MX2013014887A - Polimorfos de 1- ({4-metil-5- [2- (2 ,2 ,2-trifluoro-1,1-dimetil-e til) piridin-4-il] - tiazol-2-il}-amida de 2-amida del acido (s) -pirrolidin-1,2-dicarboxilico. - Google Patents

Polimorfos de 1- ({4-metil-5- [2- (2 ,2 ,2-trifluoro-1,1-dimetil-e til) piridin-4-il] - tiazol-2-il}-amida de 2-amida del acido (s) -pirrolidin-1,2-dicarboxilico.

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Cornelius Gauer
Frank Stowasser
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Abstract

La presente invención se refiere a formas sólidas específicas de la 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1, 1-dimetil-etil)-piridin-4-i l]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del ácido (S)-pirrolidin-1,2-dica rboxílico, y a sus solvatos. La presente invención se refiere además a procesos para la preparación de estas formas sólidas, a las composiciones farmacéuticas que comprenden estas formas sólidas, y a los métodos para utilizar estas formas sólidas y composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades.

Description

POLIMORFOS DE 1 -((4-METIL-5-r2-(2.2.2-TRIFLUORO-1.1 - DIMETIL-ETI -P1RIDIN-4-I -TIAZOL-2-I -AMIDA DE 2-AMIDA DEL ÁCIDO (S)-PIRROLIDIN-1.2-DICARBOXÍLICO Campo de la Invención La presente invención se refiere a formas sólidas específicas de la 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1 , 1 -dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del ácido (S)-pirrolidin-l ,2-dicarboxílico, y sus solvatos. La presente invención se refiere además a procesos para la preparación de estas formas sólidas, a las composiciones farmacéuticas que comprenden estas formas sólidas, y a los métodos para utilizar estas formas sólidas y composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades.
Antecedentes La 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1 , 1 -dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del ácido (S)-pi rrolidin- ,2-di-carboxílico, referida posteriormente en la presente como el compuesto I: es un inhibidor de cinasa de fosfatidil-inositol-3 (PI3K) alfa- selectivo. El compuesto I fue descrito originalmente en la Publicación Internacional Número WO 2010/029082, en donde se describió la síntesis de su forma de base libre. Existe una necesidad de formas sólidas adicionales del compuesto I, para utilizarse en el desarrollo de sustancias de fármaco y de productos de fármaco. Se ha encontrado que se pueden preparar nuevas formas sólidas del compuesto I como una o más formas polimorfas, incluyendo formas de solvato. Estas formas polimorfas exhiben nuevas propiedades físicas que pueden ser explotadas con el objeto de obtener nuevas propiedades farmacológicas, y que se pueden utilizar en el desarrollo de sustancias de fármaco y productos de fármaco.
Breve Descripción de la Invención En un aspecto, en la presente se proporciona una forma cristalina del compuesto de la fórmula I, o un solvato de la forma cristalina del compuesto de la fórmula I, o una sal de la forma cristalina del compuesto de la fórmula I, o un solvato de una sal de la forma cristalina del compuesto de la fórmula I. En una modalidad, la forma cristalina del compuesto de la fórmula I tiene la forma polimorfa SA, SB, Sc, o SD En otro aspecto, en la presente se proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto cristalino de la fórmula I. En una modalidad de la composición farmacéutica, el compuesto cristalino de la fórmula I tiene la forma polimorfa SA, SB, Sc> o SD.
En otro aspecto, en la presente se proporciona un método para el tratamiento de los trastornos mediados por PI3K, el cual comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto cristalino de la fórmula I, en particular SA, SB, Sc, o SD .
En todavía otro aspecto, en la presente se proporciona el uso de un compuesto cristalino de la fórmula I, en particular SA, SB, Sc, o SD, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mediados por PI3K.
En todavía otro aspecto, en la presente se proporciona un método para el tratamiento de los trastornos seleccionados a partir de tumor benigno o maligno; un cáncer seleccionado a partir de sarcoma; pulmón; bronquios; próstata; mama (incluyendo cánceres esporádicos de mama y los que padecen de la enfermedad de Cowden); páncreas; cáncer gastrointestinal; colon; recto; carcinoma de colon; adenoma colo-rectal; tiroides; hígado; conducto biliar intrahepático; hepatocelular; glándula suprarrenal; estómago; gástrico; glioma; glioblastoma; endometrial; melanoma; riñon; pelvis renal; vejiga urinaria; cuerpo uterino; cérvix uterino; vagina; ovario; mieloma múltiple; esófago; una leucemia; leucemia mielógena aguda; leucemia mielógena crónica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; cerebro; un carcinoma del cerebro; cavidad oral y faringe; laringe; intestino delgado; linfoma no de Hodgkin; melanoma; adenoma de colon velloso; una neoplasia; una neoplasia de carácter epitelial; linfomas; un carcinoma mamario; carcinoma de células básales; carcinoma de células escamosas; queratosis actínica; enfermedades tumorales, incluyendo tumores sólidos; un tumor de cuello o cabeza; policitemia vera; trombocitemia esencial; mielofibrosis con metaplasia mieloide; y la enfermedad de Walden Stroem; así como policitemia vera, trombocitemia esencial, mielofibrosis con metaplasia mieloide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), síndrome de Loffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular de metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico, trastornos relacionados con los eosinófilos que afecten a las vías respiratorias ocasionados por reacción a fármacos, soriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, angitis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide bulloso, lupus eritematoso, pénfigo, epidermólisis bullosa adquirida, trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de glóbulos rojos puros, y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodermia, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, prurito idiopático, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (por ejemplo, colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis por hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveítis (anterior y posterior), fibrosis pulmonar intersticial, artritis soriática, glomerulonefritis, enfermedades cardiovasculares, ateroesclerosis, hipertensión, trombosis venosa profunda, embolia, infarto de miocardio, angina inestable, tromboembolia, embolia pulmonar, enfermedades trombolíticas, isquemia arterial aguda, oclusiones trombóticas periféricas, y la enfermedad de arterias coronarias, lesiones por reperfusión, retinopatía, tal como retinopatía diabética o retinopatía inducida por oxígeno hiperbárico, y condiciones caracterizadas por una presión intraocular elevada o por secreción del humor acuoso ocular, tales como glaucoma, el cual comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva del compuesto cristalino de la fórmula I, en particular de las formas polimorfas SA, SB, Sc, o SD.
En otro aspecto, en la presente se proporciona el uso del compuesto cristalino de la fórmula I, en particular de las formas polimorfas SA, SB, Sc, o SD, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos enlistados anteriormente.
Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 ilustra el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la forma polimorfa A. La Figura 2 ilustra el espectro de FT-IR de la forma polimorfa A. La Figura 3 ilustra el termograma de calorimetría de exploración diferencial de la forma polimorfa A. La Figura 4 ilustra el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la forma polimorfa SA- La Figura 5 ilustra el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la forma polimorfa SB. La Figura 6 ilustra el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la forma polimorfa Sc. La Figura 7 ilustra el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la forma polimorfa SD.
Descripción Detallada de la Invención Formas Polimorfas y Propiedades La presente invención se refiere a las formas cristalinas de la 1-({4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1 , 1 -d i metil-eti l)-pi rid i ?-4-i l]-ti azol-2-il}-amida) de 2-amida del ácido (S)-pirrolidin-l ,2-dicarboxílico. La 1-({4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1 , 1 -dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il}-amida) de 2-amida del ácido (S)-pirrolidin-l ,2-dicarboxílico, también referida como el compuesto de la fórmula I, o el compuesto I, se describió originalmente en la Publicación Internacional Número WO 2010/029082, el contenido de la cual se incorpora a la presente como referencia. El compuesto I es un inhibidor de PI3K (cinasa de fosfatidil-inositol-3), y muestra una selectividad mejorada para PI3K-alfa con respecto a los subtipos beta, delta y gamma en los ensayos bioquímicos, así como celulares. De conformidad con lo anterior, el compuesto I, y las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto I, se pueden utilizar para la prevención, disminución o tratamiento de las enfermedades dependientes de PI3K (en particular PI3K-alfa). Como se describe en la presente, la base libre del compuesto I puede ser una forma cristalina que exista como una o más formas polimorfas, incluyendo las formas de solvato. Estas formas polimorfas (de una manera alternativa conocidas en la materia como formas polimorfas o formas de cristal) difieren con respecto a sus patrones de difracción en polvo de rayos-X, propiedades espectroscópicas, fisicoquímicas, y farmacocinéticas, así como su estabilidad termodinámica.
Es deseable tener acceso a diferentes formas polimorfas del compuesto cristalino I, sus solvatos, sus sales y solvatos de sus sales por varias razones. Por ejemplo, distintas formas polimorfas pueden incorporar distintas impurezas después de la cristalización, es decir, una impureza incorporada en la forma polimorfa A no necesariamente se incorpora también en las formas polimorfas SA, SB, SC, O SD- Por consiguiente, se puede utilizar la preparación iterativa de distintas formas polimorfas del compuesto I para aumentar la pureza de la forma finalmente obtenida. En adición, distintas formas polimorfas pueden exhibir diferentes propiedades físicas, tales como punto de fusión, higroscopicidad, solubilidad, propiedades de flujo, o estabilidad termodinámica, y por consiguiente, distintas formas polimorfas permiten hacer la elección de la forma más adecuada para un uso o aspecto dado, por ejemplo, el uso como un intermediario en el proceso de elaboración de fármacos, in distintas formas de administración, tales como tabletas, cápsulas, ungüentos, suspensiones o soluciones, o en la elaboración de una forma de fármaco que tenga propiedades farmacocinéticas óptimas.
Por consiguiente, en un aspecto, en la presente se proporciona una forma cristalina del compuesto de la fórmula I, o un solvato de la forma cristalina del compuesto de la fórmula I, o una sal de la forma cristalina del compuesto de la fórmula I, o un solvato de una sal de la forma cristalina del compuesto de la fórmula I.
El compuesto de la fórmula I puede tener la forma polimorfa A. La forma polimorfa A se puede definir haciendo referencia a una o más señales características que resultan de las mediciones analíticas, incluyendo, pero no necesariamente limitándose a: el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la Figura 1, el espectro de FT-IR de la Figura 2, o el termograma de calorimetría de exploración diferencial de la Figura 3. La forma polimorfa A también se puede definir haciendo referencia a una o más de las siguientes señales características: La forma polimorfa A exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en grados 2-Theta en ángulos de 17.1° +/- 0.3° y 20.4° +/- 0.3°. En todavía otra modalidad, la forma polimorfa A exhibe picos característicos en ángulos de 4.2° +/- 0.3° y 21.7° +/- 0.3°. En todavía otra modalidad, la forma polimorfa A exhibe picos característicos en ángulos de 18.2° +/- 0.3° y 20.1° +/- 0.3°. En otra modalidad, la forma polimorfa A exhibe picos característicos en ángulos de 17.1° +/- 0.3°, 20.4° +/-0.3°, 4.2° +/- 0.3°, 21.7° +/- 0.3°, 18.2° +/- 0.3° y 20.1° +/- 0.3°. En una modalidad adicional, la forma polimorfa A exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente de acuerdo con la Figura 1 y la Tabla 1.
La forma polimorfa A exhibe un espectro FT-IR que tiene picos característicos expresados en unidades de cm"1 en valores de aproximadamente 1693 y aproximadamente 1668. En otra modalidad, la forma polimorfa A exhibe picos adicionales en valores de aproximadamente 1599 y aproximadamente 1540. En todavía otra modalidad, la forma polimorfa A exhibe un espectro FT-IR sustancialmente de acuerdo con la Figura 2 con la excepción de los picos adicionales de aproximadamente 2925 y 2854. La Figura 2 de la presente solicitud incluye picos adicionales de aproximadamente 2925 y 2854 que corresponden al aceite mineral Nujol® (Schering-Plough Corporation) utilizado en la medición de FT-IR.
La forma polimorfa A exhibe un termograma de calorimetría de exploración diferencial que tiene un pico característico expresado en unidades de °C a una temperatura de aproximadamente 203°C. En otra modalidad, la forma polimorfa A exhibe un termograma de calorimetría de exploración diferencial sustancialmente de acuerdo con la Figura 3.
En una modalidad de la presente invención, el compuesto de la fórmula I tiene la forma polimorfa SA. La forma polimorfa SA es un solvato específico del compuesto de la fórmula I, el cual se puede definir haciendo referencia a una o más señales características que resultan de mediciones analíticas, incluyendo, pero no necesariamente limitándose a, el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la Figura 4. La forma polimorfa SA también se puede definir haciendo referencia a una o más de las siguientes señales características: En una modalidad, la forma polimorfa SA exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en grados 2-Theta en ángulos de 16.9° +/- 0.3° y 17.7° +/- 0.3°. En otra modalidad, la forma polimorfa SA exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en grados 2-Theta en ángulos de 13.3° +/- 0.3° y 18.2° +/- 0.3°. En todavía otra modalidad, la forma polimorfa SA exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en grados 2-Theta en ángulos de 20.3° +/- 0.3° y 16.5° +/- 0.3°. En todavía otra modalidad, la forma polimorfa SA exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en grados 2-Theta en ángulos de 16.9° +/- 0.3°, 17.7° +/- 0.3°, 13.3° +/- 0.3°, 18.2° +/- 0.3°, 20.3° +/- 0.3° y 16.5° +/- 0.3°. En una modalidad adicional, la forma polimorfa SA exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente de acuerdo con la Figura 4 y la Tabla 2.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I tiene la forma polimorfa SB. La forma polimorfa SB es otro solvato específico del compuesto de la fórmula I, el cual se puede definir haciendo referencia a una o más señales características que resultan de mediciones analíticas, incluyendo, pero no necesariamente limitándose a, el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la Figura 5. La forma polimorfa SB también se puede definir haciendo referencia a una o más de las siguientes señales características: En una modalidad, la forma polimorfa SB exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en grados 2-Theta en ángulos de 13.2° +/- 0.3° y 18.3° +/- 0.3°. En otra modalidad, la forma polimorfa SB exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en grados 2-Theta en ángulos de 17.0° +/- 0.3° y 15.7° +/- 0.3°. En todavía otra modalidad, la forma polimorfa SB exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en grados 2-Theta en ángulos de 20.4° +/- 0.3° y 16.4° +/- 0.3°. En todavía otra modalidad, la forma polimorfa SB exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en grados 2-Theta en ángulos de 13.2° +/- 0.3°, 18.3° +/- 0.3°, 17.0° +/- 0.3°, 15.7° +/- 0.3°, 20.4° +/- 0.3° y 16.4° +/- 0.3°. En una modalidad adicional, la forma polimorfa SB exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente de acuerdo con la Figura 5 y la Tabla 3.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I tiene la forma polimorfa Sc. La forma polimorfa Sc es otro solvato específico del compuesto de la fórmula I, el cual se puede definir haciendo referencia a una o más señales características que resultan de mediciones analíticas, incluyendo, pero no necesariamente limitándose a, el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la Figura 6. La forma polimorfa Sc también se puede definir haciendo referencia a una o más de las siguientes señales características: En una modalidad, la forma polimorfa Se exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en grados 2-Theta en ángulos de 17.0° +/- 0.3° y 18.2° +/- 0.3°. En otra modalidad, la forma polimorfa Sc exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en grados 2-Theta en ángulos de 16.5° +/- 0.3° y 13.2° +/- 0.3°. En todavía otra modalidad, la forma polimorfa Sc exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en grados 2-Theta en ángulos de 14.5° +/- 0.3° y 15.6° +/- 0.3°. En todavía otra modalidad, la forma polimorfa Sc exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en grados 2-Theta en ángulos de 17.0° +/- 0.3°, 18.2° +/- 0.3°, 16.5° +/- 0.3°, 13.2° +/- 0.3°, 14.5° +/- 0.3° y 15.6° +/- 0.3°. En una modalidad adicional, la forma polimorfa Sc exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente de acuerdo con la Figura 6 y la Tabla 4.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I tiene la forma polimorfa SD. La forma polimorfa SD es otro solvato específico del compuesto de la fórmula I, el cual se puede definir haciendo referencia a una o más señales características que resultan de mediciones analíticas, incluyendo, pero no necesariamente limitándose a, el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la Figura 7. La forma polimorfa SD también se puede definir haciendo referencia a una o más de las siguientes señales características: En una modalidad, la forma polimorfa SD exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en grados 2-Theta en ángulos de 9.3° +/- 0.3° y 3.5° +/-0.3°. En otra modalidad, la forma polimorfa SD exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en grados 2-Theta en ángulos de 7.0° +/- 0.3°, y 4.9° +/-0.3°. En todavía otra modalidad, la forma polimorfa SD exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en grados 2-Theta en ángulos de 18.1° +/- 0.3° y 20.8° +/- 0.3°. En todavía otra modalidad, la forma polimorfa SD exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en grados 2-Theta en ángulos de 9.3° +/- 0.3°, 3.5° +/- 0.3°, 7.0° +/- 0.3°, 4.9° +/- 0.3°, 18.1° +/-0.3° y 20.8° +/- 0.3°. En una modalidad adicional, la forma polimorfa SD exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente de acuerdo con la Figura 7 y la Tabla 5.
En una modalidad, la forma polimorfa SA, SB, Sc, o SD contiene menos del 10 por ciento en peso de impurezas totales. En otra modalidad, la forma polimorfa SA, SB, Sc, o SD contiene menos del 5 por ciento en peso de impurezas totales. En todavía otra modalidad, la forma polimorfa SA, SB, Sc, o SD contiene menos del 2 por ciento en peso de impurezas totales.
Como se utiliza en la presente, el término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo) con una o más moléculas de solvente. Estas moléculas de solvente son aquéllas comúnmente utilizadas en la técnica farmacéutica, que son conocidas como inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol, y similares.
Preparación Como se discute anteriormente, la presente invención se refiere también a un proceso para la preparación de formas sólidas, de preferencia cristalinas, del compuesto de la fórmula I, sus solvatos, sus sales y solvatos de sus sales. Las condiciones precisas bajo las cuales se forman los polimorfos específicos se puede determinar empíricamente y un número de métodos son adecuados en la práctica, incluyendo la condiciones de cristalización como se describen en la presente.
La forma polimorfa A del compuesto de la fórmula I se puede preparar mediante un proceso que comprende los siguientes pasos: (a) disolver un compuesto de la fórmula I en el 50 al 90 por ciento de acetona acuosa, (b) agregar agua para alcanzar una solubilidad más baja, y (c) mantener la temperatura por arriba de 30°C con el fin de formar la forma polimorfa A. De preferencia, el compuesto de la fórmula I se disuelve en acetona acuosa al 70 por ciento en el paso (a) anteriormente descrito.
En una modalidad del proceso, la temperatura está en el intervalo de 30°C a 70°C.
En otra modalidad del proceso, la temperatura está en el intervalo de 30°C a 60°C.
En todavía otra modalidad del proceso, la temperatura está en el intervalo de 50°C a 55°C.
En todavía otra modalidad del proceso, la mezcla se siembra con uno o más cristales de la forma polimorfa A.
Como se utiliza en la presente, el término "siembra" se puede utilizar como un nombre para describir uno o más cristales de un compuesto cristalino de la fórmula I. El término "siembra" también se puede utilizar como un verbo para describir el acto de introducir uno o más cristales de un compuesto cristalino de la fórmula I en un medio ambiente (incluyendo, pero no limitándose a, por ejemplo, una solución, una mezcla, una suspensión, o una dispersión), dando de esta manera como resultado la formación de más cristales del compuesto cristalino de la fórmula I.
Las formas polimorfas SA, SB, Sc, y SD se pueden preparar mediante el proceso estipulado en los Ejemplos 4 a 7, en la presente.
Métodos de tratamiento La presente invención también proporciona un método para prevenir, mitigar, o tratar las condiciones, trastornos o enfermedades mediadas por la activación de PI3K, en especial PI3Ka, por ejemplo, tal como se indica anteriormente, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto cristalino de la fórmula I, en especial de las formas polimorfas SA, SB, SC, O SD.
La senda de PI3K se activa mediante varios mecanismos diferentes en los cánceres, como es descrito, por ejemplo, por Engelman y colaboradores (J. Clin. Oncol. 28, 2010, 1-10). Sin obligarse por la teoría, los inhibidores de la cascada de señalización de PI3K, son útiles para el tratamiento de las enfermedades proliferativas celulares.
Como se utiliza en la presente, el término "paciente" se refiere a un mamífero, de preferencia a un ser humano.
En un aspecto, en la presente se proporciona un método para el tratamiento de los trastornos mediados por PI3K, el cual comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto cristalino de la fórmula I, en especial de la forma polimorfa SA, SB, Sc, o SD.
En una modalidad del método, la PI3K es PI3Ka.
En otra modalidad del método, el trastorno es una enfermedad proliferativa celular.
En todavía otra modalidad del método, el trastorno se selecciona a partir de: un tumor benigno o maligno, o es un cáncer seleccionado a partir de: sarcoma, de pulmón, bronquios, próstata, mama (incluyendo cánceres esporádicos de mama y los que padecen de la enfermedad de Cowden), páncreas, cáncer gastrointestinal, colon, recto, carcinoma de colon, adenoma colo-rectal, tiroides, hígado, conducto biliar intrahepático, hepatocelular, glándula suprarrenal, estómago, gástrico, glioma, glioblastoma, endometrial, melanoma, riñon, pelvis renal, vejiga urinaria, cuerpo uterino, cérvix uterino, vagina, ovario, mieloma múltiple, esófago; una leucemia; leucemia mielógena aguda; leucemia mielógena crónica; leucemia linfocítica, leucemia mieloide, cerebro, un carcinoma del cerebro, cavidad oral y faringe, laringe, intestino delgado, linfoma no de Hodgkin, melanoma, adenoma de colon velloso, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial, linfomas, un carcinoma mamario, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, queratosis actínica, enfermedades tumorales, incluyendo tumores sólidos, un tumor de cuello o cabeza, policitemia vera, trom bocitemia esencial, mielofibrosis con metaplasia mieloide, y enfermedad de Walden Stroem.
En todavía otra modalidad del método, el trastorno se selecciona a partir de policitemia vera, trombocitemia esencial, mielofibrosis con metaplasia mieloide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), síndrome de Loffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular de metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico, trastornos relacionados con los eosinofilos que afecten a las vías respiratorias, ocasionados por reacción a fármacos, soriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, angitis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide bulloso, lupus eritematoso, pénfigo, epidermólisis bullosa adquirida, trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de glóbulos rojos puros, y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodermia, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, prurito idiopático, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis por hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveítis (anterior y posterior), fibrosis pulmonar intersticial, artritis soriática, glomerulonefritis, enfermedades cardiovasculares, ateroesclerosis, hipertensión, trombosis venosa profunda, embolia, infarto de miocardio, angina inestable, tromboembolismo, embolismo pulmonar, enfermedades trombolíticas, isquemia arterial aguda, oclusiones trombóticas periféricas, y enfermedad de arterias coronarias, lesiones por reperfusión, retinopatía, tal como retinopatía diabética o retinopatía inducida por oxígeno hiperbárico, y condiciones caracterizadas por una presión intraocular elevada o por secreción del humor acuoso ocular, tales como glaucoma.
En un aspecto, en la presente se proporciona un método para el tratamiento de los trastornos enlistados anteriormente, el cual comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto cristalino de la fórmula I, en especial de la forma polimorfa SA, SB, Sc, o SD. En otro aspecto, en la presente se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa celular, el cual comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I que tenga la forma polimorfa SA, SB, Sc, o SD . La enfermedad proliferativa celular se puede seleccionar a partir de: un tumor benigno o maligno, o es un cáncer seleccionado a partir de: sarcoma, de pulmón, bronquios, próstata, mama (incluyendo cánceres esporádicos de mama y los que padecen de la enfermedad de Cowden), páncreas, cáncer gastrointestinal, colon, recto, carcinoma de colon, adenoma colo-rectal, tiroides, hígado, conducto biliar intrahepático, hepatocelular, glándula suprarrenal, estómago, gástrico, glioma, glioblastoma, endometrial, melanoma, riñón, pelvis renal, vejiga urinaria, cuerpo uterino, cérvix uterino, vagina, ovario, mieloma múltiple, esófago; una leucemia; leucemia mielógena aguda; leucemia mielógena crónica; leucemia linfocítica, leucemia mieloide, cerebro, un carcinoma del cerebro, cavidad oral y faringe, laringe, intestino delgado, linfoma no de Hodgkin, melanoma, adenoma de colon velloso, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial, linfomas, un carcinoma mamario, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, queratosis actínica, enfermedades tumorales, incluyendo tumores sólidos, un tumor de cuello o cabeza, policitemia vera, trombocitemia esencial, mielofibrosis con metaplasia mieloide, y enfermedad de Walden Stroem.
En todavía otro aspecto, en la presente se proporciona un método para el tratamiento de policitemia vera, trombocitemia esencial, mielofibrosis con metaplasia mieloide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), síndrome de Loffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular de metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico, trastornos relacionados con los eosinófilos que afecten a las vías respiratorias, ocasionados por reacción a fármacos, soriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme , esclerodermia, vitíligo, angitis por hipersensíbilidad, urticaria, penfigoide bulloso, lupus eritematoso, pénfigo, epidermólisis bullosa adquirida, trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de glóbulos rojos puros, y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodermia, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, prurito idiopático, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, alveolítis, neumonitis por hipersensíbilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveítis (anterior y posterior), fibrosis pulmonar intersticial, artritis soriática, glomerulonefritis, enfermedades cardiovasculares, ateroesclerosis, hipertensión, trombosis venosa profunda, embolia, infarto de miocardio, angina inestable, tromboembolismo, embolismo pulmonar, enfermedades trombolíticas, isquemia arterial aguda, oclusiones trombóticas periféricas, y enfermedad de arterias coronarias, lesiones por reperfusión, retinopatía, tal como retinopatía diabética o retinopatia inducida por oxígeno hiperbárico, y condiciones caracterizadas por una presión intraocuiar elevada o por secreción del humor acuoso ocular, tales como glaucoma, el cual comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I que tenga la forma polimorfa SA, SB, SC, O SQ.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto cristalino de la fórmula I, en especial de la forma polimorfa SA, SB, Sc, o SD, para la preparación de un medicamento para la prevención, disminución o tratamiento de las condiciones, trastornos o enfermedades mediadas por la activación de PI3K, en especial de PI3Ka.
En un aspecto, en la presente se proporciona el uso de un compuesto cristalino de la fórmula I, en especial de la forma polimorfa SA, SB, Sc, o SD, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mediados por PI3K. En una modalidad del uso, el trastorno es una enfermedad proliferativa celular, tal como los trastornos enlistados anteriormente. En otro aspecto, en la presente se proporciona el uso de un compuesto cristalino de la fórmula I, en especial de la forma polimorfa SA, SB, Se, o SD, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos enlistados anteriormente.
Composiciones Farmacéuticas Los compuestos de la presente invención son adecuados como agentes activos en composiciones farmacéuticas que son eficaces en particular para el tratamiento de los trastornos asociados con la cinasa de proteína, en especial de los trastornos asociados con PI3K, por ejemplo, cáncer. La composición farmacéutica en diferentes modalidades tiene una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto cristalino de la fórmula I, en especial de la forma polimorfa SA, SB, Sc, o SD, junto con otros excipientes, vehículos, rellenos, diluyentes y similares farmacéuticamente aceptables.
El lenguaje "cantidad farmacéuticamente efectiva" o "cantidad farmacéuticamente aceptable" del compuesto es la cantidad necesaria o suficiente para tratar o prevenir un trastorno asociado con PI3K, por ejemplo, para prevenir los diferentes síntomas morfológicos y somáticos de un trastorno asociado con la cinasa de proteína, en especial un trastorno asociado con PI3K, y/o una enfermedad o condición descrita en la presente. En un ejemplo, una cantidad efectiva de un compuesto de la invención es la cantidad suficiente para tratar un trastorno asociado con PI3K en un sujeto. La cantidad efectiva puede variar dependiendo de factores tales como el tamaño y peso del sujeto, el tipo de enfermedad, o el compuesto particular de la invención. Por ejemplo, la elección del compuesto de la invención puede afectar lo que constituya una "cantidad efectiva". Un experto ordinario en este campo sería capaz de estudiar los factores contenidos en la presente, y de hacer la determinación con respecto a la cantidad efectiva de los compuestos de la invención sin una indebida experimentación.
El régimen de administración puede afectar lo que constituya una cantidad farmacéuticamente efectiva. Un compuesto de la invención se puede administrar al sujeto ya sea antes o después del establecimiento de un trastorno asociado con PI3K. Además, se pueden administrar varias dosificaciones divididas, así como dosificaciones escalonadas diariamente o en secuencia, o la dosis se puede infundir continuamente, o puede ser una inyección de bolo. Además, las dosificaciones de los compuestos de la invención se pueden incrementar o disminuir proporcionalmente, como sea indicado por las exigencias de la situación terapéutica o profiláctica.
En una modalidad no limitante, la frase "cantidad farmacéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para: (1) cuando menos parcialmente aliviar, mitigar, inhibir, prevenir y/o tratar una condición, o un trastorno, o una enfermedad (i) mediada por PI3K, o (¡i) asociada con PI3K, o (iii) caracterizada por una actividad anormal de PI3K; o (2) reducir o inhibir la actividad de PI3K; o (3) reducir o inhibir la expresión de PI3K. En todavía otra modalidad no limitante, el término "cantidad farmacéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o a un tejido, o a un material biológico no celular, o a un medio, es efectiva para reducir o inhibir cuando menos parcialmente la actividad de PI3K; o para reducir o inhibir cuando menos parcialmente la expresión de PI3K.
La cantidad efectiva puede variar dependiendo de factores tales como el tamaño y peso del sujeto, el tipo de enfermedad, o el compuesto orgánico particular. Por ejemplo, la elección del compuesto orgánico puede afectar lo que constituya una "cantidad efectiva". Un experto ordinario en este campo sería capaz de estudiar los factores anteriormente mencionados y de hacer la determinación con respecto a la cantidad aceptable del compuesto orgánico sin una indebida experimentación.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar en el tratamiento de los estados, trastornos o enfermedades como se describen en la presente, o para la elaboración de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades. Los métodos de uso de los compuestos de la presente invención incluyen el tratamiento de estas enfermedades, y la elaboración de las preparaciones farmacéuticas que comprendan los compuestos de la presente invención para el tratamiento de estas enfermedades.
El lenguaje "composición farmacéutica" incluye las preparaciones adecuadas para su administración a mamíferos, por ejemplo, a seres humanos. Cuando los compuestos de la presente invención se administran como productos farmacéuticos a mamíferos, por ejemplo, a seres humanos, se pueden dar por sí mismos o como una composición farmacéutica que contenga, por ejemplo, del 0.1 por ciento al 99.9 por ciento (más preferiblemente, del 0.5 al 90 por ciento) de ingrediente activo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La frase "vehículo farmacéuticamente aceptable" es reconocido en la técnica, e incluye un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, adecuado para administrar los compuestos de la presente invención a mamíferos. Los vehículos incluyen rellenos, diluyentes, excipientes, solventes o materiales encapsulantes, líquidos o sólidos, involucrados en la portación o el transporte del agente objeto desde un órgano, o una porción del cuerpo, hasta otro órgano, o porción del cuerpo. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación, y no debe ser perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de los materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboxi-metil-celulosa de sodio, etil-celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de azafrán, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de semilla de soya; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y pol ietileng licol ; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes reguladores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua sin pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones reguladoras de fosfato; y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en las formulaciones farmacéuticas.
En las composiciones también puede haber agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes presentes, tales como lauril-sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservadores y antioxidantes.
Los ejemplos de los antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, y similares; antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, a-tocoferol, y similares; y agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilen-diamina-tetra-acético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, y similares.
Las formulaciones de la presente invención incluyen aquéllas adecuadas para administración oral, nasal, tópica, bucal, sublingual, rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones se pueden presentar de una manera conveniente en una forma de dosificación unitaria, y se pueden preparar mediante cualesquiera métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una sola forma de dosificación será en general la cantidad del compuesto que produzca un efecto terapéutico. En términos generales, del cien por ciento, esta cantidad estará en el intervalo de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el noventa y nueve por ciento de ingrediente activo, de preferencia de aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 70 por ciento, más preferiblemente de aproximadamente el 10 por ciento a aproximadamente el 30 por ciento.
Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen el paso de poner en asociación un compuesto de la presente invención con el vehículo y, opcionalmente, uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación de una manera uniforme e íntima un compuesto de la presente invención con vehículos líquidos, o con vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces, si es necesario, se configura el producto.
Las formulaciones de la invención adecuadas para su administración oral pueden estar en la forma de cápsulas, pastillas, pildoras, tabletas, grageas (utilizando una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite, o como un elíxir o jarabe, o como pastillas (utilizando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) y/o como enjuagues bucales y similares, cada uno conteniendo una cantidad previamente determinada de un compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención también se puede administrar como un bolo, electuario, o pasta.
En las formas de dosificación sólida de la invención para administración oral (cápsulas, tabletas, pildoras, grageas, polvos, gránulos, y similares), el ingrediente activo se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o difosfato de calcio, y/o cualquiera de los siguientes: rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y/o ácido silícico; aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboxi-metíl-celulosa, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidona, sacarosa, y/o acacia; humectantes, tales como glicerol; agentes desintegrantes, tales como ágar-ágar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; agentes retardantes de solución, tales como parafina; aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietileng Itcoles sólidos, lauril-sulfato de sodio, y mezclas de los mismos; y agentes colorantes. En el caso de las cápsulas, tabletas, y pildoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes reguladores del pH. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en las cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, asi como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Una tableta se puede hacer mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Las tabletas comprimidas se pueden preparar utilizando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxi-propil-metil-celulosa), lubricante, diíuyente inerte, conservador, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio o carboxi-metil-celulosa de sodio reticulada), agente de actividad superficial o dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diíuyente líquido inerte.
Las tabletas, y otras formas de dosificación sólida de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales como grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos, opcionalmente se pueden marcar o preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. También se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo de las mismas utilizando, por ejemplo, hidroxi-propil-metil-celulosa en diferentes proporciones, para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas, y/o microesferas. Se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se puedan disolver en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de usarse. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes, y pueden ser de una composición tal que liberen los ingredientes activos solamente, o preferencialmente, en cierta porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente de una manera demorada. Los ejemplos de las composiciones de empotramiento que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también puede estar en una forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente descritos.
Las formas de dosificación líquida para administración oral de los compuestos de la invención incluyen emulsiones, micro-emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires farmacéuticamente aceptables. En adición al ingrediente activo, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua, u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuate, de maíz, de germen, de oliva, de ricino, y de ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles, y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes, perfumantes, y conservadores.
Las suspensiones, en adición a los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isoestearílícos etoxilados, ésteres de sorbitol y de sorbitán de polioxietileno, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, ágar-ágar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la invención para administración rectal o vaginal se pueden presentar como un supositorio, el cual se puede preparar mezclando uno o más compuestos de la invención con uno o más excipientes o vehículos no irritantes que comprendan, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorios, o un salicilato, y que sean sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal y que, por consiguiente, se fundan en el recto o en la cavidad vaginal y liberen el compuesto activo.
Las formulaciones de la presente invención que son adecuadas para administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones de rociado que contengan los vehículos conocidos en la técnica como apropiados.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches, e inhalantes. El compuesto activo se puede mezclar bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualesquiera conservadores, reguladores del pH, o propelentes que se puedan requerir.
Los ungüentos, pastas, cremas, y geles pueden contener, en adición al compuesto activo de esta invención, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y aerosoles pueden contener, en adición a un compuesto de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente los propelentes acostumbrados, tales como cloro-fluoro-hidrocarbonos y los hidrocarburos insustituidos volátiles, tales como butano y propano.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar el suministro controlado de un compuesto de la presente invención al cuerpo. Estas formas de dosificación se pueden hacer mediante la disolución o dispersión del compuesto en el medio apropiado. También se pueden utilizar potenciadores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad de este flujo se puede controlar ya sea proporcionando una membrana de control de velocidad, o dispersando el compuesto activo en una matriz polimérica o gel.
Las formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos, soluciones, y similares, también se contemplan dentro del alcance de esta invención.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención adecuadas para administración parenteral comprenden uno o más compuestos de la invención en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones isotónicas acuosas o no acuosas estériles, farmacéuticamente aceptables, las cuales se puedan reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de usarse, y pueden contener antioxidantes, reguladores del pH, bacteriostáticos, solutos que hagan a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido, o agentes de suspensión o espesantes.
Los ejemplos de los vehículos acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de las dispersiones, y mediante la utilización de tensoactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes de dispersión. Se puede asegurar la prevención de la acción de los microorganismos mediante la inclusión de diferentes agentes anti-bacterianos y anti-fúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares, en las composiciones. En adición, se puede provocar una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante la inclusión de agentes que demoren la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con el objeto de prolongar el efecto de un fármaco, es deseable hacer más lenta la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo que tenga una mala solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velocidad de disolución, la cual a su vez puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. De una manera alternativa, se lleva a cabo una absorción demorada de un fármaco parenteralmente administrado mediante la disolución o suspensión del fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectables se hacen formando matrices microencapsuladas de los compuestos objeto en polímeros biodegradables, tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la proporción del fármaco al polímero, y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli-(orro-ésteres) y poli-(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o en microemulsiones que sean compatibles con el tejido corporal.
Las preparaciones de la presente invención se pueden dar oralmente, parenteralmente, tópicamente, o rectalmente. Por supuesto, se dan mediante formas adecuadas para cada vía de administración. Por ejemplo, se administran en forma de tabletas o cápsulas, mediante inyección, inhalación, loción para los ojos, ungüento, supositorio, etc.; mediante administración por inyección, infusión, o inhalación; mediante administración tópica en loción o ungüento; y mediante administración rectal en supositorios. Se prefiere la administración oral y/o intravenosa (IV).
Las frases "administración parenteral" y "administrado parenteralmente", como se utilizan en la presente, significan los modos de administración diferentes de la administración enteral y tópica, usualmente mediante inyección, e incluyen, sin limitación, inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal, e intraesternal.
Las frases "administración sistémica", "administrado sistémicamente", "administración periférica", y "administrado periféricamente", como se utilizan en la presente, significan la administración de un compuesto, fármaco, u otro material, diferente de ser directamente en el sistema nervioso central, de tal manera que entre al sistema del paciente, y por lo tanto, esté sujeto al metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, la administración subcutánea.
Estos compuestos se pueden administrar a seres humanos y a otros animales para terapia mediante cualquier vía de administración adecuada, incluyendo oralmente, nasalmente, por ejemplo, como un aerosol, rectalmente, intravaginalmente, parenteralmente, intracisternalmente, y tópicamente, como polvos, ungüentos o gotas, incluyendo bucalmente y sublingualmente.
Independientemente de la vía de administración seleccionada, los compuestos de la presente invención se formulan en fórmulas de dosificación farmacéuticamente aceptables mediante los métodos convencionales conocidos por los expertos en este campo.
Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un proceso particular, composición, y modo de administración, sin ser tóxica para el paciente.
El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto particular de la presente invención deseado, o del éster, sal o amida del mismo, de la vía de administración, del tiempo de administración, del índice de excreción del compuesto particular que se esté empleando, de la duración del tratamiento, de otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con el compuesto particular empleado, de la edad, sexo, peso, condición, salud general, e historia médica previa del paciente que se esté tratando, y factores similares bien conocidos en la técnica médica.
Un médico o veterinario que tenga una experiencia ordinaria en la materia puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario podría iniciar con dosis de los compuestos de la invención empleados en las composiciones farmacéuticas en niveles más bajos que las requeridas con el objeto de lograr el efecto terapéutico deseado, y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado.
En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invención será la cantidad del compuesto que sea la dosis más baja efectiva para producir un efecto terapéutico. Esta dosis efectiva generalmente dependerá de los factores descritos anteriormente. En términos generales, las dosis intravenosas y subcutáneas de los compuestos de esta invención para un paciente, cuando se utilicen para los efectos analgésicos indicados, estará en el intervalo desde aproximadamente 0.0001 hasta aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal al día, más preferiblemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 miligramos por kilogramo al día, y todavía de una manera muy preferible de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo al día. Una cantidad efectiva es la cantidad que trate un trastorno asociado con PI3K.
Si se desea, la dosis diaria efectiva del compuesto activo se puede administrar como dos, tres, cuatro, cinco, seis, o más sub-dosis administradas por separado a intervalos apropiados a través de todo el día, y opcionalmente en formas de dosificación unitaria.
Aunque es posible que un compuesto de la presente invención se administre solo, es preferible administrar el compuesto como una composición farmacéutica.
Las presentes composiciones farmacéuticas comprenden una o más sustancias farmacológicamente activas. Por consiguiente, en un aspecto, en la presente se proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto cristalino de la fórmula I.
En otro aspecto, en la presente se proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende la forma polimorfa SA, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende la forma polimorfa SB, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. En todavía otra modalidad, la composición farmacéutica comprende la forma polimorfa Sc, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. En todavía otra modalidad, la composición farmacéutica comprende la forma polimorfa SD, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende menos del 0.1 por ciento en peso de la forma polimorfa SA, SB, Sc, o SD basándose en el peso total del compuesto de la fórmula I en la composición. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende menos del 1 por ciento en peso de la forma polimorfa SA, SB, Sc, o SD basándose en el peso total del compuesto de la fórmula I en la composición. En todavía otra modalidad, la composición farmacéutica comprende menos del 10.0 por ciento en peso de la forma polimorfa SA, SB, Sc, o SD basándose en el peso total del compuesto de la fórmula I en la composición. En todavía otra modalidad, la composición farmacéutica comprende menos del 50.0 por ciento en peso de la forma polimorfa SA, SB, Sc, o SD basándose en el peso total del compuesto de la fórmula I en la composición. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende cuando menos el 50.0 por ciento en peso de la forma polimorfa SA, SB, Sc, o SD basándose en el peso total del compuesto de la fórmula I en la composición. En todavía otra modalidad, la composición farmacéutica comprende cuando menos el 75.0 por ciento en peso de la forma polimorfa SA, SB, SC, O SD basándose en el peso total del compuesto de la fórmula I en la composición. En todavía otra modalidad, la composición farmacéutica comprende cuando menos el 99.0 por ciento en peso de la forma polimorfa SA, SB, SC, o SD basándose en el peso total del compuesto de la fórmula I en la composición. En todavía otra modalidad, la composición farmacéutica comprende cuando menos el 99.9 por ciento en peso de la forma polimorfa SA, SB, SC, o SD basándose en el peso total del compuesto de la fórmula I en la composición.
En una modalidad, la composición farmacéutica se formula para su administración oral. En otra modalidad, la composición farmacéutica se formula para su administración parenteral. En todavía otra modalidad, la composición farmacéutica se formula para su administración tópica.
Kits La presente invención también proporciona kits para ser utilizados por un consumidor para el tratamiento de enfermedades. Los kits comprenden: a) una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto cristalino de la fórmula I, y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y, opcionalmente, b) instrucciones que describen un método para utilizar la composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad específica. Los kits representativos incluyen un compuesto inhibidor de PI3K (por ejemplo, un compuesto cristalino de la fórmula I), y un inserto de paquete u otra etiqueta que incluye instrucciones para el tratamiento de una enfermedad proliferativa celular mediante la administración de una cantidad inhibidora de PI3K de los compuestos.
Un "kit", como se utiliza in la presente solicitud incluye un recipiente para contener las formas de dosificación unitaria separadas, tal como un frasco dividido o un paquete de lámina dividido. El recipiente puede ser de cualquier configuración o forma convencional, como se conoce en la materia, el cual se hace de un material farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una caja de papel o de cartón, un frasco o botella de vidrio o de plástico, una bolsa resellable (por ejemplo, para contener un "relleno" de tabletas para colocarse en un recipiente diferente), o un paquete de burbujas con dosis individuales para presionarlas hacia fuera del paquete de acuerdo con un programa terapéutico. El recipiente empleado puede depender de la forma de dosificación exacta involucrada, por ejemplo, una caja de cartón convencional no se utilizaría en general para contener una suspensión líquida. Es factible que se pueda utilizar más de un recipiente en un solo paquete para comercializar una sola forma de dosificación. Por ejemplo, las tabletas pueden estar contenidas en un frasco, el cual a su vez está contenido dentro de una caja.
Un ejemplo de este kit es el denominado como paquete de burbujas. Los paquetes de burbujas son bien conocidos en la industria de empaques, y se utilizan ampliamente para el empaque de las formas farmacéuticas de dosificación unitaria (tabletas, cápsulas, y similares). Los paquetes de burbujas en términos generales consisten en una hoja de un material relativamente rígido, cubierta con una lámina de un material de plástico de preferencia transparente. Durante el proceso de empaque, se forman huecos en la lámina de plástico. Los huecos tienen el tamaño y la forma de tabletas o cápsulas individuales para empacarse, o pueden tener el tamaño y la forma para acomodar múltiples tabletas y/o cápsulas para empacarse. En seguida, las tabletas o cápsulas se colocan en los huecos de conformidad con lo anterior, y se sella la lámina de material relativamente rígido contra la lámina de plástico en la cara de la lámina que está opuesta a la dirección en donde se formaron los huecos. Como un resultado, las tabletas o cápsulas se sellan individualmente o se sellan colectivamente, como sea deseado, en los huecos entre la lámina de plástico y la hoja. De preferencia, la resistencia de la hoja es tal que las tabletas o cápsulas se pueden remover del paquete de burbujas mediante la aplicación manual de presión sobre los huecos, en donde se forma una abertura en la hoja en el lugar del hueco. Entonces se puede remover la tableta o cápsula por esa abertura.
Ejemplificación de la Invención Esquema 1 Síntesis de 1 -(r5-(2-terbutil-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-ill-amida) de 2-amida del ácido (S)-pirrolidin-l .2-dicarboxílico Paso 1.1 Ejemplo 1 Ejemplo 1: Síntesis de 1 -ff5-(2-terbutil-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-ill-amida) de 2-amida del ácido (S)-pirrolidin-l ,2-dicarboxílico Se agrega trietil-amina (1.54 mililitros, 11.1 milimoles, 3 equivalentes) a una solución de [5-(2-terbutil-piridin-4-il)-4-metil- tiazol-2-il]-am¡da del ácido imidazol-1 -carboxílicó (paso 1.1) (1.26 gramos, 3.7 milimoles), y L-prolinamida (0.548 gramos, 4.8 milimoles, 1.3 equivalentes) en N,N-d¡metil-formamida (25 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agita durante 14 horas a temperatura ambiente, se apaga mediante la adición de una solución saturada de NaHC03, y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con una solución saturada de NaHC03, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH, 1:0 ? 94:6), seguida por trituración en Et20, para proporcionar 1.22 gramos del compuesto del título como un sólido grisáceo: ESI-MS: 388.1 [M + H] + ; tR= 2.35 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.36 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 1.1: r5-(2-terbutil-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-ill-amida del ácido imidazol-1 -carboxílicó Una mezcla de la 5-(2-terbutil-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il-amina (paso 1.2) (1 gramo, 4.05 milimoles), y 1 , 1 '-carbonil-di-imidazol (0.984 gramos, 6.07 milimoles, 1.5 equivalentes) en dicloro-metano (50 mililitros), se agita durante 4 horas a reflujo, y se deja enfriar. El precipitado resultante se recolecta mediante filtración, para proporcionar 1.26 gramos del compuesto del título como un sólido blanco: ESI-MS: 340.2 [M-H]"; tR= 2.85 minutos (Sistema 1). Paso 1.2: 5-(2-terbutil-Diridin-4-iO-4-metil-t¡azol-2-il-amina Una mezcla de la N-[5-(2-terbutil-piridin-4-il)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (paso 1.3) (2 gramos, 7 milimoles), una solución acuosa de HCI 6N (10 mililitros), y EtOH (50 mililitros), se agita durante 2 horas a 85°C, se deja enfriar, se apaga mediante la adición de una solución saturada de NaHC03, y se extrae con dicloro-metano/MeOH (9:1, volumen/volumen). La fase orgánica se lava con una solución saturada de NaHC03, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH, 1:0 ? 96:4), para proporcionar 1.21 gramos del compuesto del título como un sólido amarillo: ESI-MS: 248.1 [M + H]+; TLC: R, = 0.36 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 1.3: N-r5-(2-terbutil-piridin-4-il)-4-met¡l-tiazol-2-¡ll-acetamida Una mezcla de 2-acetamido-4-metil-tiazol (1.2 gramos, 7.7 milimoles, 1.1 equivalentes), carbonato de cesio (4.55 gramos, 14 milimoles, 2 equivalentes), tetra-fluoro-borato de tri-terbutil-fosfinio (0.406 gramos, 1.4 milimoles, 0.2 equivalentes), acetato de paladio(ll) (0.15 gramos, 0.7 milimoles, 0.1 equivalentes), y 4-bromo-2-terbutil-piridina (paso 1.4) (1.5 gramos, 7 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (50 mililitros), se agita durante 1.5 horas a 90°C bajo una atmósfera de argón, se deja enfriar, se apaga mediante la adición de una solución saturada de NaHC03, y se filtra a través de un cojín de Celite. El filtrado se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con una solución saturada de NaHC03, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH, 1:0 ? 97:3), para proporcionar 2.02 gramos del compuesto del título como un sólido amarillo: ESI-MS: 290.1 [M + H]+; TLC: R, = 0.35 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 1.4: 4-bromo-2-terbutil-piridina Una mezcla de la 2-terbutil-1 H-piridin-4-ona (paso 1.5) (4.25 gramos, 28 milimoles), y POBr3 (8.88 gramos, 31 milimoles, 1.1 equivalentes) se calienta a 120°C, se agita durante 15 minutos, se deja enfriar, se apaga mediante la adición de una solución saturada de NaHC03 y se extrae con dicloro-metano/MeOH (9:1, volumen/ volumen). La fase orgánica se lava con una solución saturada de NaHC03, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hexanos/EtOAc, 95:5), para proporcionar 5.18 gramos del compuesto del título como un aceite amarillo: ESI-MS: 214.0 / 216.0 [M + H] + ; tR= 2.49 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.35 (Hexanos/EtOAc, 1:1).
Paso 1.5: 2-terbutil-1 H-piridin-4-ona Una mezcla de la 2-terbutil-piran-4-ona (paso 1.6) (5.74 gramos, 37.7 milimoles), y una solución acuosa al 30 por ciento de hidróxido de amonio (100 mililitros), se agita durante 1 hora a reflujo, se deja enfriar, y se concentra. El residuo se tritura con metanol (200 mililitros), y se filtra. El filtrado se concentra, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 acuoso, 94:5:1 ? 92:7:1), para proporcionar 4.46 gramos del compuesto del título como un sólido amarillo: ESI-MS: 152.0 [M + H]+; tR= 1.45 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.11 (DCM/MeOH, 9:1).
Paso 1.6: 2-terbutil-piran-4-ona Una mezcla de la 5-hidroxi-1 -metoxi-6,6-dimetil-hepta-1 ,4-dien- 3-ona (paso 1.7) (6.8 gramos, 36.9 milimoles), y ácido trifluoro-acético (5.65 mililitros, 74 milimoles, 2 equivalentes) en benceno (250 mililitros), se agita durante 14 horas a temperatura ambiente, y se concentra. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hexanos/EtOAc, 1:0 ? 75:25), proporciona 5.74 gramos del compuesto del título como un aceite amarillo: ESI-MS: 153.1 [M + H]*; tR= 3.21 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.22 (Hexanos/EtOAc, 1:1).
Paso 1.7: 5-hidroxi-1 -metoxi-6,6-dimetil-hepta-1.4-dien-3-ona Se agrega por goteo LiHMDS (1M en tetrahidrofurano, 100 mililitros, 2 equivalentes), a una solución fría (-78°C) de 4-metox¡-3-buten-2-ona (10 mililitros, 100 milimoles, 2 equivalentes) en tetrahidrofurano (400 mililitros). Después de 30 minutos de agitación a -78°C, se agrega una solución de cloruro de pivaloílo (6.12 mililitros, 50 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros). La mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente durante 2 horas, y se apaga mediante la adición de una solución saturada de NH4CI. El tetrahidrofurano se remueve al vacío. La mezcla concentrada se extrae con Et20. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hexanos/EtOAc, 1:0 ? 85:15), para proporcionar 6.83 gramos del compuesto del título como un aceite amarillo: ESI-MS: 185.1 [M + H]+; TLC: R, = 0.87 (Hexanos/EtOAc, 1:1).
Esquema 2 Síntesis de 1 -(f4-metil-5-r2-(2.2,2-trifluoro-1 , 1 -dimetil-etil)-Pirid¡n-4- in-tiazol-2-il)-amida) de 2-amida del ácido (S)-pirrolidin-l ,2- dicarboxílico Paso 2.1 Ejemplo 2 Ejemplo 2: 1-((4-metil-5-r2-(2,2,2-trifluoro-1 ,1-dimetil-etiD-p¡ridin-4-ill-tiazol-2-il}-am¡da) de 2-amida del ácido (S)-pirrolidin-l .2-dicarboxílico El compuesto del título se prepara en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero con las siguientes modificaciones. En el paso 2.1 (correspondiente al Paso 1.1 del Ejemplo 1), la mezcla de reacción se agita durante 14 horas a reflujo. En el paso 2.2 (correspondiente al Paso 1.2 del Ejemplo 1), la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a 85°C, y se extrae con acetato de etilo después de apagarse. En el paso 2.3 (correspondiente al Paso 1.3 del Ejemplo 1), la mezcla de reacción se agita durante 2.5 horas a 120°C. En el paso 2.4 (correspondiente al Paso 1.4 del Ejemplo 1), la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a 83°C, y se extrae con acetato de etilo después de apagarse. En el paso 2.5 (correspondiente al Paso 1.5 del Ejemplo 1), la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a 65°C y no se lleva a cabo la trituración en metanol. En el paso 2.6 (correspondiente al Paso 1.6 del Ejemplo 1), el producto crudo no se purifica. En el paso 2.7 (correspondiente al Paso 1.7 del Ejemplo 1), se utiliza cloruro de 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propionilo.
Compuesto del título: ESI-MS: 442.0 [M + H] + ¡ tR= 3.02 minutos (Sistema 1); TLC: Rf = 0.35 (DCM/MeOH, 9:1).
Ejemplo 3:. Preparación de la forma polimorfa A La 1-({4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1 , 1 -dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il}-amida) de 2-amida del ácido (S)-pirrolidin-l ,2-di-carboxílico (10.0 gramos) se suspendió en etanol/agua (85:15, volumen/volumen; 75 mililitros), y la mezcla se calentó a 75°C. La solución se filtró hasta quedar transparente en un segundo matraz, y el primer matraz se lavó entonces con etanol/agua (4:6, volumen/ volumen; 20 mililitros), seguido por agua (10 mililitros). La solución transparente se agitó a 75°C durante 30 minutos adicionales. La solución transparente entonces se enfrió a 2°C durante 2 horas, y la suspensión espesa obtenida se agitó a 2°C durante una hora adicional. La mezcla entonces se filtró, y el matraz y la torta del filtro se lavaron con etanol/agua (1:1, volumen/volumen; 20 mililitros), seguido por acetato de etilo (10 mililitros). La torta del filtro húmeda se regresó al matraz y se suspendió en acetato de etilo (75 mililitros). La mezcla se calentó a 78°C, y se agitó bajo reflujo durante 1 hora. Durante este tiempo, se destilaron 15 mililitros de acetato de etilo. La mezcla entonces se enfrió a 2°C durante 2 horas, y la suspensión se agitó a 2°C durante una hora adicional. La mezcla se filtró, y el matraz y la torta del filtro se lavaron con acetato de etilo frío (12 mililitros). La torta del filtro entonces se secó bajo 1 a 50 mbar de vacío a 50°C, para proporcionar la forma polimorfa A (7.3 gramos).
Ejemplo 4: Preparación del la forma polimorfa SA La forma polimorfa A del compuesto 1 (800 miligramos), se agregó a una mezcla de 1.5 gramos de agua y 3.5 gramos de acetona, y se agitó constantemente en un frasco a 20°C durante 90 horas. La forma polimorfa sólida SA se recolectó mediante filtración. El producto se analizó mediante difractometría en polvo de rayos-X, dando como resultado el patrón ilustrado en la Figura 4.
Ejemplo 5: Preparación del la forma polimorfa SR La forma polimorfa A del compuesto 1 se equilibró en una mezcla de solventes de etanol o de etanol/agua (1:1) a 25°C durante 24 horas. La forma polimorfa sólida SB se recolectó mediante filtración. El producto se analizó mediante difractometría en polvo de rayos-X, dando como resultado el patrón ilustrado en la Figura 5.
Ejemplo 6: Preparación del la forma polimorfa Sr.
La forma polimorfa A del compuesto 1 (300 miligramos) se agregó a 5 gramos de isopropanol, y se agitó constantemente en un frasco a 60°C durante 1 semana. La forma polimorfa sólida Se se recolectó mediante filtración. El producto se analizó mediante difractometría en polvo de rayos-X, dando como resultado el patrón ilustrado en la Figura 6.
Ejemplo 7: Preparación del la forma polimorfa Sn La forma polimorfa A del compuesto 1 se equilibró en tetrahidrofurano a 25°C durante 24 horas. La forma polimorfa sólida SD se recolectó mediante filtración. El producto se analizó mediante difractometría en polvo de rayos-X, dando como resultado el patrón ilustrado en la Figura 7.
Tablas Tabla 1 Lista de los picos más significativos de la Figura 1 (Forma Polimorfa A) La línea más fuerte en el patrón se observa en un ángulo de difracción de 2-Theta de 17.1°, y tiene una intensidad relativa del 100 por ciento. La medición de difracción en polvo de rayos-X se obtuvo utilizando un difractómetro de rayos-X Bruker con una fuente de radiación de CuKct; Paso: 0.017°; Rango: 2.00° - 40.00°; Velocidad de exploración constante: 0.3 segundo/paso; Todos los valores 2-Theta +/- 0.3°.
Tabla 2 Lista de los picos más significativos de la Figura 4 (Forma Polimorfa SA) La línea más fuerte en el patrón se observa en un ángulo de difracción de 2-Theta de 16.9°, y tiene una intensidad relativa del 100 por ciento. La medición de difracción en polvo de rayos-X se obtuvo utilizando un difractómetro de rayos-X Bruker con una fuente de radiación de CuKa; Paso: 0.017°; Rango: 2.00° - 40.00°; Velocidad de exploración constante: 0.3 segundo/paso; Todos los valores 2-Theta +/- 0.3°.
Tabla 3 Lista de los picos más significativos de la Figura 5 (Forma Polimorfa SR) La línea más fuerte en el patrón se observa en un ángulo de difracción de 2-Theta de 13.2°, y tiene una intensidad relativa del 100 por ciento. La medición de difracción en polvo de rayos-X se obtuvo utilizando un difractómetro de rayos-X Bruker con una fuente de radiación de CuKa; Paso: 0.017°; Rango: 2.00° - 40.00°; Velocidad de exploración constante: 0.3 segundo/paso; Todos valores 2-Theta +/- 0.3°.
Tabla 4 Lista de los picos más significativos de la Tabla VI La línea más fuerte en el patrón se observa en un ángulo de difracción de 2-Theta de 17.0°, y tiene una intensidad relativa del 100 por ciento. La medición de difracción en polvo de rayos-X se obtuvo utilizando un difractómetro de rayos-X Bruker con una fuente de radiación de CuKa; Paso: 0.017°; Rango: 2.00° - 40.00°; Velocidad de exploración constante: 0.3 segundo/paso; Todos los valores 2-Theta +/- 0.3°.
Tabla 5 Lista de los picos más significativos de la Figura 7 (Forma Polimorfa Sn) La línea más fuerte en el patrón se observa en un ángulo de difracción de 2-Theta de 9.3°, y tiene una intensidad relativa del 100 por ciento. La medición de difracción en polvo de rayos-X se obtuvo utilizando un difractómetro de rayos-X Bruker con una fuente de radiación de CuKa; Paso: 0.017°; Rango: 2.00° - 40.00°; Velocidad de exploración constante: 0.3 segundo/paso; Todos los valores 2-Theta +/- 0.3°.
Actividad biológica La actividad biológica del compuesto de la fórmula I se describe en la Publicación Internacional Número WO 2010/029082. Este compuesto demostró actividad contra la cinasa de fosfatidil-inositol-3 (PI3K).

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Una forma cristalina del compuesto de la fórmula I: o un solvato de la forma cristalina del compuesto de la fórmula I, o una sal de la forma cristalina del compuesto de la fórmula I, o un solvato de una sal de la forma cristalina del compuesto de la fórmula I.
2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la forma polimorfa SA, en donde el polimorfo exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en grados 2-Theta en ángulos de 16.9° +/- 0.3° y 17.7° +/- 0.3°.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la forma polimorfa SA exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en grados 2-Theta en ángulos de 16.9° +/- 0.3°, 17.7° +/- 0.3°, 13.3° +/- 0.3°, 18.2° +/- 0.3°, 20.3° +/- 0.3° y 16.5° +/- 0.3°.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el polimorfo exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente de acuerdo con la Figura 4 y la Tabla 2.
5. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la forma polimorfa SB, en donde el polimorfo exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en grados 2-Theta en ángulos de 13.2° +/- 0.3° y 18.3° +/- 0.3°.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la forma polimorfa SB exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en grados 2-Theta en ángulos de 13.2° +/- 0.3°, 18.3° +/- 0.3°, 17.0° +/- 0.3°, 15.7° +/- 0.3°, 20.4° +/- 0.3° y 16.4° +/- 0.3°.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el polimorfo exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos- X sustancialmente de acuerdo con la Figura 5 y la Tabla 3.
8. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la forma polimorfa Sc, en donde el polimorfo exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en grados 2-Theta en ángulos de 17.0° +/- 0.3° y 18.2° +/- 0.3°.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la forma polimorfa Sc exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en grados 2-Theta en ángulos de 17.0° +/- 0.3°, 18.2° +/- 0.3°, 16.5° +/- 0.3°, 13.2° +/- 0.3°, 14.5° +/- 0.3° y 15.6° +/- 0.3°.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el polimorfo exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente de acuerdo con la Figura 6 y la Tabla 4.
11. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la forma polimorfa SD, en donde el polimorfo exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en grados 2-Theta en ángulos de 9.3° +/- 0.3° y 3.5° +/- 0.3°.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la forma polimorfa SD exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en grados 2-Theta en ángulos de 9.3° +/- 0.3°, 3.5° +/- 0.3°, 7.0° +/- 0.3°, 4.9° +/-0.3°, 18.1° +/- 0.3° y 20.8° +/- 0.3°.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el polimorfo exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos-X sustancialmente de acuerdo con la Figura 7 y la Tabla 5.
14. La composición farmacéutica que comprende la forma polimorfa SA, SB, Sc, o SD de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
15. Un método para el tratamiento de los trastornos mediados por PI3K, el cual comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
16. El método de la reivindicación 15, en donde el trastorno es una enfermedad proliferativa celular.
17. El método de la reivindicación 15, en donde el trastorno se selecciona a partir de tumor benigno o maligno; un cáncer seleccionado a partir de sarcoma; pulmón; bronquios; próstata; mama (incluyendo cánceres esporádicos de mama y los que padecen de la enfermedad de Cowden); páncreas; cáncer gastrointestinal; colon; recto; carcinoma de colon; adenoma colo-rectal; tiroides; hígado; conducto biliar intrahepático; hepatocelular; glándula suprarrenal; estómago; gástrico; glioma; glioblastoma; endometrial; melanoma; riñon; pelvis renal; vejiga urinaria; cuerpo uterino; cérvix uterino; vagina; ovario; mieloma múltiple; esófago; una leucemia; leucemia mielógena aguda; leucemia mielógena crónica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; cerebro; un carcinoma del cerebro; cavidad oral y faringe; laringe; intestino delgado; linfoma no de Hodgkin; melanoma; adenoma de colon velloso; una neoplasia; una neoplasia de carácter epitelial; linfomas; un carcinoma mamario; carcinoma de células básales; carcinoma de células escamosas; queratosis actínica; enfermedades tumorales, incluyendo tumores sólidos; un tumor de cuello o cabeza; policitemia vera; trombocitemia esencial; mielofibrosis con metaplasia mieloide; y la enfermedad de Walden Stróem.
18. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mediados por PI3K.
19. El uso de la reivindicación 18, en donde el trastorno es una enfermedad proliferativa celular de acuerdo con la reivindicación 17. RESUM E N La presente invención se refiere a formas sólidas específicas de la 1 -(4-metil-5-[2-(2 ,2 ,2-trifluoro-1 , 1 -dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del ácido (S)-pirrolidin-l ,2-d icarboxílico, y a sus solvatos. La presente invención se refiere además a procesos para la preparación de estas formas sólidas, a las composiciones farmacéuticas q ue comprenden estas formas sólidas, y a los métodos para utilizar estas formas sólidas y composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades.
MX2013014887A 2011-06-21 2012-06-19 Polimorfos de 1- ({4-metil-5- [2- (2 ,2 ,2-trifluoro-1,1-dimetil-e til) piridin-4-il] - tiazol-2-il}-amida de 2-amida del acido (s) -pirrolidin-1,2-dicarboxilico. MX2013014887A (es)

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