CN111057051A - PI3K抑制剂Alpelisib的新合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种PI3K抑制剂Alpelisib的新合成方法。本发明所述的合成方法，其起始原料经过一步取代反应后，经过脱氨基保护基和2次卤代反应，共4步反应即可合成得到目标分子，总收率高，成本低，且产品HPLC纯度达到99.5％及以上。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种PI3K抑制剂Alpelisib的新合成方法。
背景技术
Alpelisib(BYL719)由诺华公司研发，美国FDA于2019年5月24日批准诺华公司的Alpelisib片剂上市(规格：50mg、150mg、200mg)，商品名
其与氟维司群联用治疗男性和绝经后女性的激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)阴性携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌。Alpelisib是首个用于治疗该类乳腺癌的PI3K(具体是PI3Kα)抑制剂。
Alpelisib是一种选择性磷脂酰肌醇3-激酶α(PI3Kα)抑制剂，用于HR+/HER2-携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌患者的治疗。Alpelisib临床前数据显示，该药物对于PI3Kα的抑制活性是其他PI3K亚型的50倍；表现出很好的耐药性；PIK3CA突变是Alpelisib灵敏性的最佳阳性预测因子。之前诺华公司在一项振奋人心的III期临床试验结果显示：在至少一种内分泌治疗失败后的HR+/HER2阴性携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者中，相比安慰剂+氟维司群，Alpelisb+氟维司群治疗组的中位无进展生存期翻倍(11.0个月VS.5.7个月)。
Alpelisib的化学结构如式I所示：
目前Alpelisib的制备方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种合成步骤少，工艺简单、收率高、反应条件温和的Alpelisib新合成方法。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种式I所示化合物Alpelisib的合成方法。根据本发明的实施例，该方法包括：
(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；
(2)使式3所示化合物与NaOH接触，以便获得式4所示化合物；
(3)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；
(4)使式6所示化合物与式7所示化合物接触，以便获得式I所示化合物Alpelisib，
发明人发现，利用本发明的该方法能够快速、有效地制备获得式I所示化合物，相对于现有工艺，本发明的合成路线及反应步骤简单，不需要进行极低温反应，反应条件温和，易于实现工业产业化。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-7的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。
在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
根据本发明的实施例，上述制备式3所示化合物、式4所示化合物、式6所示化合物、式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式3所示化合物、式4所示化合物、式6所示化合物、式I所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、Cs2CO3、四氟硼酸三叔丁基膦([(t-Bu)3PH]BF4，CAS号为131274-22-1)、与Pd(OAc)2的接触方式并不受特别限制。优选地，所述反应的溶剂为选自DMF。由此，可以提升式1所示化合物与式2所示化合物接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，优选地，在步骤(1)中，进一步包括如下步骤：室温下，依次加入DMF、以及化合物1、化合物2、Cs2CO3、四氟硼酸三叔丁基膦，搅拌均匀，然后加入Pd(OAc)2、抽真空并氮气置换三次，升温搅拌反应至反应完成。冷却到室温，反应液加入饱和NaHCO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥和浓缩后柱层析纯化得式3所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、Cs2CO3、[(t-Bu)3PH]BF4、与Pd(OAc)2的摩尔比为1:(1.05～1.5):(1.5～3):(0.1～0.4):(0.05～0.15)，优选式1所示化合物、式2所示化合物、Cs2CO3、[(t-Bu)3PH]BF4、与Pd(OAc)2的摩尔比为1:1.1:2.0:0.2:0.1。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，可以于85℃～96℃下，使式1所示化合物、式2所示化合物、Cs2CO3、[(t-Bu)3PH]BF4、与Pd(OAc)2接触反应1.5～2.5小时。
根据本发明的具体实施例，在步骤(1)中，可以于90℃下，使式1所示化合物、式2所示化合物、Cs2CO3、[(t-Bu)3PH]BF4、与Pd(OAc)2接触反应2小时。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，所述柱层析采用体积比为(8～12):1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，优选柱层析采用体积比为10:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
根据本发明的一个具体实施例，优选地，在步骤(1)中，进一步包括如下步骤：室温下，在三口瓶中依次加入化合物1(15.6g,0.1mol)、化合物2(29.5g,0.11mol)、Cs2CO3(65.2g,0.2mol)、[(t-Bu)3PH]BF4(5.8g,0.02mol)和DMF(480mL)搅拌均匀，然后加入Pd(OAc)2(2.25g,0.01mol)，抽真空并氮气置换三次，缓慢升温到90℃后，保持并搅拌反应2h。冷却到室温，反应液加入饱和NaHCO3溶液(240mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(150mL*3次)，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥和浓缩后柱层析纯化(柱层析采用体积比为10:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱)，将溶剂减压浓缩至干，得式3所示化合物的固体。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式3所示化合物与NaOH的接触方式并不受特别限制。优选地，所述NaOH为选自10％NaOH溶液。由此，可以提升式3所示化合物与NaOH接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，优选地，在步骤(2)中，进一步包括如下步骤：室温下，向EtOH中加入化合物3，搅拌状态下缓慢滴加10％NaOH溶液，滴毕，升温进行搅拌反应。反应液进行后处理，用DCM/MeOH萃取，干燥和浓缩有机相后得式4所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式3所示化合物与NaOH的摩尔比为1:(1.2～1.8)，优选式3所示化合物与NaOH的摩尔比为1:1.5。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，可以于40℃～60℃下，使化合物3与NaOH接触反应1.5～2.5小时。
根据本发明的具体实施例，在步骤(2)中，可以于50℃下，使化合物3与NaOH接触反应2小时。
根据本发明的一个具体实施例，优选地，在步骤(2)中，进一步包括如下步骤：室温下，向EtOH(350mL)中加入化合物3(34.3g,0.1mol)，搅拌状态下缓慢滴加含氢氧化钠(6g，0.15mol)的10％NaOH溶液，滴毕，升温至50℃搅拌反应2h。反应液用DCM/MeOH(9:1，v/v)萃取，干燥和浓缩有机相后，得式5所示化合物。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式4所示化合物与式5所示化合物的接触方式并不受特别限制。优选地，所述反应的溶剂为选自CH2Cl2。由此，可以提升式4所示化合物与式5所示化合物接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，优选地，在步骤(3)中，进一步包括如下步骤：将CH2Cl2以及化合物4、化合物5混合，搅拌，加热回流反应。反应液过滤，干燥，得式6所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，化合物4、化合物5的摩尔比为1:(1.05～1.5)，优选化合物4、化合物5的摩尔比为1:1.2。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，使化合物4和化合物5接触并加热回流反应3-5小时，优选加热回流反应的时间为4小时，由此，可以提升化合物4和化合物5接触的效率，进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的一个具体实施例，优选地，在步骤(3)中，进一步包括如下步骤：向CH2Cl2(500mL)中加入化合物4(30.1g,0.1mol)和5(19.5g,0.12mol)，加热回流反应4h。反应液过滤，干燥浓缩得式6所示化合物，得量37.3g，收率94.4％。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式6所示化合物、Et3N、式7所示化合物的接触方式并不受特别限制。优选地，所述反应的溶剂为选自DMF。由此，可以提升式6所示化合物与式7所示化合物接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，优选地，在步骤(4)中，进一步包括如下步骤：室温下，向DMF中加入化合物6，搅拌下缓慢加入Et3N，保持室温搅拌下加入化合物7，N2保护下搅拌反应过夜。反应液加入饱和NaHCO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥和浓缩后柱层析纯化得式I所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式6所示化合物、Et3N、式7所示化合物的摩尔比为1:(2.5～4):(1.0～1.5)，优选式6所示化合物、Et3N、式7所示化合物的摩尔比为1:3:1.3。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，所述柱层析采用体积比为(6～10):1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，优选柱层析采用体积比为8:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，可以于室温下，使式6所示化合物、Et3N、式7所示化合物在N2保护下搅拌反应过夜，由此，可以提升式6所示化合物、Et3N、式7所示化合物接触的效率，进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，优选地，在步骤(4)中，进一步包括如下步骤：室温下，向DMF(400mL)中加入化合物6(39.5g,0.1mol)，搅拌下缓慢加入Et3N(30.4g,0.3mol)，保持室温搅拌下加入化合物7(14.8g,0.13mol)，N2保护下搅拌反应过夜。反应液加入饱和NaHCO3溶液(300mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(100mL*3次)，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥和浓缩后柱层析纯化(柱层析采用体积比为10:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱)得式I所示化合物Alpelisib。
根据本发明的实施例，式I所示化合物Alpelisib的合成路线可以如下所示：
相对于现有技术，本发明所述的Alpelisib的新工艺及其制备方法，其至少具有以下有益效果：
本发明所述的合成工艺路线方法，其起始原料经过一步取代反应后，经过脱氨基保护基和2次卤代反应，共4步反应即可合成得到目标分子Alpelisib。相对于现有合成路线的反应步骤多以及总收率低，本路线反应步数仅有4步，每步的合成产量都较高，中间还有一步中间体不需要纯化，本发明所述的合成方法提高了反应的总收率，有效降低了终产物成本，且产品HPLC纯度达到99.5％及以上。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1式3所示化合物的合成
室温下，在三口瓶中依次加入DMF(480mL)、化合物1(15.6g,0.1mol)、化合物2(29.5g,0.11mol)、Cs2CO3(65.2g,0.2mol)、[(t-Bu)3PH]BF4(5.8g,0.02mol)，搅拌均匀，然后加入Pd(OAc)2(2.25g,0.01mol)，抽真空并氮气置换三次，缓慢升温到90℃后，保持并搅拌反应2h。冷却到室温，反应液加入饱和NaHCO3溶液(240mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(150mL*3次)，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥和浓缩后柱层析纯化(柱层析采用体积比为10:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱)，将溶剂减压浓缩至干，得式3所示化合物的固体，得量26.3g，收率76.5％。
LC-MS(APCI):m/z＝344.2(M+1)+。
实施例2式3所示化合物的合成
室温下，在三口瓶中依次加入DMF(450mL)、化合物1(15.6g,0.1mol)、化合物2(28.2g,0.105mol)、Cs2CO3(48.9g,0.15mol)、[(t-Bu)3PH]BF4(2.9g,0.01mol)，搅拌均匀，然后加入Pd(OAc)2(1.12g,0.005mol)，抽真空并氮气置换三次，缓慢升温到85℃后，保持并搅拌反应2.5h。冷却到室温，反应液加入饱和NaHCO3溶液(240mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(150mL*3次)，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥和浓缩后柱层析纯化(柱层析采用体积比为12:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱)，将溶剂减压浓缩至干，得式3所示化合物的固体，得量25.0g，收率72.8％。
实施例3式3所示化合物的合成
室温下，在三口瓶中依次加入DMF(600mL)、化合物1(15.6g,0.1mol)、化合物2(29.5g,0.15mol)、Cs2CO3(97.8g,0.3mol)、[(t-Bu)3PH]BF4(11.6g,0.04mol)，搅拌均匀，然后加入Pd(OAc)2(3.37g,0.015mol)，抽真空并氮气置换三次，缓慢升温到96℃后，保持并搅拌反应1.5h。冷却到室温，反应液加入饱和NaHCO3溶液(240mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(150mL*3次)，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥和浓缩后柱层析纯化(柱层析采用体积比为8:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱)，将溶剂减压浓缩至干，得式3所示化合物的固体，得量25.6g，收率74.5％。
实施例4式3所示化合物的合成
室温下，在三口瓶中依次加入DMF(480mL)、化合物1(15.6g,0.1mol)、化合物2(26.8g,0.1mol)、Cs2CO3(45.6g,0.14mol)、[(t-Bu)3PH]BF4(1.7g,0.008mol)，搅拌均匀，然后加入Pd(OAc)2(0.45g,0.002mol)，抽真空并氮气置换三次，缓慢升温到90℃后，保持并搅拌反应2h。冷却到室温，反应液加入饱和NaHCO3溶液(240mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(150mL*3次)，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥和浓缩后柱层析纯化(柱层析采用体积比为10:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱)，将溶剂减压浓缩至干，得式3所示化合物的固体，得量15.1g，收率44.0％。
1:(1.05～1.5):(1.5～3):(0.1～0.4):(0.05～0.15)
实施例5式3所示化合物的合成
室温下，在三口瓶中依次加入DMF(600mL)、化合物1(15.6g,0.1mol)、化合物2(53.6g,0.2mol)、Cs2CO3(114g,0.35mol)、[(t-Bu)3PH]BF4(14.5g,0.05mol)，搅拌均匀，然后加入Pd(OAc)2(4.0g,0.018mol)，抽真空并氮气置换三次，缓慢升温到96℃后，保持并搅拌反应2h。冷却到室温，反应液加入饱和NaHCO3溶液(240mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(150mL*3次)，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥和浓缩后柱层析纯化(柱层析采用体积比为10:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱)，将溶剂减压浓缩至干，得式3所示化合物的固体，得量17.8g，收率51.9％。
实施例6式4所示化合物的合成
室温下，向EtOH(350mL)中加入化合物3(34.3g,0.1mol)，搅拌状态下缓慢滴加含氢氧化钠(6g，0.15mol)的10％NaOH溶液，滴毕，升温至50℃搅拌反应2h。反应液用DCM/MeOH(9:1，v/v)萃取，干燥和浓缩有机相后，得式4所示化合物，为黄色固体，得量28.0g，收率93.0％。
LC-MS(APCI):m/z＝302.1(M+1)+。
实施例7式4所示化合物的合成
室温下，向EtOH(350mL)中加入化合物3(34.3g,0.1mol)，搅拌状态下缓慢滴加含氢氧化钠(4.8g，0.12mol)的10％NaOH溶液，滴毕，升温至40℃搅拌反应2.5h。反应液用DCM/MeOH(9:1，v/v)萃取，干燥和浓缩有机相后，得式4所示化合物，为黄色固体，得量27.4g，收率91.1％。
实施例8式4所示化合物的合成
室温下，向EtOH(350mL)中加入化合物3(34.3g,0.1mol)，搅拌状态下缓慢滴加含氢氧化钠(7.2g，0.18mol)的10％NaOH溶液，滴毕，升温至60℃搅拌反应1.5h。反应液用DCM/MeOH(9:1，v/v)萃取，干燥和浓缩有机相后，得式4所示化合物，为黄色固体，得量27.7g，收率92.1％。
实施例9式6所示化合物的合成
向CH2Cl2(500mL)中加入化合物4(30.1g,0.1mol)和5(19.5g,0.12mol)，加热回流反应4h。反应液过滤，干燥浓缩得式6所示化合物，得量37.3g，收率94.4％。
LC-MS(APCI):m/z＝396.3(M+1)+。
实施例10式6所示化合物的合成
向CH2Cl2(500mL)中加入化合物4(30.1g,0.1mol)和5(17.0g,0.105mol)，加热回流反应3h。反应液过滤，干燥浓缩得式6所示化合物，得量36.7g，收率93.0％。
实施例11式6所示化合物的合成
向CH2Cl2(500mL)中加入化合物4(30.1g,0.1mol)和5(24.3g,0.15mol)，加热回流反应5h。反应液过滤，干燥浓缩得式6所示化合物，得量35.5g，收率89.7％。
实施例12式6所示化合物的合成
向CH2Cl2(500mL)中加入化合物4(30.1g,0.1mol)和5(16.2g,0.10mol)，加热回流反应4h。反应液过滤，干燥浓缩得式6所示化合物，得量23.3g，收率58.9％。
实施例13式6所示化合物的合成
向CH2Cl2(500mL)中加入化合物4(30.1g,0.1mol)和5(29.2g,0.18mol)，加热回流反应5h。反应液过滤，干燥浓缩得式6所示化合物，得量30.1g，收率76.3％。
实施例14式I所示化合物Alpelisib的合成
室温下，向DMF(400mL)中加入化合物6(39.5g,0.1mol)，搅拌下缓慢加入Et3N(30.4g,0.3mol)，保持室温搅拌下加入化合物7(14.8g,0.13mol)，N2保护下搅拌反应过夜。反应液加入饱和NaHCO3溶液(300mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(100mL*3次)，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥和浓缩后柱层析纯化(柱层析采用体积比为8:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱)得式I所示化合物Alpelisib，得量35.1g，收率79.6％，HPLC纯度99.8％。
LC-MS(APCI):m/z＝442.3(M+1)+。
实施例15式I所示化合物Alpelisib的合成
室温下，向DMF(350mL)中加入化合物6(39.5g,0.1mol)，搅拌下缓慢加入Et3N(25.3g,0.25mol)，保持室温搅拌下加入化合物7(11.4g,0.1mol)，N2保护下搅拌反应过夜。反应液加入饱和NaHCO3溶液(300mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(100mL*3次)，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥和浓缩后柱层析纯化(柱层析采用体积比为6:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱)得式I所示化合物Alpelisib，得量33.7g，收率76.3％，HPLC纯度99.5％。
实施例16式I所示化合物Alpelisib的合成
室温下，向DMF(420mL)中加入化合物6(39.5g,0.1mol)，搅拌下缓慢加入Et3N(50.6g,0.5mol)，保持室温搅拌下加入化合物7(17.1g,0.15mol)，N2保护下搅拌反应过夜。反应液加入饱和NaHCO3溶液(300mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(100mL*3次)，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥和浓缩后柱层析纯化(柱层析采用体积比为10:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱)得式I所示化合物Alpelisib，得量34.0g，收率77.0％，HPLC纯度99.5％。
实施例17式I所示化合物Alpelisib的合成
室温下，向DMF(400mL)中加入化合物6(39.5g,0.1mol)，搅拌下缓慢加入Et3N(30.4g,0.2mol)，保持室温搅拌下加入化合物7(14.8g,0.095mol)，N2保护下搅拌反应过夜。反应液加入饱和NaHCO3溶液(300mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(100mL*3次)，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥和浓缩后柱层析纯化(柱层析采用体积比为8:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱)得式I所示化合物Alpelisib，得量21.2g，收率48.0％，HPLC纯度96.8％。
实施例18式I所示化合物Alpelisib的合成
室温下，向DMF(400mL)中加入化合物6(39.5g,0.1mol)，搅拌下缓慢加入Et3N(30.4g,0.5mol)，保持室温搅拌下加入化合物7(14.8g,0.18mol)，N2保护下搅拌反应过夜。反应液加入饱和NaHCO3溶液(300mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(100mL*3次)，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥和浓缩后柱层析纯化(柱层析采用体积比为8:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱)得式I所示化合物Alpelisib，得量29.3g，收率66.3％，HPLC纯度97.3％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种式I所示化合物Alpelisib的合成方法，其特征在于，包括：
(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；
(2)使式3所示化合物与NaOH接触，以便获得式4所示化合物；
(3)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；
(4)使式6所示化合物与式7所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下，依次加入DMF、以及化合物1、化合物2、Cs2CO3、四氟硼酸三叔丁基膦，搅拌均匀，然后加入Pd(OAc)2、抽真空并氮气置换三次，升温搅拌反应至反应完成。冷却到室温，反应液加入饱和NaHCO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥和浓缩后柱层析纯化得式3所示化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、Cs2CO3、四氟硼酸三叔丁基膦、与Pd(OAc)2的摩尔比为1:(1.05～1.5):(1.5～3):(0.1～0.4):(0.05～0.15)，优选式1所示化合物、式2所示化合物、Cs2CO3、tBu3P·BF4、与Pd(OAc)2的摩尔比为1:1.1:2.0:0.2:0.1；
任选地，于85℃～96℃下，使式1所示化合物、式2所示化合物、Cs2CO3、四氟硼酸三叔丁基膦、与Pd(OAc)2接触反应1.5～2.5小时，优选于90℃下，使式1所示化合物、式2所示化合物、Cs2CO3、tBu3P·BF4、与Pd(OAc)2接触反应2小时；
任选地，所述柱层析采用体积比为(8～12):1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，优选柱层析采用体积比为10:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步骤(2)中，包括如下步骤：室温下，向EtOH中加入化合物3，搅拌状态下缓慢滴加10％NaOH溶液，滴毕，升温进行搅拌反应。反应液进行后处理，用DCM/MeOH萃取，干燥和浓缩有机相后得式4所示化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述在步骤(2)中，式3所示化合物与NaOH的摩尔比为1:(1.2～1.8)，优选式3所示化合物与NaOH的摩尔比为1:1.5；
任选地，所述在步骤(2)中，于40℃～60℃下，使化合物3与NaOH接触反应1.5～2.5小时，优选于50℃下，使化合物3与NaOH接触反应2小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步骤(3)中，包括如下步骤：将CH2Cl2以及化合物4、化合物5混合，搅拌，加热回流反应。反应液过滤，干燥，得式6所示化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述在步骤(3)中，化合物4、化合物5的摩尔比为1:(1.05～1.5)，优选化合物4、化合物5的摩尔比为1:1.2；
任选地，所述在步骤(3)中，使化合物4和化合物5接触并加热回流反应3-5小时，优选使化合物4和化合物5接触并加热回流反应的时间为4小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步骤(4)中，包括如下步骤：室温下，向DMF中加入化合物6，搅拌下缓慢加入Et3N，保持室温搅拌下加入化合物7，N2保护下搅拌反应过夜。反应液加入饱和NaHCO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥和浓缩后柱层析纯化得式I所示化合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述在步骤(4)中，式6所示化合物、Et3N、式7所示化合物的摩尔比为1:(2.5～4):(1.0～1.5)，优选式6所示化合物、Et3N、式7所示化合物的摩尔比为1:3:1.3；
任选地，所述在步骤(4)中，于室温下，使式6所示化合物、Et3N、式7所示化合物在N2保护下搅拌反应过夜。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述在步骤(4)中，所述柱层析采用体积比为(6～10):1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，优选柱层析采用体积比为8:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
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