CN112679430B - 一种制备异喹啉酮类化合物的方法 - Google Patents
一种制备异喹啉酮类化合物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种制备异喹啉酮类化合物的方法。具体地，本发明提供一种制备式3化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步骤a)或步骤b)：步骤a)：式1化合物与甘氨酸反应，得到式2化合物，式2化合物与醇和酰氯反应得到式3化合物：或步骤b)：式1化合物与甘氨酸酯反应，得到式3化合物。本发明所述的方法具有路线合理、方便易行、制备的产率和纯度高、适合工业化生产等优异的技术效果。
Description
技术领域
本申请涉及药物化学领域，尤其涉及一种制备异喹啉酮类化合物的方法。
背景技术
罗沙司他，化学名(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，分子式为：C19H16N2O5，分子量为：352.11，CAS号为：808118-40-3，化学结构式为：
罗沙司他是由珐博进(FibroGen)公司开发的一种治疗肾性贫血的疾病，于2017年11月在国内申请上市。该药是全球首个开发的小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)类治疗肾性贫血的药物。低氧诱导因子(HIF)的生理作用不仅使红细胞生成素表达增加，也能使红细胞生成素受体以及促进铁吸收和循环的蛋白表达增加。罗沙司他通过模拟脯氨酰羟化酶(PH)的底物之一酮戊二酸来抑制PH酶，影响PH酶在维持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，从而达到纠正贫血的目的。罗沙司他为由慢性肾脏病引起的贫血患者提供了新的治疗手段。
然而，在的现有罗沙司他的制备技术中，反应路线往往需要在低温、高温、密闭加压、条件下反应，反应条件苛刻，对工艺对设备要求较高，且反应路线长，副反应多，导致后续纯化困难，使得合成的罗沙司他的产率和纯度低，从而不利于工业化生产。
因此，需要开发一种具有路线合理、方便易行、适合工业化生产的异喹啉酮类化合物合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有路线合理、方便易行、产率和纯度高且适合工业化生产的式3结构的异喹啉酮类化合物的制备方法。
本发明的第一方面，提供一种制备式3化合物的方法，所述方法包括步骤a)或步骤b)：
步骤a)：
式1化合物与甘氨酸反应，得到式2化合物，式2化合物与醇和酰氯反应得到式3化合物；
或步骤b)：
式1化合物与甘氨酸酯反应，得到式3化合物；
其中，所述酰氯的为RC(O)Cl，所述的甘氨酸酯为NH2-CH2-C(O)-O-R；
R为C1-C10烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C4烷基-、或-R1OR2，其中R1和R2各自独立地为C1-C10烷基。
在另一优选例中，R为C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C4烷基-。
在另一优选例中，所述步骤a)包括以下步骤：
a1)式1化合物在第一惰性溶剂中，在第一碱试剂的作用下与甘氨酸反应生成所述式2化合物；
a2)式2化合物与醇和酰氯反应生成所述式3化合物。
在另一优选例中，所述步骤b)包括以下步骤：
式1化合物在第二惰性溶剂中，在第二碱试剂的作用下和甘氨酸酯反应得到式3化合物。
在另一优选例中，R为甲基、甲氧甲基、乙基、乙氧乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苄基或苯基。
在另一优选例中，所述步骤a1)中，所述第一惰性溶剂选自下组：乙二醇甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷中，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤a1)中，所述第一碱试剂选自下组：三乙胺(TEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、N-甲基吗啉、吡啶，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤a1)中，所述甘氨酸与所述式1化合物的摩尔比为1-4：1。
在另一优选例中，所述步骤a1)中，反应的温度为50-100℃。
在另一优选例中，所述步骤a1)中，反应的时间为2-12h，较佳地4-8h。
在另一优选例中，所述步骤a2)中，所述醇选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤a2)中，所述酰氯选自下组：氯化亚砜、乙酰氯、苯甲酰氯、草酰氯，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤a2)中，所述醇与式2化合物的体积比为1:1-30:1。
在另一优选例中，所述步骤a2)中，所述酰氯与式2化合物的摩尔比为1-10:1，较佳地1-6:1。
在另一优选例中，所述步骤a2)中，所有的反应的温度使得反应在回流条件下进行。
在另一优选例中，所述步骤a2)中，所有的反应的时间为2-8h，较佳地2-5h。
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述第二惰性溶剂选自下组：乙二醇甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述第二碱试剂选自下组：三乙胺(TEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、N-甲基吗啉、吡啶，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述甘氨酸酯选自下组：甘氨酸甲酯、甘氨酸乙酯、甘氨酸苄酯、甘氨酸甲氧基甲酯，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述甘氨酸酯与所述式1化合物的摩尔比为1-4：1。
在另一优选例中，所述步骤b)中，反应的温度为50-100℃，较佳地55-75℃。
在另一优选例中，所述步骤b)中，反应的时间为2-12h，较佳地4-8h。
在另一优选例中，在另一优选例中，所述步骤a1)中，反应时间为5-8h。
在另一优选例中，所述步骤a1)中，所述第一碱试剂与所述式1化合物的摩尔比为1-6：1，较佳地1-4，更佳地1.5-4，最佳地1.5-2.5。
在另一优选例中，所述步骤a1)包括：式1化合物、第一碱试剂、甘氨酸和第一惰性溶剂混合反应后，过滤，滤液调节pH至酸性，析晶，过滤得到式2化合物。
在另一优选例中，所述步骤a2)包括：式2化合物与醇混合后，降温至5-15℃，加入酰氯，升温至回流反应，得到式3化合物。
在另一优选例中，所述步骤a2)包括：式2化合物与醇混合后，降温至5-15℃，加入酰氯，升温至回流反应，反应结束，反应液浓缩至干，加二氯甲烷萃取，水洗涤，干燥过滤，浓缩溶解后加入石油醚析晶，过滤得到式3化合物。
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述第二碱试剂与所述式1化合物的摩尔比为1-6:1，较佳地2-4：1。
在另一优选例中，所述步骤b)包括：式1化合物、第二碱试剂、甘氨酸酯和第二惰性溶剂中混合后，反应毕，加水和乙酸乙酯萃取，得到式3化合物。
在另一优选例中，所述步骤a2)中，所有的反应在回流条件下进行。
在另一优选例中，所述的反应在常压下进行。
在另一优选例中，所述步骤a1)中，反应在常压下进行反应。
在另一优选例中，所述步骤a2)中，反应在常压下进行反应。
在另一优选例中，所述步骤b)中，反应在常压下进行反应。
在另一优选例中，所述步骤a1)中，所述第一惰性溶剂为乙腈。
在另一优选例中，所述步骤a1)中，所述步骤a1)中，所述第一碱试剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)。
在另一优选例中，所述步骤a1)中，所述甘氨酸与所述式1化合物的摩尔比为1.3-2.5:1，较佳地1-2:1。
在另一优选例中，所述步骤a1)中，反应的温度为65-90℃。
在另一优选例中，所述步骤a2)中，所述醇为甲醇。
在另一优选例中，所述步骤a2)中，所述酰氯为草酰氯。
在另一优选例中，所述步骤a2)中，所述醇与式2化合物的体积比为1:1-20:1。
在另一优选例中，所述步骤a2)中，酰氯与式2化合物的摩尔比为1-4：1，较佳地2-4:1。
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述甘氨酸酯与所述式1化合物的摩尔比为1.3-2.5。
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述步骤b)的反应的温度为50-75℃。
本发明的第二方面，提供一种制备式5化合物的方法，所述的方法包括以下步骤：
1)式3化合物与卤代试剂反应得到式4化合物；
2)式4化合物与甲基化试剂反应得到式5化合物；
R为C1-C10烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C4烷基-、或-R1OR2，其中R1和R2各自独立地选自C1-C10烷基，X为Cl、Br或I。
在另一优选例中，R为C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C4烷基-。
在另一优选例中，R为甲基、甲氧甲基、乙基、乙氧乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苄基或苯基。
在另一优选例中，所述的式3化合物如本发明的第一方面所述的方法制备。
在另一优选例中，所述的卤代试剂含有卤素X。
在另一优选例中，所述步骤1)中，式3化合物在第三惰性溶剂中与卤代试剂进行卤代反应生成式4化合物。
在另一优选例中，所述步骤2)中，式4化合物在第四惰性溶剂中，在第三碱试剂和钯催化剂的存在下与甲基化试剂反应得到式5化合物。
在另一优选例中，所述式3化合物中，R为甲基、甲氧甲基、乙基、乙氧乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苄基或苯基。
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述第三惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述卤代试剂选自下组：NCS、二氯海因、NBS、二溴海因、溴素、四丁基三溴化铵、三溴吡啶嗡盐、单质碘、NIS、二碘海因，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述第三惰性溶剂与所述式3化合物的体积比为1:1-30:1。
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述卤代试剂与所述式3化合物的摩尔比为1.0-10：1。
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述的反应的时间为1-8h，较佳地1-5h，更佳地2-4h。
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述的反应的温度为0-30℃，较佳地20-30℃。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第四惰性溶剂选自下组：水、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第三碱试剂选自下组：碳酸钠、碳酸钾、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述的钯催化剂选自下组：双(三苯基磷)二氯化钯、乙酸钯、三苯基膦醋酸钯、四(三苯基膦)钯、乙酰丙酮钯、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述的甲基化试剂选自下组：三甲基硼、甲基硼酸、甲基硼酸异丙酯、甲基三氟硼酸钾，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第四惰性溶剂与所述式4化合物的体积比为1:1-30:1，较佳地20-30:1。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第三碱试剂与所述式4化合物的摩尔比为1-10:1，较佳地2-6:1。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述甲基化试剂与所述式4化合物的摩尔比为1-10。1，较佳地2-6:1，更佳地2-3.5:1。
在另一优选例中，所述步骤2)中，反应温度为50℃-120℃，较佳地100-120℃。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述的反应的时间为1-10h，较佳地1-7h，更佳地3-5h。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述的反应的温度为80-140℃，较佳地90-130℃，更佳地100-120℃。
在另一优选例中，所述步骤1)包括：式3化合物与第三惰性溶剂混合后，降温至0～10℃，加入卤代试剂，反应生成式4化合物。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第四惰性溶剂为水和选自下组溶剂形成的混合液：乙醇乙二醇甲醚，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第四惰性溶剂为乙醇水溶液、乙二醇甲醚水溶液、乙醇+乙二醇甲醚水溶液。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第四惰性溶剂为乙醇水溶液，乙醇和水的体积比为20-40:4-12。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第四惰性溶剂为乙醇+乙二醇甲醚水溶液，乙醇、乙二醇甲醚和水的体积比25-35：15-25:4-12。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第四惰性溶剂为乙二醇甲醚水溶液，乙二醇甲醚与水的体积比为1-10:1，较佳地2-8:1。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第三碱试剂与所述式4化合物的摩尔比为1-3：1。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第四惰性溶剂与所述式4化合物的体积比为1:1-10:1。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述甲基化试剂与所述式4化合物的摩尔比为1-3。1。
在另一优选例中，所述步骤2)中，式4化合物、第三碱试剂、钯催化剂、甲基化试剂和第四惰性溶剂混合后，反应，反应结束后，反应液过滤，加水，调pH＝3～4析晶，过滤，得到式5化合物。
在另一优选例中，反应在常压下进行反应。
在另一优选例中，所述步骤1)中，反应在常压下进行反应。
在另一优选例中，所述步骤2)中，反应在常压下进行反应。
在另一优选例中，所述的二氯甲烷和乙腈的体积比为0.8-1.2:0.8-1:2。
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述步骤1)中，所述第三惰性溶剂选自下组：乙腈、二氯甲烷，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述卤代试剂选自下组：NBS、NCS、二溴海因，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述第三惰性溶剂与所述式3化合物的体积比为1:1-30:1。
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述卤代试剂与所述式3化合物的摩尔比为1-6:1，较佳地1-4:1，更佳地1-3:1。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第四惰性溶剂选自下组：乙二醇甲醚、乙醇，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第三碱试剂为磷酸钾。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述钯催化剂为双(三苯基磷)二氯化钯。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述甲基化试剂为甲基硼酸。
在另一优选例中，所述的反应无需密闭环境条件下反应。
在另一优选例中，所述的反应在密闭和开放条件下反应。
本发明的第三方面，提供一种异喹啉酮类化合物中间体，所述异喹啉酮类化合物中间体的结构如式3或式4所示：
其中，R选自C1-C10烷基、C6-C10芳基、-R1OR2，其中R1和R2各自独立地选自C1-C10烷基，X为Cl、Br或I。
在另一优选例中，R为C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C4烷基-。
在另一优选例中，R为甲基、甲氧甲基、乙基、乙氧乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苄基或苯基。
在另一优选例中，所述异喹啉酮类化合物中间体为：
在另一优选例中，R为甲基、甲氧甲基、乙基、乙氧乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苄基或苯基，X为Br。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明经过广泛而又深入的研究，意外地发现一种制备式3结构化合物的方法。本发明所述的式3结构化合物的制备方法具有路线合理、方便易行、制备的产率和纯度高、适合工业化生产等优势。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
如本文所用，术语“烷基”指只含碳原子的直链(即，无支链)或支链饱和烃基，或直链和支链组合的基团。当烷基前具有碳原子数限定(如C1-C10烷基)指所述的烷基含有1-10个碳原子，代表性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“芳基”是指芳香环状烃类化合物基团，例如具有1、或2个环，尤其指单环和双环基团，如苯基、联苯基或萘基。凡含有两个或两个以上芳香环(双环等)，芳基基团的芳香环可由单键联接(如联苯)，或稠合(如萘、蒽等等)。当芳基前有碳原子数限定时，指的是芳基的环碳原子个数，例如C6-C10芳基指的是具有6-10个环碳原子的芳基，代表性实例包括但不限于苯基、联苯基或萘基。
在本发明中，除非另有说明书，所有的取代基为未取代的取代基。
如本文所用，如本文所用
与
结构可互换使用。
本发明中使用的缩写形式及其含义如下表所述：
| 缩写 | 含义 |
| DMF | N,N-二甲基甲酰胺 |
| NMP | N-甲基吡咯烷酮 |
| DMSO | 二甲基亚砜 |
| TEA | 三乙胺 |
| DBU | 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯 |
| DIEA | N,N-二异丙基乙胺 |
| DMF | N,N-二甲基甲酰胺 |
| TLC | 薄层色谱 |
| NCS | N-氯代丁二酰亚胺 |
| NBS | N-溴代丁二酰亚胺 |
| NIS | N-碘代丁二酰亚胺 |
如本文所使用“惰性溶剂”是指不与反应中的其它物质(如原料、催化剂等)发生反应的溶剂。
制备方法
式3结构的异喹啉酮类化合物的制备方法
本发明提供一种式3结构化合物的制备方法，具体地，本发明提供一种制备式3结构化合物的方法，所述方法包括步骤a)或步骤b)：
步骤a)：
式1化合物与甘氨酸反应，得到式2化合物，式2化合物与醇和酰氯反应得到式3化合物：
或步骤b)：
式1化合物与甘氨酸酯反应，得到式3化合物：
其中，所述酰氯的为RC(O)Cl，所述的甘氨酸酯为NH2-CH2-C(O)-O-R；
R为C1-C10烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C4烷基-、或-R1OR2，其中R1和R2各自独立地为C1-C10烷基。
在另一优选例中，R为甲基、甲氧甲基、乙基、乙氧乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苄基或苯基。
在本发明的一个优选例中，所述步骤a)包括以下步骤：
a1)式1化合物在第一惰性溶剂中，在第一碱试剂的作用下与甘氨酸反应生成所述式2化合物；
a2)式2化合物与醇和酰氯反应生成所述式3化合物。
在本发明的另一优选例中，所述步骤b)包括以下步骤：
式1化合物在第二惰性溶剂中，在第二碱试剂的作用下和甘氨酸酯反应得到式3化合物。
在一个优选例中，所述步骤a1)中，所述第一惰性溶剂包括(但不限于)：乙二醇甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷中，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤a1)中，所述第一碱试剂包括(但不限于)：三乙胺(TEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、N-甲基吗啉、吡啶，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤a1)中，所述甘氨酸与所述式1化合物的摩尔比为1-4：1。
在另一优选例中，所述步骤a1)中，反应的温度为50-100℃。
在另一优选例中，所述步骤a2)中，所述醇包括(但不限于)：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤a2)中，所述酰氯包括(但不限于)：氯化亚砜、乙酰氯、苯甲酰氯、草酰氯，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤a2)中，所述酰氯与式2化合物的摩尔比为1-10:1，较佳地1-6:1。
在另一优选例中，所述步骤a2)中，所有的反应的温度使得反应在回流条件下进行。
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述第二惰性溶剂包括(但不限于)：乙二醇甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述第二碱试剂包括(但不限于)：三乙胺(TEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、N-甲基吗啉、吡啶，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述甘氨酸酯包括(但不限于)：甘氨酸甲酯、甘氨酸乙酯、甘氨酸苄酯、甘氨酸甲氧基甲酯，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤b)中，所述甘氨酸酯与所述式1化合物的摩尔比为1-4：1。
在另一优选例中，所述步骤b)中，反应的温度为50-100℃，较佳地55-75℃。
在另一优选例中，所述步骤a1)中，所述第一碱试剂与所述式1化合物的摩尔比为1-6：1，较佳地1-4，更佳地1.5-4，最佳地1.5-2.5。
在另一优选例中，所述的反应在常压下进行。
式5结构的异喹啉酮类化合物的制备方法
本发明提供一种式5化合物的制备方法，具体地，所述的方法包括以下步骤：
1)式3化合物与卤代试剂反应得到式4化合物；
2)式4化合物与甲基化试剂反应得到式5化合物。
R为C1-C10烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C4烷基-、或-R1OR2，其中R1和R2各自独立地选自C1-C10烷基，X为Cl、Br或I。
在一个优选例中，所述的式3化合物如上所述的方法制备。
在另一优选例中，所述步骤1)中，式3化合物在第三惰性溶剂中与卤代试剂进行卤代反应生成式4化合物。
在另一优选例中，所述步骤2)中，式4化合物在第四惰性溶剂中，在第三碱试剂和钯催化剂的存在下与甲基化试剂反应得到式5化合物。
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述第三惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述卤代试剂选自下组：NCS、二氯海因、NBS、二溴海因、溴素、四丁基三溴化铵、三溴吡啶嗡盐、单质碘、NIS、二碘海因，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述卤代试剂与所述式3化合物的摩尔比为1.0-10：1。
在另一优选例中，所述步骤1)中，所述的反应的温度为0-30℃，较佳地20-30℃。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第四惰性溶剂包括(但不限于)：水、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第三碱试剂包括(但不限于)：碳酸钠、碳酸钾、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述的钯催化剂包括(但不限于)：双(三苯基磷)二氯化钯、乙酸钯、三苯基膦醋酸钯、四(三苯基膦)钯、乙酰丙酮钯、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述的甲基化试剂包括(但不限于)：三甲基硼、甲基硼酸、甲基硼酸异丙酯、甲基三氟硼酸钾，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第四惰性溶剂与所述式4化合物的体积比为1:1-30:1，较佳地20-30:1。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述甲基化试剂与所述式4化合物的摩尔比为1-10；1，较佳地2-6:1，更佳地2-3.5:1。
在另一优选例中，所述步骤2)中，反应温度为50℃-120℃，较佳地100-120℃。
在另一优选例中，所述步骤2)中，所述的反应的温度为80-140℃，较佳地90-130℃，更佳地100-120℃。
在另一优选例中，所述步骤1)中，反应在常压下进行反应。
在另一优选例中，所述步骤2)中，反应在常压下进行反应。
中间体
本发明还提供一种异喹啉酮类化合物中间体，所述异喹啉酮类化合物中间体的结构如式3或式4所示：
其中，R选自C1-C10烷基、C6-C10芳基、-R1OR2，其中R1和R2各自独立地选自C1-C10烷基，X为Cl、Br或I。
R为甲基、甲氧甲基、乙基、乙氧乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苄基或苯基。
在另一优选例中，X为Br。
在另一优选例中，所述异喹啉酮类化合物中间体为：
本发明的主要优点包括：
1)在本发明中，将式1化合物先与甘氨酸氨解反应，优先在异喹啉母核上引入甘氨酸基团，该步骤仅需在常压下加热即可完成，无需使用封管等密闭环境，降低了制备工艺对设备的要求，简化了操作步骤，降低了安全隐患。
2)本发明由式3化合物制备式3异喹啉酮类化合物的过程中，卤代反应及Suzuki偶联反应速度快。
3)本发明的异喹啉酮类化合物的制备工艺相较于现有技术，制备过程简单，反应时间短，产率高，副产物少，放大生产的结果良好，具有较好的工业化前景。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例
在实施例1-7中，所有的反应均在常压(标准大气压)条件下进行，室温指的是25±5℃。
实施例1
将4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(20g，68mmol)加入乙腈中，缓慢滴加DBU(136mmol)，然后加入甘氨酸(7.66g,102mmol)，升温至65℃反应6h，TLC板检测反应完成，冷却至室温，并过滤。滤液调节pH至弱酸性，搅拌析晶，过滤烘料得到(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸22g，收率96％，HPLC测定纯度为98.1％。
将(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(8g，24mmol)和120ml甲醇混合，降温至10℃，缓慢加入草酰氯(91.5mmol)，滴加完升温至回流反应3h，TLC检测反应完成，浓缩至干，加二氯甲烷萃取，水洗涤，干燥过滤，浓缩至少量滴加石油醚析晶，过滤烘干得8.2g(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸甲酯，收率98％，HPLC测定纯度为97.7％。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ12.85(s,1H),8.48–8.37(m,2H),8.34(d,J＝9.0Hz,1H),7.52–7.37(m,3H),7.23(d,J＝7.4Hz,1H),7.15–7.08(m,2H),4.28(d,J＝5.8Hz,2H),3.81(s,3H).
实施例2
将4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(20g，68mmol)加入NMP中，缓慢滴加DIEA(252mmol)，然后加入甘氨酸(15.3g,204mmol)，滴毕后升温至100℃反应6h，TLC板检测反应完成，冷却至室温，并过滤。滤液调节pH至弱酸性，搅拌析晶，过滤烘料得到(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸21g，收率91％，HPLC测定纯度为98.3％。
将(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(8g，24mmol)和120ml乙醇混合，降温至0℃，缓慢加入氯化亚砜(72mmol)，滴加完升温至回流反应3h，TLC检测反应完成，浓缩至干，加二氯甲烷萃取，水洗涤，干燥过滤，浓缩至少量滴加石油醚析晶，过滤烘干得8.4g(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸乙酯，收率97％，HPLC测定纯度为96.4％。
实施例3
将4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(10g，33.9mmol)和四氢呋喃混合，缓慢滴加DIEA(136mmol)，然后加入甘氨酸苄酯(136mmol)，滴毕后升温至65℃反应6h，TLC板检测反应完成，冷却至室温，加水和乙酸乙酯萃取,浓缩有机相得到15g(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸苄酯，收率83.8％，HPLC测定纯度为97.3％。
实施例4
将4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(10g，33.9mmol)和乙腈混合，缓慢滴加DBU(10.3g，67.7mmol)，然后加入甘氨酸甲氧基甲酯(68mmol)，滴毕后升温至65℃反应6h，TLC板检测反应完成，冷却至室温，加水和乙酸乙酯萃取,浓缩有机相得到10g(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸甲氧基甲酯，收率83.8％，HPLC测定纯度为98.0％。
实施例5
室温下将(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸甲酯(26g，73.8mmol)和二氯甲烷混合，降温到0～10℃滴加NBS(88.5mmol)，滴完升温至室温反应3小时，TLC检测反应完成，加亚硫酸氢钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得到(4-羟基-1-溴-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸甲酯26g，收率81％，HPLC测定纯度96.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.83(s,1H),8.34(d,J＝9.0Hz,1H),8.15(t,J＝5.5Hz,1H),7.64(d,J＝2.3Hz,1H),7.52–7.40(m,3H),7.24(d,J＝7.5Hz,1H),7.17–7.09(m,2H),4.27(d,J＝5.9Hz,2H),3.82(s,3H).
室温下将(4-羟基-1-溴-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸甲酯(20g，46.4mmol)，甲基硼酸(7.5g,125.2mmol),磷酸钾(27.6g，130mmol),双(三苯基磷)二氯化钯(2.6g，3.7mmol)和乙二醇甲醚400ml混合，加水80ml，升温到110℃反应4小时，TLC检测反应完成，降温到室温过滤，加水400ml，调pH＝3～4析晶，过滤，烘干滤饼得到[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸15.0g，收率91％，HPLC测定纯度为97.7％。1HNMR(400MHz,DMSO)：δ13.07(d,J＝196.2Hz,2H),9.10(t,J＝5.9Hz,1H),8.30(d,J＝9.0Hz,1H),7.62(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(ddd,J＝15.9,8.6,5.0Hz,3H),7.26(t,J＝7.4Hz,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,2H),4.06(d,J＝6.1Hz,2H),2.71(s,3H)。
实施例6
室温下将(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸乙酯(27g，73.8mmol)和二氯甲烷混合，降温到0～10℃滴加NCS(160mmol)，滴完升温至室温反应3小时，TLC检测反应完成，加亚硫酸氢钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得到(4-羟基-1-氯-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸甲酯25g，收率87％，HPLC测定纯度为96.8％。
室温下将(4-羟基-1-氯-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸乙酯(17g，46.4mmol)，三甲基硼(192mmol),碳酸钾(130mmol),四(三苯基膦)钯(3.7mmol)和乙醇300ml混合，加水80ml，升温到110℃反应4小时，TLC检测反应完成，降温到室温过滤，加水400ml，调pH＝3～4析晶，过滤，烘干滤饼得到[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸14.2g，收率86％，HPLC测定纯度为96.3％。
实施例7
室温下将(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸苄酯(31.5g，73.8mmol)和315ml二氯甲烷，315ml乙腈混合，降温到0～10℃滴加二溴海因(300mmol)，滴完升温至室温反应3小时，TLC检测反应完成，加亚硫酸氢钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得到(4-羟基-1-溴-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸苄酯25g，收率81％，HPLC测定纯度为96.8％。
室温下将(4-羟基-1-溴-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸苄酯(23.4g，46.4mmol)，甲基硼酸异丙酯(150mmol),乙酸钾(185.6mmol),三苯基膦醋酸钯(3.7mmol)和乙二醇甲醚200ml、乙醇300ml混合，加水80ml，升温到110℃反应4小时，TLC检测反应完成，降温到室温过滤，加水400ml，调pH＝3～4析晶，过滤，烘干滤饼得到[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸15g，收率92％，HPLC测定纯度为96.9％。
对比例
按照专利CN107954931中公开了一种罗沙司他的合成方法，具体路线如下：
该路线的产率为49.3％。
与对比例相比，本发明实施例的方法由于先对原料进行了胺解，不仅在后续的suzuki偶联过程中，可以加快反应速率，而且避免了甲基化后胺解的过程中使用高压反应条件或复杂偶联剂，提高了工业生产效率，降低了成本。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (13)
1.一种制备式3化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步骤a)或步骤b)：
步骤a)：
式1化合物与甘氨酸反应，得到式2化合物，式2化合物与醇和酰氯反应得到式3化合物；
或步骤b)：
式1化合物与甘氨酸酯反应，得到式3化合物；
其中，所述的酰氯为氯化亚砜或草酰氯，所述的甘氨酸酯为NH2-CH2-C(O)-O-R；
R为甲基、甲氧甲基、乙基、乙氧乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苄基或苯基；
所述的反应在常压下进行；
其中，所述步骤a)包括以下步骤：
a1)式1化合物在第一惰性溶剂中，在第一碱试剂的作用下与甘氨酸反应生成所述式2化合物；
a2)式2化合物与醇和酰氯反应生成所述式3化合物；
所述步骤b)包括以下步骤：
式1化合物在第二惰性溶剂中，在第二碱试剂的作用下和甘氨酸酯反应得到式3化合物；
其中，所述步骤a1)中，所述第一惰性溶剂选自下组：N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃，或其组合；所述第一碱试剂选自下组：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺，或其组合；反应的温度为50-100℃；
所述步骤a2)中，所述的反应的温度使得反应在回流条件下进行；
所述步骤b)中，所述第二惰性溶剂选自下组：N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃，或其组合；所述第二碱试剂选自下组：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺，或其组合；反应的温度为50-100℃。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，
所述步骤b)中，所述甘氨酸酯选自：甘氨酸甲酯、甘氨酸乙酯、甘氨酸苄酯、甘氨酸甲氧基甲酯。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法包括选自下组的一种或多种特征：
所述步骤a1)中，所述第一惰性溶剂选自下组：N-甲基吡咯烷酮、乙腈，或其组合；
所述步骤a1)中，所述第一碱试剂选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
所述步骤a1)中，所述甘氨酸与所述式1化合物的摩尔比为1-4：1；
所述步骤a1)中，反应的时间为2-12h；
所述步骤a2)中，所述醇选自：甲醇、乙醇；
所述步骤a2)中，所述醇与式2化合物的体积比为1:1-30:1；
所述步骤a2)中，所述酰氯与式2化合物的摩尔比为1-10:1；
所述步骤a2)中，所述的反应的时间为2-8h；
所述步骤b)中，所述第二惰性溶剂选自下组：乙腈、四氢呋喃，或其组合；
所述步骤b)中，所述第二碱试剂选自下组：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺，或其组合；
所述步骤b)中，所述甘氨酸酯与所述式1化合物的摩尔比为1-4：1；或
所述步骤b)中，反应的时间为2-12h。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法包括选自下组的一种或多种特征：
所述步骤a1)中，所述第一惰性溶剂为乙腈；
所述步骤a1)中，所述第一碱试剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
所述步骤a1)中，所述甘氨酸与所述式1化合物的摩尔比为1.3-2.5:1；
所述步骤a1)中，反应的温度为65-90℃；
所述步骤a2)中，所述醇为甲醇；
所述步骤a1)中，反应的时间为4-8h；
所述步骤a2)中，所述酰氯为草酰氯；
所述步骤a2)中，所述醇与式2化合物的体积比为1:1-20:1；
所述步骤a2)中，酰氯与式2化合物的摩尔比为1-6：1；
所述步骤a2)中，所述的反应的时间为2-5h；
所述步骤b)中，所述甘氨酸酯与所述式1化合物的摩尔比为1.3-2.5；
所述步骤b)中，所述步骤b)的反应的温度为50-75℃；或
所述步骤b)中，反应的时间为4-8h。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法包括选自下组的一种或多种特征：
所述步骤a1)中，所述甘氨酸与所述式1化合物的摩尔比为1-2:1；
所述步骤a2)中，所述酰氯与式2化合物的摩尔比为1-4:1；或
所述步骤b)中，所述步骤b)的反应的温度为55-75℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a2)包括：式2化合物与醇混合后，降温至5-15℃，加入酰氯，升温至回流反应，反应结束，反应液浓缩至干，加二氯甲烷萃取，水洗涤，干燥过滤，浓缩溶解后加入石油醚析晶，过滤得到式3化合物。
7.一种制备式5化合物的方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：
1)采用权利要求1所述的方法制备式3化合物；
2)式3化合物与卤代试剂反应得到式4化合物；
3)式4化合物与甲基化试剂反应得到式5化合物；
R为甲基、甲氧甲基、乙基、乙氧乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苄基或苯基，X为Cl、Br或I。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，
所述步骤2)中，式3化合物在第三惰性溶剂中与卤代试剂进行卤代反应生成式4化合物；
所述步骤3)中，式4化合物在第四惰性溶剂中，在第三碱试剂和钯催化剂的存在下与甲基化试剂反应得到式5化合物。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的方法包括一种或多种选自下组的特征：
所述步骤2)中，所述第三惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃，或其组合；
所述步骤2)中，所述卤代试剂选自：NCS、二氯海因、NBS、二溴海因、溴素、四丁基三溴化铵、三溴吡啶嗡盐、单质碘、NIS、二碘海因；
所述步骤2)中，所述第三惰性溶剂与所述式3化合物的体积比为1:1-30:1；
所述步骤2)中，所述卤代试剂与所述式3化合物的摩尔比为1.0-10：1；
所述步骤2)中，所述的反应的时间为1-8h；
所述步骤2)中，所述的反应的温度为0-30℃；
所述步骤3)中，所述第四惰性溶剂选自下组：水、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃，或其组合；
所述步骤3)中，所述第三碱试剂选自下组：碳酸钠、碳酸钾、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾，或其组合；
所述步骤3)中，所述的钯催化剂选自下组：双(三苯基磷)二氯化钯、乙酸钯、三苯基膦醋酸钯、四(三苯基膦)钯、乙酰丙酮钯、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，或其组合；
所述步骤3)中，所述的甲基化试剂选自下组：三甲基硼、甲基硼酸、甲基硼酸异丙酯、甲基三氟硼酸钾，或其组合；
所述步骤3)中，所述第四惰性溶剂与所述式4化合物的体积比为1:1-30:1；
所述步骤3)中，所述第三碱试剂与所述式4化合物的摩尔比为1-10:1；
所述步骤3)中，所述甲基化试剂与所述式4化合物的摩尔比为1-10：1；
所述步骤3)中，反应温度为50℃-120℃；
所述步骤3)中，所述的反应的时间为1-10h。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中，所述的反应的温度为80-140℃。
11.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的方法包括选自下组的一种或多种特征：
所述步骤2)中，所述第三惰性溶剂选自下组：乙腈、二氯甲烷，或其组合；
所述步骤2)中，所述卤代试剂选自：NBS、NCS、二溴海因；
所述步骤2)中，所述第三惰性溶剂与所述式3化合物的体积比为1:1-30:1；
所述步骤2)中，所述卤代试剂与所述式3化合物的摩尔比为1-6:1；
所述步骤2)中，所述的反应的时间为1-5h；
所述步骤2)中，所述的反应的温度为20-30℃；
所述步骤3)中，所述第四惰性溶剂选自下组：乙二醇甲醚、乙醇，或其组合；
所述步骤3)中，所述第三碱试剂为磷酸钾；
所述步骤3)中，所述钯催化剂为双(三苯基磷)二氯化钯；
所述步骤3)中，所述甲基化试剂为甲基硼酸；
所述步骤3)中，所述第四惰性溶剂与所述式4化合物的体积比为20-30:1；
所述步骤3)中，所述第三碱试剂与所述式4化合物的摩尔比为2-6:1；
所述步骤3)中，所述甲基化试剂与所述式4化合物的摩尔比为2-6：1；
所述步骤3)中，反应温度为100℃-120℃；
所述步骤3)中，所述的反应的时间为1-7h。
12.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中，所述的反应的温度为90-130℃。
13.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的方法包括一种或多种选自下组的特征：
所述步骤2)中，所述的反应的时间为2-4h；
所述步骤3)中，所述甲基化试剂与所述式4化合物的摩尔比为2-3.5：1；
所述步骤3)中，所述的反应的时间为3-5h；
所述步骤3)中，所述的反应的温度为100-120℃；或
所述步骤2)中，所述卤代试剂与所述式3化合物的摩尔比为1-4:1。
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