：恒溫振盪器(SHA-B，國華企業)；離心機(5810R，艾本德)，質譜(API4000，美國應用)，液相色譜(LC-30AD，島津)；進樣器(CTC A不適用lytics AG System，CTC)。
實驗過程：在100mM磷酸鹽緩衝液中加入25μg/mL的丙甲甘肽(Aldrich試劑公司)、5mM氯化鎂和0.5mg/mL微粒體(XENOTECH)配製成不含輔酶的反應溶液。然後取一部分加入1mM 還原性煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(Aldrich試劑公司)和5mM尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(Aldrich試劑公司)配製成含有輔酶的反應溶液。然後在兩種反應溶液中加入本發明化合物的工作溶液，使化合物終濃度為2μM。混勻後立即取出50μL溶液作為0分鐘樣品，剩餘樣品在37℃孵育30分鐘後取出50μL。所有取出的樣品立即沉澱蛋白，離心取上清後經LC/MS/MS測定化合物濃度。
本發明化合物的微粒體穩定性結果如下表2所示。
表2 本發明化合物的微粒體穩定性
| 化合物編號 | 人肝微粒體中化合物剩餘百分比(%) | 狗肝微粒體
中化合物剩餘百分比(%) | 大鼠肝微粒體中化合物剩餘百分比(%) | 小鼠肝微粒體中化合物剩餘百分比(%) |
| 加輔酶 | 不加
輔酶 | 加輔酶 | 不加
輔酶 | 加輔酶 | 不加輔酶 | 加輔酶 | 不加
輔酶 |
| 化合物1 | 0.24 | 0.76 | 0.42 | 0.73 | 0.15 | 0.27 | 0.16 | 0.27 |
| 化合物2 | 0.27 | 0.16 | 0.13 | 0.18 | 0.52 | 0.45 | 0.10 | 0.02 |
| 化合物3 | 0.05 | 0.06 | 0.16 | 0.19 | 0.08 | 0.04 | 0.01 | 0.01 |
| 化合物5 | 0.15 | 0.88 | 0.19 | 4.06 | 0.16 | 1.10 | 0.44 | 0.34 |
| 化合物6 | 109.46 | 118.37 | 38.76 | 114.53 | 75.71 | 99.73 | 51.08 | 116.52 |
| 化合物7 | 91.44 | 96.71 | 28.07 | 83.78 | 69.51 | 90.84 | 55.15 | 82.50 |
| 化合物10 | 0.01 | 0.04 | 0.01 | 0.04 | 0.02 | 0.03 | 不適用 | 不適用 |
| 化合物11 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.04 | 0.05 | 0.03 | 不適用 | 不適用 |
| 化合物12 | 0.00 | 0.03 | 0.00 | 0.02 | 0.00 | 0.02 | 不適用 | 不適用 |
| 化合物13 | 0.01 | 0.02 | 0.02 | 0.02 | 0.01 | 0.02 | 不適用 | 不適用 |
| 化合物18 | 2.65 | 5.06 | 0.14 | 1.40 | 0.06 | 4.63 | 0.26 | 0.00 |
| 化合物20 | 26.92 | 59.42 | 33.13 | 53.50 | 3.64 | 46.82 | 0.09 | 49.07 |
| 化合物46 | 0.00 | 0.06 | 0.01 | 0.03 | 0.00 | 0.05 | 不適用 | 不適用 |
| 化合物47 | 0.03 | 0.02 | 0.01 | 0.02 | 0.01 | 0.02 | 0.04 | 0.04 |
| 化合物48 | 0.08 | 0.10 | 0.03 | 0.02 | 0.06 | 0.03 | 0.03 | 0.05 |
| 化合物49 | 0.03 | 0.03 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.03 | 0.01 | 0.03 |
| 化合物51 | 0.06 | 0.25 | 0.07 | 0.28 | 0.08 | 2.92 | 0.02 | 0.09 |
| 化合物52 | 102.24 | 108.46 | 85.67 | 91.82 | 101.34 | 99.39 | 95.16 | 105.69 |
| 化合物53 | 79.98 | 84.61 | 70.38 | 82.59 | 54.58 | 54.77 | 32.13 | 55.80 |
| 化合物54 | 31.49 | 29.40 | 61.38 | 70.31 | 10.77 | 13.97 | 9.85 | 31.90 |
| 化合物55 | 61.24 | 81.91 | 70.73 | 84.65 | 8.58 | 52.76 | 2.01 | 90.39 |
| 化合物56 | 0.12 | 71.66 | 14.94 | 118.35 | 0.45 | 62.17 | 0.44 | 103.05 |
| 化合物57 | 0.16 | 0.15 | 0.03 | 75.50 | 23.06 | 44.33 | 5.57 | 76.69 |
| 化合物65 | 29.88 | 39.15 | 65.08 | 93.36 | 4.33 | 59.38 | 0.72 | 2.63 |
| 化合物66 | 9.77 | 74.45 | 13.05 | 67.43 | 0.06 | 12.10 | 0.02 | 4.32 |
| 化合物70 | 91.20 | 91.76 | 91.42 | 90.90 | 94.34 | 96.79 | 不適用 | 不適用 |
| 化合物75 | 1.64 | 6.45 | 12.95 | 48.90 | 0.00 | 0.02 | 不適用 | 不適用 |
| 化合物78 | 14.46 | 90.37 | 0.36 | 98.41 | 2.40 | 91.50 | 0.00 | 100.18 |
| 化合物79 | 1.71 | 2.84 | 1.18 | 4.75 | 3.02 | 3.37 | 0.98 | 1.41 |
結論：
通過對前藥分子的結構優化，可以得到不同類型得微粒體穩定性的化合物，化合物6、7、52、53等微粒體穩定預示著該類化合物有著在體內有著更長半衰期得可能。另一類微粒體不穩定的化合物，預示著化合物在進入體內後可以快速轉化成硝羥喹啉，減小了不必要得生物體毒性的可能性。兩類分析都有著作為藥物開發的優勢和特點。
2. 血漿穩定性測定
實驗儀器：恒溫振盪器(SHA-B，國華企業)；離心機(5810R，艾本德)，質譜(API4000，美國應用)液相色譜(LC-30AD，島津)；進樣器(CTC A不適用lytics AG System，CTC)。
實驗動物：人(批號：BRH1343165)、大鼠(批號：RAT336728)、小鼠(批號：MSE280000)、狗(批號：BGL99137)、猴(批號：PH-Monkey-20180821)的血漿來源於上海斯信生物科技有限公司。
實驗過程：將本發明化合物用有機溶劑溶解成1mM的工作液，然後取3μL加入597μL預孵育過的人或者大鼠血漿中，混合均勻。然後迅速取出50μL作為0分鐘樣品，剩餘樣品置於37℃恒溫孵育，在15、30、60和120分鐘各取50μL，所有樣品取出後立即沉澱蛋白，離心取上清用LC/MS/MS測定化合物濃度。
本發明化合物的血漿穩定性結果如下表3所示。
表3 本發明化合物的血漿穩定性結果
| 化合物
編號 | 血漿種屬 | 化合物在血漿中剩餘百分比(%) |
| 0分鐘 | 15分鐘 | 30分鐘 | 60分鐘 | 120分鐘 |
| 硝羥喹啉 | 人 | 100.0 | 99.3 | 98.3 | 100.6 | 91.6 |
| 大鼠 | 100.0 | 93.9 | 94.1 | 95.3 | 88.4 |
| 小鼠 | 100.0 | 95.8 | 97.4 | 97.4 | 93.0 |
| 狗 | 100.0 | 100.8 | 101.1 | 95.3 | 98.4 |
| 猴 | 100.0 | 101.2 | 104.0 | 101.8 | 100.4 |
| 化合物4 | 人 | 100.0 | 80.9 | 70.7 | 54.7 | 31.4 |
| 大鼠 | 100.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 狗 | 100.0 | 80.0 | 56.3 | 32.7 | 18.2 |
| 猴 | 100.0 | 4.8 | 0.3 | 0.0 | 0.0 |
| 化合物5 | 人 | 100.0 | 68.5 | 39.5 | 11.9 | 1.6 |
| 大鼠 | 100.0 | 2.2 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 狗 | 100.0 | 75.0 | 50.6 | 27.1 | 12.0 |
| 猴 | 100.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 化合物6 | 人 | 100.0 | 97.5 | 106.0 | 95.0 | 99.3 |
| 大鼠 | 100.0 | 95.5 | 98.8 | 90.2 | 89.4 |
| 小鼠 | 100.0 | 97.7 | 95.4 | 98.9 | 92.1 |
| 狗 | 100.0 | 111.5 | 111.9 | 114.6 | 105.9 |
| 猴 | 100.0 | 98.3 | 101.1 | 91.6 | 98.9 |
| 化合物7 | 人 | 100.0 | 93.5 | 97.8 | 99.6 | 105.2 |
| 大鼠 | 100.0 | 94.0 | 98.6 | 95.0 | 91.6 |
| 小鼠 | 100.0 | 98.5 | 98.8 | 96.1 | 89.3 |
| 狗 | 100.0 | 104.0 | 107.2 | 106.5 | 101.8 |
| 猴 | 100.0 | 96.5 | 105.9 | 99.0 | 98.7 |
| 化合物51 | 人 | 100.0 | 97.2 | 98.0 | 94.1 | 84.6 |
| 大鼠 | 100.0 | 70.2 | 67.8 | 48.0 | 35.3 |
| 狗 | 100.0 | 103.7 | 93.7 | 89.1 | 93.3 |
| 猴 | 100.0 | 96.4 | 87.0 | 78.1 | 69.0 |
| 化合物52 | 人 | 100.0 | 95.6 | 94.1 | 89.2 | 83.3 |
| 大鼠 | 100.0 | 102.5 | 90.1 | 84.6 | 71.3 |
| 化合物53 | 狗 | 100.0 | 96.3 | 92.3 | 78.6 | 67.3 |
| 化合物54 | 人 | 100.0 | 108.6 | 103.3 | 93.4 | 71.9 |
| 大鼠 | 100.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 狗 | 100.0 | 100.3 | 99.2 | 92.4 | 74.7 |
| 化合物55 | 人 | 100.0 | 91.3 | 94.5 | 92.1 | 68.7 |
| 大鼠 | 100.0 | 48.9 | 24.7 | 5.0 | 0.3 |
| 狗 | 100.0 | 99.6 | 97.5 | 83.3 | 70.1 |
| 化合物56 | 人 | 100.0 | 98.9 | 98.2 | 103.6 | 93.2 |
| 大鼠 | 100.0 | 2.8 | 0.1 | 0.0 | 0.0 |
| 化合物57 | 人 | 100.0 | 99.8 | 93.0 | 76.2 | 60.2 |
| 大鼠 | 100.0 | 0.1 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 化合物58 | 人 | 100.0 | 95.2 | 83.6 | 60.9 | 21.6 |
| 大鼠 | 100.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 狗 | 100.0 | 96.3 | 90.4 | 74.4 | 49.8 |
| 化合物59 | 人 | 100.0 | 102.3 | 100.9 | 103.1 | 100.3 |
| 大鼠 | 100.0 | 95.8 | 94.1 | 92.4 | 92.4 |
| 狗 | 100.0 | 96.7 | 95.0 | 102.8 | 99.9 |
| 化合物62 | 人 | 100.0 | 95.4 | 101.8 | 99.7 | 92.7 |
| 大鼠 | 100.0 | 92.4 | 97.3 | 95.8 | 89.0 |
| 化合物70 | 人 | 100.0 | 85.6 | 89.0 | 75.2 | 74.4 |
| 大鼠 | 100.0 | 93.4 | 80.7 | 84.1 | 72.9 |
| 化合物75 | 人 | 100.0 | 98.5 | 94.0 | 87.2 | 65.5 |
| 大鼠 | 100.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 狗 | 100.0 | 98.3 | 95.6 | 80.8 | 67.8 |
| 化合物79 | 人 | 100.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 大鼠 | 100.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
結論：
通過對前藥分子的結構優化，可以得到不同類型的血漿穩定性的化合物，化合物6、7、52、53、54、55、56、57、58、59、62、70、75等血漿穩定預示著該類化合物有著在體內有著更長半衰期得可能。另一類血漿不穩定的化合物，預示著化合物在進入體內後可以快速轉化成硝羥喹啉，減小了不必要的生物體毒性的可能性。兩類分析都有著作為藥物開發的優勢和特點。
測試例3：本發明化合物的大鼠藥物動力學測定
硝羥喹啉主要經肝二相代謝，代謝速率快，因此在體內半衰期短。本發明對其結構進行了改造，通過化學合成的方法製備了13種式(I)化合物。本試驗研究了大鼠分別單次靜脈或口服給予硝羥喹啉及式(I)化合物後，大鼠血漿中化合物硝羥喹啉的濃度變化，以此評價硝羥喹啉及式(I)化合物在大鼠體內的藥物動力學行為。
1. 實驗儀器
串聯四極杆質譜儀(API4000，美國應用生物系統公司)，液相色譜(1200，安捷倫)，自動進樣器(CTC A不適用lytics HTC PAL)，美國應用生物系統公司A不適用lyst v1.6.2，低溫冷凍離心機(1-15PK，Sigma)，渦旋振盪器(VX-Ⅲ，北京踏錦科技有限公司)。
2. 藥物動力學實驗
雄性SD大鼠(北京維通利華實驗動物技術有限公司，實驗動物生產許可證號：SCXK(京)2016-0006，實驗動物合格證號：11400700325643)，每組3只，體重180~250g，6~7周齡，給藥前一晚禁食，自由進水，給藥4小時後進食。將待測化合物置於EP管中，加入DMSO 1.017 mL、solutol 2.035 mL 和滅菌注射用水(三者體積比為1：2：17，v:v:v)，超聲20分鐘使其充分溶解(化合物的配製濃度為：0.005mmol/mL)。靜脈給藥劑量為0.01mmol/kg，口服給藥劑量為0.1mmol/kg。分別於給藥前(0小時)和給藥後0.0833、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、24、28、32、48小時(取樣點根據情況有所調整)於眼眶靜脈叢採集全血0.3ml，置於含有EDTA-K2(Aldrich試劑公司)抗凝的離心管中，採集後放置於碎冰中。0.5小時內在5000rpm條件下離心5分鐘，分離全部乾淨血漿，置於另一乾淨離心管內，按照100:3(血漿/穩定液，v/v)比例加入穩定液，放置於-20℃冰箱中待測。
穩定液的配製方法：將200mg維生素C(Aldrich試劑公司)溶解在8mL生理鹽水中，之後加入2mL甲酸，充分混勻。
3. 樣品濃度測定
標準曲線：配置一系列標準曲線的工作液，取5μL加入到50μL空白大鼠血漿中，加150μL內標工作液(含2ng/mL苯海拉明(Aldrich試劑公司)的乙腈溶液)，渦旋1分鐘。4℃，12000轉/分鐘條件下離心10分鐘，取上清液100μL到進樣管中，進樣10μL到液質聯用系統進行測定。
待測樣品：50μL待測樣品血漿，加5μL工作液的稀釋液，然後加入150μL內標工作液(含2ng/mL苯海拉明的乙腈溶液)，渦旋1分鐘。4℃，12000轉/分鐘條件下離心10分鐘，取上清液100μL到進樣管中，進樣10μL到液質聯用系統進行測定。採用WinNonlin V6.2非房室模型計算藥物動力學參數。
測定結果見下表4至表45。
表4 SD大鼠靜脈注射給予硝羥喹啉後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-01 | 鼠-02 | 鼠-03 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0.00 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.08 | 2935 | 3098 | 6177 | 4070 | 1827 |
| 0.25 | 588 | 853 | 897 | 779 | 167 |
| 0.50 | 71.1 | 297 | 196 | 188 | 113 |
| 1.0 | 16.0 | 35.5 | 18.4 | 23.3 | 10.6 |
| 2.0 | 26.4 | 23.5 | 10.9 | 20.3 | 8.25 |
| 4.0 | 7.77 | ＜5.0 | 8.34 | 8.06 | 不適用 |
| 6.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 8.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 10 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 24 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 0.614 |
表5 SD大鼠口服給予硝羥喹啉後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-04 | 鼠-05 | 鼠-06 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0.00 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.08 | 13864 | 9616 | 9797 | 11092 | 2402 |
| 0.25 | 9102 | 3736 | 5661 | 6167 | 2718 |
| 0.50 | 2214 | 1248 | 2410 | 1957 | 622 |
| 1.0 | 1146 | 639 | 766 | 850 | 263 |
| 2.0 | 278 | 334 | 406 | 339 | 63.8 |
| 4.0 | 161 | 168 | 54.4 | 128 | 63.5 |
| 6.0 | 12.2 | 54.2 | 16.9 | 27.7 | 23.0 |
| 8.0 | 8.37 | 36.7 | 5.77 | 16.9 | 17.1 |
| 10 | 8.82 | 14.6 | ＜5.0 | 11.7 | 不適用 |
| 24 | ＜5.0 | 14.6 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 1.39 |
表6 SD大鼠口服給予化合物1後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-07 | 鼠-08 | 鼠-09 | 鼠-10 | 鼠-11 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.083 | 3684.8 | 6577.0 | 1006.5 | 7446.2 | 7525.6 | 5248.0 | 2838.1 |
| 0.25 | 2659.6 | 7646.7 | 2399.6 | 2829.4 | 4000.6 | 3907.2 | 2178.5 |
| 0.5 | 502.1 | 2589.2 | 2111.5 | 967.5 | 2100.7 | 1654.2 | 877.7 |
| 1 | 376.9 | 332.3 | 425.8 | 391.7 | 837.3 | 472.8 | 206.5 |
| 2 | 311.9 | 186.8 | 184.7 | 66.8 | 273.1 | 204.7 | 94.8 |
| 4 | 291.1 | 130.9 | 170.4 | 117.0 | 166.5 | 175.2 | 68.7 |
| 6 | 91.5 | 138.7 | 61.7 | 47.7 | 79.7 | 83.9 | 34.9 |
| 8 | 34.7 | 11.7 | 44.3 | 35.1 | 46.9 | 34.5 | 13.9 |
| 10 | 32.3 | ＜5.0 | 21.0 | 20.0 | 27.0 | 25.1 | 5.7 |
| 24 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 2.08 |
表7 SD大鼠靜脈給予化合物1後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-12 | 鼠-13 | 鼠-14 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.0833 | 3299.5 | 3672.1 | 4203.7 | 3725.1 | 454.4 |
| 0.25 | 558.5 | 626.9 | 915.1 | 700.2 | 189.2 |
| 0.5 | 54.6 | 77.1 | 191.1 | 107.6 | 73.2 |
| 1 | 10.9 | 15.2 | 27.9 | 18.0 | 8.9 |
| 2 | 10.0 | 11.8 | 7.3 | 9.7 | 2.3 |
| 4 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 6 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 8 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 10 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 24 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 0.325 |
表8 SD大鼠靜脈給予化合物3後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-15 | 鼠-16 | 鼠-17 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.083 | 4729.3 | 7326.0 | 8085.4 | 6713.6 | 1759.9 |
| 0.25 | 6987.4 | 13129.6 | 14278.7 | 11465.2 | 3920.3 |
| 0.5 | 2727.4 | 3567.5 | 8094.8 | 4796.6 | 2887.1 |
| 1 | 1000.4 | 882.8 | 2422.1 | 1435.1 | 856.8 |
| 2 | 1140.9 | 513.8 | 2094.0 | 1249.5 | 795.7 |
| 4 | 421.6 | 123.6 | 285.7 | 276.9 | 149.2 |
| 6 | 50.5 | 34.7 | 79.1 | 54.8 | 22.5 |
| 8 | 46.7 | 5.2 | 37.4 | 29.8 | 21.8 |
| 10 | 47.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 47.0 | 不適用 |
| 24 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 1.44 |
表9 SD大鼠靜脈給予化合物4後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-18 | 鼠-19 | 鼠-20 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.25 | 1657.1 | 4011.0 | 4242.7 | 3303.6 | 1430.6 |
| 0.5 | 1002.6 | 1661.7 | 2300.4 | 1654.9 | 648.9 |
| 1 | 397.8 | 503.9 | 567.7 | 489.8 | 85.8 |
| 2 | 329.9 | 444.6 | 426.8 | 400.4 | 61.7 |
| 4 | 285.1 | 329.9 | 415.5 | 343.5 | 66.3 |
| 6 | 207.2 | 284.3 | 164.4 | 218.6 | 60.7 |
| 8 | 90.3 | 286.0 | 38.9 | 138.4 | 130.4 |
| 24 | ＜5.0 | ＜5.0 | 20.3 | 20.3 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 3.92 |
表10 SD大鼠口服給予化合物5後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-21 | 鼠-22 | 鼠-23 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0.00 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.25 | 9159 | 6274 | 7346 | 7593 | 1458 |
| 0.50 | 3130 | 3784 | 7488 | 4800 | 2350 |
| 1.0 | 1337 | 5670 | 2865 | 3291 | 2198 |
| 2.0 | 722 | 1989 | 2004 | 1572 | 736 |
| 4.0 | 411 | 653 | 1160 | 741 | 382 |
| 6.0 | 26.4 | 375 | 376 | 259 | 201 |
| 8.0 | 16.8 | 56.7 | 158 | 77.1 | 72.7 |
| 24 | 5.00 | 5.92 | ＜5.0 | 5.46 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 2.79 |
表11 SD大鼠靜脈給予化合物6後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-24 | 鼠-25 | 鼠-26 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0.00 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.08 | 253.0 | 99.6 | 134.0 | 162.0 | 80.7 |
| 0.25 | 115.0 | 69.1 | 65.2 | 82.9 | 27.4 |
| 0.50 | 80.1 | 39.6 | 24.7 | 48.2 | 28.7 |
| 1.0 | 38.3 | 17.9 | 15.5 | 23.9 | 12.6 |
| 2.0 | 21.0 | 8.5 | 11.0 | 13.5 | 6.6 |
| 4.0 | 11.6 | ＜5.0 | 5.3 | 8.4 | 不適用 |
| 6.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 8.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 10 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 24 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 28 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 36 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 48 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半熟期(h) | 1.02 |
表12 SD大鼠口服給予化合物6後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-27 | 鼠-28 | 鼠-29 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0.00 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.08 | 101.0 | 84.2 | 98.5 | 94.5 | 9.0 |
| 0.25 | 193.0 | 106.0 | 169.0 | 156.0 | 45.1 |
| 0.50 | 191.0 | 77.0 | 129.0 | 132.0 | 57.3 |
| 1.0 | 120.0 | 69.2 | 146.0 | 112.0 | 39.0 |
| 2.0 | 63.2 | 52.3 | 99.4 | 71.6 | 24.7 |
| 4.0 | 54.2 | 43.6 | 29.7 | 42.5 | 12.3 |
| 6.0 | 27.3 | 32.6 | 14.3 | 24.7 | 9.4 |
| 8.0 | 17.0 | 26.6 | 19.1 | 20.9 | 5.0 |
| 10 | 15.2 | 23.8 | 20.7 | 19.9 | 4.4 |
| 24 | 37.2 | 24.2 | 24.4 | 28.6 | 7.5 |
| 28 | 27.5 | 17.3 | 13.8 | 19.5 | 7.1 |
| 36 | 16.3 | 11.9 | 10.1 | 12.8 | 3.2 |
| 48 | 5.6 | 5.5 | 7.2 | 6.1 | 1.0 |
| 半衰期(h) | 19.1 |
表13 SD大鼠靜脈給予化合物7後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-30 | 鼠-31 | 鼠-32 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0.00 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.08 | 215.0 | 217.0 | 270.0 | 234.0 | 31.0 |
| 0.25 | 128.0 | 140.0 | 134.0 | 134.0 | 6.1 |
| 0.50 | 49.4 | 60.8 | 69.5 | 59.9 | 10.1 |
| 1.0 | 41.9 | 35.4 | 32.4 | 36.6 | 4.9 |
| 2.0 | 12.5 | 13.5 | 18.5 | 14.8 | 3.2 |
| 4.0 | 7.0 | 8.4 | 6.2 | 7.2 | 1.1 |
| 6.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 8.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 10 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 24 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 28 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 36 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 48 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半熟期(h) | 0.98 |
表14 SD大鼠口服給予化合物7後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-33 | 鼠-34 | 鼠-35 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0.00 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.08 | 36.8 | 50.1 | 44.5 | 43.8 | 6.7 |
| 0.25 | 86.8 | 148.0 | 63.3 | 99.3 | 43.6 |
| 0.50 | 124.0 | 158.0 | 100.0 | 127.0 | 29.3 |
| 1.0 | 144.0 | 171.0 | 100.0 | 139.0 | 35.6 |
| 2.0 | 102.0 | 80.1 | 84.7 | 89.1 | 11.7 |
| 4.0 | 59.1 | 56.5 | 52.6 | 56.1 | 3.3 |
| 6.0 | 41.2 | 33.7 | 31.6 | 35.5 | 5.1 |
| 8.0 | 45.5 | 18.5 | 25.1 | 29.7 | 14.1 |
| 10 | 23.3 | 13.6 | 16.1 | 17.7 | 5.1 |
| 24 | 6.8 | 6.8 | 6.1 | 6.6 | 0.4 |
| 28 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 36 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 48 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 6.25 |
表15 SD大鼠靜脈給予化合物20後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-36 | 鼠-37 | 鼠-38 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.083 | 7900 | 5400 | 4350 | 5880 | 1820 |
| 0.25 | 2880 | 1570 | 984 | 1810 | 971 |
| 0.5 | 767 | 288 | 260 | 438 | 285 |
| 1 | 130 | 29.0 | 31.8 | 63.6 | 57.5 |
| 2 | 59.1 | 15.7 | 12.9 | 29.2 | 25.9 |
| 4 | 6.49 | ＜5.0 | ＜5.0 | 6.49 | 不適用 |
| 6 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 |
| 8 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 |
| 10 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 |
| 12 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 0.420 |
表16 SD大鼠口服給予化合物20後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-39 | 鼠-40 | 鼠-41 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.083 | 1210 | 545 | 846 | 867 | 333 |
| 0.25 | 9380 | 1300 | 4470 | 5050 | 4071 |
| 0.5 | 8240 | 1330 | 1640 | 3740 | 3903 |
| 1 | 2540 | 798 | 490 | 1280 | 1105 |
| 2 | 1670 | 1020 | 329 | 1010 | 671 |
| 4 | 958 | 274 | 174 | 469 | 427 |
| 6 | 349 | 4.53 | 30.6 | 128 | 192 |
| 8 | 518 | ＜5.0 | 20.6 | 269 | 不適用 |
| 10 | 319 | ＜5.0 | 26.6 | 173 | 不適用 |
| 12 | 93.2 | ＜5.0 | 17.6 | 55.4 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 1.68 |
表17 SD大鼠口服給予化合物21後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-42 | 鼠-43 | 鼠-44 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.083 | 2535.6 | 12956.0 | 5926.3 | 7139.3 | 5315.0 |
| 0.25 | 3899.2 | 16391.4 | 4591.9 | 8294.2 | 7021.0 |
| 0.5 | 5384.1 | 2563.8 | 1877.3 | 3275.1 | 1858.4 |
| 1 | 1692.2 | 705.9 | 669.1 | 1022.4 | 580.4 |
| 2 | 802.8 | 212.4 | 195.3 | 403.5 | 345.9 |
| 4 | 126.8 | 161.7 | 134.9 | 141.1 | 18.3 |
| 6 | 68.7 | 20.4 | 98.5 | 62.6 | 39.4 |
| 8 | 27.6 | 6.0 | 54.3 | 29.3 | 24.2 |
| 10 | 10.2 | 13.6 | 33.1 | 19.0 | 12.4 |
| 24 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 1.61 |
表18 SD大鼠口服給予化合物23後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-45 | 鼠-46 | 鼠-47 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.083 | 7110.5 | 1158.7 | 6724.4 | 4997.9 | 3330.4 |
| 0.25 | 5783.9 | 4415.4 | 5456.1 | 5218.5 | 714.6 |
| 0.5 | 955.4 | 813.9 | 1271.5 | 1013.6 | 234.3 |
| 1 | 385.4 | 297.0 | 238.9 | 307.1 | 73.8 |
| 2 | 187.4 | 216.5 | 195.4 | 199.8 | 15.0 |
| 4 | 98.3 | 106.6 | 91.7 | 98.9 | 7.5 |
| 6 | 21.3 | 61.7 | 38.0 | 40.3 | 20.3 |
| 8 | 19.2 | 68.2 | 21.2 | 36.2 | 27.7 |
| 10 | 23.6 | 59.3 | ＜5.0 | 41.5 | 不適用 |
| 24 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 2.71 |
表19 SD大鼠口服給予化合物24後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-48 | 鼠-49 | 鼠-50 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.083 | 4082.9 | 4560.0 | 3657.7 | 4100.2 | 451.4 |
| 0.25 | 2447.2 | 10339.5 | 4758.0 | 5848.2 | 4057.5 |
| 0.5 | 980.3 | 4086.3 | 1836.4 | 2301.0 | 1604.3 |
| 1 | 241.9 | 1400.9 | 319.6 | 654.1 | 647.9 |
| 2 | 171.3 | 492.2 | 84.4 | 249.3 | 214.8 |
| 4 | 159.7 | 590.5 | 140.3 | 296.9 | 254.5 |
| 6 | 50.2 | 447.3 | 24.4 | 174.0 | 237.0 |
| 8 | 73.8 | 567.4 | 9.3 | 216.8 | 305.3 |
| 10 | 33.8 | 246.6 | 14.1 | 98.2 | 128.9 |
| 24 | 6.6 | 15.9 | ＜5.0 | 11.3 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 3.34 |
表20 SD大鼠口服給予化合物34後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-51 | 鼠-52 | 鼠-53 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.083 | 4300.7 | 4027.6 | 1913.1 | 3413.8 | 1306.8 |
| 0.25 | 4195.6 | 4233.0 | 3797.0 | 4075.2 | 241.6 |
| 0.5 | 710.5 | 2129.3 | 1839.6 | 1559.8 | 749.6 |
| 1 | 402.6 | 835.6 | 205.4 | 481.2 | 322.4 |
| 2 | 281.8 | 481.0 | 114.6 | 292.5 | 183.4 |
| 4 | 98.8 | 323.0 | 79.5 | 167.1 | 135.3 |
| 6 | 64.3 | 93.2 | 97.3 | 84.9 | 18.0 |
| 8 | 5.9 | 232.875* | 151.160 * | 130.0 | 114.9 |
| 10 | ＜5.0 | 66.8 | 40.8 | 53.8 | 18.4 |
| 24 | ＜5.0 | 54.3 | ＜5.0 | 54.3 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 3.01 |
表21 SD大鼠靜脈給予化合物34後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-54 | 鼠-55 | 鼠-56 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.083 | 2718.3 | 2869.1 | 3605.5 | 3064.3 | 474.7 |
| 0.25 | 738.4 | 970.6 | 1771.1 | 1160.0 | 541.8 |
| 0.5 | 177.6 | 255.8 | 460.8 | 298.1 | 146.3 |
| 1 | 29.5 | 36.2 | 91.5 | 52.4 | 34.0 |
| 2 | 17.1 | 11.9 | 67.0 | 32.0 | 30.4 |
| 4 | ＜5.0 | 6.0 | 19.7 | 12.8 | 不適用 |
| 6 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 8 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 10 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 24 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 0.53 |
表22 SD大鼠口服給予化合物47後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-57 | 鼠-58 | 鼠-59 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.083 | 3788.5 | 5768.9 | 9059.3 | 6205.6 | 2662.4 |
| 0.25 | 5610.3 | 4642.5 | 9537.7 | 6596.8 | 2592.4 |
| 0.5 | 2407.9 | 746.1 | 1991.3 | 1715.1 | 864.7 |
| 1 | 747.4 | 240.7 | 572.9 | 520.3 | 257.4 |
| 2 | 129.3 | 52.0 | 431.1 | 204.2 | 200.3 |
| 4 | 91.4 | 40.3 | 209.9 | 113.9 | 87.0 |
| 6 | 9.3 | 12.6 | 35.0 | 18.9 | 14.0 |
| 8 | ＜5.0 | ＜5.0 | 17.3 | 不適用 | 不適用 |
| 10 | ＜5.0 | ＜5.0 | 11.7 | 不適用 | 不適用 |
| 24 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 1.30 |
表23 SD大鼠口服給予化合物49後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-60 | 鼠-61 | 鼠-62 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.083 | 6203.1 | 3006.0 | 4223.5 | 4477.5 | 1613.6 |
| 0.25 | 16626.2 | 5608.9 | 4629.6 | 8954.9 | 6661.6 |
| 0.5 | 7277.6 | 1088.7 | 1643.3 | 3336.5 | 3424.3 |
| 1 | 922.6 | 140.5 | 185.6 | 416.2 | 439.1 |
| 2 | 737.7 | 125.0 | 41.8 | 301.5 | 380.0 |
| 4 | 495.4 | 43.2 | 35.3 | 191.3 | 263.4 |
| 6 | 51.4 | 6.0 | 7.0 | 21.5 | 26.0 |
| 8 | 17.0 | 5.6 | 7.5 | 10.0 | 6.1 |
| 10 | ＜5.0 | ＜5.0 | 5.4 | 5.4 | 不適用 |
| 24 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 1.59 |
表24 SD大鼠口服給予化合物51後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-63 | 鼠-64 | 鼠-65 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.083 | 4278.0 | 2124.1 | 7791.7 | 4731.3 | 2860.8 |
| 0.25 | 7271.9 | 2305.3 | 7541.7 | 5706.3 | 2948.5 |
| 0.5 | 5618.9 | 2736.9 | 4892.2 | 4416.0 | 1498.8 |
| 1 | 3457.1 | 887.0 | 1027.2 | 1790.4 | 1445.0 |
| 2 | 831.0 | 165.9 | 224.0 | 407.0 | 368.4 |
| 4 | 1092.5 | 576.9 | 178.4 | 615.9 | 458.3 |
| 6 | 278.9 | 235.1 | 37.6 | 183.9 | 128.6 |
| 8 | 330.4 | 99.5 | 19.0 | 149.6 | 161.7 |
| 10 | 218.1 | 43.8 | 23.7 | 95.2 | 106.9 |
| 24 | 127.2 | 32.9 | ＜5.0 | 80.1 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 5.59 |
表25 SD大鼠靜脈給予化合物52後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-66 | 鼠-67 | 鼠-68 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0.00 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.08 | 4278.0 | 2124.1 | 7791.7 | 4731.3 | 2860.8 |
| 0.25 | 7271.9 | 2305.3 | 7541.7 | 5706.3 | 2948.5 |
| 0.50 | 5618.9 | 2736.9 | 4892.2 | 4416.0 | 1498.8 |
| 1.0 | 3457.1 | 887.0 | 1027.2 | 1790.4 | 1445.0 |
| 2.0 | 831.0 | 165.9 | 224.0 | 407.0 | 368.4 |
| 4.0 | 1092.5 | 576.9 | 178.4 | 615.9 | 458.3 |
| 6.0 | 278.9 | 235.1 | 37.6 | 183.9 | 128.6 |
| 8.0 | 330.4 | 99.5 | 19.0 | 149.6 | 161.7 |
| 10 | 218.1 | 43.8 | 23.7 | 95.2 | 106.9 |
| 24 | 127.2 | 32.9 | ＜5.0 | 80.1 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 1.45 |
表26 SD大鼠口服給予化合物52後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-69 | 鼠-70 | 鼠-71 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0.00 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.08 | 14.7 | 9.1 | 13.3 | 12.4 | 2.9 |
| 0.25 | 144.0 | 68.5 | 103.0 | 105.0 | 38.0 |
| 0.50 | 78.2 | 81.4 | 144.0 | 101.0 | 37.0 |
| 1.0 | 89.2 | 111.0 | 126.0 | 109.0 | 18.7 |
| 2.0 | 73.4 | 50.8 | 104.0 | 76.1 | 26.7 |
| 4.0 | 54.8 | 65.9 | 128.0 | 82.9 | 39.4 |
| 6.0 | 16.2 | 21.2 | 44.7 | 27.3 | 15.3 |
| 8.0 | ＜5.0 | 11.0 | 18.6 | 14.8 | 不適用 |
| 10 | ＜5.0 | ＜5.0 | 8.1 | 8.1 | 不適用 |
| 24 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 2.17 |
表27 SD大鼠口服給予化合物53後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-72 | 鼠-73 | 鼠-74 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.083 | 94.5 | 93.9 | 94.2 | 94.2 | 0.3 |
| 0.25 | 213.6 | 542.3 | 378.0 | 378.0 | 164.3 |
| 0.5 | 153.2 | 261.0 | 207.1 | 207.1 | 53.9 |
| 1 | 63.0 | 141.6 | 102.3 | 102.3 | 39.3 |
| 2 | 43.1 | 43.2 | 43.1 | 43.1 | 0.0 |
| 4 | 19.6 | 18.6 | 19.1 | 19.1 | 0.5 |
| 6 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 8 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 10 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 24 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 1.13 |
表28 SD大鼠口服給予化合物54後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-75 | 鼠-76 | 鼠-77 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.083 | 94.49 | 93.87 | 94.18 | 94.18 | 0.31 |
| 0.25 | 213.64 | 542.28 | 377.96 | 377.96 | 164.32 |
| 0.5 | 153.20 | 261.02 | 207.11 | 207.11 | 53.91 |
| 1 | 62.99 | 141.59 | 102.29 | 102.29 | 39.30 |
| 2 | 43.08 | 43.18 | 43.13 | 43.13 | 0.05 |
| 4 | 19.63 | 18.63 | 19.13 | 19.13 | 0.50 |
| 6 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 8 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 10 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 24 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 1.63 |
表29 SD大鼠口服給予化合物55後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-78 | 鼠-79 | 鼠-80 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.083 | 375.9 | 466.6 | 413.9 | 418.8 | 45.6 |
| 0.25 | 717.7 | 666.0 | 671.2 | 684.9 | 28.5 |
| 0.5 | 834.8 | 788.5 | 634.7 | 752.7 | 104.8 |
| 1 | 185.3 | 212.3 | 186.2 | 194.6 | 15.3 |
| 2 | 79.1 | 95.0 | 100.1 | 91.4 | 11.0 |
| 4 | 68.2 | 57.2 | 85.9 | 70.4 | 14.5 |
| 6 | 33.9 | 14.2 | 36.6 | 28.2 | 12.2 |
| 8 | 31.3 | ＜5.0 | 26.5 | 28.9 | 3.4 |
| 10 | 15.6 | ＜5.0 | ＜5.0 | 15.6 | 不適用 |
| 24 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 2.28 |
表30 SD大鼠口服給予化合物56後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-81 | 鼠-82 | 鼠-83 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.083 | 526.0 | 300.4 | 413.0 | 413.1 | 112.8 |
| 0.25 | 687.8 | 483.0 | 794.8 | 655.2 | 158.4 |
| 0.5 | 363.6 | 348.3 | 537.7 | 416.5 | 105.2 |
| 1 | 197.7 | 286.7 | 265.5 | 249.9 | 46.5 |
| 2 | 57.3 | 38.1 | 168.7 | 88.0 | 70.5 |
| 4 | 40.6 | 24.6 | 79.9 | 48.4 | 28.5 |
| 6 | ＜5.0 | ＜5.0 | 25.5 | 25.5 | 不適用 |
| 8 | ＜5.0 | ＜5.0 | 14.8 | 14.8 | 不適用 |
| 10 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 24 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 1.22 |
表31 SD大鼠口服給予化合物59後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-84 | 鼠-85 | 鼠-86 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.083 | 70.6 | 28.6 | 21.5 | 40.3 | 26.6 |
| 0.25 | 188.6 | 41.6 | 70.4 | 100.2 | 77.9 |
| 0.5 | 171.5 | 42.7 | 89.1 | 101.1 | 65.3 |
| 1 | 165.9 | 57.2 | 74.3 | 99.1 | 58.4 |
| 2 | 96.8 | 58.0 | 66.6 | 73.8 | 20.4 |
| 4 | 67.8 | 32.4 | 29.8 | 43.3 | 21.2 |
| 6 | 61.0 | 30.4 | 15.0 | 35.5 | 23.4 |
| 8 | 35.4 | 10.8 | ＜5.0 | 23.1 | 不適用 |
| 10 | 36.8 | ＜5.0 | ＜5.0 | 36.8 | 不適用 |
| 24 | 11.7 | ＜5.0 | ＜5.0 | 11.7 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 4.05 |
表32 SD大鼠口服給予化合物60後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-87 | 鼠-88 | 鼠-89 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.083 | 302.6 | 428.1 | 300.2 | 343.6 | 73.2 |
| 0.25 | 507.9 | 267.9 | 411.8 | 395.9 | 120.8 |
| 0.5 | 284.9 | 319.3 | 405.2 | 336.5 | 62.0 |
| 1 | 300.2 | 257.8 | 308.8 | 289.0 | 27.3 |
| 2 | 144.2 | 196.6 | 283.6 | 208.2 | 70.4 |
| 4 | 111.0 | 64.3 | 165.4 | 113.5 | 50.6 |
| 6 | 74.5 | 39.3 | 176.1 | 96.7 | 71.1 |
| 8 | 23.4 | 9.4 | 60.6 | 31.1 | 26.5 |
| 10 | 11.9 | ＜5.0 | 31.9 | 21.9 | 不適用 |
| 24 | 24.357* | ＜5.0 | ＜5.0 | 24.3570* | 不適用 |
| 半衰期(h) | 2.03 |
表33 SD大鼠口服給予化合物61後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-90 | 鼠-91 | 鼠-92 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.083 | 137.4 | 615.4 | 251.5 | 334.7 | 249.7 |
| 0.25 | 1174.5 | 646.5 | 851.8 | 890.9 | 266.1 |
| 0.5 | 969.5 | 745.8 | 107.8 | 607.7 | 447.2 |
| 1 | 139.0 | 90.2 | 191.0 | 140.0 | 50.4 |
| 2 | 184.1 | 85.7 | 117.2 | 129.0 | 50.3 |
| 4 | 84.5 | 15.4 | 63.8 | 54.6 | 35.5 |
| 6 | 6.7 | 12.5 | ＜5.0 | 9.6 | 不適用 |
| 8 | ＜5.0 | 6.6 | ＜5.0 | 6.6 | 不適用 |
| 10 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 24 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 1.55 |
表34 SD大鼠口服給予化合物62後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-93 | 鼠-94 | 鼠-95 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.083 | 19.5 | 22.4 | 85.6 | 42.5 | 37.3 |
| 0.25 | 53.6 | 98.6 | 130.6 | 94.3 | 38.7 |
| 0.5 | 81.2 | 145.3 | 155.3 | 127.3 | 40.2 |
| 1 | 69.5 | 147.6 | 169.2 | 128.8 | 52.4 |
| 2 | 121.6 | 40.9 | 84.6 | 82.4 | 40.4 |
| 4 | 21.9 | 65.3 | 32.5 | 39.9 | 22.6 |
| 6 | 18.5 | 42.5 | 14.9 | 25.3 | 15.1 |
| 8 | 28.9 | 9.8 | ＜5.0 | 19.4 | 不適用 |
| 10 | 17.5 | ＜5.0 | ＜5.0 | 17.5 | 不適用 |
| 24 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 2.80 |
表35 SD大鼠口服給予化合物67後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-96 | 鼠-97 | 鼠-98 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.083 | 21.3 | 6.2 | 19.8 | 15.8 | 8.3 |
| 0.25 | 50.3 | 28.6 | 98.5 | 59.1 | 35.8 |
| 0.5 | 54.7 | 48.4 | 123.0 | 75.4 | 41.4 |
| 1 | 23.2 | 47.5 | 39.4 | 36.7 | 12.3 |
| 2 | 18.1 | 20.1 | 29.5 | 22.6 | 6.1 |
| 4 | 20.1 | 14.4 | 14.2 | 16.2 | 3.4 |
| 6 | 17.6 | 14.2 | 17.8 | 16.5 | 2.0 |
| 8 | 33.1 | 16.0 | 8.6 | 19.2 | 12.5 |
| 10 | 21.3 | 11.8 | 10.5 | 14.5 | 5.9 |
| 24 | 7.4 | 12.3 | 7.2 | 9.0 | 2.9 |
| 半衰期(h) | 15.28 |
表36 SD大鼠口服給予化合物70後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-99 | 鼠-100 | 鼠-101 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0.00 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.25 | 6416 | 8063 | 2228 | 5569 | 3009 |
| 0.50 | 1931 | 4141 | 1735 | 2602 | 1336 |
| 1.0 | 281 | 580 | 463 | 441 | 151 |
| 2.0 | 353 | 200 | 437 | 330 | 120 |
| 4.0 | 206 | 181 | 259 | 215 | 39.6 |
| 6.0 | 74.8 | 95.9 | 155 | 108 | 41.4 |
| 8.0 | 117 | 39.4 | 124.704 | 93.7 | 47.1 |
| 24 | 30.5 | 7.82 | ＜5.0 | 19.2 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 4.51 |
表37 SD大鼠口服給予化合物71後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-102 | 鼠-103 | 鼠-104 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.25 | 4000.6 | 2954.2 | 3790.8 | 3581.9 | 553.6 |
| 0.5 | 2501.6 | 3636.6 | 5144.7 | 3761.0 | 1325.9 |
| 1 | 680.3 | 465.1 | 1041.9 | 729.1 | 291.5 |
| 2 | 415.9 | 809.2 | 321.7 | 515.6 | 258.6 |
| 4 | 207.3 | 239.8 | 516.1 | 321.1 | 169.7 |
| 6 | 149.6 | 123.1 | 197.3 | 156.7 | 37.6 |
| 8 | 30.3 | 21.3 | 68.6 | 40.1 | 25.1 |
| 24 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 1.68 |
表38 SD大鼠口服給予化合物72後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-105 | 鼠-106 | 鼠-107 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.083 | 610.0 | 491.0 | 468.0 | 523.0 | 76.2 |
| 0.25 | 2520.0 | 2810.0 | 2550.0 | 2630.0 | 159.0 |
| 0.5 | 3140.0 | 858.0 | 1110.0 | 1700.0 | 1251.0 |
| 1 | 491.0 | 59.1 | 213.0 | 254.0 | 219.0 |
| 2 | 318.0 | 168.0 | 108.0 | 198.0 | 108.0 |
| 4 | 69.3 | 235.0 | 65.7 | 123.0 | 96.7 |
| 6 | 47.5 | 23.1 | 29.3 | 33.3 | 12.7 |
| 8 | 21.4 | 34.3 | 15.6 | 23.8 | 9.6 |
| 10 | ＜5.0 | 17.7 | ＜5.0 | 17.7 | 不適用 |
| 12 | ＜5.0 | 10.7 | 15.8 | 13.3 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 2.26 |
表39 SD大鼠口服給予化合物78後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-108 | 鼠-109 | 鼠-110 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0.00 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.08 | 2117.0 | 2257.0 | 3268.0 | 2547.0 | 628.0 |
| 0.25 | 4837.0 | 3834.0 | 5693.0 | 4788.0 | 930.0 |
| 0.50 | 3887.0 | 5155.0 | 6359.0 | 5134.0 | 1236.0 |
| 1.0 | 2010.0 | 2139.0 | 3489.0 | 2546.0 | 820.0 |
| 2.0 | 231.0 | 319.0 | 360.0 | 303.0 | 66.0 |
| 4.0 | 217.0 | 110.0 | 309.0 | 212.0 | 99.9 |
| 6.0 | 102.0 | 193.0 | 291.0 | 196.0 | 94.6 |
| 8.0 | 55.1 | 60.7 | 207.0 | 107.0 | 85.9 |
| 10 | 47.8 | 22.4 | 49.9 | 40.0 | 15.3 |
| 24 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 2.47 |
表40 SD大鼠口服給予化合物53後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) | |
| 鼠-111 | 鼠-112 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0.00 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 |
| 0.08 | 94.5 | 93.9 | 94.2 | 不適用 |
| 0.25 | 214 | 542 | 378 | 不適用 |
| 0.50 | 153 | 261 | 207 | 不適用 |
| 1.0 | 63.0 | 142 | 102 | 不適用 |
| 2.0 | 43.1 | 43.2 | 43.1 | 不適用 |
| 4.0 | 19.6 | 18.6 | 19.1 | 不適用 |
| 6.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 8.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 10 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 24 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 1.13 |
| | | | | | |
表41 SD大鼠口服給予化合物54後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-113 | 鼠-114 | 鼠-115 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0.00 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.08 | 442 | 713 | 150 | 435 | 282 |
| 0.25 | 802 | 1073 | 531 | 802 | 271 |
| 0.50 | 513 | 650 | 575 | 579 | 68.8 |
| 1.0 | 136 | 202 | 179 | 172 | 33.3 |
| 2.0 | 73.9 | 70.3 | 70.5 | 71.6 | 2.07 |
| 4.0 | 19.7 | 21.2 | 69.2 | 36.7 | 28.2 |
| 6.0 | 5.74 | 12.0 | ＜5.0 | 8.85 | 4.40 |
| 8.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 10 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 24 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 1.63 |
表42 SD大鼠口服給予化合物55後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-116 | 鼠-117 | 鼠-118 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0.00 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.08 | 376 | 467 | 414 | 419 | 45.6 |
| 0.25 | 718 | 666 | 671 | 685 | 28.4 |
| 0.50 | 835 | 789 | 635 | 753 | 105 |
| 1.0 | 185 | 212 | 186 | 195 | 15.3 |
| 2.0 | 79.1 | 95.0 | 100 | 91.4 | 11.0 |
| 4.0 | 68.2 | 57.2 | 85.9 | 70.4 | 14.5 |
| 6.0 | 33.9 | 14.2 | 36.6 | 28.2 | 12.2 |
| 8.0 | 31.3 | ＜5.0 | 26.5 | 28.9 | 3.41 |
| 10 | 15.6 | ＜5.0 | ＜5.0 | 15.6 | 不適用 |
| 24 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 2.28 |
表43 SD大鼠口服給予化合物56後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-119 | 鼠-120 | 鼠-121 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0.00 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.08 | 526 | 300 | 413 | 413 | 113 |
| 0.25 | 688 | 483 | 795 | 655 | 158 |
| 0.50 | 364 | 348 | 538 | 417 | 105 |
| 1.0 | 198 | 287 | 265 | 250 | 46.5 |
| 2.0 | 57.3 | 38.1 | 169 | 88.0 | 70.5 |
| 4.0 | 40.6 | 24.6 | 79.9 | 48.4 | 28.5 |
| 6.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 25.5 | 25.5 | 不適用 |
| 8.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 14.8 | 14.8 | 不適用 |
| 10 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 24 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半熟期(h) | 1.22 |
表44 SD大鼠口服給予化合物57後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-122 | 鼠-123 | 鼠-124 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0.00 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.08 | 24145 | 44294 | 47003 | 38480 | 12489 |
| 0.25 | 51112 | 57675 | 65809 | 58198 | 7363 |
| 0.50 | 46177 | 46371 | 60050 | 50866 | 7954 |
| 1.0 | 23917 | 27404 | 31396 | 27572 | 3742 |
| 2.0 | 8562 | 16525 | 18167 | 14418 | 5137 |
| 4.0 | 5879 | 11697 | 7964 | 8513 | 2947 |
| 6.0 | 5993 | 8009 | 5214 | 6405 | 1442 |
| 8.0 | 1378 | 4029 | 5056 | 3487 | 1898 |
| 10 | 3295 | 5411 | 3186 | 3964 | 1254 |
| 24 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 18.0 |
表45 SD大鼠口服給予化合物51後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間
(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 鼠-125 | 鼠-126 | 鼠-127 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0.00 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.08 | 4278 | 2124 | 7792 | 4731 | 2861 |
| 0.25 | 7272 | 2305 | 7542 | 5706 | 2948 |
| 0.50 | 5619 | 2737 | 4892 | 4416 | 1499 |
| 1.0 | 3457 | 887 | 1027 | 1790 | 1445 |
| 2.0 | 831 | 166 | 224 | 407 | 368 |
| 4.0 | 1092 | 577 | 178 | 616 | 458 |
| 6.0 | 279 | 235 | 37.6 | 184 | 129 |
| 8.0 | 330 | 99.5 | 19.0 | 150 | 162 |
| 10 | 218 | 43.8 | 23.7 | 95.2 | 107 |
| 24 | 127 | 32.9 | ＜5.0 | 80.1 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 5.59 |
結論：
通過對前藥分子的結構優化，相比硝羥喹啉，前藥分子在大鼠上，吸收或半衰期都有顯著提高。從而對藥物分子在降低服用劑量或給藥次數上都有很好的依從性提高。
測試例4：本發明化合物的犬藥物動力學測定
硝羥喹啉主要經肝二相代謝，代謝速率快，因此在體內半衰期短。本發明對其結構進行了改造，通過化學合成的方法製備了13種式(I)化合物。本試驗研究了犬分別單次靜脈或口服給予硝羥喹啉及式(I)化合物後，犬血漿中化合物硝羥喹啉的濃度變化，以此評價硝羥喹啉及式(I)化合物在體內的藥物動力學行為。
1. 實驗儀器
串聯四極杆質譜儀(API5500，美國應用生物系統公司)，液相色譜(1200，安捷倫)，自動進樣器(CTC A不適用lytics HTC PAL)，美國應用生物系統公司A不適用lyst v1.6.2。
2. 藥物動力學實驗
雄性比格犬(北京瑪斯生物技術有限公司，實驗動物生產許可證號：SCXK(京)2016-0001，實驗動物質量合格證號：11400600001728)，每組3只，體重10-13kg，20-22月齡，給藥前一晚禁食，自由進水，給藥4小時後進食。將待測化合物置於EP管中，加入DMSO、solutol和滅菌注射用水(三者體積比為1：2：17，v:v:v)，超聲20分鐘使其充分溶解(化合物的配製濃度為：0.005mmol/mL)。靜脈給藥劑量為0.01mmol/kg，口服給藥劑量為0.1mmol/kg。分別於給藥前(0小時)和給藥後0.0833、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8、10、12小時(取樣點根據情況有所調整)於頸靜脈採集全血0.3ml，置於含有EDTA-K2(Aldrich試劑公司)抗凝的離心管中，採集後放置於碎冰中。0.5小時內在1530g條件下離心10分鐘，分離全部乾淨血漿，置於另一乾淨離心管內，放置於-20℃冰箱中待測。
3. 樣品濃度測定
配置一系列標準曲線的溶液。取10μL標準曲線溶液和樣品分別加1000μL內標工作液(含5ng/mL的維拉帕米(Aldrich試劑公司)，50ng/mL的格列本脲(Aldrich試劑公司)和50ng/mL的雙氯芬酸(Aldrich試劑公司)的乙腈溶液)，渦旋5分鐘。4℃，3700轉/分鐘條件下離心10分鐘，取上清液60μL到進樣管中與120μL水混勻，進樣10μL到液質聯用系統進行測定。採用WinNonlin V6.2非房室模型計算藥物動力學參數。
測定結果見下表46至52。
表46比格犬靜脈注射給予硝羥喹啉後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 犬-01 | 犬-02 | 犬-03 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.083 | 8360 | 11500 | 10400 | 10100 | 1590 |
| 0.25 | 4420 | 5140 | 3320 | 4290 | 917 |
| 0.5 | 1220 | 1250 | 670 | 1050 | 327 |
| 0.75 | 406 | 393 | 299 | 366 | 58.4 |
| 1 | 187 | 164 | 178 | 176 | 11.6 |
| 2 | 37.1 | 34.8 | 20.1 | 30.7 | 9.22 |
| 4 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 |
| 6 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 |
| 8 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 |
| 10 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 |
| 12 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 0.36 |
| AUC0-inf
(ng*hmL-1
) | 3300 |
表47比格犬口服給予硝羥喹啉後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 犬-04 | 犬-05 | 犬-06 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.083 | 4710 | 4930 | 914 | 3520 | 2258 |
| 0.25 | 6590 | 5960 | 4320 | 5620 | 1172 |
| 0.5 | 3990 | 3260 | 3300 | 3520 | 410 |
| 0.75 | 1860 | 2370 | 2250 | 2160 | 267 |
| 1 | 1030 | 1490 | 1360 | 1290 | 237 |
| 2 | 120 | 257 | 457 | 278 | 169 |
| 4 | 72.3 | 49.4 | 71.6 | 64.4 | 13.0 |
| 6 | 58.9 | 54.6 | 42.1 | 51.9 | 8.73 |
| 8 | 45.2 | 34.9 | 30.9 | 37.0 | 7.38 |
| 10 | 29.2 | 32.2 | ＜5.0 | 30.7 | 不適用 |
| 12 | ＜5.0 | 22.3 | 35.6 | 29.0 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 3.62 |
| AUC0-inf
(ng*hmL-1
) | 4780 |
表48比格犬口服給予化合物5後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 犬-07 | 犬-08 | 犬-09 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.083 | 106.3 | 972.3 | 358.3 | 479.0 | 445.4 |
| 0.25 | 935.2 | 2551.5 | 2580.1 | 2022.2 | 941.6 |
| 0.5 | 518.7 | 794.9 | 1184.1 | 832.6 | 334.3 |
| 1 | 292.7 | 369.4 | 538.3 | 400.1 | 125.7 |
| 2 | 307.5 | 132.6 | 191.0 | 210.4 | 89.0 |
| 4 | 146.5 | 28.0 | 68.8 | 81.1 | 60.2 |
| 6 | 79.6 | 27.8 | 20.9 | 42.8 | 32.1 |
| 8 | 44.1 | 11.5 | 9.1 | 21.6 | 19.6 |
| 10 | 33.7 | 5.2 | ＜5.0 | 19.5 | 不適用 |
| 24 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 1.80 |
| AUC0-inf
(ng*hmL-1
) | 1760 |
表49比格犬靜脈注射給予化合物20後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 犬-10 | 犬-11 | 犬-12 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.083 | 6280 | 4660 | 5630 | 5520 | 815 |
| 0.25 | 2170 | 1130 | 1620 | 1640 | 520 |
| 0.5 | 593 | 232 | 391 | 405 | 181 |
| 0.75 | 185 | 75.6 | 151 | 137 | 56.0 |
| 1 | 88.2 | 37.5 | 76.7 | 67.5 | 26.6 |
| 2 | 16.9 | 16.7 | 22.5 | 18.7 | 3.29 |
| 4 | 6.30 | 5.21 | 12.5 | 8.00 | 3.93 |
| 6 | 7.52 | 3.93 | 12.2 | 7.88 | 4.15 |
| 8 | 3.59 | ＜5.0 | 7.71 | 5.65 | 不適用 |
| 10 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 |
| 12 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 2.42 |
| AUC0-inf
(ng*hmL-1
) | 1290 |
表50比格犬口服給予化合物20後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 犬-13 | 犬-14 | 犬-15 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.083 | 13000 | 2940 | 13000 | 9650 | 5808 |
| 0.25 | 10000 | 6580 | 8580 | 8390 | 1718 |
| 0.5 | 3500 | 4220 | 8900 | 5540 | 2932 |
| 0.75 | 1430 | 2190 | 7610 | 3740 | 3370 |
| 1 | 795 | 895 | 4770 | 2150 | 2267 |
| 2 | 123 | 76.5 | 224 | 141 | 75.4 |
| 4 | 33.9 | 26.3 | 179 | 79.7 | 86.1 |
| 6 | 31.1 | 30.4 | 100 | 53.8 | 40.0 |
| 8 | 20.1 | 22.6 | 67.4 | 36.7 | 26.6 |
| 10 | 18.4 | 34.8 | 23.7 | 25.6 | 8.37 |
| 12 | 9.60 | 27.1 | 11.8 | 16.2 | 9.53 |
| 半衰期(h) | 3.07 |
| AUC0-inf
(ng*hmL-1
) | 8750 |
表51比格犬靜脈注射給予化合物51後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 犬-16 | 犬-17 | 犬-18 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.083 | 3708.1 | 3193.7 | 3092.4 | 3331.4 | 330.2 |
| 0.25 | 1198.2 | 1392.8 | 1006.1 | 1199.0 | 193.4 |
| 0.5 | 453.7 | 363.2 | 230.1 | 349.0 | 112.5 |
| 1 | 135.5 | 97.6 | 60.4 | 97.8 | 37.5 |
| 2 | 31.8 | 17.9 | 8.1 | 19.3 | 11.9 |
| 4 | 19.9 | 6.4 | ＜5.0 | 13.1 | 不適用 |
| 6 | 6.6 | ＜5.0 | ＜5.0 | 6.6 | 不適用 |
| 8 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 10 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 24 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 0.73 |
| AUC0-inf
(ng*hmL-1
) | 1153 |
表52比格犬口服給予化合物51後硝羥喹啉的血漿濃度
| 時間(小時) | 硝羥喹啉血漿濃度(ng/mL) |
| 犬-19 | 犬-20 | 犬-21 | 平均值 | 標准偏差 |
| 0 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 0.083 | 53.2 | 16.0 | 111.4 | 60.2 | 48.1 |
| 0.25 | 1368.8 | 1493.5 | 2022.5 | 1628.3 | 347.1 |
| 0.5 | 2929.8 | 2267.6 | 2266.8 | 2488.0 | 382.6 |
| 1 | 1263.6 | 836.0 | 567.3 | 889.0 | 351.2 |
| 2 | 238.4 | 174.2 | 64.0 | 158.9 | 88.2 |
| 4 | 30.0 | 35.7 | 18.2 | 28.0 | 8.9 |
| 6 | 13.4 | 29.5 | 20.6 | 21.2 | 8.0 |
| 8 | 15.6 | 53.6 | 39.5 | 36.2 | 19.2 |
| 10 | 10.6 | 34.3 | 30.5 | 25.1 | 12.7 |
| 24 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 | 不適用 | 不適用 |
| 半衰期(h) | 2.32 |
| AUC0-inf
(ng*hmL-1
) | 2474 |
結論：
通過數據可以看到，相比硝羥喹啉，前藥分子化合物5、20、51在比格犬上有著很好的吸收，預示著通過前藥分子可以有效的降低藥物分子的給藥劑量。
(I)
或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，
其中：
表示單鍵或雙鍵；
R1
選自氫、C1-6
烷基、S或O；
X選自O、N、S、-(CH2
)n
-、芳基、或雜環基；
其中：
當X選自N時，R0
和R2
各自獨立地選自氫、C1-6
烷基、芳基、或雜環基；
當X選自芳基或雜環基時；R0
和R2
各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
當X選自O、S或-(CH2
)n
-時，R2
不存在；R0
選自C1-6
烷基、環烷基、雜環基、-COR11
、-C(O)OR12
、
或
，所述C1-6
烷基、環烷基、雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
其中：
當R0
選自
時，E選自O或NR14
；R10
、R13
、R14
各自獨立地選自氫、C1-6
烷基、或芳基，所述C1-6
烷基或芳基任選進一步被選自鹵素、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR12
、-COR11
、-C(O)OR12
、
-OC(O)R11
、-OC(O)OR12
的一個或多個基團取代；當R0
選自
時，Y選自O、N或S，R3
選自
、
、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，所述環烷基、雜環基、芳基、雜芳基任選被進一步被選自鹵素、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、
-OC(O)R11
的一個或多個基團取代；Z選自C、N或O；
其中：
當Z選自C時，R4
、R5
和R6
各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR12
、-SR12
、-C(O)R11
、-C(O)OR12
、
-C(O)-(CH)m
-C(O)R11
、-OC(O)R11
、-NRa
Rb
、-N(Rc
)C(O)Rd
、
-C(O)N(Ra
)(Rb
)、-N(Rc
)S(O)p
Rd
、-S(O)p
N(Ra
)(Rb
)、
-O(CH2
)m
O(CH2
)q
R12
、-N(Rc
)C(O)-(CH)m
-N(Rc
)C(O)Rd
，其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、OR12
、SR12
、NRa
Rb
、-COR11
、-C(O)OR12
、-OC(O)R11
、-N(Rc
)C(O)Rd
、
-O(CH2
)m
O(CH2
)q
R12
、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基的一個或多個基團取代，所述芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基的一個或多個基團取代；或者
R4
、R5
和R6
其中之一為氫，其餘兩者與Z一起形成環烷基或雜環基，所述環烷基或雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、-C(O)R11
、-C(O)OR12
、
-OC(O)R11
、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
當Z選自N時，R6
不存在，R4
和R5
各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR12
、-SR12
、-C(O)R11
、
-C(O)OR12
、-OC(O)R11
、-NRa
Rb
、-N(Rc
)C(O)Rd
、-C(O)N(Ra
)(Rb
)、
-N(Rc
)S(O)p
Rd
、-S(O)p
N(Ra
)(Rb
)、-O(CH2
)m
O(CH2
)q
R12
、-N(Rc
)C(O)-(CH)m
-N(Rc
)C(O)Rd
，其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、OR12
、SR12
、NRa
Rb
、-C(O)R11
、-C(O)OR12
、
-OC(O)R11
、-(CH)m
-OC(O)R11
、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基的一個或多個基團取代，或者
R4
、R5
和Z一起形成環烷基或雜環基，所述環烷基或雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、-C(O)R11
、-C(O)OR12
、-OC(O)R11
、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
當Z表示O時，R5
和R6
不存在，R4
選自C1-6
烷基、芳基或雜環基，其中所述C1-6
烷基、芳基或雜環基任選進一步被一個或多個-OH取代；
或者
當X選自O、N、S、或-(CH2
)n
-時，R2
不存在，R1
、X和R0
一起形成環烷基或雜環基，所述環烷基或雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
R11
和R12
各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、-NRa
Rb
、-ORd
、-N(Rc
)C(O)Rd
、-C(O)N(Ra
)(Rb
)、
-N(Rc
)S(O)p
Rd
、-S(O)p
N(Ra
)(Rb
)、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
Ra
和Rb
各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述胺基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
或者Ra
和Rb
與他們連接的原子一起形成雜環基，所述雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、氧代基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
Rc
和Rd
各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述胺基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
n選自1至8的整數；
m選自0至6的整數；
p選自0、1或2；
q選自0至6的整數。
在一個優選的實施方案中，根據本發明所述的式(I)所示的化合物，其為下式(II)所示的化合物，
(II)
其中，
R1
選自氫或C1-6
烷基；
R4
、R5
和R6
各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR12
、-SR12
、-C(O)R11
、-C(O)OR12
、-C(O)-(CH)m
-C(O)R11
、-OC(O)R11
、-NRa
Rb
、-N(Rc
)C(O)Rd
、-C(O)N (Ra
)(Rb
)、
-N(Rc
)S(O)p
Rd
、-S(O)p
N(Ra
)(Rb
)、-O(CH2
)m
O(CH2
)q
R12
、-N(Rc
)C(O)-(CH)m
-N(Rc
)C(O)Rd
，其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、OR12
、SR12
、NRa
Rb
、-COR11
、-C(O)OR12
、
-OC(O)R11
、-N(Rc
)C(O)Rd
、-O(CH2
)m
O(CH2
)q
R12
、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基的一個或多個基團取代，所述芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基的一個或多個基團取代；或者
R4
、R5
和R6
其中之一為氫，其餘兩者與Z一起形成環烷基或雜環基，所述環烷基或雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、-C(O)R11
、-C(O)OR12
、
-OC(O)R11
、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
R11
和R12
各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、-NRa
Rb
、-ORd
、-N(Rc
)C(O)Rd
、-C(O)N(Ra
)(Rb
)、
-N(Rc
)S(O)p
Rd
、-S(O)p
N(Ra
)(Rb
)、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
Ra
和Rb
各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述胺基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
或者Ra
和Rb
與他們連接的原子一起形成雜環基，所述雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、氧代基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
Rc
和Rd
各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述胺基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
m選自0至6的整數；
p選自0、1或2；
q選自0至6的整數。
在本發明進一步優選的實施方案中，根據本發明所述的式(II)所示的化合物，
其中，
R4
、R5
和R6
各自獨立地選自氫、烷基、芳基、雜芳基、-OR12
、
-SR12
、-C(O)R11
、-C(O)OR12
、-C(O)-(CH)m
-C(O)R11
、-OC(O)R11
、
-(CH)m
-N(Rc
)C(O)R11
、-NRa
Rb
、-N(Rc
)C(O)Rd
、-C(O)N(Ra
)(Rb
)、
-N(Rc
)S(O)p
Rd
、-S(O)p
N(Ra
)(Rb
)、-O(CH2
)m
O(CH2
)q
R12
、-N(Rc
)C(O)-(CH)m
-N(Rc
)C(O)Rd
，其中所述烷基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、羥基、烷基、OR12
、SR12
、NRa
Rb
、-COR11
、-C(O)OR12
、
}-O(O)CR11
、-N(Rc
)C(O)Rd
、-O(CH2
)m
O(CH2
)q
R12
、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基的一個或多個基團取代，所述芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基任選進一步被選自鹵素、羥基、巰基、烷基、烷氧基的一個或多個基團取代；
R11
和R12
各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、羥基、烷基、烷氧基、
-NRa
Rb
、-ORd
、-N(Rc
)C(O)Rd
、-C(O)N(Ra
)(Rb
)、-N(Rc
)S(O)p
Rd
、
-S(O)p
N(Ra
)(Rb
)、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
Ra
和Rb
各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述胺基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
或者Ra
和Rb
與他們連接的原子一起形成雜環基，所述雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、氧代基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
Rc
和Rd
各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述胺基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
m選自0至6的整數；
p選自0、1或2；
q選自0至6的整數。
在本發明進一步優選的實施方案中，根據本發明所述的式(II)所示的化合物，
其中，
R4
、R5
和R6
各自獨立地選自氫、烷基、芳基、雜芳基、-OR12
、
-SR12
、-C(O)R11
、-C(O)OR12
、-C(O)-(CH)m
-C(O)R11
、-OC(O)R11
、
-(CH)m
-N(Rc
)C(O)R11
，其中所述烷基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、羥基、烷基、OR12
、SR12
、NRa
Rb
、-COR11
、-C(O)OR12
、
-O(O)CR11
、-N(Rc
)C(O)Rd
、-O(CH2
)m
O(CH2
)q
R12
、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代，所述芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基任選進一步被選自鹵素、羥基的一個或多個基團取代；
R11
和R12
各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、羥基、烷基、-ORd
、
-N(Rc
)C(O)Rd
、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
Ra
和Rb
各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述胺基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
或者Ra
和Rb
與他們連接的原子一起形成雜環基，所述雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、氧代基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
Rc
和Rd
各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述胺基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
m選自0至6的整數；
q選自0至6的整數。
在本發明進一步優選的實施方案中，根據本發明所述的式(II)所示的化合物，
其中，
R4
、R5
和R6
其中之一為氫，其餘兩者與所連接的碳原子一起形成環烷基或雜環基，所述環烷基或雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、-C(O)R11
、
-C(O)OR12
、-OC(O)R11
、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
R11
和R12
各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、-NRa
Rb
、-ORd
、-N(Rc
)C(O)Rd
、-C(O)N(Ra
)(Rb
)、
-N(Rc
)S(O)p
Rd
、-S(O)p
N(Ra
)(Rb
)、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、羥基芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
Ra
和Rb
各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述胺基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
或者Ra
和Rb
與他們連接的原子一起形成雜環基，所述雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、氧代基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
Rc
和Rd
各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述胺基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
p選自0、1或2。
在本發明進一步優選的實施方案中，根據本發明所述的式(II)所示的化合物，
其中，
R4
、R5
和R6
其中之一為氫，其餘兩者與所連接的碳原子一起形成環烷基或雜環基，所述環烷基或雜環基任選進一步被選自-C(O)R11
、
-C(O)OR12
的一個或多個基團取代；
R11
和R12
各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、羥基、烷基、-ORd
、-N(Rc
)C(O)Rd
、芳基、羥基芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
Rc
和Rd
各自獨立地選自氫、烷基、烷氧基、芳基、雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代。
在本發明另一個優選的實施方案中，根據本發明所述的式(I)所示的化合物，其為下式(III)所示的化合物，
(III)
其中，
R1
選自氫或C1-6
烷基；
R4
和R5
各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR12
、-SR12
、-C(O)R11
、-C(O)OR12
、-OC(O)R11
、-NRa
Rb
、
-N(Rc
)C(O)Rd
、-C(O)N (Ra
)(Rb
)、-N(Rc
)S(O)p
Rd
、-S(O)p
N(Ra
)(Rb
)、
-O(CH2
)m
O(CH2
)q
R12
、-N(Rc
)C(O)-(CH)m
-N(Rc
)C(O)Rd
，其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、OR12
、SR12
、NRa
Rb
、-C(O)R11
、-C(O)OR12
、-O(O)CR11
、-(CH)m
-OC(O)R11
、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基的一個或多個基團取代，或者
R4
、R5
和N原子一起形成雜環基，所述雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、
-C(O)R11
、-C(O)OR12
、-O(O)CR11
、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
R11
和R12
各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、-NRa
Rb
、-ORd
、-N(Rc
)C(O)Rd
、-C(O)N(Ra
)(Rb
)、
-N(Rc
)S(O)p
Rd
、-S(O)p
N(Ra
)(Rb
)、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
Ra
和Rb
各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述胺基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
或者Ra
和Rb
與他們連接的原子一起形成雜環基，所述雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、氧代基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
Rc
和Rd
各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述胺基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
m選自0至6的整數；
p選自0、1或2；
q選自0至6的整數。
在本發明進一步優選的實施方案中，根據本發明所述的式(III)所示的化合物，
其中，
R4
和R5
各自獨立地選自氫、烷基、芳基、雜芳基，其中所述烷基、芳基、或雜芳基任選進一步被選自鹵素、羥基、巰基、烷基、-C(O)R11
、-C(O)OR12
、-O(O)CR11
、-(CH)m
-OC(O)R11
、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
R11
和R12
各自獨立地選自氫、烷基，其中所述烷基任選進一步被選自鹵素、-ORd
、-N(Rc
)C(O)Rd
的一個或多個基團取代；
Rc
和Rd
各自獨立地選自氫、烷基、芳基、雜芳基，其中所述烷基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
m選自0至6的整數；
p選自0、1或2。
在本發明另一個優選的實施方案中，根據本發明所述的式(I)所示的化合物，其為下式(IV)所示的化合物，
(IV)
其中，
R1
選自氫或C1-6
烷基；
A選自C、O或N；
R7
和R8
各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基；
R9
選自氫、鹵素、胺基、羥基、巰基、烷基、烷氧基、-C(O)R11
、
-C(O)OR12
、-OC(O)R11
、環烷基、雜環基；
R11
和R12
各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、-NRa
Rb
、-ORd
、-N(Rc
)C(O)Rd
、-C(O)N(Ra
)(Rb
)、
-N(Rc
)S(O)p
Rd
、-S(O)p
N(Ra
)(Rb
)、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
Ra
和Rb
各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述胺基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
或者Ra
和Rb
與他們連接的原子一起形成雜環基，所述雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、氧代基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
Rc
和Rd
各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述胺基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
p選自0、1或2。
在本發明另一個優選的實施方案中，根據本發明所述的式(I)所示的化合物，其為下式(V)所示的化合物，
(V)
其中，
E選自O或NR14
；
R10
、R13
、R14
各自獨立地選自氫、C1-6
烷基、或芳基，所述C1-6
烷基或芳基任選進一步被選自鹵素、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR12
、
-COR11
、-C(O)OR12
、-OC(O)R11
、-OC(O)OR12
的一個或多個取代基取代；
R11
和R12
各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、-NRa
Rb
、-ORd
、-N(Rc
)C(O)Rd
、-C(O)N(Ra
)(Rb
)、
-N(Rc
)S(O)p
Rd
、-S(O)p
N(Ra
)(Rb
)、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
Ra
和Rb
各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述胺基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
或者Ra
和Rb
與他們連接的原子一起形成雜環基，所述雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、氧代基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
Rc
和Rd
各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述胺基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
p選自0、1或2。
在本發明進一步優選的實施方案中，根據本發明所述的式(V)所示的化合物，
其中，
R10
、R13
、R14
各自獨立地選自氫或C1-6
烷基，所述C1-6
烷基任選進一步被選自鹵素、羥基、巰基、烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、-OR12
、
-COR11
、-C(O)OR12
、-OC(O)OR11
的一個或多個取代基取代；
R11
和R12
各自獨立地選自烷基、芳基、雜芳基，其中所述烷基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代。
本發明典型的化合物包括但不限於以下化合物：
將化合物IIc與硝羥喹啉在溶劑中，在鹼的存在下發生親核反應，得到通式(II)所示的化合物；
其中所述鹼優選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶；所述溶劑優選自二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、叔丁醇甲醚；
R1
、R4
、R5
和R6
如通式(II)中所定義。
本發明進一步涉及一種用於製備根據本發明所述的式(III)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽的方法，其包含以下步驟：
將化合物IIIc與硝羥喹啉在溶劑中，在鹼的存在下發生親核反應，得到通式(III)所示的化合物；
其中所述鹼優選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶；所述溶劑優選自二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、叔丁醇甲醚；
R4
和R5
如通式(III)中所定義。
本發明進一步涉及一種用於製備式(II’)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽的方法：
(II’)
(II’)其包括以下步驟：
將化合物II’b與化合物II’c在鹼的存在下在溶劑中發生親核反應，得到式(II’)的化合物；
其中所述鹼優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶；所述溶劑優選二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃和叔丁醇甲醚；
R4
、R5
和R6
如通式(II)中所定義。
本發明進一步涉及一種用於製備式(V’)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽的方法：
(V’)
其包括以下步驟：
將化合物V’d與化合物II’b在鹼的存在下在溶劑中發生親核反應，得到式(V’)所示的化合物；
其中所述鹼優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶，所述溶劑優選二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、叔丁醇甲醚；
R10
和R13
如通式(V)中所定義。
本發明進一步涉及一種用於製備式(V’’)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽的方法：
(V’’)
其包括以下步驟：
化合物V’’a與硝羥喹啉在鹼的存在下在溶劑中發生親核反應，得到式(V’’)所示的化合物；
其中所述鹼優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶，所述溶劑優選二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、叔丁醇甲醚；
R10
和R13
如通式(V)中所定義。
本發明進一步涉及一種藥物組合物，其含有根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽作為活性成分，以及藥學上可接受的載體。
本發明進一步涉及根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，或者含有其的藥物組合物，在製備用於抗感染和抗腫瘤的藥物中的用途，所述腫瘤可以為膀胱癌、前列腺癌或腎癌。
本發明通式(I)所示的化合物在藥學上可接受的鹽，可以為酸加成鹽或鹼加成鹽。酸可以為無機酸，包括但不限於：鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸；或可以為有機酸，包括但不限於：檸檬酸、馬來酸、草酸、甲酸、乙酸、丙酸、戊酸、乙醇酸、苯甲酸、富馬酸、三氟乙酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、麩胺酸、天門冬胺酸、水楊酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸、對苯磺酸。鹼可以為無機鹼，包括但不限於：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣；或可以為有機鹼，包括但不限於：氫氧化銨、三乙胺、N,N-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、氨、二乙醇胺和其他羥基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普魯卡因、N-苄基苯乙胺、精胺酸或離胺酸；或可以為鹼金屬鹽，包括但不限於：鋰、鉀和鈉鹽；或可以為鹼土金屬鹽，包括但不限於：鋇、鈣和鎂鹽；或可以為過渡金屬鹽，包括但不限於鋅鹽；或其他金屬鹽，包括但不限於：磷酸氫鈉和磷酸氫二鈉。
本發明另一方面將通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽製備成臨床上可使用的藥用組合物。根據臨床適應症，給藥途徑與方式，其藥用製劑包括但不限於口服製劑如片劑、凝膠劑、軟/硬膠囊、乳劑、分散性粉劑、顆粒劑、水/油懸乳劑；注射劑包括靜脈注射劑、肌肉注射劑、腹腔注射劑、直腸給藥栓劑、顱內注射劑，這些劑型可為水溶液也可為油類溶液；局部製劑包括霜劑、軟膏劑、凝膠劑、水/油溶液以及包合物製劑；吸入劑型包括細粉、液體氣溶膠以及適合於體內植入的各種劑型。
含活性成分的藥物組合物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉或藻酸；粘合劑，例如澱粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。這些片劑可以不包衣或可通過掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物質，例如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素，或延長時間物質例如乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊，或其中活性成分與水溶性載體例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水混懸液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，可以是天然產生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷脫水山梨醇單油酸酯。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混懸液可通過使活性成分懸浮於植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油例如液體石蠟中配製而成。油混懸液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可通過加入抗氧化劑例如丁羥茴醚或α-生育酚保存這些組合物。
通過加入水，適用於製備水混懸液的可分散粉末和顆粒可以提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑如上所述。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組合物。
本發明的藥物組合物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液體石蠟或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，例如大豆卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如山梨坦單油酸酯，和所述偏酯和環氧乙烷的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯。乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配製的糖漿和酏劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本發明的藥物組合物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒和溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。例如將活性成分溶於大豆油和卵磷脂的混合物中。然後將油溶液加入水和甘油的混合物中處理形成微乳。可通過局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發明化合物恒定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。
本發明的藥物組合物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液，例如在1,3-丁二醇中製備的溶液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用包括合成甘油單或二酯在內的任何調和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可通過將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些藥物組合物。此類物質包括可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、本發明化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
本發明可以含有通式(I)所示的化合物，及其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物作為活性成分，與藥學上可接受的載體或賦型劑混合製備成組合物，並製備成臨床上可接受的劑型。本發明的衍生物可以與其他活性成分組合使用，只要它們不產生其他不利的作用，例如過敏反應等。本發明化合物可作為唯一的活性成分，也可以與其它治療與其它藥物聯合使用。聯合治療通過將各個治療組分同時、分開或相繼給藥來實現。
。
術語“橋環烷基”指 5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14員，更優選為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，優選為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
所述環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或甲酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m
(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。優選包含3至12個環原子，其中1～4個是雜原子；最優選包含4至10個環原子，其中1～3個是雜原子；最優選包含5至7個環原子，其中1～2或1～3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高呱嗪基、吡喃基等，優選1、2、5-噁二唑基、吡喃基或嗎啉基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m
(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14員，更優選為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，優選為單螺雜環基和雙螺雜環基。更優選為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
。
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m
(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。優選為6至14員，更優選為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，優選為雙環或三環，更優選為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
和
。
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m
(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。優選為6至14員，更優選為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，優選為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
。
所述雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
和
等。
雜環基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或甲酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，優選為6至10員，例如苯基和萘基。更優選苯基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
和
。
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或甲酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基優選為5至10員，含1至3個雜原子；更優選為5員或6員，含1至2個雜原子；優選例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，優選為咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有選吡唑基或噻唑基。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
和
。
雜芳基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或甲酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或甲酸酯基。
術語“鹵代烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵代烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2
。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2
。
術語“氧代基”指=O。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“巰基”指-SH。
術語“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O (環烷基)，其中烷基和環烷基如上所定義。
術語“醯基”指含有-C(O)R基團的化合物，其中R為烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，優選為最多5個，更優選為1～3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有遊離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的目的，本發明採用如下合成方案製備本發明的通式(I)化合物。
當式(I)所示的化合物為式(II)所示的化合物時，通過以下方案1合成式(II)所示的化合物：
方案1
步驟1：醯氯化合物IIa與醛類化合物IIb在鹼和氯化鋅的存在下在溶劑中發生插入反應，得到化合物IIc；其中所述鹼優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶等無機或者有機鹼，所述溶劑優選二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、叔丁醇甲醚等。
步驟2：化合物IIc與硝羥喹啉在鹼的存在下在溶劑中發生親核反應，得到式(II)的化合物；其中所述鹼優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶等無機或者有機鹼，所述溶劑優選二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、叔丁醇甲醚等。
當式(II)所示的化合物中的R1
為氫時，還可以通過以下方案2合成式(II’)所示的化合物：
方案2
步驟1：磺醯氯化合物II’a與硝羥喹啉在鹼的存在下在溶劑中發生親核反應，得到化合物II’b；其中所述鹼優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶等無機或者有機鹼，所述溶劑優選二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、叔丁醇甲醚等。
步驟2：化合物II’b與化合物II’c在鹼的存在下在溶劑中發生親核反應，得到式(II’)的化合物；其中所述鹼優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶等無機或者有機鹼，所述溶劑優選二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、叔丁醇甲醚等。
當式(I)所示的化合物為式(III)所示的化合物時，通過以下方案3合成式(III)所示的化合物：
方案3
步驟1：胺基化合物IIIa與氯甲氧基醯氯化合物IIIb在鹼的存在下在溶劑中發生醯胺縮合反應，得到化合物IIIc；其中所述鹼優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶等無機或者有機鹼，所述溶劑優選二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、叔丁醇甲醚等。
步驟2：化合物IIIc與硝羥喹啉在鹼的存在下在溶劑中發生親核反應，得到式(III)的化合物；其中所述鹼優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、酸氫鈉、三乙胺、吡啶等無機或者有機鹼，所述溶劑優選二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、叔丁醇甲醚等。
當式(I)所示的化合物為式(V’)和式(V’’)所示的化合物時，通過以下方案4和方案5合成式(V’)和式(V’’)所示的化合物：
方案4
步驟1：胺基化合物V’a與苯氧基磷醯氯化合物V’b和羥基化合物V’c在鹼的存在下在溶劑中發生縮合反應，得到化合物V’d；其中所述鹼優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶等無機或者有機鹼，所述溶劑優選二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、叔丁醇甲醚等。
步驟2：化合物V’d與化合物II’b在鹼的存在下在溶劑中發生親核反應，得到式(V’)所示的化合物；其中所述鹼優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶等無機或者有機鹼，所述溶劑優選二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、叔丁醇甲醚等。
方案5
化合物V’’a與硝羥喹啉在鹼的存在下在溶劑中發生親核反應，得到式(V’’)所示的化合物；其中所述鹼優選其中所述鹼優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶等無機或者有機鹼，所述溶劑優選二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、叔丁醇甲醚等。
R1
、R4
、R5
、R6
、R10
和R13
如通式(I)中所定義。具體實施方式
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制本發明的範圍。
化合物的結構通過核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6
(ppm)的單位給出。NMR的測定是用(Bruker AVANCE-400)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6
)、氘代氯仿(CDCl3
)、氘代甲醇(CD3
OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用液相色譜質譜聯用儀(Thermo，Ultimate3000/MSQ)。
HPLC的測定使用高壓液相色譜儀(安捷倫1260 Infinity，Gemini C18 250×4.6mm，5u色譜柱)。
薄層色譜法(TLC)採用煙臺黃海矽膠板HSGF245，薄層層析分析產品採用的規格是0.15 mm～0.2 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.9 mm～1.0 mm。
管柱層析色譜法一般採用煙臺黃海200～300目矽膠為載體。
本發明的已知起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或購買自上海達瑞精細化學品有限公司、上海泰坦科技股份有限公司、上海潤捷化學試劑有限公司、TCI、Aldrich Chemical Company。實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃～30℃。
實施例1：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基乙酸酯(1
)的合成
步驟1：5-硝基-8-氯甲基氧基喹啉(1a)的製備
於室溫，將碳酸氫鈉水溶液(60 mL, 3.5 mol/L)、四丁基硫酸氫銨(TBAHS)(1.78 g, 5.24 mmol)加入到硝羥喹啉(10.00 g, 52.59 mmol)的二氯甲烷(DCM)(100 mL)溶液中，攪拌20分鐘。向反應體系中滴加氯磺酸氯甲酯(10.42 g, 63.15 mmol)，於室溫攪拌16小時。將反應液過濾，有機相分別用碳酸鉀溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法純化(洗脫劑：二氯甲烷)，得到5-硝基-8-氯甲基氧基喹啉(2.5 g, 產率20%)。
步驟2：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基乙酸酯(1
)的製備
於室溫，將乙酸(38 mg, 0.63 mmol)、碳酸鉀(104 mg, 0.75 mmol)、碘化鈉(9 mg, 0.06 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中，攪拌混勻。將反應體系升溫至60o
C，攪拌10分鐘後，加入5-硝基-8-氯甲基氧基喹啉(150 mg, 0.63 mmol)，攪拌1小時。加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠層析製備板純化(洗脫劑：5%甲醇/95%二氯甲烷)，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基乙酸酯(145 mg, 產率88%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.19 (dd,J
= 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.07 (dd,J
= 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd,J
= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 2.16 (s, 3H)。
MS計算：262.2；MS實測：263.1 [M+H]+
。
實施例2：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基丙酸酯(2)的合成
於室溫，將碳酸鉀 (9.59 g, 69.41 mmol)分批加到硝羥喹啉 (6.00 g, 35.55 mmol)、2-乙基丁酸-1氯甲酯 (10.00 g, 60.74 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺 (100 mL)溶液中。反應液在60o
C攪拌16小時。加水淬滅反應，用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，有機相用1 M鹽酸、1 M碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物用矽膠柱層析色譜法純化(洗脫劑：5%正己烷/95%乙酸乙酯)，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-乙基丁酸酯(1.4 g，產率14%)。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD): δ 9.17-9.14 (m, 1H), 8.97-8.95 (m, 1H), 8.55 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.58 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 2.34-2.27 (m, 1H), 1.67-1.47 (m, 4H), 0.815 (t,J
= 7.2 Hz, 6H)。
MS計算: 318.1；MS實測: 319.1 [M+H]+
。
實施例6：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基4-甲基呱嗪-1-羧酸酯(6
)的合成
步驟1：4-甲基呱嗪-1-甲酸氯甲酯(6a)的製備
將1-甲基呱嗪(1 g, 10 mmol)溶於二氯甲烷(30 mL)中，在冰水浴中依次緩慢滴加三乙胺(1.21 g, 12 mmol)和氯甲酸氯甲酯(1.29 g, 10 mmol)。反應液在0°C攪拌30分鐘後升至25°C 攪拌16小時。反應用水 (50 mL)淬滅後，反應液用二氯甲烷(100 mL x 3)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到4-甲基呱嗪-1-甲酸氯甲酯 (1.7 g，產率89 %)。
步驟2：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基4-甲基呱嗪-1-羧酸酯(6
)的製備
將硝羥喹啉 (600 mg, 3.16 mmol)和4-甲基呱嗪-1-甲酸氯甲酯 (915 mg, 4.74 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中，隨後在0o
C加入碳酸鉀(870 mg,6.31 mmol)和碘化鈉(45 mg, 0.32 mmol)。將反應液在60o
C攪拌4 小時。將反應液降至室溫，用水淬滅反應後二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法純化(洗脫劑：5%甲醇/95%二氯甲烷)，得到黃色固體產物(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基4-甲基呱嗪-1-羧酸酯(150 mg，產率14%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ: 9.20 (dd,J
= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.06 (dd,J
= 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.51 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd,J
= 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.41 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.52 (dd,J
=10.0, 4.8 Hz, 4H), 2.39 (t,J
= 4.8 Hz, 2H), 2.32 (t,J
= 4.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H)。
MS計算: 346.13；MS實測: 347.1 [M+H]+
。
實施例7：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基嗎啉-4-羧酸酯(7
)的合成
與實施例6的製備方法相同，除了用嗎啉代替步驟1中的1-甲基呱嗪，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基嗎啉-4-羧酸酯。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ: 9.20-9.18 (s, 1H), 9.07-9.06 (s, 1H),8.50 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.40 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.50 (s, 4H)。
MS計算: 333；MS實測: 334[M+H]+
。
實施例8：4-((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)-4-氧代丁酸(8
)的合成
步驟1：叔丁基(((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基)琥珀酯(8a
)的製備
將8-(氯甲氧基)-5-硝基喹啉 (400mg, 1.68 mmol) 和4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酸(584mg,3.36mmol)溶於DMF(10 mL)中，加入碳酸鉀(463mg,3.36 mmol)。反應液在25℃攪拌3小時。反應用水 (100 mL)淬滅後，反應液用乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(PE:EA=1:1)純化，得到叔丁基(((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基)琥珀酯310mg產品。
步驟2：4-((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)-4-氧代丁酸(8
)的製備
將叔丁基 (((5-硝基喹啉-8-基)氧)甲基) 琥珀酯 (230 mg, 0.718 mmol)置於10mL的HCl/二氧六環中，室溫攪拌20分鐘。將反應液減壓濃縮，得到產品4-((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)-4-氧代丁酸 (128 mg，產率65%)，黃色固體。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.3 (br, 1H).9.05 (d,J
= 2.8 Hz, 1H), 9.00 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 8.55 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.87 (dd,J
= 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.54 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 2.60~2.65 (m,2
Hz, 4H), 2.50~2.55 (m,2
H)。
MS計算: 320.26；MS實測: 321.1 [M+H]+
。
實施例9：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-(吡啶-3-基)乙酸酯(9
)的合成
將5-硝基-8-氯甲基氧基喹啉(1a) (250mg, 1.05 mmol)溶於DMF(10 mL)，加入3-吡啶乙酸(186mg，1.05mmol)和三乙胺(510mg,5.25mmol)，室溫攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物經過矽膠柱層析色譜法純化(PE:EA=1:1~0:1)，得到產物((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基2-(吡啶-3-基)乙酸酯 (90mg，收率26%)，綠色固體，純度97%。1
H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 8.95~9.10 (d, 2H), 8.47~8.54 (d, 2H), 7.33~7.89 (m,4H), 7.54 (d,J
= 8.4 Hz, 1H),6.18 (s,2
H), 3.89 (s,2
H), 4.72~4.75 (m,2
H)。
MS計算: 339.31；MS實測: 340.1[M+H]+
。
實施例10：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基8-羥基辛酸酯的合成
於室溫，將8-羥基辛酸(201 mg, 1.25 mmol)、碳酸鉀(209 mg, 1.51 mmol)、碘化鈉(19 mg, 0.13 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)中，攪拌混勻。將反應體系升溫至60o
C，攪拌10分鐘後，加入5-硝基-8-氯甲基氧基喹啉(1a)(300 mg, 1.26 mmol)，攪拌1小時。加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濾液減壓濃縮.殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(用二氯甲烷淋洗)純化，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基8-羥基辛酸酯(200 mg, 收率44%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (dd,J
= 4.1, 1.6 Hz, 1H), 9.00 (dd,J
= 8.9, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.87 (dd,J
= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.55 (d,J
= 8.9 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 3.30 (t,J
= 6.6 Hz, 2H), 2.39 (t,J
= 7.3 Hz, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 2H), 1.15 (s, 6H)。
MS計算: 362.4；MS實測: 363.3[M+H]+
。
實施例11：甲基(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基己二酸酯(11
)的合成
步驟1：(S)-4-甲基 1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-(叔丁氧羰基胺基)琥珀酸酯(14a)的製備
將N-(叔丁氧羰基L)-S-甲基-L-半胱胺酸(590 mg, 2.5 mmol)、碳酸鉀(580 mg, 4.2 mmol)、碘化鉀(83 mg, 0.5 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，攪拌混勻。將反應體系升溫至60o
C，攪拌10分鐘後，加入5-硝基-8-氯甲氧基喹啉(1a)(500 mg, 2.1 mmol)，攪拌1小時。加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠層析製備板(展開劑：5%甲醇/95%二氯甲烷)純化，得到(S)-4-甲基 1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-(叔丁氧羰基胺基)琥珀酸酯(200 mg, 產率33% )。
步驟2：(S)-4-甲基 1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-胺基琥珀酸酯(14b
)的製備
於室溫，將三氟乙酸(5 mL)滴加到(S)-4-甲基 1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-(叔丁氧羰基胺基)琥珀酸酯(200 mg, 0.46 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中。反應液在室溫攪拌2小時後減壓濃縮，得到粗品(S)-4-甲基 1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-胺基琥珀酸酯(220 mg，產率99%)。
步驟3：S)-4-甲基 1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-乙醯胺基琥珀酸酯(14
)的製備
將(S)-4-甲基 1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-胺基琥珀酸酯(200 mg, 0.68 mmol)、乙醯氯(80 mg, 1.0 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，在冰水浴的條件下緩慢滴加三乙胺 (140 mg, 2.0 mmol)，升溫至室溫攪拌1小時。反應液加入二氯甲烷(100 mL)，用水洗滌一次，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到產物(178 mg，產率57%)。1
H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.20 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.10 (dd, J = 4, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.23-6.27 (m, 2H), 4.94-4.98 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.03-3.09 (m, 1H), 3.85-2.90 (m, 1H), 2.03 (s, 3H).
實施例15：(S)-(5硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-(2-乙醯胺基-4-甲基戊醯胺基)乙酸酯(15
)的合成
步驟1：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-(叔丁氧羰基胺基)乙酸酯(15a)的製備
於室溫，將碳酸鉀 (0.65 g, 4.2 mmol)加到Boc-甘胺酸 (700mg, 4.1mmol)、5-硝基-8-(氯甲氧基)喹啉(1a
) (500mg, 2.1 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL)溶液中。室溫反應2小時，加30mL水和二氯甲烷 (20 mL x 2)萃取，有機相用食鹽水洗滌，減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法純化(PE:EA=1:1)，得到600mg產品，白色固體，收率75.7%，純度95%。
步驟2：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-胺基乙酸酯鹽酸鹽(15b)的製備
於室溫，將(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-(叔丁氧羰基胺基)乙酸酯(600mg, 1.59 mmol)加到10mL的HCl/二氧六環溶液中，室溫攪拌20分鐘。將反應液減壓濃縮，得到600mg產品，白色固體，純度97%。
步驟3：((S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-(2-(叔丁氧羰基胺基)-4-甲基戊醯胺基)乙酸酯(15c
)的製備
於室溫，將(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-胺基乙酸酯鹽酸鹽(500mg,1.6mmol)和Boc-L-白胺酸(553mg,2.4mmol)置於10mL的DMF中，降溫至0℃，依次加入1-羥基-苯並-三氮唑(HOBt) (342mmol,2.4mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(480mg,2.4mmol)和TEA(500mg,4.8mmol), 室溫攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(二氯甲烷/甲醇 = 15：1)純化，得到產品80mg，純度97%。
步驟4：(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-(2-胺基-4-甲基戊醯胺基)乙酸酯鹽酸鹽(15d
)的製備
將((S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-(2-(叔丁氧羰基胺基)-4-甲基戊醯胺基)乙酸酯(80mg,0.16mmol)置於10mL的HCl/二氧六環(4M)中，攪拌20分鐘。將反應液減壓濃縮，得到70mg產品，白色固體，純度95%。
步驟5：(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-(2-乙醯胺基-4-甲基戊醯胺基)乙酸酯(15)的製備
將(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-(2-胺基-4-甲基戊醯胺基)乙酸酯鹽酸鹽(70mg,0.16mmol)置於10mL的二氯甲烷中，冰浴冷卻，加入乙醯氯(39mg,0.48mmol)，然後慢慢加入TEA(80mg,0.8mmol)，於10℃攪拌10分鐘。將反應液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析色譜法純化(DCM:MeOH=10:1)，得到產品(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-(2-乙醯胺基-4-甲基戊醯胺基)乙酸酯(40mg，57%收率)。淡黃色固體，純度97%。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.05 (dd,J
= 4.4 Hz,1.4Hz,1H), 9.00 (dd,J
= 8.8 Hz,1.6Hz,1H), 8.55 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 8.41(t,J=6Hz,1H) , 8.00(d,J=8.8Hz,1H), 7.88(dd,J
= 8.8 Hz, 4.0Hz,1H), 7.54 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 6.14-6.18 (m, 2H), 4.26-4.32 (m, 1H), 3.85-3.99 (m, 2H) , 1.825 (s,3H),1.52-1.58 (m, 1H),1.35-1.39(m, 2H) ,0.81 (d, J=6.8Hz,3H), 0.78 (d, J=6.4Hz,3H)。
MS計算: 432.16；MS實測: 433.2 [M+H]+。
實施例16：(R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-乙醯胺基-3-(甲硫基)丙酸酯(16)的合成
步驟1：(R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-(叔丁氧羰基胺基)-3-(甲硫基)丙酸酯(16a
)的製備於室溫，將N-(叔丁氧羰基)-S-甲基-L-半胱胺酸(590 mg, 2.5 mmol)、碳酸鉀(580 mg, 4.2 mmol)、碘化鉀(83 mg, 0.5 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，攪拌混勻。將反應體系升溫至60o
C，攪拌10分鐘後，加入5-硝基-8-氯甲氧基喹啉(1a)(500 mg, 2.1 mmol)，攪拌反應1小時。加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠層析製備板(展開劑：5%甲醇/95%二氯甲烷)純化，得到(R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-(叔丁氧羰基胺基)-3-(甲硫基)丙酸酯(300 mg, 產率33% )。
步驟2：(R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-胺基-3-(甲硫基)丙酸酯(16b)的製備
於室溫，將三氟乙酸(2 mL)滴加到(R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-(叔丁氧羰基胺基)-3-(甲硫基)丙酸酯(200 mg, 0.46 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中。反應液在室溫攪拌2小時後減壓濃縮，得到(R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-胺基-3-(甲硫基)丙酸酯(150 mg，產率99%)。
步驟3：(R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-乙醯胺基-3-(甲硫基)丙酸酯(16
)的製備
於0°C，將(R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-胺基-3-(甲硫基)丙酸酯(200 mg, 0.68 mmol)、乙醯氯(80 mg, 1.0 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，在冰水浴中緩慢滴加三乙胺 (140 mg, 2.0 mmol)，升溫至室溫攪拌1小時。反應液加入二氯甲烷(100 mL)，用水洗滌一次，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物通過用反相高效液相色譜法(色譜柱為Eclipse XDB-C18(21.2 mm×250 mm,7μm)，流動相為乙腈-0.1%甲酸，流速為20.0 mL/min)分離後，得到產物(R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-乙醯胺基-3-(甲硫基)丙酸酯(178 mg，產率57%)。1
H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.37-9.41 (m, 1H), 9.17-9.19 (m, 1H), 8.60 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.89 (dd,J
= 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.48(d,J
= 8.8 Hz, 1H), 6.56 (d,J
= 6.8 Hz, 1H), 6.19-6.24 (m, 2H), 4.83-4.88 (m, 1H), 2.90-3.0 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。
MS計算: 379.39；MS實測: 380.1 [M+H]+
。
實施例17：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-(N-甲基乙醯胺基)乙酸酯(17)的合成
步驟1：1-(叔丁基) 2-(((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基) (S)-吡咯-1,2-碳酸二酯(18a)的製備
於室溫，將5-硝基-8-(氯甲氧基)喹啉(1a) (1.5g,6.3mmol)和L-Boc脯氨酸 (2.02 g,9.4mmol)溶於15mL的DMF中，加入碳酸鉀(1.73g,12.6mmol)。室溫反應3小時，加入70mL水，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，有機相飽用食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(PE:EA=1:1)純化，得到產品1-(叔丁基) 2-(((5-硝基喹啉-8-基)氧)甲基) (S)-吡咯-1,2-碳酸二酯 (2.8 g，產率106%)。
步驟2：((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基L-脯氨酸酯鹽酸鹽(18b)的製備
於0 °C，將1-(叔丁基) 2-(((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基) (S)-吡咯-1,2-碳酸二酯 (2.8 g，6.71mmol)置於30mLHCl/二氧六環中，室溫攪拌20分鐘。將反應液減壓濃縮，得到產品((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基L-脯胺酸酯鹽酸鹽(2.3g，產率97%)。
步驟3：(S)-2-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基1-丙基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(18)的製備
於室溫，將((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基 L-脯胺酸酯鹽酸鹽(150mg, 0.424 mmol)置於10mL的DCM中，冰浴冷卻至0~5℃，加入氯甲酸丙酯(104mg,0.85mmol)，然後慢慢加入TEA(170mg,1.7mmol)。加畢，室溫攪拌20分鐘。將反應液減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析色譜法純化(PE:EA=1:1)，得到產品(S)-2-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基1-丙基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(70 mg，產率40%)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05~9.06 (m, 1H), 9.01 (dd, J=8.8,1.6Hz,1H), 8.56 (dd,J
= 8.8, 4.8Hz, 1H), 7.87 (d,J
= 8.8, 4.0Hz, 1H), 7.55 (dd,J
= 8.8,2.2Hz, 1H), 6.14~6.15 (m,2H), 4.29-4.31 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H) ,3.47-3.59 (m, 1H) , 3.40-3.45 (m, 2H) , 1.75-1.95(m, 3H), 1.51~1.45(m,1H),0.83-0.85(m, 2H) 0.50-0.51(m, 2H)。
MS計算: 403.39 MS實測: 426.1[M+Na+
]。
實施例19：(S)-2-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基1-乙醯基吡咯烷-2-羧酸酯(19)的合成
於室溫，將((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基 L-脯胺酸酯鹽酸鹽(18b
) (150mg, 0.43mmol)加入至無水二氯甲烷(15 mL)中，冰浴冷卻，依次加入1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(121.4mg, 0.636mmol)、1-羥基-苯並-三氮唑(HOBt)(86mg,0.636mmol)、2-吡啶甲酸(78.22mg,0.636mmol),在0～20℃攪拌30分鐘。將反應液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析色譜法純化(PE:EA=1:1～0:1)，得到(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 1-吡啶甲醯基吡咯烷-2-羧酸酯(30mg，收率17%)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ：9.01~9.07 (m,2
H), 8.67~8.74 (m, 2H), 8.39~8.51 (m, 1H), 7.86~7.90 (m,1H), 7.30~7.60 (m,3H), 6.02~6.28(m,2H), 4.52-4.58 (m, 1H), 3.50-3.58 (m, 2H) ,2.29-2.33 (m, 1H), 1.79-1.96(m,3H)。
MS計算: 422.4; MS 實測: 423.2 [M+H]+
。
實施例26：(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 1-煙醯基吡咯烷-2-羧酸酯(26
)的合成
將((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基 L-脯胺酸酯鹽酸鹽(18b
) (300mg, 0.85mmol)加入至無水DMF中(10 mL)，冰浴冷卻，依次加入2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽 (HATU)(484mg, 1.27mmol)、三乙胺(260mg,2.55mmol)、N-乙醯基-L-酪胺酸(189mg,0.85mmol)。在0～20℃攪拌20分鐘。將反應液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析色譜法純化(PE:EA=1:1～0:1)，得到(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 1-((S)-2-乙醯胺基-3-(4-羥基苯基)丙醯基)吡咯烷-2-羧酸酯(100mg,收率22.5%)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ：9.19(s,1H), 9.04~9.05 (m, 1H), 8.98~9.07 (m,2
H), 8.48~8.55 (m, 1H), 8.19~8.24 (m, 1H), 7.86~7.90 (m, 1H), 7.52~7.56(m, 1H), 6.95~6.97(m, 2H), 6.61~6.65(m, 2H), 6.02~6.28 (m, 2H), 4.53-4.57 (m, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.41-3.47(m,1H) , 2.61-2.67(m,1H) , 2.41-2.47(m,1H), 2.11-2.18(m,1H) , 1.80-1.81(m,3H), 1.72(s,3H)。
MS計算: 522.51; MS 實測: 523.2 [M+H]+
。
實施例29：(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基1-((2S,3R)-2-(叔丁氧羰基胺基)-3-羥基丁醯基)吡咯烷-2-羧酸酯(29)的合成
與實施例28的製備方法相同，除了用N-乙醯基-L-絲氨酸代替N-乙醯基-L-酪氨酸，得到(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基1-((S)-2-乙醯胺基-3-羥基丙醯基)吡咯烷-2-羧酸酯。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ： 8.98~9.07 (m,2
H), 8.48~8.55 (m, 1H), 8.19~8.24 (m, 1H), 7.86~7.90 (m, 1H), 7.52~7.56 (m, 1H), 6.02~6.28 (m, 2H), 4.85-4.95 (m, 1H), 4.40-4.60 (m, 2H) ,3.65-3.70 (m, 3H), 1.80-2.01(m,7H)。
MS計算: 446.42; MS 實測: 447.1 [M+H]+
。
實施例31：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-甲氧基乙酸酯(31)的合成
與實施例1的製備方法相同，除了用環丁基甲酸代替步驟2中的乙酸，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基環丁烷甲酸酯。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.19 (dd,J
= 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.07 (dd,J
= 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.50 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd,J
= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 3.22 (p,J
= 8.3 Hz, 1H), 2.37 - 2.16 (m, 4H), 2.06 - 1.84 (m, 2H)。
MS計算: 302.3；MS實測: 303.1[M+H]+
。
實施例33：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基四氫呋喃-3-羧酸酯(33
)的合成
於室溫，將(S)-扁桃酸(64 mg, 0.42 mmol)、三乙胺(51 mg, 0.50 mmol)、吡啶(33 mg, 0.42 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中，攪拌混勻。將反應體系升溫至35o
C，攪拌10分鐘後，加入5-硝基-8-氯甲氧基喹啉(1a
)(100 mg, 0.42 mmol)，攪拌1小時。加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠層析製備板(展開劑：5%甲醇/95%二氯甲烷)純化，得到(R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-羥基-2-苯基乙酸酯(50 mg，產率34%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.14 (dd,J
= 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.03 (dd,J
= 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.24 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd,J
= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.35 (dd,J
= 7.1, 2.4 Hz, 2H), 7.25 (dd,J
= 5.2, 1.9 Hz, 2H), 6.91 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 6.18 (dd,J
= 31.0, 6.4 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 3.39 (s, 1H)。
MS計算: 354.3；MS實測: 355.1[M+H]+
。
實施例38：(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-羥基-2-苯基乙酸酯(38
)的合成
與實施例1的製備方法相同，除了用月桂酸代替步驟2中的乙酸，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基十二烷酸酯。1
H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.22 (dd,J
= 8.8, 1.2 Hz, 1H), 9.10 (dd,J
= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd,J
= 8.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.35 (d,J
= 9.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 2H), 2.41 (t,J
= 3.6 Hz, 2H), 1.61-1.68 (m, 2H), 1.23-1.25 (m, 12H), 0.87-0.91 (m, 3H), 0.05-0.09 (4H)。
MS計算: 402.49；MS實測: 403.3 [M+H]+
。
實施例44：6-(5-硝基喹啉-8-基氧基)-四氫吡喃-2-酮(44
)的合成
步驟1：2-((5-硝基喹啉-8-基)氧代)環戊烷-1-酮 (44a)的製備
室溫下，將甲醇鈉(170 mg, 3.15 mmol)、碘化鉀(87 mg, 0.52 mmol)加入到硝羥喹啉(500 mg, 2.63 mmol)的N-甲基吡咯烷酮(12.5 mL)溶液中。將反應體系升溫至60o
C，攪拌15分鐘後，加入2-氯環戊酮 (623 mg, 5.25 mmol)，攪拌反應7小時。加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水溶液洗，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾後濃縮，通過50%石油醚/50%乙酸乙酯的矽膠色譜柱純化，得到2-(5-硝基喹啉-8-氧基)-環戊酮 (240 mg，產率34%)。
步驟2：6-(5-硝基喹啉-8-基氧基)-四氫吡喃-2-酮(44
)的製備
於室溫，將碳酸氫鈉(56 mg, 0.67 mmol)加入到2-(5-硝基喹啉-8-氧基)-環戊酮(44a
)(140 mg, 0.51 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液中。將反應體系降溫至0℃，加入間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)(純度：85%, 136 mg, 0.67 mmol)，自然升溫至室溫，攪拌16小時。加水淬滅反應，用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠層析製備板(展開劑：5%甲醇/95%二氯甲烷)純化，得到6-(5-硝基喹啉-8-基氧基)-四氫吡喃-2-酮(94 mg，產率63%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.17 (dd,J
= 8.9, 1.5 Hz, 1H), 9.04 (dd,J
= 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.48 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd,J
= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.51 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 6.39 (t,J
= 3.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.63 (m, 2H), 2.56 - 2.44 (m, 2H), 2.37 - 1.97 (m, 2H)。
MS計算: 288.3；MS實測: 289.1[M+H]+
。
實施例45：((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酸酯(45
)的合成
於室溫，將己二酸(300 mg, 2.05 mmol)、碳酸鉀(680 mg, 4.92 mmol)、碘化鈉(62 mg, 0.41 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，攪拌混勻。將反應體系升溫至60o
C，攪拌10分鐘後，加入5-硝基-8-氯甲氧基喹啉(1a
)(980 mg, 4.11 mmol)，攪拌2小時。加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠層析製備板(展開劑：5%甲醇/95%二氯甲烷)純化，得到雙(5-硝基喹啉-8-基氧基)-甲基己二酸酯(78 mg，產率7%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.18 (dd,J
= 8.9, 1.6 Hz, 2H), 9.06 (dd,J
= 4.1, 1.6 Hz, 2H), 8.49 (d,J
= 8.8 Hz, 2H), 7.71 (dd,J
= 8.9, 4.1 Hz, 2H), 7.34 (d,J
= 8.8 Hz, 2H), 6.16 (s, 4H), 2.41 (s, 4H), 1.68 (t,J
= 3.2 Hz, 4H)。
MS計算: 550.5；MS實測: 551.3[M+H]+
。
實施例47：1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)乙基乙酸酯(47
)的合成
步驟1：乙酸-1-氯乙酯(47a
)的製備
於0o
C，將乙醯氯 (1.00 g, 12.74 mmol)緩慢加到乙醛 (0.56 g, 12.71 mmol)和氯化鋅(0.17 g, 1.25 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液中，反應液在0o
C攪拌10分鐘後，升溫至室溫，攪拌16小時。加水淬滅反應，用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮，得到粗品乙酸-1-氯乙酯(1.39 g)。
步驟2：1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)乙基乙酸酯(47
)的製備
於室溫，將甲醇鈉(68 mg, 1.26 mmol)、碘化鉀(17 mg, 0.10 mmol)加入到硝羥喹啉(200 mg, 1.05 mmol)的N-甲基吡咯烷酮(5 mL)溶液中。將反應體系升溫至60o
C，攪拌15分鐘後，加入乙酸-1-氯乙酯(193 mg, 1.57 mmol)，攪拌16小時。加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠層析製備板(展開劑： 5%甲醇/95%二氯甲烷)純化，得到1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)乙基乙酸酯(124 mg，產率43%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 9.08 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.87 (d, J = 5.3 Hz, 3H)。
MS 計算:276.2；MS 實測: 277.1 [M+H]+
。
實施例48：1-(5-硝基喹啉-8-基氧基)乙基丙酸酯(48
)的合成
步驟1：氯甲基2,3-二羥基丙基(甲基)胺甲酸酯(52a)的製備
將N-甲基-2,3-二羥基丙胺 (1 g, 10 mmol) 溶於乙腈(40 mL)和 甲醇(8 mL)混合溶劑中，在冰水浴中緩慢依次滴加三乙胺 (1.15 g, 11.4 mmol)和氯甲酸氯甲酯(1.35 g, 10.48 mmol)，反應液在0°C攪拌30 分鐘後升至25°C攪拌16小時。反應液用水 (50 mL)淬滅，用二氯甲烷(100 mL x 3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到產物氯甲基2,3-二羥基丙基(甲基)胺甲酸酯(1.7 g，產率89%)。
步驟2：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2,3-二羥基丙基(甲基)胺甲酸酯(52)的製備
將硝羥喹啉 (600 mg, 3.16 mmol)和氯甲基2,3-二羥基丙基(甲基)胺甲酸酯(940 mg, 4.7 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中，隨後在0o
C加入碳酸鉀 (871 mg, 6.31 mmol) 和碘化鈉 (47 mg, 0.32 mmol)，反應液在60o
C攪拌4 小時。反應恢復室溫，用水淬滅反應，用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物通過矽膠管柱層析色譜法(洗脫劑：5%甲醇/95%二氯甲烷)純化，得到產物(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2,3-二羥基丙基(甲基)胺甲酸酯(300 mg，產率27%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ: 9.20-9.18 (m, 1H), 9.06 (dd,J
= 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.51 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.40 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 6.21-6.13 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.67-3.40 (m, 4H), 3.04-2.95 (m, 5H)。
MS計算: 351.11；MS實測: 352.1 [M+H]+
。
實施例53：2-(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯胺基)乙酸甲酯(53)的合成
步驟1：2-(2,4-二甲氧基苄基胺基)乙酸甲酯(53a)的製備
於0 °C，將 2,4-二甲氧基苯甲醛 (720 mg, 4.34 mmol)和醋酸硼氫化鈉 (1.38 g, 6.51 mmol)依次緩慢加入到三乙胺 (658 mg, 6.51 mmol)和2-胺基-乙酸甲酯鹽酸鹽
(1.00 g, 6.51 mmol)的二氯甲烷(40 mL)溶液中。反應液在 60o
C 攪拌2小時後冷卻到室溫。加水淬滅反應，反應液用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，有機相用1 M 鹽酸、1 M碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(洗脫劑：5%甲醇/95%二氯甲烷)純化，得到2-(2,4-二甲氧基苄基胺基)乙酸甲酯(1.1 g，產率95%)。
MS[M+H]+
: 240.0。
步驟2：2-(((氯甲氧基)甲醯基)(2,4-二甲氧基苄基)胺基)乙酸甲酯(53b)的製備
於0 °C，將氯甲酸氯甲酯 (595 mg, 4.60 mmol)緩慢滴加到2-(2,4-二甲氧基苄基胺基)乙酸甲酯(1.0 g, 4.39 mmol)和三乙胺(485 mg, 4.80 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液中。反應液在50o
C攪拌2小時後冷卻到室溫。加水淬滅反應，之後反應液用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，有機相用1 M 鹽酸、1 M碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(洗脫劑：5%正己烷/95%乙酸乙酯)純化，得到2-(((氯甲氧基)甲醯基)(2,4-二甲氧基苄基)胺基)乙酸甲酯(1.00 g，產率69%)。
MS[M+H]+
:332.1。
步驟3：2-((2,4-二甲氧基苄基)(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯基)胺基)乙酸甲酯(53c)的製備
於室溫，將2-(((氯甲氧基)甲醯基)(2,4-二甲氧基苄基)胺基)乙酸甲酯(1.05 g, 2.79 mmol)加入到硝羥喹啉(360 mg, 1.9 mmol)、碳酸鉀(385 mg, 2.79 mmol)、碘化鈉(30 mg, 0.19 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)溶液中。反應液在50o
C攪拌2小時後冷卻到室溫。加水淬滅反應，之後反應液用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，有機相用1 M 鹽酸、1 M碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(洗脫劑： 5%正己烷/95%乙酸乙酯)純化，得到2-((2,4-二甲氧基苄基)(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯基)胺基)乙酸甲酯(440 mg，產率48%)。
MS[M+H]+
:486.0。
步驟4：2-(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯胺基)乙酸甲酯(53)的製備
於室溫，將三氟乙酸 (8 mL)滴加到2-((2,4-二甲氧基苄基)(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯基)胺基)乙酸甲酯(440 mg, 0.91 mmol)的二氯甲烷 (8 mL) 溶液中。反應液在室溫攪拌2小時後加水淬滅反應，之後反應液用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，有機相用1 M 鹽酸、1 M碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(洗脫劑：50%正己烷/50%乙酸乙酯)純化，得2-(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯胺基)乙酸甲酯(200 mg，產率67%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ: 9.18 (dd,J
= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.06 (dd,J
= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd,J
= 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.40 (d,J
= 9.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.01 (d,J
= 5.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H)。
MS計算: 335.08；MS實測: 336.1 [M+H]+
。
實施例54：2-(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯胺基)丁酸甲酯(54
)的合成
步驟1：N-苄基-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯(56a)的製備
於0°C，將2-胺基-3-甲基戊酸甲酯鹽酸鹽(4.0 g, 21.9 mmol)和醋酸硼氫化鈉
(9.2 g, 43.4 mmol)依次緩慢加入到苯甲醛 (1.6 g, 14.7 mmol) 和三乙胺 (2.2 g, 21.9 mmol)的二氯甲烷(80 mL)溶液中。反應液在0 °C攪拌30分鐘後升到室溫繼續攪拌16小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)淬滅反應，反應液用二氯甲烷(150 mL x 3)萃取，合併有機相，乾燥，減壓濃縮，得到粗品N-苄基-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯。(4.2 g，產率100%)。
MS[M+H]+
：236.0。
步驟2：N-甲基-N-苄基-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯(56b)的製備
於0 °C，將37 % 甲醛 (5.4 g, 179 mmol)水溶液、氰基硼氫化鈉 (2.5 g, 39.4 mmol)和乙酸(2 mL)依次加入到N-苄基-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯
(4.2 g, 17.9 mmol)的乙腈(100 mL)溶液中。反應液於室溫攪拌16小時，然後用飽和碳酸氫鈉(100 mL)水溶液淬滅。反應液用二氯甲烷 (150 mL x 3)萃取，有機相用硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(洗脫劑：5%甲醇/95%二氯甲烷)純化，得到N-甲基-N-苄基-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯(4.2 g，產率93%) 。
MS[M+H]+
：250.0。
步驟3：N-甲基-N-Boc-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯(56c)的製備
將N-甲基-N-苄基-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯(4.2 g, 16.8 mmol) 、Pd/C (900 mg)和 Boc2
O (10 mL) 加到甲醇(30 mL)中。在氫氣氛下，反應液在50o
C攪拌16小時。過濾掉固體後，減壓濃縮，得粗品N-甲基-N-Boc-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯(5.2 g，產率100%)。
MS[M+H]+
：260.0。
步驟4：N-甲基-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯(56d)的製備
於0o
C，將5 M鹽酸的1,4二氧六環(10 mL)溶液加到N-甲基-N-Boc-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯(5.2 g, 20 mmol)的四氫呋喃(50 mL)溶液中。反應液室溫攪拌2小時，減壓濃縮後得到N-甲基-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯(3.2 g，產率82%)。
MS[M+H]+
：160.0。
步驟5：N-甲基-N-氯甲氧基甲醯基-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯(56e)的製備
於0°C，將氯甲酸氯甲酯(0.48 mL, 5.37 mmol)緩慢滴加到N-甲基-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯(1 g, 5.12 mmol)和三乙胺(1.8 mL, 12.8 mmol)的二氯甲烷(30 mL)的溶液中。反應液在0 °C攪拌30分鐘後升到室溫攪拌16小時。用水(25 mL)淬滅反應後，反應液用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，有機相用硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品N-甲基-N-氯甲氧基甲醯基-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯(638 mg，產率49%)。
MS[M+H]+
：252.0。
步驟6：3-甲基-2-(甲基(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯基)胺基)戊酸甲酯(56)的製備
於室溫，將N-甲基-N-氯甲氧基甲醯基-2-胺基-3-甲基戊酸甲酯(638 mg, 2.53 mmol)緩慢滴加到硝羥喹啉(350 mg, 2.63 mmol)、碳酸鉀(464 mg, 3.36 mmol)和碘化鈉(27 mg, 0.18 mmol)的 N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)溶液中。反應液在60o
C攪拌2小時。用水(25 mL)淬滅反應後，反應液用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，有機相用硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(洗脫劑：5%甲醇/95%二氯甲烷)純化，得3-甲基-2-(甲基(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯基)胺基)戊酸甲酯(70 mg，產率10%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.07 - 9.06 (m, 1H), 8.50 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.25 - 6.21 (m, 2H), 4.61 - 4.30 (m, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 3H), 2.94 - 2.89 (m, 3H), 1.98 (br s, 1H), 1.39 - 1.34 (m, 1H), 0.95 - 0.75 (m, 7H)。
MS計算: 405.15；MS實測: 406.1 [M+H]+
。
實施例57：2-(甲基((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲醯基)胺基)乙酸甲酯(57)的合成
於0o
C，將三光氣(296.8 mg, 1 mmol)和吡啶 (790 mg, 10 mmol)分批加入到二氯甲烷(6 mL)中。反應液於室溫攪拌20分鐘後，緩慢將N-甲基-2-胺基乙酸甲酯(124 mg, 1.2 mmol)的乙腈(2 mL)溶液滴加到反應液中，室溫攪拌1小時。減壓去除溶劑後加入吡啶(2 mL)，分批加入硝羥喹啉(190 mg, 1 mmol)。反應液在110o
C微波中加熱2小時。加水淬滅反應，反應液用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，有機相用1 M 鹽酸、1 M碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(洗脫劑：5%正己烷/95%乙酸乙酯)純化，得到2-(甲基((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲醯基)胺基)乙酸甲酯(100 mg，產率31%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ: 9.10-9.04 (m, 2H), 8.47-8.43 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 4.30 (d,J
= 84.8 Hz, 2H), 3.82 (d,J
= 13.6 Hz, 3H), 3.27 (d,J
= 88.0 Hz, 3H)。
MS計算: 319.08；MS實測: 320.0 [M+H]+
。
實施例58：(S
)-2-(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯胺基)-3-苯基丙酸甲酯(58)的合成
步驟1：N-氯甲氧基甲醯基-(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉(59a)的製備
於0 °C，將(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉(0.46 g, 4 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，緩慢依次滴加三乙胺 (1.1 mL, 8 mmol)和氯甲酸氯甲酯(0.6 g, 4.6 mmol)，攪拌30 分鐘後升至室溫攪拌4小時。用水(50 mL)淬滅後，用二氯甲烷(100 mL x 3)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到產物N-氯甲氧基甲醯基-(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉 (0.5 g，產率60%)。
步驟2：(2S,6R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2,6-二甲基嗎啉-4-甲酸酯(59)的製備
於室溫，將硝羥喹啉(0.6 g, 3.1 mmol)和N-氯甲氧基甲醯基-(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉(0.5 g, 2.4 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，隨後加入碳酸鉀(0.7 g, 5.0 mmol)和碘化鉀 (83 mg, 0.5 mmol)，反應液在60o
C攪拌4 小時。反應冷卻至室溫後，用水淬滅反應，用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物通過反相高效液相色譜法(色譜柱為Eclipse XDB-C18(21.2 mm×250 mm,7μm)，流動相為乙腈-0.1%甲酸，流速為20.0 mL/min)分離後，得到(2S,6R)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2,6-二甲基嗎啉-4-甲酸酯(90 mg，產率11%)。1
H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.23 (dd,J
= 8.8, 1.2 Hz, 1H), 9.10 (d,J
= 3.2 Hz, 1H), 8.54 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd,J
= 8.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.41 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 6.49 (d,J
= 8 Hz, 1H), 6.20-6.24 (m, 2H), 4.02 (d,J
= 12.8 Hz, 1H), 3.87 (d,J
= 12.8 Hz, 1H), 3.50-3.60 (m, 2H), 2.52-2.64 (m, 2H), 1.20 (d,J
= 6.4 Hz, 3H), 1.16 (d,J
= 6.0 Hz,3H)。
MS計算: : 361.35；MS實測: 362.3 [M+H]+
。
實施例60：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 1,4'-聯呱啶-1'-甲酸酯(60)的合成
步驟1：N-[2-(叔丁基二甲基矽氧基)乙基]甲胺(63a)的製備
於0 °C，將N-甲基-2-羥基乙胺(3.5 g, 46.6 mmol)、叔丁基二甲基氯矽烷(7.7 g, 51.2 mmol)溶於二氯甲烷(100 mL)中，緩慢滴加三乙胺 (13 mL, 93 mmol)。反應液在0°C攪拌30 分鐘後升至室溫攪拌過夜。將反應液濃縮幹後溶于甲基叔丁醚(200 mL)，用1 M碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到產物N-[2-(叔丁基二甲基矽氧基)乙基]甲胺 (6 g，產率68%)。
步驟2：N-(氯甲氧基甲醯基)-N-[2-(叔丁基二甲基矽氧基)乙基]甲胺(63b)的製備
於0 °C，將N-[2-(叔丁基二甲基矽氧基)乙基]甲胺(3 g, 15.8 mmol)溶於二氯甲烷(80 mL)中，緩慢依次滴加三乙胺 (4.5 mL, 31.6 mmol)和氯甲酸氯甲酯(2.6 g, 20.6 mmol)。反應液在0°C攪拌30 分鐘後升至室溫攪拌過夜。用水(100 mL)淬滅後，用二氯甲烷(200 mL x 3)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到N-(氯甲氧基甲醯基)-N-[2-(叔丁基二甲基矽氧基)乙基]甲胺 (2 g，產率29%)。
步驟3：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-(叔丁基二甲基矽氧基)乙基(甲基)氨甲酸酯(63c)的製備
於室溫，將硝羥喹啉(1.75 g, 9.2 mmol)和N-(氯甲氧基甲醯基)- N-[2-(叔丁基二甲基矽氧基)乙基]甲胺(2.0 g, 7.1 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，隨後加入碳酸鉀(2 g, 14.2 mmol)和碘化鉀 (230 mg, 1.4 mmol)，反應液在60o
C攪拌4 小時。反應液冷卻至室溫後，用水淬滅反應，用二氯甲烷(200 mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(洗脫劑：5%甲醇/95%二氯甲烷)純化，得到(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-(叔丁基二甲基矽氧基)乙基(甲基)氨甲酸酯(500 mg，產率16.2%)。
步驟4：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-羥乙基(甲基)胺甲酸酯(63)的製備
在於室溫，將(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基 2-(叔丁基二甲基矽氧基)乙基(甲基)胺甲酸酯(0.5 g, 1.1 mmol)、四丁基氟化銨(TBAF)(0.35 g, 1.3 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)中，攪拌4小時。將反應液過濾後減壓濃縮，殘餘物通過反相高效液相色譜法(色譜柱為Eclipse XDB-C18(21.2 mm×250 mm,7μm)，流動相為乙腈-0.1%甲酸，流速為20.0 mL/min)分離，得到產物(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-羥乙基(甲基)胺甲酸酯(0.2 g，產率29%)。
實施例64：2-(甲基(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯基)胺基)乙基乙酸酯(64)的合成
於0 °C，將(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基2-羥乙基(甲基)胺甲酸酯(320 mg, 1.0 mmol)、乙醯氯(100 mg, 1.2 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，緩慢滴加吡啶(160 mg, 2.0 mmol)。升溫至室溫攪拌2小時。反應冷卻至室溫後，用水淬滅反應，用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物通過反相高效液相色譜法(色譜柱為Eclipse XDB-C18(21.2 mm×250 mm,7μm)，流動相為乙腈-0.1%甲酸，流速為20.0 mL/min.)分離，得到產物2-(甲基(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)甲醯基)胺基)乙基乙酸酯。1
H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.21 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 9.08 (d,J
= 4 Hz, 1H), 8.53 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd,J
= 8.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.44 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.13-4.25 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。
MS計算: 363.33；MS實測: 364.1 [M+H]+
。
實施例65：(2-(甲基(((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲氧基)甲醯基)胺基)吡啶-3-基)甲基2-(N-甲基乙醯胺基)乙酸酯(65)的合成
步驟1：3-羥丙基-甲基胺基甲酸叔丁酯(68a)的製備
於室溫，將三乙胺(1.36 g, 13.44 mmol)加入到3-甲胺基-1-丙醇(1.00 g, 11.22 mmol)的甲醇(10 mL)溶液中，攪拌溶清。滴加二碳酸二叔丁酯(2.94 g, 13.47 mmol)，攪拌16小時。反應液減壓濃縮，用二氯甲烷稀釋，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到3-羥丙基-甲基胺基甲酸叔丁酯粗品(2.20 g)。
步驟2：3-(甲胺基)丙基乙酸酯(68b)的製備
於室溫，將三乙胺(0.64 g, 6.32 mmol)加入到3-羥丙基-甲基胺基甲酸叔丁酯(1.00 g, 5.28 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中，攪拌溶清。將反應體系降溫至0℃，滴加乙醯氯(0.50 g, 6.37 mmol)，自然升至室溫後，攪拌1小時。過濾反應液，用二氯甲烷淋洗，濃縮濾液，得到固體粗品。于0℃，向粗品中滴加氯化氫的二氧六環溶液(3.3 mL, 4 M)，攪拌16小時。濃縮反應液，得到3-(甲胺基)丙基乙酸酯粗品。
步驟3：3-(((氯甲氧基)羰基)(甲基)胺基)丙基乙酸酯(68c)的製備
將3-(甲胺基)丙基乙酸酯粗品用二氯甲烷(8 mL)溶清，於0℃，向溶液中依次加入三乙胺(1.07 g, 10.57 mmol)、氯甲酸氯甲酯(0.68 g, 5.27 mmol)，自然升至室溫，攪拌1小時。加水淬滅反應，用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(洗脫劑：83%石油醚/17%乙酸乙酯)純化，得到3-(((氯甲氧基)羰基)(甲基)胺基)丙基乙酸酯(400 mg，產率34%)。
步驟4：3-(甲基(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)羰基)胺基)丙基乙酸酯(68)的製備
於室溫，將硝羥喹啉 (340 mg, 1.79 mmol)、碳酸鉀(297 mg, 2.15 mmol)、碘化鈉(27 mg, 0.18 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)中，攪拌混勻。將反應體系升溫至60o
C，攪拌15分鐘後，加入3-(((氯甲氧基)羰基)(甲基)胺基)丙基乙酸酯(400 mg, 1.79 mmol)，攪拌16小時。加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠層析製備板(展開劑：5%甲醇/95%二氯甲烷)純化，得到3-(甲基(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)羰基)胺基)丙基乙酸酯(196 mg，產率29%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.20 (dd,J
= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 9.07 (d,J
= 1.4 Hz, 1H), 8.64 - 8.46 (m, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.05 (dd,J
= 28.3, 3.6 Hz, 2H), 3.38 (dd,J
= 14.3, 7.2 Hz, 2H), 3.02 - 2.89 (m, 3H), 2.03 (dd,J
= 17.5, 3.7 Hz, 3H), 1.86 (d,J
= 24.3 Hz, 2H)。
MS計算: 377.3；MS實測: 378.2[M+H]+
。
實施例69：4-(甲基(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)羰基)胺基)丁基乙酸酯 (69)的合成
步驟1：二叔丁基 (5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基磷酸酯(70)的製備
於室溫，將碳酸鉀 (1.45 g, 10.52 mmol)加入硝羥喹啉(1.0 g, 5.26 mmol)、二叔丁基氯甲基磷酸酯(2.04 g, 7.89 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(17 mL)溶液中。反應液在60o
C攪拌2小時。加水淬滅反應，用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，有機相用1 M鹽酸、1 M碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(洗脫劑：5%正己烷/95%乙酸乙酯)純化，得到二叔丁基 (5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基磷酸酯(570 mg，產率: 26%)。
MS[M+H]+
：413.3。
步驟2：(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基二氫磷酸酯(71)的製備
於室溫，將三氟乙酸 (7 ml)緩慢滴加到二叔丁基 (5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基磷酸酯(520 mg, 1.18 mmol)的二氯甲烷(7 ml)溶液中。反應液於室溫攪拌2小時後減壓濃縮。用飽和碳酸氫鈉溶液調節PH = 7後有固體沉澱析出，過濾獲得粗品。粗品用製備液相(安捷倫1260製備液相：乙腈/水梯度95/5-50/50)純化，得到產物(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基二氫磷酸酯(100.24 mg，產率: 24%)。1
H NMR (400 MHz, D2
O): δ 8.97-8.94 (m, 1H), 8.76-8.75 (m, 1H), 8.42 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.38 (d,J
= 9.2 Hz, 1H), 5.76 (d,J
= 11.2 Hz, 1H)。
MS計算: 300.0；MS實測: 301.0 [M+H]+
。
實施例72：(羥基((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)磷醯氧基)甲基異丙基羧酸酯(72)的合成
步驟1：(羥基((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)磷醯氧基)甲基異丙基羧酸酯(72)的製備
將(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基二氫磷酸酯鹽酸鹽(672mg, 2mmol，合成步驟參見實施例71)、氯甲酯碳酸異丙酯(1.22g, 8mmol)和三乙胺(1.01g，10mmol)置於20 mL DMF中，50℃攪拌5小時。反應液減壓濃縮，殘餘物通過pre-HPLC(安捷倫1260製備液相：乙腈/水梯度95/5-50/50)純化，得到(羥基((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)磷醯氧基)甲基異丙基羧酸酯(121mg，收率14.5%)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.05 (d,J
= 2.8 Hz, 1H), 9.00 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 8.55 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.87 (dd,J
= 8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.54 (d,J
= 8.4 Hz, 1H),5.91~5.94 (m,2
H), 5.45~5.49 (m,2
H), 4.72~4.75 (m,2
H) ,1.18(d,J=6.0Hz,6H)。
MS計算：416.28；MS實測：417.1[M+H]+
。
實施例73：(2S)-甲基 2-(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)(苯氧基)磷醯胺基)丙酸酯(73)的合成
步驟1：(2S)-甲基2-(苄氧基(苯氧基)磷醯胺基)丙酸酯(73a)的製備
於室溫，將苄醇 (2 g, 18.49 mmol)和二氯化磷酸苯酯(4.29g,20.34mmol)加入40mL二氯甲烷中，反應液冰浴冷卻至0~5℃，慢慢加入三乙胺(7.47g,73.96mmol)，再加入L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(2.84,20.34mmol)，攪拌20分鐘後室溫攪拌5小時。反應液用20mLx2水洗滌，有機相減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析色譜法純化(DCM:MeOH=10:1)，得到(2S)-甲基2-(苄氧基(苯氧基)磷醯胺基)丙酸酯(4.2g，產率: 65.6%)。
步驟2：(2S)-甲基2-(羥基(苯氧基)磷醯胺基)丙酸酯(73b)的製備
於室溫，將(2S)-甲基2-(苄氧基(苯氧基)磷醯胺基)丙酸酯(2.5 g, 7.16mmol)溶解於25mL四氫呋喃中，加入500mg濕Pd/C。在氫氣氛下，將反應液於室溫攪拌8小時。然後過濾反應液，濾液減壓濃縮，得到(2S)-甲基2-(羥基(苯氧基)磷醯胺基)丙酸酯(1.5g，產率: 81%)。
步驟3：(2S)-甲基 2-(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)(苯氧基)磷醯胺基)丙酸酯(73)的製備
於室溫，將(2S)-甲基2-(羥基(苯氧基)磷醯胺基)丙酸酯(1.5 g, 5.79mmol)和5-硝基-8-(氯甲氧基)喹啉(1a) (921mg,3.86mmol)溶解於 20mLDMF中，然後加入催化量的KI(10mg)和碳酸鉀(1.6g，11.58mmol)，室溫攪拌6小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析色譜法純化(DCM:MeOH=40:1)，得到(2S)-甲基 2-(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)(苯氧基)磷醯胺基)丙酸酯(160mg，產率: 8.9%)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05~9.06 (m, 1H), 8.99~9.01 (m, 1H), 8.54 (dd,J = 8.4, 3.2Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8 Hz, 4.0Hz, 1H), 7.50~7.55 (m, 1H), 7.25 ~ 7.30 (m, 2H), 7.09~7.18 (m,3H), 6.29~6.35 (m,1H), 6.03~6.11 (m,2H), 5.60 (br,1H), 3.88~3.97 (m, 1H), 3.54 (d,J = 10Hz, 3H), 1.18~1.21 (m,3H)。
MS計算: 461.37；MS實測: 462.2 [M+H]+
。
實施例74：(2S)-甲基2-(((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲氧基)(苯氧基)磷醯胺基)-3-苯基丙酸酯(74)的合成
步驟1：二苄基(6-環己基-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基氧基)甲基磷酸酯(76a)的製備
於0℃，將氫化鈉(純度：60%, 0.42 g, 10.5 mmol)加入到6-環己基-4-甲基-吡啶-1-羥基-2-酮(購於達瑞化學)(2.00 g, 9.65 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)溶液中，攪拌30分鐘後，加入二苄基(氯甲基)磷酸酯(4.10 g, 12.55 mmol)，自然升至室溫，攪拌5小時。加氯化銨水溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(洗脫劑：75%石油醚/25%乙酸乙酯)純化，得到二苄基(6-環己基-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基氧基)甲基磷酸酯(1.58 g，產率33%)。
步驟2：(6-環己基-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基氧基)甲基二氫磷酸酯(76b)的製備
於室溫，將含量為10%的鈀碳(0.20 g)加入到二苄基(6-環己基-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基氧基)甲基磷酸酯(1.58 g, 3.18 mmol)的四氫呋喃(16 mL)溶液中。在氫氣氛下攪拌3小時。過濾反應液，用四氫呋喃淋洗，濾液減壓濃縮，得到(6-環己基-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基氧基)甲基二氫磷酸酯(0.35 g，產率35%)。
步驟3：(6-環己基-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基氧基)甲基(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基磷酸一氫酯(76)的製備
於室溫，將(6-環己基-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基氧基)甲基二氫磷酸酯(350 mg, 1.10 mmol)、碳酸鉀(305 mg, 2.21 mmol)、碘化鈉(28 mg, 0.19 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(7 mL)中，攪拌混勻。將反應體系升溫至40o
C，攪拌10分鐘後，加入5-硝基-8-氯甲氧基喹啉(1a) (448 mg, 1.88 mmol)，攪拌4小時。加水淬滅反應，用乙酸乙酯反向萃取雜質，水相凍幹後，用反相體系95%水/5%乙腈經製備液相色譜法(安捷倫1260製備液相：乙腈/水梯度95/5-50/50)純化，得到(6-環己基-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基氧基)甲基(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基磷酸一氫酯(66 mg，產率12%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.65 (d,J
= 7.6 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.66 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.00 (d,J
= 15.2 Hz, 2H), 5.73 (d,J
= 12.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.94 (d,J
= 10.2 Hz, 2H), 1.79 (d,J
= 11.8 Hz, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.47 - 1.13 (m, 6H)。
MS計算: 519.4；MS實測: 520.2[M+H]+
。
實施例77：4-甲基-5-((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基)-1,3-二噁唑-2-酮(77)的合成
於60o
C，將碘化鉀(83 mg, 0.5 mmol)、4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(1.8 g, 12 mmol)分批加到硝羥喹啉(1.9 g, 10 mmol)、碳酸鉀 (2.7 g, 20 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL)溶液中，反應液攪拌2小時。加水淬滅反應，用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，有機相用1 M鹽酸、1 M碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過反相高效液相色譜法(色譜柱為Eclipse XDB-C18(21.2 mm×250 mm,7μm)，流動相為乙腈-0.1%甲酸，流速為20.0 mL/min)，得到4-甲基-5-((5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基)-1,3-二噁唑-2-酮(0.6 g，產率20%)。1
H-NMR (400 Hz, CDCl3) δ: 9.23 (dd,J
= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.09 (dd,J
= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd,J
= 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.22 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.26 (s, 3H)。
MS計算: 302.24；MS實測: 303.1 [M+H]+
。
實施例78：5-硝基喹啉-8-基二甲基胺甲酸酯(78)的合成
於0o
C，將吡啶 (790 mg, 10 mmol)緩慢加入到三光氣 (296.75 mg, 1 mmol)的二氯甲烷 (6 mL)溶液中。室溫攪拌20分鐘後，加入二甲胺的四氫呋喃溶液(0.53 mL, 1.07 mmol)。反應液攪拌1小時後，減壓去除溶劑，依次加入吡啶 (1 mL)、硝羥喹啉 (190 mg, 1 mmol)，反應液在110o
C攪拌3小時。加水淬滅反應，用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，有機相用1 M鹽酸、1 M碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(洗脫劑：5%正己烷/95%乙酸乙酯)純化，得到5-硝基喹啉-8-基二甲基胺甲酸酯(80 mg，產率31%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ: 9.09 (dd,J
= 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.93 (dd,J
= 9.2, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.86 (dd,J
= 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.75 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.96 (s, 3H)。
MS計算: 261.07；MS實測: 262.0 [M+H]+
。
實施例79：雙(5-硝基喹啉-8-基)癸二酸酯(79)的合成
於0o
C，將硝羥喹啉 (332 mg, 1.76 mmol)和吡啶(417 mg, 5.28 mmol)分批加入到癸二醯氯(200 mg, 0.84 mmol)的二氯甲烷(6 mL)溶液中。反應液於室溫攪拌2小時後，加水淬滅反應。反應液用二氯甲烷 (100 mL x 3)萃取，有機相用1 M 鹽酸、1 M碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析色譜法(洗脫劑：5%正己烷/95%乙酸乙酯)純化，得到雙(5-硝基喹啉-8-基)癸二酸酯(100 mg，產率22%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ: 9.05 (dd,J
= 4.4, 1.6 Hz, 2H), 8.92 (dd,J
= 8.4, 1.6 Hz, 2H), 8.52 (d,J
= 8.8 Hz, 2H), 7.85 (dd,J
= 9.2, 4.4 Hz, 2H), 7.77 (d,J
= 8.8 Hz, 2H), 2.80 (t,J
= 7.2 Hz, 4H), 1.76 (d,J
= 7.2 Hz, 4H), 1.52-1.41 (m, 8H)。
MS計算: 546.18；MS實測: 547.2 [M+H]+
。
測試例1：本發明化合物的水溶性的測定
根據本發明的式(I)化合物進入人體後可以緩慢釋放活性成分硝羥喹啉，後者可以同時抑制血管內皮細胞中的甲硫氨酸胺基肽酶MetAP2和沉默信息調節因數2相關酶類，發揮抑制腫瘤血管新生的協同效應。同時硝羥喹啉還對腫瘤細胞的增殖有抑制作用。除此之外，釋放出的有效成分硝羥喹啉通過抑制細菌的甲硫氨酸胺基肽酶MetAP發揮抑菌作用。
本發明人首先對硝羥喹啉以及硝羥喹啉前藥進行了水溶性的研究。
實驗儀器：96孔過濾板 (MSHVN4510 或MSHVN4550，密理博)；電子數顯渦旋(MS3 Digital，IKA)；循環水式多用真空泵(SHB-Ⅲ，鄭州長城科工貿易有限公司)；天平(XSLT05，梅特勒-托利多)；舒適型混勻儀(Eppendorf AG 22331 Hamburg，艾本德)；液相色譜(LC-30AD,島津)；質譜(API4000，美國應用)進樣器(Anylytics AG System，CTC)。硝羥喹林委託海門彙聚根據Journal of Heterocyclic Chemistry，1971, vol. 8, p821公開的方法合成。
實驗過程：取500μL 磷酸緩衝液 (pH=1.2、4.5、6.8 或7.4)加入玻璃瓶中，加入2mg化合物粉末，加瓶塞，至於混勻儀(VORTEX-GENIE2)上，室溫混勻24小時。然後真空抽濾，濾液經處理後，用LC/MS/MS測定化合物的濃度。
本發明化合物的溶解度結果如下表1所示。
表1 本發明化合物的溶解度
表示單鍵或雙鍵； R1 選自氫、C1-6 烷基、S或O； X選自O、N、S、-(CH2 )n -、芳基、或雜環基； 其中： 當X選自N時，R0 和R2 各自獨立地選自氫、C1-6 烷基、芳基、或雜環基； 當X選自芳基或雜環基時，R0 和R2 各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代； 當X選自O、S或-(CH2 )n -時，R2 不存在；R0 選自C1-6 烷基、環烷基、雜環基、-COR11 、-C(O)OR12 、
或
，所述C1-6 烷基、環烷基、雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代； 其中， 當R0 選自
時，E選自O或NR14 ；R10 、R13 、R14 各自獨立地選自氫、C1-6 烷基、或芳基，所述C1-6 烷基或芳基任選進一步被選自鹵素、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR12 、-COR11 、-C(O)OR12 、-OC(O)R11 、-OC(O)OR12 的一個或多個基團取代；當R0 選自
時，Y選自O、N或S，R3 選自
、
、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，所述環烷基、雜環基、芳基、雜芳基任選進一步被選自鹵素、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OC(O)R11 的一個或多個基團取代；Z選自C、N或O； 其中，當Z選自C時，R4 、R5 和R6 各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR12 、-SR12 、-C(O)R11 、-C(O)OR12 、-C(O)-(CH)m -C(O)R11 、-OC(O)R11 、-NRa Rb 、-N(Rc )C(O)Rd 、-C(O)N(Ra )(Rb )、-N(Rc )S(O)p Rd 、-S(O)p N(Ra )(Rb )、-O(CH2 )m O(CH2 )q R12 、-N(Rc )C(O)-(CH)m -N(Rc )C(O)Rd ，其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、OR12 、SR12 、NRa Rb 、-COR11 、-C(O)OR12 、-OC(O)R11 、-N(Rc )C(O)Rd 、-O(CH2 )m O(CH2 )q R12 、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基的一個或多個基團取代，所述芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基的一個或多個基團取代；或者 R4 、R5 和R6 其中之一為氫，其餘兩者與Z一起形成環烷基或雜環基，所述環烷基或雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、-C(O)R11 、-C(O)OR12 、-OC(O)R11 、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代； 當Z選自N時，R6 不存在，R4 和R5 各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR12 、-SR12 、-C(O)R11 、-C(O)OR12 、-OC(O)R11 、-NRa Rb 、-N(Rc )C(O)Rd 、-C(O)N(Ra )(Rb )、-N(Rc )S(O)p Rd 、-S(O)p N(Ra )(Rb )、-O(CH2 )m O(CH2 )q R12 、-N(Rc )C(O)-(CH)m -N(Rc )C(O)Rd ，其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、OR12 、SR12 、NRa Rb 、-C(O)R11 、-C(O)OR12 、-OC(O)R11 、-(CH)m -OC(O)R11 、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基的一個或多個基團取代，或者 R4 、R5 和Z一起形成環烷基或雜環基，所述環烷基或雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、-C(O)R11 、-C(O)OR12 、-OC(O)R11 、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代； 當Z表示O時，R5 和R6 不存在，R4 選自C1-6 烷基、芳基或雜環基，其中所述C1-6 烷基、芳基或雜環基任選進一步被一個或多個-OH取代； 或者 當X選自O、N、S、或-(CH2 )n -時，R2 不存在，R1 、X和R0 一起形成環烷基或雜環基，所述環烷基或雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代； R11 和R12 各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、-NRa Rb 、-ORd 、-N(Rc )C(O)Rd 、-C(O)N(Ra )(Rb )、-N(Rc )S(O)p Rd 、-S(O)p N(Ra )(Rb )、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代； Ra 和Rb 各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述胺基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代； 或者Ra 和Rb 與他們連接的原子一起形成雜環基，所述雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、氧代基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代； Rc 和Rd 各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中所述胺基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代； n選自1至8的整數； m選自0至6的整數； p選自0、1或2； q選自0至6的整數。
、
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、
、
、
、
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、
、
、
、
和
。
將化合物II’b與化合物II’c在鹼的存在下在溶劑中發生親核反應，得到式(II’)的化合物； 其中所述鹼優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶；所述溶劑優選二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃和叔丁醇甲醚； R4 、R5 和R6 如請求項2中所定義。
將化合物V’d與化合物II’b在鹼的存在下在溶劑中發生親核反應，得到式(V’)所示的化合物； 其中所述鹼優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶，所述溶劑優選二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、叔丁醇甲醚； R10 和R13 如請求項10中所定義。
化合物V’’a與硝羥喹啉在鹼的存在下在溶劑中發生親核反應，得到式(V’’)所示的化合物； 其中所述鹼優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶，所述溶劑優選二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、叔丁醇甲醚； R10 和R13 如請求項10中所定義。