CN108341777A - 异喹啉酮类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种异喹啉酮类化合物及其应用。具体来说，本发明涉及一种作为HIF脯氨酰羟化酶抑制剂的异喹啉酮类化合物及其药物组合物。而且，本发明还提供了上述异喹啉酮类化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗与HIF相关或由HIF介导的疾病，例如贫血、缺血、局部缺血或缺氧等。
Description
技术领域
本发明涉及用于调节或增强红细胞生成和铁代谢、以及治疗或预防缺铁和慢性疾病性贫血的药物和方法。
背景技术
中国慢性肾脏病(CKD)的患者人数估计约为1.2亿，其中肾性贫血是影响CKD 患者生活质量的最常见并发症。全国每年新发肿瘤病例约为312万例，约50％的化疗 患者会出现贫血。
在贫血、外伤、组织坏死及缺损等情况下，组织或细胞常处于低氧状态。组织 缺氧的一个早期反应是缺氧诱导因子((hypoxia inducible factor，HIF)的诱导。缺氧 诱导因子(HIF)是一种碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)PAS(Per/Arnt/Sim)转录激活剂， 其调控随细胞氧浓度改变的基因表达而改变，广泛分布于体内各部分，特别是血管内 膜、心脏、脑、肾脏、肝脏等。
HIF是一种含有一个氧调节α亚单位(HIFα)和一个组成性表达β亚单位 (HIFβ)的杂二聚体。在氧合(常氧)细胞中，HIFα亚单位通过涉及视网膜血 管瘤(von Hippel-Lindautumor)抑制蛋白(pVHL)E3连接酶复合物泛素化的机制 迅速降解。在缺氧条件下，HIFα不降解，且活性HIFα/β复合物在细胞核中累积， 并激活各种基因的表达，包括糖酵解酶、葡萄糖转运蛋白(GLUT)-1、促红细胞生 成素(EPO)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)。(Jiangetc.，(1996)《J.Biol.Chem.》 271：17771-17778；Iliopoulus etc.，(1996)《Proc.Natl.Acad.Sci.USA》，93：10595-10599； Maxwell etc.，(1999)《Nature》，399：271-275。
在大多数细胞中，HIFα蛋白的含量随缺氧而提高，且当动物患有贫血或缺氧 时，体内诱导出HIFα。促红细胞生成素(EPO)是随HIFα而产生的一种自然存在 的激素，其刺激运载氧气贯穿全身的红细胞(红血球)的产生。EPO通常由肾分泌， 且内源性EPO在氧减少(缺氧)的条件下增加。所有类型贫血的特征在于血液运载 氧的能力减少，并因而伴有类似体征与症状，包括皮肤及粘膜苍白、虚弱、头晕、易 疲劳和嗜睡，导致生活质量的下降。贫血通常与红细胞中或血红蛋白中血液缺乏的病 况有关。贫血的普遍原因包括铁、维生素B12和叶酸缺乏。贫血也会与慢性疾病并 发，例如炎性疾病，包括具有继发骨髓炎性抑制的疾病等。贫血可由失血引起，任何 骨髓疾病或损伤也可引起贫血。放射、疾病或多种化学试剂也可引起骨髓破坏，产生 再生障碍性贫血。经历化学疗法的癌症患者常具有再生障碍性贫血。贫血也与肾功能 障碍有关，经常透析的大多数肾衰竭患者患有慢性贫血。
目前上市的治疗贫血的药物主要是红细胞生成刺激素(EPO)大分子药物和铁 剂。尽管EPO疗法的市场渐增，但此产品的高成本不利地影响未来的销售。另外， 重组EPO疗法需要静脉内注射EPO，每周1至3次，多达12周，对患者造成不便， 也影响了更广泛的应用。另一方面，EPO药物有较多不良反应，包括：
合并高血压以及其他心血管并发症；治疗的靶目标不能达到正常Hct目标，到 一定水平后继续提高心血管病变死亡明显增多；需要补充多量铁剂，特别常常需要静 脉铁剂才能见效；相当多的病人对EPO的反应不良，表明EPO抵抗以致需要大量 EPO。上述的不良情况促使FDA对EPO药物标签要求写下警告。
由于当前治疗中及生产和使用重组EPO中的不足，所以依然需要有效治疗以下 疾病的化合物：促红细胞生成素相关病况，例如贫血，包括与糖尿病、贫血、溃疡、 肾衰竭、癌症、感染、透析、手术和化学疗法相关的贫血和涉及局部缺血和缺氧的病 况，例如动脉闭塞性疾病、心绞痛、肠梗塞、肺梗塞、脑局部缺血和心肌梗塞。也需 要有效预防由局部缺血引起的组织损坏的化合物，所述局部缺血由于例如动脉粥样硬 化、糖尿病和例如肺栓塞及其类似病症的肺部病症而发生。总之，在此项技术中需要 调节HIF和/或内源性促红细胞生成素，且可用于治疗和预防HIF相关和EPO相 关病症的方法和化合物，所述病症包括涉及贫血、局部缺血和缺氧的病况。
脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase domain，PHD)是调节HIF的关键因子。在常氧状态下，PHD可以羟基化HIFα的两个关键脯氨酸残基Pro402和Pro564，增加 其与pVHL的亲和力，加速其降解的过程。在缺氧及其他病理状态下，PHD催化的 HIF反应受阻，蛋白酶降解速度减慢，造成HIFα在细胞内积聚，进而引起细胞对 低氧的一系列适应性反应。通过PHD抑制剂抑制PHD，延长HIF的作用，进而增 加EPO等的基因的表达，可以有效治疗和预防HIF相关和/或EPO相关的病症， 如贫血、局部缺血和缺氧的病症。
HIF脯氨酰羟化酶抑制剂是一种治疗贫血的新靶点，该靶点药物可同时调节EPO和铁代谢，在药效、安全性、使用便捷方面优于人工重组EPO，是小分子贫血药物 的发展趋势之一。作为治疗贫血的新靶点，包括终末期肾病患者和慢性肾病患者贫 血，其作用机制可通过诱导机体产生EPO和调节铁代谢，兼有EPO药物和铁剂的双 重药效，并可维持EPO在正常水平，减少EPO较高引起的不良反应(如高血压及严 重心血管并发症)。尽管现有技术例如WO2004108681A1公开了用于调节HIF和/或 EPO的异喹啉类化合物，但是其治疗效果依然不是十分令人满意，这大大限制了其 在临床应用中的广泛使用。此外，WO2016123028A1披露了包含4-羟基-1-甲基-N-((5- 氧代-4，5-二氢-1H-四氮唑-1-基)甲基)-7-萃氧基异喹啉-3-甲酰胺在内的四氮唑类化合 物，但是其并未披露化合物针对HIF的调节作用。因此，目前仍然存在对于以HIF 为靶点的新的药物的需求。
发明内容
本发明提供一种作为HIF脯氨酰羟化酶抑制剂的异喹啉酮类化合物及其药物组合物。本发明还提供上述异喹啉酮类化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所 述药物用于预防或治疗与HIF相关或由HIF介导的疾病，例如贫血、缺血、局部缺 血或缺氧等。
一方面，本发明提供式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，A选自饱和或不饱和六元环、或六元杂芳基，所述六元环或杂芳基被一个 或多个R8取代，其中R8选自氢、C1-20烷基、C1-20卤代烷基、C1-20烷氧基、卤素、 氰基；优选地，所述六元杂芳基为吡啶基；
选自以下结构：
X选自CR6R7、O、NR9、S、CO、SO2；其中，R6和R7各自独立地选自氢、羟 基或C1-20烷基或C3-8环烷基；R9在每次出现时，各自独立地选自氢或C1-20烷基；
R1选自氢、C1-20烷基；
R2选自氢、C1-20烷基、C1-20烷氧基、卤素、氰基；
R3选自COOR10、C(O)NHR11、COR12、磺酸基、羟基、氰基、卤素、任选取代 C1-20烷基、任选取代C1-20烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的5-6元杂环基、任 选取代的C3-C8环烷基或环烯基，其中R10选自氢、C1-20烷基、C1-20烷氧基C1-20烷 基、C1-20烷酰氧基C1-20烷基、C1-20烷氧基羰基C1-20烷基；R11选自氢、羟基、C1-20烷氧基、C1-20烷基磺酰基、C1-20卤代烷基磺酰基、任选取代的5-6元杂环基；R12选 自任选取代的5-6元杂环基；其中，任选取代的氨基是未被取代的或被任选取代的 C3-C8环烷基或环烯基取代的氨基；任选取代的5-6元杂环基是未被取代的或被羟基、 氧代、C1-20烷基磺酰胺基取代的5-6元杂环基、任选取代的C3-C8环烷基或环烯基是 未被取代的或被羟基或氧代取代的C3-C8环烷基或环烯基；
R4和R5各自独立地选自氢或C1-20烷基；或R4、R5和与其连接的碳原子一起形 成C3-8环烷基；
n为0-3的整数；
条件是：当R10为氢时X不为O或S；且不包括4-羟基-1-甲基-N-((5-氧代-4，5- 二氢-1H-四氮唑-1-基)甲基)-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺。
一方面，本发明提供式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，X选自CR6R7、O、NR9、S、CO、SO2；其中，R6和R7各自独立地选自 氢或C1-20烷基或C3-8环烷基；R9选自氢或C1-20烷基；
为饱和或不饱和六元环；
R1选自氢、C1-20烷基；
R2选自氢、C1-20烷基、C1-20烷氧基、卤素、氰基；
R3选自COOR10、C(O)NHR11、COR12、磺酸基、羟基、氰基、卤素、任选取代 C1-20烷基、任选取代C1-20烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的5-6元杂环基、任 选取代的C3-C8环烷基或环烯基，其中R10选自氢、C1-20烷基、C1-20烷氧基C1-20烷 基、C1-20烷酰氧基C1-20烷基、C1-20烷氧基羰基C1-20烷基；R11选自氢、羟基、C1-20烷氧基、C1-20烷基磺酰基、C1-20卤代烷基磺酰基、任选取代的5-6元杂环基；R12选 自任选取代的5-6元杂环基；其中，任选取代的氨基是未被取代的或被任选取代的 C3-C8环烷基或环烯基取代的氨基；任选取代的5-6元杂环基是未被取代的或被羟基、 氧代、C1-20烷基磺酰胺基取代的5-6元杂环基、任选取代的C3-C8环烷基或环烯基是 未被取代的或被羟基或氧代取代的C3-C8环烷基或环烯基；
R4和R5各自独立地选自氢或C1-20烷基；或R4、R5和与其连接的碳原子一起形 成C3-8环烷基；
R8选自氢、C1-20烷基、C1-20卤代烷基、C1-20烷氧基、卤素、氰基；
p为1-5的整数；
n为0-3的整数；
条件是：当R10为氢时X不为O或S；且不包括4-羟基-1-甲基-N-((5-氧代-4，5- 二氢-1H-四氮唑-1-基)甲基)-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明所述的式(I)所示化合 物。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂和媒介物的至少一种。
另一方面，本发明提供一种本发明所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于预防或治疗与HIF相关或由HIF介导的疾病。
在一些实施方案中，所述的与HIF相关或由HIF介导的疾病包括贫血、缺血、局 部缺血、缺氧、代谢障碍、伤口愈合等。
另一方面，本发明提供一种预防或治疗与HIF相关或由HIF介导的疾病的方法， 所述方法包括给予患有该疾病的患者治疗有效量的本发明所述的化合物或其药物组 合物。
在一些实施方案中，所述的与HIF相关或由HIF介导的疾病包括贫血、缺血、局 部缺血、缺氧、代谢障碍、伤口愈合等。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的实施方案进行更为详细的说明，但是本领域的技术人员将会理解，下列描述的具体实施例仅用于说明本发明，而不应视为对本发明 的保护范围的限定。相反，本发明意图涵盖可被包括在由权利要求所限定的本发明范 围之内的所有替代、修改和等同方式。
定义
如本文所用的术语“烷基”是指1-20个碳原子的饱和直链或支链单价烃基，其 中所述烷基可任选独立地被本文所述的一个或多个取代基取代。优选地，烷基具有 1-12个碳原子。更优选地，烷基具有1-8个碳原子。更优选地，烷基具有1-6个碳原 子。最优选地，烷基具有1-4个碳原子。烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、1- 丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-丁基(仲 丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、 3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2- 戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2- 丁基、3，3-二甲基-2-丁基、1-庚基、1-辛基、1-壬基、1-癸基等。
术语“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中所述烷基具有1-20个碳原子，优选具有 1-12个碳原子，更优选具有1-8个碳原子，更优选具有1-6个碳原子，最优选具有1-4 个碳原子。烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、 1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、 1-戊基(正戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、 2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2- 戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、1-庚 基、1-辛基、1-壬基、1-癸基等。
术语“烷酰氧基”是指烷基-C(＝O)O-基团，其中所述烷基具有1-20个碳原子， 优选具有1-12个碳原子，更优选具有1-8个碳原子，更优选具有1-6个碳原子，最优 选具有1-4个碳原子。烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2- 丙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、2-甲基-2- 丙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3- 甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2- 戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基、3，3-二甲 基-2-丁基、1-庚基、1-辛基、1-壬基、1-癸基等。
术语“烷氧基羰基”是指烷基-O-C(＝O)-基团，其中所述烷基具有1-20个碳原子，优选具有1-12个碳原子，更优选具有1-8个碳原子，更优选具有1-6个碳原子，最优 选具有1-4个碳原子。烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2- 丙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、2-甲基-2- 丙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3- 甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2- 戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基、3，3-二甲 基-2-丁基、1-庚基、1-辛基、1-壬基、1-癸基等。
术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘。
术语“环烷基”是指单价饱和碳环基团。优选地，环烷基是3至8元单环基团。 更优选地，环烷基是3至6元单环基团。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、 环戊基、环己基等。
术语“六元环”是具有6个环碳原子的碳环基团。其可以是饱和的或不饱和的。 六元环的实例包括但不限于环己烷、环己烯、环己二烯、苯等。
术语“环烯基”是指含有具有一个或多个碳碳双键(sp2杂环)的一个或多个C3-C8单环的单价烃基。环烯基的实例是环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯基等。
术语“杂环基”包括脂族杂环基和杂芳基。其中，“脂族杂环基”是指完全饱和 的或可以含有一个或多个不饱和的单元(为避免疑问，不饱和度不会导致形成芳族环 体系)，并有3至20个碳原子以及1-3个杂原子如氮、氧或硫的环基，其包括但不限 于稠环、桥环或螺环。脂族杂环基的实例包括：氮杂基、氮杂环丁烷基、吲哚啉基、 异吲哚啉基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、奎宁环基、硫代吗啉基、四氢吡 喃基、四氢呋喃基、四氢吲哚基、硫代吗啉基、氮杂降冰片基、奎宁环基、异奎宁环 基、托烷基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氮杂双环[3.2.1]辛基、氮 杂双环[3.2.1]辛烷基、氮杂双环[3.2.2]壬基、氮杂双环[3.3.0]壬基和氮杂双环[3.3.1] 壬基。
术语“杂芳基”是指5、6或7元环的一价芳族基团，并且包括5-20个原子的稠 环体系(其中至少一个是芳族的)，其含有独立地选自选自氮、氧和硫的1-3个杂原 子。杂芳基的实例包括：吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)，咪唑基，咪唑并吡啶 基，嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)，吡唑基，三唑基，吡嗪基，四唑基，呋喃 基，噻吩基，异噁唑基，噻唑基，噁二唑基，噁唑基，异噻唑基，吡咯基，喹啉基， 异喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，噌啉基，吲唑基，吲 嗪基，酞嗪基，哒嗪基，三嗪基，异吲哚基，蝶啶基，嘌呤基，噁二唑基，三唑基， 噻二唑基，呋咱基，苯并呋咱基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹唑啉基， 喹喔啉基，萘啶基，和呋喃并吡啶基。杂芳基任选独立地被本文描述的一个或多个取 代基取代。
术语“任选取代的”是指所给结构或基团未被取代，或所给结构或基团被一个或多个具体取代基取代。除非其它方面的说明，任选取代可以在被取代基团的任意位置 进行取代。
如本文所用，短语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的药学上可接受的有机或无机盐。示例性的盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯 化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸 盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、 抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、 糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐，甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、乙烷磺酸盐、苯 磺酸盐、对甲苯磺酸盐、和双羟萘酸盐；或者铵盐(例如伯胺盐、仲胺盐、叔胺盐、 季铵盐)、金属盐(例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锰盐、铁盐、锌盐、铜盐、锂盐、 铝盐)。
如果本发明的化合物是碱，那么期望的药学上可接受的盐可以通过本领域可用的任何合适方法来制备，例如，用无机酸或有机酸处理游离碱，无机酸如盐酸、氢溴酸、 硫酸、硝酸，甲烷磺酸、磷酸等，有机酸如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃 酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸如葡糖醛酸或半 乳糖醛酸、α-羟基酸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯甲 酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙烷磺酸等。
如果本发明的化合物是酸，则期望的药学上可接受的盐可通过任何合适的方法制备，例如，用无机或有机碱处理游离酸，如胺、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物 等。适合的盐的示例包括但不限于：衍生自氨基酸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲 胺、叔胺、环胺如哌啶、吗啉和哌嗪的有机盐，衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、 锌、铝和锂的无机盐。
术语“药学上可接受的”表示该物质或组合物与包含制剂和/或用其处理的哺乳动物的其他成分必须化学和/或毒理学上兼容。
术语“治疗”是指治疗性治疗和预防性或防范性或阻止性措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的病理变化或病症。对于本发明的目的，有益或期望的临床结 果包括但不限于：症状的减轻，疾病程度的降低，延缓或减慢疾病进展，改善或缓和 疾病状态，以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。
短语“治疗有效量”是指本发明的化合物的量可以：(i)治疗或预防本文描述 的疾病或病症，(ii)改善或消除本文描述的一种或多种疾病或病症，或者(iii)预 防或延迟本文描述的疾病或病症的一种或多种症状的发作。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)所示的化合物以及其药学上可接受的盐，其中
R3选自C(O)NHR11，其中R11选自氢、羟基、C1-20烷氧基、C1-20烷基磺酰基、 C1-20卤代烷基磺酰基、任选取代的5-6元杂环基；其中，任选取代的5-6元杂环基是 未被取代的或被羟基、氧代、C1-20烷基磺酰胺基取代的5-6元杂环基；任选取代的 C1-20烷基磺酰基是未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-20烷基磺酰基；
优选地，R3选自C(O)NHR11，其中R11选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺 酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、5-6元杂芳基；更优选地，R3是C(O)NHOH；
在一个实施方案中，X选自CR6R7、O、NR9、S、CO、SO2；其中，R6和R7各 自独立地选自氢或C1-4烷基或C3-6环烷基；R9选自氢或C1-4烷基；
优选地，X选自CH2、O、NH、S、CO、SO2；
在一个实施方案中，R1选自氢、C1-4烷基；优选地，R1选自氢或甲基；
在一个实施方案中，R2选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟、氯、氰基；优选地， R2选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、氰基；
在一个实施方案中，R4和R5各自独立地选自氢或C1-6烷基；或R4、R5和与其连 接的碳原子一起形成C3-6环烷基；优选地，R4和R5各自独立地选自氢或甲基；或R4、 R5和与其连接的碳原子一起形成环丙基；
在一个实施方案中，R8选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氟、氯、 氰基；优选地，R8选自氢、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、氟、氯、氰基；
在另一个实施方案中，本发明提供式(II)所示的化合物以及其药学上可接受的盐，
其中，X选自CR6R7、O、NR9、S、CO、SO2；其中，R6和R7各自独立地选自 氢或C1-20烷基或C3-8环烷基；R9选自氢或C1-20烷基；
R1选自氢、C1-20烷基；
R2选自氢、C1-20烷基、C1-20烷氧基、卤素、氰基；
R4和R5各自独立地选自氢或C1-20烷基；或R4、R5和与其连接的碳原子一起形 成C3-8环烷基；
R8选自氢、C1-20烷基、C1-20卤代烷基、C1-20烷氧基、卤素、氰基；
p为1-5的整数；
n为0-3的整数。
在另一个实施方案中，本发明提供式(III)所示的化合物以及其药学上可接受的盐，
其中，R1选自氢、C1-20烷基；
R2选自氢、C1-20烷基、C1-20烷氧基、卤素、氰基；
R4和R5各自独立地选自氢或C1-20烷基；或R4、R5和与其连接的碳原子一起形 成C3-8环烷基；
R8选自氢、C1-20烷基、C1-20卤代烷基、C1-20烷氧基、卤素、氰基；
p为1-5的整数；
n为0-3的整数。
在另一个技术方案中，X选自CR6R7；其中，R6和R7各自独立地选自氢或C1-20烷基或C3-8环烷基；并且R3是COOH。
在优选的技术方案中，5-7元杂环基选自吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶 基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二 唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯 并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲 哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并 噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、和呋喃并吡啶基。
在上述式(I)-式(IV)任意一项所示化合物的定义中，
任选取代的C1-20烷基、任选取代C1-20烷氧基可以是未被取代或被选自以下的基 团取代：羟基、氰基、卤素、氨基、C1-20烷氧基羰基；
任选取代的C3-8环烷基或环烯基可以是未被取代或被选自以下的基团取代：羟基、氧代；
任选取代的氨基可以是未被取代或被选自以下的基团取代的氨基：任选取代的C3-8环烷基或环烯基，其中该任选取代的C3-8环烷基或环烯基可以是未被取代或被选 自以下的基团取代的C3-8环烷基或环烯基：羟基、氧代；
任选取代的5-7元杂环基可以是未被取代或被选自以下的基团取代的5-7元杂环基：羟基、氧代、C1-20烷基磺酰胺基；
m为1、2、3、4和5；
n为0、1、2和3。
在另一实施方案中，本发明的化合物选自：
以及其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了式(II)所示化合物的制备方法，如下所示：
方法一：
步骤一：将化合物a与酚类化合物反应得到化合物b；
步骤二：将化合物b与二氯亚枫反应即得化合物c；
步骤三：将化合物c与对甲苯磺酰甘氨酸甲酯反应得到化合物d；
步骤四：将化合物d与N，N，N′，N′-四甲基甲烷二胺反应得到化合物e；
步骤五：将化合物e与醋酸酐反应得到化合物g；
步骤六：将化合物g进行氢化反应得到化合物h；
步骤七：将化合物h与胺化合物反应得到式II的化合物。
优选地，步骤一：在惰性气体保护下，将化合物a与酚类化合物在催化剂和碱的存在下，在非质子性溶剂(如DMF、THF、DMSO、NMP等)中反应得到化合物b；其中， 催化剂选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜；并且还可以包含乙酰丙酮配体；所述碱可以 选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸镁、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、 三乙胺、二异丙基乙胺、2，2，6，6-四甲基哌啶、DBN、DBU等；反应时间为1-100小时， 优选1-50小时，更优选1-25小时，最优选1-15小时；
步骤二：将化合物b与二氯亚枫在催化剂存在下加热反应，然后用甲醇破坏即得化合物c；其中催化剂为季铵盐与三氟化硼乙醚的组合，其中季铵盐可以选自苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基碘化铵、四(正丁基)溴化铵、 四(正丁基)氯化铵、四(正丁基)碘化铵；反应溶剂包括二甲苯、DMF、DMSO、NMP 等高沸点溶剂；反应温度为80-180℃，优选100-170℃，更优选125-150℃；反应时间为 1-20小时，优选1-10小时，更优选1-5小时；
步骤三：将化合物c与对甲苯磺酰甘氨酸甲酯在碱性条件下加热反应得到化合物d； 所述碱可以选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸镁、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、 氢氧化镁、三乙胺、二异丙基乙胺、2，2，6，6-四甲基哌啶、DBN、DBU等；反应时间为1-100 小时，优选1-50小时，更优选1-25小时，最优选1-15小时；反应温度为35-100℃，优选 50-80℃；
步骤四：将化合物d与N，N，N′，N′-四甲基甲烷二胺在加热条件下反应得到化合物e； 其中，反应溶剂选自醋酸，反应温度为35-100℃，优选50-80℃，反应时间为1-100小时，优选1-50小时，更优选1-25小时，最优选1-15小时；
步骤五：将化合物e与醋酸酐加热反应，后处理后得到的有机相在吗啉体系室温搅拌 14小时即得到化合物g；
步骤六：将化合物g在碱性条件下，在钯/炭(10％)做催化剂的条件下进行氢化反应得 到化合物h；其中所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸镁、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、三乙胺、二异丙基乙胺、2，2，6，6-四甲基哌啶、DBN、DBU等；反 应温度为室温-100℃，优选室温-80℃，更优选室温-60℃；反应时间为1-10小时，优选1-7 小时；
步骤七：将化合物h与胺化合物在碱性条件下封管加热反应即得到式II的化合物；其中所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸镁、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化 锂、氢氧化镁、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、2，2，6，6- 四甲基哌啶、DBN、DBU等，反应溶剂为醇类溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、 醚类溶剂(例如乙醚、四氢呋喃等)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯等)、酰胺类溶剂(例 如DMF、NMP等)。
方法二：
步骤一：将化合物a与二氯亚砜反应得到化合物b1；
步骤二：化合物b1与对甲苯磺酰甘氨酸甲酯反应得到化合物c1；
步骤三：化合物c1与N，N，N＇，N′-四甲基甲烷二胺反应得到化合物d1；
步骤四：化合物d1与锌反应得到化合物e1；
步骤五：将化合物e1与苄溴或苄氯反应得到化合物f1；
步骤六：化合物f1与苯胺类、苄硼酸酯类或者酚类化合物反应生成化合物g1；
步骤七：将化合物g1进行氢化反应得到化合物h1；
步骤八：将化合物h1与胺化合物反应得到式II的化合物。
优选地，步骤一：将化合物a与二氯亚砜在催化剂存在下加热反应，然后用甲醇破坏 即得化合物b1，其中催化剂为季铵盐与三氟化硼乙醚的组合，其中季铵盐可以选自苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基碘化铵、四(正丁基) 溴化铵、四(正丁基)氯化铵、四(正丁基)碘化铵；反应溶剂包括二甲苯、DMF、DMSO、 NMP等高沸点溶剂；反应温度为80-180℃，优选100-170℃，更优选125-150℃；反应时 间为1-20小时，优选1-10小时，更优选1-5小时；
步骤二：化合物b1与对甲苯磺酰甘氨酸甲酯在碱性条件下加热反应得到化合物c1； 所述碱可以选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸镁、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、三乙胺、二异丙基乙胺、2，2，6，6-四甲基哌啶、DBN、DBU等；反应时间为1-100 小时，优选1-50小时，更优选1-25小时，最优选1-15小时；反应温度为35-100℃，优选 50-80℃；
步骤三：化合物c1与N，N，N′，N′-四甲基甲烷二胺在加热条件下反应得到化合物d1；其 中，反应溶剂选自醋酸，反应温度为35-100℃，优选50-80℃，反应时间为1-100小时，优选1-50小时，更优选1-25小时，最优选1-15小时；得到化合物；
步骤四：在氮气保护下，将化合物d1与锌粉在酸性溶剂中反应得到化合物e1；其中反应温度为室温-100℃，优选室温-80℃，更优选室温-60℃；反应时间为1-10小时，优选 1-7小时，更优选1-3小时；
步骤五：在氮气保护下，将化合物e1与苄溴或苄氯在碱性条件下反应得到化合物f1； 其中所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸镁、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、三乙胺、二异丙基乙胺、2，2，6，6-四甲基哌啶、DBN、DBU等；反应温度为35-100℃，优选50-80℃，反应时间为1-10小时，优选1-5小时；
步骤六：在惰性气体氛围中，化合物f1与苯胺类、苄硼酸酯类或者酚类化合物在碱性 条件下，在催化剂存在下，反应生成化合物g1；所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸镁等，所述催化剂选自Pd2(dba)3+XantPhos、Pd(dppf)Cl2/Pd(OAc)2 +cataCXium A或者CuBr+乙酰丙酮，反应溶剂包括DMF(苯胺类，酚类)，二氧六环/水的 混合溶剂和DMF/水的混合溶剂(苄硼酸酯类)，反应温度为35-150℃，优选50-120℃， 更优选60-110℃，反应时间为1-100小时，优选1-50小时，更优选5-25小时；
步骤七：将化合物g1在钯/炭(10％)做催化剂的条件下进行氢化反应得到化合物h1；其 中反应溶剂为醇类溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯等)；反应温度为室温；反应时间为1-10小时，优选1-7小时；
步骤八：将化合物h1与胺化合物在碱性条件下封管加热反应即得到式II的化合物；其中所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸镁、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢 氧化锂、氢氧化镁、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、 2，2，6，6-四甲基哌啶、DBN、DBU等，反应溶剂为醇类溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙 醇等)、醚类溶剂(例如乙醚、四氢呋喃等)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯等)、酰胺 类溶剂(例如DMF、NMP等)，反应温度为80-150℃，优选100-120℃；反应时间 为1-100小时，优选1-50小时，更优选1-25小时，最优选1-15小时。
方法三：
步骤一：化合物c1与苄溴或苄氯反应得到化合物d2；
步骤二：化合物d2与苯胺类、苄硼酸酯类或者酚类化合物反应生成化合物e2；
步骤三：化合物e2进行氢化反应得到化合物f2；
步骤四：化合物f2与胺化合物反应得到化合物g2；
步骤五：化合物g2与NCS反应得到化合物h2；
步骤六：将化合物h2与苄溴或苄氯反应得到化合物i2；
步骤七：将化合物i2与金属醇化物反应即得化合物j2；
步骤八：将化合物j2进行氢化反应得到化合物k2；
步骤九：将化合物k2与盐酸羟胺反应即得式III化合物。
优选地，步骤一：化合物c1与苄溴或苄氯在碱性条件下加热反应得到化合物d2；其中所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸镁、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢 氧化镁、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、2，2，6，6-四甲基 哌啶、DBN、DBU等；反应温度为35-100℃，优选50-75℃；反应时间为1-100小时，优 选1-50小时，更优选1-25小时，最优选1-15小时；
步骤二：在惰性气体氛围中，化合物d2与苯胺类、苄硼酸酯类或者酚类化合物在碱性条件下，在催化剂存在下，反应生成化合物e1；所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、 碳酸钠、碳酸镁等，所述催化剂选自Pd2(dba)3+XantPhos、Pd(dppf)Cl2/Pd(OAc)2 +cataCXiumA或者CuBr+乙酰丙酮，反应溶剂包括DMF(苯胺类，酚类)，二氧六环/水的 混合溶剂和DMF/水的混合溶剂(苄硼酸酯类)，反应温度为35-150℃，优选50-120℃， 更优选60-110℃，反应时间为1-100小时，优选1-50小时，更优选5-25小时：
步骤三：化合物e2在钯/炭(10％)做催化剂的条件下进行氢化反应得到化合物f2；其 中反应溶剂为醇类溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯等)；反 应温度为室温；反应时间为1-10小时，优选1-7小时；
步骤四：化合物f2与胺化合物在碱性条件下封管加热反应即得到化合物g2；其中所 述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸镁、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、2，2，6，6-四甲基哌啶、DBN、DBU等，反应溶剂为醇类溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、醚类溶剂(例如 乙醚、四氢呋喃等)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯等)、酰胺类溶剂(例如DMF、NMP等)， 反应温度为80-150℃，优选100-120℃；反应时间为1-100小时，优选1-50小时，更优选 1-25小时，最优选1-15小时；
步骤五：在氮气保护下，化合物g2与NCS加热反应即得化合物h2，该反应可不用后处理直接用于下一步反应；其中反应溶剂选自DMF、DMSO、NMP等；反应温度为35-100 ℃，优选50-75℃；反应时间为1-10小时，优选1-5小时；
步骤六：将化合物h2与苄溴或苄氯在碱性条件下反应得到化合物i2；其中所述碱选 自碳酸钾、碳酸钠、碳酸镁、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、三 乙胺、二异丙基乙胺、2，2，6，6-四甲基哌啶、DBN、DBU等；反应溶剂选自DMF、DMSO、 NMP等，反应温度为35-100℃，优选50-80℃，反应时间为1-10小时，优选1-5小时；
步骤七：将化合物i2与金属醇化物加热反应即得化合物j2；其中所述金属醇化物优 选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等；反应溶剂为醇类溶剂(包括甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)；反应温度为50-150℃，优选80-120℃；反应时间为1-60分钟，优选1-30分钟，更 优选1-10分钟；
步骤八：将化合物j2在钯/炭(10％)做催化剂的条件下进行氢化反应得到化合物k2； 其中反应溶剂为醇类溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯等)； 反应温度为室温；反应时间为1-10小时，优选1-7小时；
步骤九：将化合物k2与盐酸羟胺在缩合剂存在的条件下低温反应即得式III化合物；其中所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸镁、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢 氧化锂、氢氧化镁、三乙胺、二异丙基乙胺、2，2，6，6-四甲基哌啶、DBN、DBU等； 所述缩合剂选自HATU、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、TNTU、BOP、HMPA、PyBOP、 PyAOP等。
另一方面，本发明还提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的 药物组合物。该组合物包含了本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的 载体。药学上可接受的载体可以是固体或液体。其中，固体载体可以是用作赋形剂、稀释 剂、甜味剂、增溶剂、润滑剂、粘合剂、片剂崩解剂、稳定剂、防腐剂或包封材料的一种或多种物质。液体载体可以是溶剂或液体分散介质。合适的固体载体包括但不限于例如纤维素、葡萄糖、乳糖、甘露醇、硬脂酸镁、碳酸镁、碳酸钠、糖精钠、蔗糖、糊精、滑石、 淀粉、果胶、明胶、黄芪胶、阿拉伯胶、藻酸钠、对羟基苯甲酸酯、甲基纤维素、羧甲基 纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。合适的液体载体包括但不限于水、乙醇、多元醇(例如 甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、甘油酯及其混合物。
制备本发明的药物组合物的方法一般是已知的。以已知的方法制备本发明的药物组 合物包括常规的混合、制粒、压片、包衣、溶解或冻干方法。
本发明所述的化合物或包含其的药物组合物的治疗有效量可以通过常规实验容易地测定，最有效和方便的给药途径可以通过常规实验测定。
合适的给药途径可以包括口服、经直肠、经黏膜、经鼻、经眼、经肠给药，还包 括胃肠外给药，包括肌内、皮下、髓内注射以及胸内、心室内、静脉内、腹膜内注射。
本发明的化合物或药物组合物的制剂可以以速释、控释、缓释或靶向药物系统的方式提供。例如，常用的剂型包括溶液、悬浮液、乳液、软膏、凝胶和贴片、脂质体、 片剂、丸剂、软胶囊或硬胶囊、栓剂、气溶胶、粉剂、锭剂等。
在需要时，本发明的化合物或药物组合物可以用含有一个或一个以上单位剂型的包装或分配装置提供。例如，所述包装可包含金属或塑料箔或玻璃和橡皮塞(例如在 小瓶中)。所述包装或分配装置可附有药物使用说明书。
剂量取决于各种因素，包括患者的年龄、体重和状态以及给药途径。施用的精确剂量基于治疗医生的判断确定。用于施用活性化合物的通常剂量可以是例如每天约 0.1至大约100mg，大约0.1至大约75mg/天，大约0.1至大约50mg/天，或者大约 5至大约10mg/天。期望的剂量取决于采用的具体化合物、疾病的严重程度、施用途 径、患者的体重和健康状况以及治疗医生的判断。
本发明的化合物或药物组合物可以单独地或与其它治疗剂联合给药。所述治疗剂特别优选为用于预防和/或治疗本发明所述疾病的药物。所述治疗剂包括ACE抑制剂、 血管紧张素II受体拮抗剂、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、PDE抑制剂、盐皮质激素受 体拮抗剂、利尿剂、阿司匹林、铁添加剂、维生素B12和叶酸添加剂、抑制素、洋 地黄叶(地高辛)衍生物、肿瘤化疗药物和抗生素。所谓联合包括同时、顺序、交替 地使用，还包括制备成相应的存在于一个或多个药物单位中的适宜联合使用的药物剂 型或药物产品。
另一方面，本发明提供一种本发明所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于预防或治疗与HIF相关或由HIF介导的疾病。
在一些实施方案中，所述的与HIF相关或由HIF介导的疾病包括贫血、缺血、局 部缺血、缺氧、代谢障碍、伤口愈合等。
另一方面，本发明提供一种预防或治疗与HIF相关或由HIF介导的疾病的方法， 所述方法包括给予患有该疾病的患者治疗有效量的本发明所述的化合物或其药物组 合物。
在一些实施方案中，所述的与HIF相关或由HIF介导的疾病包括贫血、缺血、局 部缺血、缺氧、代谢障碍、伤口愈合等。
实施例
缩写
2、实施例中通用的试剂、仪器、检测方法等信息
化合物的结构是通过核磁共振(1HNMR)或质谱(MS)来确定的。1HNMR位移(δ) 以百万分之一(ppm)的单位给出。1HNMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测 定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)， 内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用AgiIent(ESI)质谱仪，生产商：Agilent，型号：Agilent 6120B；
实施例1：2-(7-(4-氯-2-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺)乙酸(化合物1)
第一步：4-溴-2-(氯甲基)苯甲酸甲酯(1b)
将5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(10.00g，47.2mmol)、苄基三乙基氯化铵(2.20g，9.4mmol)、三氟化硼乙醚(1.20mL，9.40mmol)、二甲苯(50mL)加入反应瓶中，反应 液经氮气置换三次后升温至110℃反应30min。接着向上述反应液中缓慢滴入二氯亚砜 (8.60mL，118.0mmol)，滴毕升温至130℃反应6h后，冷却至40-50℃，缓慢滴加甲 醇(20mL)淬灭反应。反应液减压蒸出溶剂，经硅胶色谱柱分离得标题化合物1b(11.40 g，93.0％)。
第二步：7-溴-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯(1c)
将4-溴-2-(氯甲基)苯甲酸甲酯(11.30g，43.1mmol)、2-(4-甲基苯磺酰胺基)醋酸甲 酯(12.60g，51.7mmol)、碳酸钾(11.90g，86.2mmol)、碘化钾(1.43g，8.6mmol)、 DMF(100mL)加入反应瓶中，升温至50℃反应3h，接着向上述反应液中加入5.0M甲 醇钠甲醇溶液(25.80mL，129.3mmol)，室温下搅拌反应4h后。向反应液中加入冰醋 酸淬灭反应，调节pH至5.0，加水，过滤，所得滤饼经丙酮打浆，抽干，得标题化合物 1c(11.20g，93.0％)。MS m/z(ESI)：282.0(M+1)。
第三步：7-溴-1-((二甲胺基)甲基)-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯(1d)
将7-溴-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯(11.20g，39.9mmol)、冰醋酸(80mL)、N，N，N＇，N′- 四甲基甲烷二胺(8.2mL，60.0mmol)加入反应瓶中，升温至60℃搅拌反应过夜后。反 应液减压蒸出溶剂，得标题化合物粗品1d(12.0g)。MS m/z(ESI)：339.0(M+1)。
第四步：7-溴-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(1e)
将7-溴-1-((二甲胺基)甲基)-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯(12.0g，35.5mmol)、冰醋酸 (80mL)、锌粉(6.9g，106.5mmol)加入反应瓶中，反应液经氮气置换三次后升温至 60℃反应3h后。将反应液倾倒入水中，二氯甲烷萃取，有机层再用碳酸钠溶液洗涤，无 水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸出溶剂，得标题化合物1e(11.00g，两步总收率94.0％)。 MS m/z(ESI)：296.0(M+1)。
第五步：4-(苄氧基)-7-溴-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(1f)
将7-溴-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(11.00g，37.2mmol)、N，N-二甲基甲酰胺 (60mL)、碳酸钾(10.30g，74.4mmol)、溴化苄(6.40mL，44.6mmol)加入反应瓶 中，氮气保护，升温至75℃反应3h后。降至室温，将反应液倾倒入水中，二氯甲烷萃取， 有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸出溶剂，经硅胶色谱柱分离得标题化合物 1f(12.0g，83％)。MS m/z(ESI)：386.0(M+1)。
第六步：2-(4-氯-2-氟苄基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(1h)
在氮气保护下，4-氯-2-氟苄溴(1.1g，5mmol)、联频哪醇硼酸酯(1.2g，6mmol)、 四(三苯基膦)钯(278mg，0.25mmol)、碳酸钾(1.4g，10mmol)的二氧六环溶液(10 mL)在100℃油浴下反应8小时后。待冷却至室温后，加石油醚50mL，然后清水洗涤。 在30℃下浓缩石油醚层，然后色谱柱纯化得到标题化合物1h(100mg，7.4％)。
第七步：4-(苄氧基)-7-(4-氯-2-氟苄基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(1i)
在氮气保护下，2-(4-氯-2-氟苄基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(114mg，0.42 mmol)、4-(苄氧基)-7-溴-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(163mg，0.4mmol)、醋酸钯(10mg， 0.04mmol)、碳酸钾(88mg，0.8mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)磷(5mg，0.08mmol)的二氧六环/水＝10mL/mL的混合溶液在85℃油浴下加热反应8小时。待冷却到室温后，过硅胶柱纯化得到标题化合物1i(60mg，31.7％)。
第八步：7-(4-氯-2-氟苄基)-4-羟基-1-甲基-3-甲酸甲酯异喹啉(1j)
将4-(苄氧基)-7-(4-氯-2-氟苄基)-1-甲基-3-异喹啉甲酸甲酯60mg，0.13mmol)溶于5 mL二氯甲烷中，缓慢滴入三溴化硼(0.3mL)，室温搅拌反应1个小时，然后用饱和的碳酸氢钠淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，将粗产品柱层析得到标题化合物1j(20mg，42.6％)。
第九步：2-(7-(4-氯-2-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺)乙酸(1)
7-(4-氯-2-氟苄基)-4-羟基-1-甲基-3-异喹啉甲酸甲酯(20mg，0.06mmol)、DBU(91 mg，0.6mmol)、甘氨酸(23mg，0.3mmol)的乙醇溶液在封管中加热到110℃反应8 小时后。浓缩干后，送制备柱得标题化合物1(3mg，13％)。MS m/z(ESI)：403(M+1)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(t，J＝8.4Hz，1H)，7.19-7.25(m，2H)，4.26(s，2H)，4.18(s，2H)，2.82(s，3H)。
实施例2：N-((2H-四唑-5-基)甲基)-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺(化合物2)
第一步：5-苯氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮(2b)
将苯酚(20.4g，0.22mol)和DMF 50mL加入到反应瓶中，开启搅拌，室温下加入 5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(34.0g，0.16mmol)、乙酰丙酮(3.2g，0.03mol)、溴化亚 铜(3.6g，0.03mol)、碳酸钾(30.8g，0.22mol)，氮气置换三次，加热至90℃搅拌反 应过夜，反应液加入纯化水1000mL，抽滤，滤饼用二氯甲烷800mL溶解，有机相用1N 盐酸溶液800mL洗涤，用纯化水1000mL洗涤，干燥有机相，减压浓缩至干，得到黄色 固体加入甲醇50mL 0℃打浆1小时，抽滤，得到标题化合物2b(22.5g，63％)。
第二步：2-(氯甲基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯(2c)
依次将5-苯氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮(1.0g，4.42mmol)、二甲苯10mL、苄基三 乙基氯化铵(300mg，1.32mmol)、三氟化硼乙醚(200mg，1.41mmol)加入反应瓶中， 加热至100℃滴加二氯亚砜(5.0g，42.03mmol)，滴完后加热至135℃反应5小时，薄 层色谱监测反应完全后，减压浓缩滤液，浓缩液加入甲醇3mL，55℃搅拌反应1小时后， 减压浓缩至干，残留液加入乙酸乙酯溶解，有机相用碳酸钾溶液、氯化钠溶液洗，浓缩至 干，得到标题化合物2c(1.0g，83.0％)，直接用于下一步反应。
第三步：4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(2d)
将2-(氯甲基)-4-苯氧基苯甲酸甲酯(0.68g，2.46mmol)、N-对甲苯磺酰基甘氨酸甲 酯(0.7g，2.88mmol)、碳酸钾(0.68g，4.923mmol)、碘化钾(0.16g，0.96mmol)、 DMF加入到反应瓶中，氮气置换，加热至50℃反应1小时后，降至室温加入甲醇钠甲醇 溶液2mL搅拌30min，薄层色谱监测反应完全后，反应液加入纯化水40mL，搅拌下滴 加冰醋酸调节pH＝7，抽滤，滤饼加入丙酮4mL搅拌2小时，抽滤，得到标题化合物2d (525mg，72.5％)。
第四步：1-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(2e)
向反应瓶中加入4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(525mg，1.78mmol)、乙酸(2mL)，25℃以下滴入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(360mg，3.52mmol)，滴完后加热至55 ℃搅拌反应过夜，薄层色谱监测反应完全后冷却至25℃待用，得到标题化合物(2e)，直 接用于下一步反应。
第五步：1-(乙酰氧基甲基)-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(2g)
室温下，向化合物(2e)反应液缓慢滴加乙酸酐(720mg)，滴完后加热至100℃搅 拌反应8小时，薄层色谱监测反应完全后，反应液加入纯化水、DCM，分液，有机相用 纯化水洗涤，所得有机相降温至0℃，加入吗啉(2mL)，室温搅拌过夜，薄层色谱监测 反应完全后，浓缩反应液至干，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(2g)(320mg， 50％)。MS m/z(ESI)：368.0(M+1)。
第六步：4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(2h)
向反应瓶中加入1-(乙酰氧基甲基)-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(2g)(320 mg，0.87mmol)、乙酸乙酯(10mL)、碳酸钠(180mg，1.7mmol)、钯炭(400mg)， 氢气保护，60℃搅拌7小时，薄层色谱监测反应完全后，抽滤，滤液浓缩至干，得到标题 化合物(2h)(200mg，74.3％)。MS m/z(ESI)：310.1(M+1)。
第七步：N-((2H-四唑-5-基)甲基)-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺(2)
室温下，将4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(2h)(200mg，0.64mmol)、(2H-四唑-5-基)甲胺(500mg，3.68mmol)、甲醇2mL、甲醇钠甲醇溶液(1mL)加 入到封管中，110℃密闭反应过夜，薄层色谱监测反应完全后，抽滤，滤液加入DCM有 固体析出，所得固体用硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物2(65mg，27％)。MS m/z(ESI)： 377.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.56-8.20(m，1H)，7.57-7.47(m，4H)，7.28(t，J＝ 6.4Hz，1H)，7.17(d，J＝6.4Hz，2H)，4.95(s，2H)，2.69(s，3H)。
实施例3：N-((2H-四唑-5-基)甲基)-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺(化合物3)
室温下，将4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(200mg，0.65mmol)、(1H-1，2，3- 三唑-4-基)甲胺(500mg，3.68mmol)、甲醇2mL、甲醇钠甲醇溶液1mL加入到封管中，110℃密闭反应过夜，抽滤，滤液加入DCM有固体析出，所得固体用硅胶柱色谱法纯化， 得到标题化合物3(75mg，30％)。MS m/z(ESI)：376(M+1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝9.6Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.57(d，J＝9.6Hz，2H)，7.23-7.04(m，3H)，7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，4.83(s，2H)，2.89(s，3H)。
实施例4：2-(7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(化合物4)
第一步：2-氯甲基-4-溴苯甲酸甲酯(4b)
依次将5-溴苯酞(5.0g，23.5mmol)，苄基三乙基氯化铵(1000mg，4.69mmol)， 三氟化硼乙醚(650mg，4.69mmol)及二甲苯(80ml)加入反应瓶中，加热至100℃滴 加二氯亚砜(16.4g，138mmol)，滴完后加热至135℃反应5小时，TLC监测至原料反 应完全，减压浓缩至干，残余物加入甲醇20mL，55℃搅拌反应1小时后，减压浓缩至干， 残余物加入乙酸乙酯溶解，有机相依次用碳酸钾溶液、饱和食盐水洗，浓缩至干，浓缩 EA层后通过柱层析分离得到标题化合物4b(5.5g，90％)。
第二步：4-羟基-7-溴异喹啉-3-甲酸甲酯(4c)
将化合物4b(6.7g，25.6mmol)，N-对甲苯磺酰基甘氨酸甲酯(7.5g，30.7mmol)， 碳酸钾(7.1g，51.1mmol)，碘化钾(0.85g，5.1mmol)及DMF(60mL)加入到反应 瓶中，加热至50℃反应，TLC监测至原料反应完全，降至室温加入甲醇钠甲醇溶液(15 mL，76.8mmol)，室温搅拌，TLC监测至原料反应完全，反应液加入纯化水溶清，搅 拌下滴加冰醋酸调节pH＝7，抽滤，滤饼加入丙酮15mL搅拌1小时，抽滤，干燥，得 到标题化合物4c(5.6g，81％)。
第三步：4-苄氧基-7-溴异喹啉-3-甲酸甲酯(4d)
将化合物4c(500mg，1.76mmol)，碳酸钾(607mg，4.4mmol)，碘化钾(26mg，0.16mmol)，苄溴(415mg，2.43mmol)及DMF(8mL)加入反应瓶中，加热至60℃ 反应，TLC监测至原料反应完全，将反应液倒入水中，用DCM萃取。浓缩DCM层后通 过柱层析分离得到标题化合物4d(529mg，81％)。
第四步：4-苄氧基-7-苄基异喹啉-3-甲酸甲酯(4e)
将化合物4d(500mg，1.34mmol)，苄基硼酸频哪醇酯(1.15g，5.27mmol)，NaHCO3(444mg，5.28mmol)，DMF(16mL)及H2O(4mL)加入反应瓶中，氮气置换后加 入Pd(dppf)Cl2(90mg，0.12mmol)。氮气置换后升温至90℃反应，TLC监测至原料反 应完全。降温至室温后将反应液倾入水中，周DCM萃取，浓缩DCM层后通过柱层析分 离得到标题化合物4e(300mg，58％)。
第五步：4-羟基-7-苄基异喹啉-3-甲酸甲酯(4f)
将化合物4e(300mg，0.78mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入Pd/C，体系在H2氛围 下室温搅拌，LC-MS显示原料反应完全。通过硅藻土过滤除去Pd/C，滤液直接减压浓缩 至干，得到标题化合物4f(120mg，95％)。
第六步：1-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-7-苄基异喹啉-3-甲酸甲酯(4g)
向反应瓶中加入4f(300mg，1.0mmol)和乙酸(4mL)，25℃以下滴入N，N，N，N′- 四甲基乙二胺(157mg，1.5mmol)，滴完加热至55℃搅拌反应，LC-MS显示原料反应 完全后冷却至25℃待用，得到化合物4g(粗品)，直接用于下一步反应。
第七步：1-((乙酰氧基)甲基)-4-羟基-7-苄基异喹啉-3-甲酸甲酯(4h)
室温下，向化合物4g的反应液缓慢滴加乙酸酐(313mg，3.07mmol)，滴完加热至100℃搅拌反应，LC-MS显示原料反应完全后冷却至室温，向反应液加入纯化水、DCM， 分液，有机相用纯化水洗涤，所得有机相降温至0℃，加入吗啉(2mL)，室温搅拌过夜， LC-MS显示原料反应完全后浓缩反应液，通过柱层析分离得到标题化合物4h(150mg， 40％)。
第八步：4-羟基-1-甲基-7-苄基异喹啉-3-甲酸甲酯(4i)
向反应瓶中加入化合物4h(150mg，0.41mmol)，EA(10mL)，碳酸钠(130mg，1.23mmol)和钯炭(200mg)，氢气保护，60℃搅拌反应，LC-MS显示原料反应完全。 通过硅藻土过滤除去Pd/C，滤液直接减压浓缩至干，得到标题化合物4i(210mg，91％)。
第九步：2-(7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(4)
将化合物4i(110mg，0.36mmol)，甘氨酸(80mg，1.1mmol)，甲醇钠35％甲醇 溶液(0.2mL)以及甲醇(2mL)加入到25mL封管中，将反应液加热到110℃反应9 小时，LC-MS检测原料反应完全，反应液直接浓缩至干，将得到的固体用水溶解然后用 3N盐酸调节pH到5然后用EA萃取。浓缩EA层后通过柱层析分离得到标题化合物4(41 mg，32％)。
MS m/z(ESI)：351(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，12.83(s，1H)，9.12(t，J＝6.4Hz，1H)，8.19 (d，J＝8.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.71(dd，J＝8.5，1.2Hz，1H)，7.38-7.28(m，4H)，7.25-7.16 (m，1H)，4.22(s，2H)，4.04(d，J＝6Hz，2H)，2.82(s，3H)。
实施例5：N-(2-氧代氨基乙基)-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺(化合物5)
将化合物5a(120mg，0.39mmol)溶于甲醇(3mL)中，将氨基乙酰胺盐酸盐(262 mg，0.79mmol)加入上述体系，混匀后，将DMAP(568mg，4.66mmol)加入上述体系。 密封100℃过夜反应。LC-MS跟踪检测反应完成。将体系冷却到室温后，旋转蒸发除去甲 醇，加入10mL水，并用DCM(10mL)萃取三次。合并有机相，旋转蒸干。经制备柱 分离得到标题化合物5(36mg，26.2％)。MS m/z(ESI)：352(M+1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.98(brs，1H)，10.05(1H，brs)，8.51-8.53(m，1H)，7.47-7.70(m，4H)，7.13-7.33(m，3H)，7.13-7.33(m，3H)，6.52(s，1H)，5.50(s，1H)，4.25-4.26(m，2H)，3.06(s，3H)。
实施例6：N-(2-羟基丙基)-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺(化合物6)
将化合物6a(150mg，0.49mmol)溶于甲醇(3mL)中，将异丙醇胺(225mg，3.00 mmol)加入上述体系，混匀后，将甲醇钠(324mg，6.00mmol)加入上述体系。密封 100℃过夜反应。LCMS跟踪检测反应完成。将体系冷却到室温后，旋转蒸发除去甲醇， 加入10mL水，用稀盐酸调pH至3-4，并用DCM(10mL)萃取三次。合并有机相，旋 转蒸干。经制备柱分离得到标题化合物6(40mg，23.2％)。MS m/z(ESI)：353(M+1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.01(brs，1H)，10.51(brs，1H，)，8.57-8.59(m，1H)，7.49- 7.79(m，4H)，7.15-7.36(m，3H)，4.24-4.28(m，1H)，3.62-3.67(m，1H)，3.44-3.48(m，1H)，3.21(s，3H)，1.32-1.33(m，3H)。
实施例7：N-(2-氰基丙基)-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺(化合物7)
将化合物7a(120mg，0.39mmol)溶于甲醇(3mL)中，将2-氰基丙胺(98mg，1.95mmol)加入上述体系，混匀后，将DMAP(285mg，2.34mmol)加入上述体系。密封100 ℃过夜反应。LC-MS跟踪检测反应完成。浓缩反应液后通过柱层析分离得到标题化合物7 (60mg，43％)。MS m/z(ESI)：362.1(M+1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.36(s，1H)，9.28-9.15(m，1H)，8.33-8.23(m，1H)，7.60(s，1H)，7.55-7.41(m，4H)，7.30-7.20(m，1H)，7.21-7.14(m，2H)，3.73-3.57(m，1H)，3.55-3.42(m，1H)，3.32-3.17(m，1H)，2.70(s，4H)，1.42-1.23(m，4H)。
实施例8：N-(2-(羟胺基)-2-氧代乙基)-4-羟基-1-甲基7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺(化合物8)
向反应瓶中加入化合物8a(100mg，0.28mmol)和DMF(3mL)，将反应体系冷却 至0～5℃，加入HATU(130mg，0.34mmol)和DIPEA(73mg，0.56mmol)，搅拌5min， 加入盐酸羟胺(16mg，0.24mmol)，升至室温反应，LC-MS跟踪检测反应完成。将反应 液倒入冰水中，用DCM萃取，浓缩DCM层后通过柱层析分离得到标题化合物8(30mg， 30％)。MS m/z(ESI)：368.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.35(s，1H)，10.68(s，1H)，9.02(s，1H)，8.90(s，1H)，8.31(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.54(d，J＝9.1Hz，1H)，7.49(t，J＝7.9Hz，2H)，7.26(t， J＝7.4Hz，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，2H)，3.91(d，J＝6.0Hz，2H)，2.71(s，3H)。
实施例9：N-(2-((2-羟基-3，4-环丁烯二酮-1-烯基)氨基)乙基)-4-羟基-1-甲基-7苯氧基异喹啉 -3-甲酰胺(化合物9)
第一步：N-(2-胺基乙基)-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺(9a)
在25mL封管当中加入起始原料1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(80mg， 0.32mmol)、乙二胺(250mg，5.2mmol)、甲醇15.0mL，随后加热至100℃反应4h。 待监测反应完成后，加硅胶拌样，柱层析纯化，得到目标产物(50mg，57％)。MS m/z(ESI)： 338(M+1)。
第二步：N-(2-((2-乙氧基-3，4-环丁烯二酮-1-烯基)氨基)乙基)-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉 -3-甲酰胺(9c)
在25mL封管当中加入起始原料N-(2-胺基乙基)-1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲 酰胺(10mg，0.029mmol)、方酸二乙酯(9b，40mg，0.24mmol)、无水乙醇2.0mL， 室温条件下搅拌反应。16h后监测到有目标产物生成，加硅胶拌样，柱层析纯化，得到目 标产物(12mg，87％)。MS m/z(ESI)：462(M+1)。
第三步：N-(2-((2-羟基-3，4-环丁烯二酮-1-烯基)氨基)乙基)-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉 -3-甲酰胺(9)
在15mL反应试管当中加入起始原料N-(2-((2-乙氧基-3，4-环丁烯二酮-1-烯基)氨基) 乙基)-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺(12mg，0.026mmol)、饱和的氯化氢四 氢呋喃溶液(3.0mL)室温条件下搅拌反应。24h后监测到反应完全，加硅胶拌样，柱层析纯化，得到目标产物(8.0mg，89％)。MS m/z(ESI)：434(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，8.49(s，1H)，8.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(s，H)，7.46-7.52(m，3H)，7.25-7.27(m，1H)，7.16-7.23(m，2H)，2.69(s，3H)，1.25-1.30(m，4H)。
实施例10：N-((5-甲磺酰胺基)-4H-1，2，4-三氮唑-3-甲基)-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3- 甲酰胺(化合物10)
第一步：N-(5-氨基-4H-1，2，4-三氮唑-3-甲基)-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺(10b)
将化合物10a(150mg，0.49mmol)溶于甲醇(3mL)中，将胺(364mg，2.43mmol) 加入上述体系，混匀后，将DMAP(711mg，5.83mmol)加入上述体系。密封100℃过 夜反应。LC-MS跟踪检测反应完成。将体系冷却到室温后，旋转蒸发除去甲醇，用DCM (10mL)带两次，浓缩物待用。MS m/z(ESI)：391(M+1)。
第二步：N-((5-甲磺酰胺基)-4H-1，2，4-三氮唑-3-甲基)-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲 酰胺(10)
将所得固体用DCM(10mL)溶解，加入过量的MsCl和DMAP，室温反应两小时。 反应完成后，加水(10mL)淬灭，用等体积的DCM萃取三次，合并有机相，旋转蒸干， 制备分离得标题化合物10(70mg，30.5％)。MS m/z(ESI)：469(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.39(s，1H)，8.24(s，1H)，7.47-7.55(m，4H)，7.13-7.28(m，5H)，4.44-4.45(m，2H)，3.46(s，3H)，2.70(s，3H)。
实施例11：2-(7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸异丙酯(化合物11)
将2-(7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(35mg，0.10mmol)、二氯亚砜 (0.1mL)、异丙醇(7mL)加入反应瓶中，升温至40℃反应12h，TLC监测反应至原料 反应完全并停止反应。降至室温，将反应液减压蒸出溶剂，经硅胶色谱柱分离得标题化合 物11(24mg，61.1％)。MS m/z(ESI)：393.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.16(s，1H)，9.22(s，1H)，8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，8.12(s， 1H)，7.71(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.33-7.28(m，4H)，7.23-7.19(m，1H)，4.99-4.93(m，1H)，4.23(s，2H)，4.08(d，J＝6.2Hz，2H)，2.82(s，3H)，1.23(s，3H)，1.22(s，3H)。
实施例12：N-(2-(甲磺酰胺基)-2-氧代乙基)-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺(化合 物12)
第一步：N-氨基乙酸-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺(12b)
将化合物12a(300mg，0.97mmol)溶于甲醇(5mL)中，将氨基乙酸(220mg，2.91mmol)加入上述体系，混匀后，将DMAP(710mg，5.82mmol)加入上述体系。密封100 ℃过夜反应。LC-MS跟踪检测反应完成。将体系冷却到室温后，旋转蒸去甲醇，加入10mL 水，并用DCM(10mL)萃取三次。合并有机相，旋干。经制备柱分离得到标题化合物 12b(240mg，68.2％)。MS m/z(ESI)：353(M+1)。
第二步：N-(2-(甲磺酰胺基)-2-氧代乙基)-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺(12)
将化合物12b(70mg，0.2mmol)溶于DMF(5mL)中，依次加入HATU(77mg， 0.24mmol)和DIEA(62mg，0.48mmol)，室温搅拌10min，然后加入MsNH2(23mg， 0.24mmol)，继续室温反应0.5h，后升温100℃反应过夜。LC-MS跟踪检测反应，反应 完成后，将反应体系倾入冰水(15mL)中，DCM(10mL)萃取三次，合并有机相，旋 干，经制备柱分离得到标题化合物12(7mg，8.0％)。MS m/z(ESI)：430(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，12.01(brs，1H)，9.04(brs，1H)，8.39(m，2H)，7.46-7.59(m，4H)，7.17-7.28(m，3H)，4.06(m，2H)，3.19(s，3H)，2.71(s，3H)。
实施例13：2-(7-苯基氨基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(化合物13)
第一步：4-苄氧基-7-苯基氨基异喹啉-3-甲酸甲酯(13b)
将化合物13a(4.86g，13.09mmol)，苯胺(1.83g，19.63mmol)，Cs2CO3(8.53g，26.18mmol)及DMF(140mL)加入反应瓶中，氮气置换后加入Pd2(dba)3(720mg，0.79 mmol)和XantPhos(750mg，1.5mmol)。氮气置换后升温至90℃反应，TLC监测至原 料反应完全。降温至室温后将反应液倾入水中，用DCM萃取，浓缩DCM层后通过柱层 析分离得到标题化合物13b(4.7g，93％)。
第二步：4-羟基-7-苯基氨基异喹啉-3-甲酸甲酯(13c)
将化合物13b(4.7g，0.78mmol)溶于甲醇(100mL)和四氢呋喃(20mL)的混合 溶剂中，加入Pd/C，体系在H2氛围下室温搅拌，LC-MS显示原料反应完全。通过硅藻土 过滤除去Pd/C，滤液直接减压浓缩至干，得到标题化合物13c(3.2g，87％)。
第三步：1-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-7-苯基氨基异喹啉-3-甲酸甲酯(13d)
向反应瓶中加入化合物13c(500mg，1.69mmol)、乙酸(5mL)，25℃以下滴入 N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(254mg，2.54mmol)，滴完后加热至55℃搅拌反应，LC-MS显 示原料反应完全后冷却至25℃待用，得到化合物13d，直接用于下一步反应。
第四步：1-((乙酰氧基)甲基)-4-羟基-7-苯基氨基异喹啉-3-甲酸甲酯(13e)
室温下，向化合物(13d)反应液缓慢滴加乙酸酐(517mg，5.07mmol)，滴完加热 至100℃搅拌反应，LC-MS显示原料反应完全后冷却至室温，向反应液加入纯化水、DCM， 分液，有机相用纯化水洗涤，所得有机相降温至0℃，加入吗啉1mL，室温搅拌过夜，LC-MS 显示原料反应完全后浓缩反应液，通过柱层析分离得到标题化合物13e(290mg，47％)。
第五步：4-羟基-1-甲基-7-苯基氨基异喹啉-3-甲酸甲酯(13f)
向反应瓶中加入化合物13e(290mg，0.79mmol)，EA(10mL)，碳酸钠(100mg，0.94mmol)和钯炭(150mg)，氢气置换三次，60℃搅拌反应，LC-MS显示原料反应完 全。通过硅藻土过滤除去Pd/C，滤液直接减压浓缩至干，得到标题化合物13f(120mg， 51％)。
第六步：2-(7-苯基氨基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(13)
将化合物13f(100mg，0.33mmol)，甘氨酸(75mg，1.1mmol)，甲醇钠35％甲醇 溶液(0.2mL)以及甲醇(2mL)加入到25mL封管中，将反应液加热到110℃反应9 小时，LC-MS检测原料反应完全，反应液直接浓缩至干将得到的固体用水溶解然后用3N 盐酸调节pH到5，然后用EA萃取。浓缩EA层后通过柱层析分离得到标题化合物13(41 mg，30％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.57(s，1H)，8.94(s，1H)，8.72(s，1H)，8.29-8.02(m，1H)，7.60-7.51(m，2H)，7.39-7.33(m，2H)，7.33-7.27(m，2H)，7.05-6.97(m，1H)，3.70(s，2H)，2.68(s，3H)。
实施例14：N-甲磺酸基-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺(化合物14)
第一步：4-苄氧基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸(14b)
将化合物14a(150mg，0.376mmol)溶于MeOH(5mL)中，加入水(5mL)和氢 氧化钠(75mg，1.88mmol)，60℃反应1h，LC-MS跟踪检测反应完成。旋蒸除去甲醇， 用稀盐酸调pH至弱酸性，DCM(10mL)萃取三次，旋干得120mg粗品直接使用。MS m/z (ESI)：386(M+1)。
第二步：N-甲磺酸基-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸(14c)
将化合物14b(120mg，0.31mmol)溶于DMF(5mL)中，冰浴下加入HATU(100 mg，0.31mmol)，混匀后，将DIEA(711mg，5.83mmol)滴加加入上述体系，0℃反应 10min，然后加入氨基甲磺酸(35mg，0.31mmol)。冰浴反应1h。LC-MS跟踪检测反应 完成。将体系倾入冰水(20mL)中，DCM(10mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食 盐水(10mL)反洗2次，旋干，粗分分离得到标题化合物14c(150mg，100％)。MS m/z (ESI)：479(M+1)。
第三步：N-甲磺酸基-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺(14)
将化合物14c(150mg，0.31mmol)溶于EA(5mL)中，加入钯炭，置换氢气，室 温反应1h，LCMS跟踪检测反应，反应完成后，硅藻土过滤，滤液旋干，制备分离得到 标题化合物14(53mg，44.1％)。MS m/z(ESI)：389(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.38(brs，1H)，8.55(brs，1H)，8.31(m，1H)，7.46-7.58(m，4H)，7.18-7.27(m，3H)，4.16-4.18(m，2H)，2.70(s，3H)。
实施例15(化合物15)：N-(2-氨基-3，3，3-三氟丙基)-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰 胺
第一步：(Z)-3，3，3-三氟-2-((4-甲氧基苯基)亚氨基)丙酸乙酯(15b)
将化合物15a(5.1g，30mmol)溶于甲苯(50mL)中，加入对甲氧基苯胺(3.69g，30mmol)，混匀后，加入催化量的TsOH，110℃回流过夜反应。LC-MS跟踪检测反应完 成。将溶剂旋干。直接使用。MS m/z(ESI)：276(M+1)。
第二步：3，3，3-三氟-2-((4-甲氧基苯基)氨基)丙醇(15c)
将化合物15b用MeOH(50mL)溶解，加入NaBH4(1.11g，30mmol)，室温反应 8小时。反应完成后，旋干溶剂，加水洗涤，制备分离得标题化合物15c(5.5g粗品)。 MS m/z(ESI)：236(M+1)。
第三步：3，3，3-三氟-2-((4-甲氧基苯基)氨基)丙基甲磺酸酯(15d)
将化合物15c(5.5g，20mmol)溶于DCM(50mL)中，加入三乙胺(2.42g，24mmol)， 缓慢滴入MsCl(2.76g，24mmol)，室温反应4h。LC-MS跟踪检测反应完成。将溶剂 旋干。制备分离得标题化合物15d(2.0g，32.0％)。MS m/z(ESI)：314(M+1)。
第四步：3，3，3-三氟-2-((4-甲氧基苯基)氨基)-1-叠氮基丙烷(15e)
将化合物15d(2.0g，6.39mmol)溶于DMF(10mL)中，加入叠氮化钠(1.17g，14.1mmol)，80℃反应4h。LC-MS跟踪检测反应完成。将反应体系倾入水(50mL)中， DCM(15mL)萃取三次，合并有机相，旋干制备分离得标题化合物15e(1.9g，粗品)。 MS m/z(ESI)：261(M+1)。
第五步：3，3，3-三氟-2-((4-甲氧基苯基)氨基)丙胺(15f)
将化合物15e(1.9g，7.3mmol)溶于MeOH(10mL)中，加入催化量的钯炭，置换 氢气，室温反应4h。LC-MS跟踪检测反应完成。将反应液用硅藻土过滤，旋干得标题化 合物15f(1.2g粗品)。MS m/z(ESI)：235(M+1)。
第六步：N-3，3，3-三氟-2-((4-甲氧基苯基)氨基)丙基--4-苄氧基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲 酰胺(15g)
将化合物14b(191mg，0.5mmol)溶于DMF(5mL)中，加入HATU(192mg，0.6 mmol)，加入DIEA(323mg，2.5mmol)，室温反应10min，将化合物15f(140mg， 0.6mmol)溶于DMF(5mL)中，并在室温下缓慢滴入上述体系，室温过夜反应。LC-MS 跟踪检测反应，反应完成后，将体系倾入冰水(20mL)中，DCM(10mL)萃取三次， 合并有机相，用饱和氯化钠(10mL)反洗两次，旋干，制备分离得标题化合物15g(200 mg，66.6％)。MS m/z(ESI)：602(M+1)。
第七步：N-(2-氨基-3，3，3-三氟丙基)-4-苄氧基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺(15h)
将化合物15g(200mg，0.33mmol)溶于乙腈(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中， 降温至0℃后，加入CAN(1.86g，3.4mmol)，并缓慢升温至室温反应1h。LC-MS跟踪 检测反应，反应完成后，用饱和碳酸氢钠淬灭反应并调pH至弱碱性。DCM(10mL)萃 取三次，旋干后直接待用。MS m/z(ESI)：496(M+1)。
第八步：N-(2-氨基-3，3，3-三氟丙基)-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺(15)
将化合物15h(164mg，0.33mmol)溶于MeOH(10mL)中，加入催化量的钯炭， 置换氢气，室温反应4h。LC-MS跟踪检测反应完成。将反应液用硅藻土过滤，旋干得15 (30mg，22.5％)。MS m/z(ESI)：406(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.46(brs，1H)，9.01(brs，1H)，8.31(m，1H)，7.46-7.58(m，4H)，7.18-7.27(m，3H)，3.56-3.73(m，2H)，2.70(s，3H)，2.15-2.16(m，1H)。
实施例16：N-(2-羟基-3，4-环丁烯二酮-1-烯基)甲基-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰 胺(化合物16)
第一步：2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(1-羟基-2，3-二异丙基醚-环丁烯-4-酮-2-基)乙酸叔丁酯 (16b)
将BOC-甘氨酸叔丁酯(2.31g，10mmol)溶于THF(20mL)中，降温至-60℃，缓 慢滴入LDA(12mL，12mmol)，于-60℃下反应2h，将化合物16a(1.98g，10mmol) 溶于THF(10mL)中，并于-60℃，氮气保护下滴入上述体系中，再低温下反应2h后升 温至室温反应。LC-MS跟踪检测反应完成。加入饱和氯化铵溶于淬灭反应，DCM(10mL) 萃取三次，旋干，制备分离得16b(1.0g，23.3％)。MS m/z(ESI)：430(M+1)。
第二步3-(氨基甲基)-4-羟基环丁烯二酮(16c)
将化合物16b(1.0g，2.33mmol)溶于二氧六环的盐酸溶液(10mL)中，室温反应24h。LC-MS跟踪检测反应完成。将溶剂旋干直接使用。MS m/z(ESI)：128(M+1)。
第三步：N-(2-羟基-3，4-环丁烯二酮-1烯基)甲基-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺 (16)
将化合物16c(150mg，0.51mmol)溶于DMF(10mL)中，加入HATU(196mg， 0.61mmol)，加入DIEA(329mg，2.55mmol)，室温反应10min后，将4-羟基-1-甲基 -7-苯氧基异喹啉-3-甲酸加入上述体系，室温过夜反应。LC-MS跟踪检测反应，反应完成 后，将体系倾入冰水中，DCM(10mL)萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10mL) 反洗两次，旋干，制备分离得到标题化合物16(10mg，5.0％)。MS m/z(ESI)：405(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.51(brs，1H)，9.16(brs，1H)，8.31(m，1H)，7.46-7.58(m，4H)，7.18-7.27(m，3H)，4.38-4.44(m，2H)，2.70(s，3H)。
实施例17：4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸-羧基甲酯(化合物17)
第一步：4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸-2-乙氧基-2-氧代乙酯(17b)
将化合物17a(260mg，0.84mmol)溶于DMF(5mL)中，加入碳酸氢钠(90mg，0.84mmol)，滴入溴乙酸乙酯(141mg，0.84mmol)，室温反应。LC-MS跟踪检测反应完成。 加水淬灭反应，反应体系直接待用。MS m/z(ESI)：382(M+1)。
第二步：4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸-羧基甲酯(17)
向所得反应液中加入MeOH(1mL)，加入LiOH(40mg，0.84mmol)，室温反应。 LC-MS跟踪检测反应。反应完成后，用稀盐酸调pH至酸性，DCM(10mL)萃取三次， 旋干溶剂，用2mLDMF溶解，过滤固体得标题化合物17(28mg，9.4％)。MS m/z(ESI)： 354(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36-8.40(m，1H)，7.47-7.60(m，4H)，7.15-7.33(m，3H)，4.52(s，2H)，2.60(s，3H)。
实施例18：4-羟基-1-甲基-N-(2-氧代-2-(三氟甲磺酰胺基)乙基)-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺 (化合物18)
第一步：4-苄氧基-1-甲基-N-(2-氧代-2-(三氟甲磺酰胺基)乙基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺 (18b)
向反应瓶中加入化合物18a(300mg，0.68mmol)和吡啶(10mL)，将反应体系冷却 至0～5℃，加入POCl3(183mg，1.36mmol)，搅拌20min，加入三氟甲磺酰胺(810mg， 5.43mmol)，加热至40℃反应，LC-MS跟踪检测反应完成。将反应液倒入冰水中，用1M 的盐酸调节pH至中性，用DCM萃取，浓缩DCM层得到标题化合物18b(150mg，39％)。
第二步：4-羟基-1-甲基-N-(2-氧代-2-(三氟甲磺酰胺基)乙基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺(18c)
将化合物18b(150mg，0.26mmol)溶于乙酸乙酯(4mL)中，加入Pd/C，体系在 H2氛围下室温搅拌，LC-MS显示原料反应完全。通过硅藻土过滤除去Pd/C，滤液直接减 压浓缩至干，制备分离得到标题化合物18(35mg，28％)。MSm/z(ESI)：484.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.19(s，1H)，8.87-8.59(m，1H)，8.46-8.20(m，1H)，7.89(s，1H)，7.55-7.33(m，5H)，7.27-7.19(m，1H)，7.14-7.09(m，2H)，4.10-4.05(m，2H)，2.69(s，3H)。
实施例19：4-羟基-N-(2-(甲氧基胺基)-2-氧代乙基-1-甲基7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺(化合 物19)
向反应瓶加入化合物19a(120mg，0.34mmol)、DMF(3mL)，将反应体系冷却至 0～5℃，加入HATU(258mg，0.68mmol)和DIPEA(351mg，2.72mmol)，搅拌20min， 加入甲氧基胺盐酸盐(114mg，1.36mmol)，升至室温反应，LC-MS跟踪检测反应完成。 将反应液倒入冰水中，用DCM萃取，浓缩DCM层后通过柱层析分离得到标题化合物19 (50mg，42％)。MS m/z(ESI)：482.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.31(s，1H)，11.31(s，1H)，9.06(s，1H)，831(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(d，J＝2.3Hz，1H)，7.54(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.26(t，J＝7.4Hz，1H)，7.19(d，J＝7.7Hz，2H)，3.90(d，J＝5.9Hz，2H)，3.62(s，3H)，2.71(s，3H)。
实施例20：N-(2-((2H-四氮唑-5-基)氨基)-2-氧代乙基)-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3- 甲酰胺(化合物20)
第一步：2-(4-羟基-1-甲基-5-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(20b)
将化合物20a(2.0g，6.5mmol)，甘氨酸(1.46g，19.4mmol)，甲醇钠35％甲醇溶 液(1.5mL)以及甲醇(20mL)加入到100mL封管中，将反应液加热到110℃反应9 小时，LC-MS检测原料反应完全，反应液直接浓缩至干，将得到的固体用水溶解然后用 3N盐酸调节pH到5，抽滤，固体用水洗涤后干燥，得到标题化合物20b(1.5g，67％)。
第二步：2-(4-羟基-1-甲基-5-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸甲酯(20c)
将化合物20b(1.5g，4.26mmol)溶于甲醇(30mL)中，滴入5滴浓硫酸，加热回流 反应。TLC监测至原料反应完全。旋干，加乙酸乙酯溶解，水洗至中性，有机相用Na2SO4干燥，过滤，旋干，得到化合物20c，直接用于下一步。
第三步：2-(4-苄氧基-1-甲基-5-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸甲酯(20d)
将化合物20c(1.6g，4.36mmol)，碳酸钾(1.44g，10.5mmol)，碘化钾(200mg，1.0mmol)，苄溴(1.49g，5.23mmol)及DMF(20mL)加入反应瓶中，加热至60℃反 应，LC-MS检测原料反应完全，将反应液倒入水中，用EA萃取。浓缩EA层后通过柱层 析分离得到标题化合物20d(1.8g，90％)。
第四步：2-(4-苄氧基-1-甲基-5-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(20e)
将化合物20d溶解在MeOH(20mL)中，加入2M的NaOH溶液(10mL)，加热至 60℃反应，LC-MS检测原料反应完全。将反应液倒入水中，用1M的盐酸调节PH至2- 3，用EA萃取，浓缩EA层得到标题化合物20e(1.5g，86％)。
第五步：N-(2-((2H-四氮唑-5-基)氨基)-2-氧代乙基)-4-苄氧基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲 酰胺(20f)
向反应瓶中加入化合物20e(300mg，0.68mmol)、吡啶(10mL)，将反应体系冷却 至0～5℃，加入POCl3(183mg，1.36mmol)，搅拌20min，加入氨基四氮唑(230mg， 2.71mmol)，加热至50℃反应，LC-MS跟踪检测反应完成。将反应液倒入冰水中，用1M 的盐酸调节pH至中性，用DCM萃取，浓缩DCM层得到标题化合物20f(100mg，29％)。
第六步：N-(2-((2H-四氮唑-5-基)氨基)-2-氧代乙基)-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰 胺(20)
将化合物20f(100mg，0.20mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入Pd/C，体系在H2氛 围下室温搅拌，LC-MS显示原料反应完全。通过硅藻土过滤除去Pd/C，滤液直接减压浓 缩至干，制备分离得到标题化合物20(30mg，37％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.21(s，1H)，12.28(s，1H)，9.23(s，1H)，8.50-8.14(m，1H)，7.64(s，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.29-7.23(m，1H)，7.22-7.14(m，2H)，4.34-4.24(m，2H)，2.72(s，3H)。
实施例21：N-((1-羟胺基)-丙酰-2-基)-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺(化合物21)
第一步：2-(1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)丙酸(21a)
在25mL封管当中加入起始原料1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(300mg， 0.97mmol)、丙氨酸(400mg，3.9mmol)、5M甲醇钠甲醇溶液(0.97mL，4.85mmol) 以及甲醇6.0mL，随后加热至100℃反应4h。待监测反应完成后，加硅胶拌样，柱层析 纯化，得到目标产物为(280mg，79％)。MS m/z(ESI)：367(M+1)。
第二步：4-羟基-N-((1-羟胺基)-丙酰-2-基)-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺(21)
在25mL封管当中加入起始原料2-(1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)丙 酸(130mg，0.35mmol)、羟胺盐酸盐(32mg，1.06mmol)、HATU(166mg，0.35mmol)、 DIEA(94mg，1.75mmol)以及DMF 4.0mL，随后缓慢升至室温反应。待监测反6h后， TLC检测反应已经转化完全，随后加硅胶拌样，柱层析纯化，得到标题化合物21(65mg， 50％)。MS m/z(ESI)：382(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.46-7.55(m，3H)，7.17-7.28(m，3H)，4.46-4.50(m，1H)，2.70(s，3H)，1.98-2.00(m，1H)，1.23-1.43 (m，3H)。
实施例22：N-((1，2，3-三氨唑)-甲基)-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺(化合物22)
第一步：4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺的合成(22b)
将化合物22a(575mg，1.86mmol)溶于MeOH(5mL)中，加入氨水(10mL)， 60℃反应。LC-MS跟踪检测反应完成。旋去甲醇，DCM(10mL)萃取三次，旋干，直接 待用。MS m/z(ESI)：295(M+1)。
第二步：N-羟甲基-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺的合成(22c)
将上一步所得固体22b用THF(10mL)溶解，加入CH2O(113mg，3.78mmol)， 加入2mL水。加入碳酸钾(321mg，2.33mmol)。室温反应3h。LC-MS跟踪检测反应。 反应完成后，加水，用DCM萃取，旋干待用。MS m/z(ESI)：325(M+1)。
第三步：N-氯甲基-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺的合成(22d)
将化合物22c(500mg，1.54mmol)溶于DCM(10mL)中，于室温下加入SOCl2 (459mg，3.86mmol)。室温反应2h。LC-MS跟踪检测反应完成。将溶剂旋干，用溶剂 带掉多余的SOCl2，直接使用。MS m/z(ESI)：343(M+1)。
第四步：N-((1，2，3-三氮唑)-甲基)-4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺的合成(22)
将化合物22d(171mg，0.5mmol)溶于DCM(2mL)中，然后于0℃下，缓慢的滴 入溶有三氮唑的DCM溶液中，低温反应0.5h。LC-MS跟踪检测反应，反应完成后，加 入饱和碳酸氢钠调pH至碱性，DCM萃取旋干，制备分离得到标题化合物22(29mg，15.5 ％)。MS m/z(ESI)：376(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.01(brs，1H)，10.02(brs，1H)，8.31-8.35(m，1H)，7.79(s，2H)，7.48-7.54(m，4H)，7.13-7.28(m，3H)，5.96-5.98(m，2H)，2.30(s，3H)。
实施例23：N-(2-羟胺基-2氧代乙基)-1-氯-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺(化合物23)
第一步：4-羟基-1-氯-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯的合成(23b)
将化合物23a(500mg，1.70mmol)溶于DMF(10mL)中，加入NCS(226mg， 1.0mmol)，室温反应。LC-MS跟踪检测反应完成。将反应液加水稀释，然后用乙酸乙酯 萃取，萃取液干燥后，旋蒸除去溶剂，获得标题化合物23b(250mg，44.7％)。MS m/z(ESI)： 330(M+1)。
第二步：N-(羧基甲基)-4-羟基-1-氯-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺的合成(23c)
将化合物23b(200mg，0.61mmol)溶于MeOH(3mL)，加入氨基乙酸(137mg，1.82mmol)，加入甲醇钠(1.5mL)。100℃密封过夜反应。LC-MS跟踪检测反应。反应 完成后，旋干甲醇，加水，用DCM萃取，旋干后制备分离得23c(100mg粗品)。MS m/z (ESI)：373(M+1)。
第三步：N-(2-羟胺基-2氧代乙基)-1-氯-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺的合成(23)
将化合物23c(100mg，0.27mmol)溶于DMF(3mL)中，于室温下加入HATU(204 mg，0.54mmol)，DIEA(128mg，1.08mmol)。反应10min后，向体系中加入盐酸羟 胺(20mg，0.27mmol)。室温过夜反应。LC-MS跟踪检测反应完成。反应完成后，将体 系倾入冰水中，DCM(10mL)萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10mL)反洗 两次，旋干，制备分离得到标题化合物23(26mg，24.9％)。MS m/z(ESI)：388(M+1)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.44-8.46(m，1H)，7.48-7.62(m，4H)，7.21-7.37(m， 3H)，3.91-3.93(m，2H)。
实施例24：7-苄基-4-羟基-1-甲基-N-((5-氧代-4，5-二氢-1H-四氮唑-1-基)甲基)异喹啉-3-甲 酰胺(化合物24)
冰水浴、氮气保护下，将2-(7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(150mg， 0.42mmol)加入到三乙胺(132mg，1.3mmol)、叠氮磷酸二苯酯(231mg，0.84mmol)的二氯甲烷溶液中，然后室温搅拌反应16小时。液质检测，原料消失。加水20mL淬灭 反应，二氯甲烷萃取(20mL×3)，硫酸钠干燥，浓缩得200mg。氮气保护下，向其中加 入叠氮基三甲基硅烷/二氧六环＝5mL/5mL，然后加热到100℃反应16小时。液质检测 [ESI，m/z，MS＝391]，有30％左右的目标产物，直接浓缩干后送制备分离得到目标产物24 (14mg，8.5％)。MS m/z(ESI)：391(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.14(s，1H)，9.25(t，J＝6.3Hz，1H)，8.70(t，J＝5.6Hz，1H)，8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.71(dd，J＝8.5，1.2Hz，1H)，7.35-7.30(m，4H)，7.23-7.19(m，1H)，4.73(t，J＝6.0Hz，2H)，4.22(s，2H)，2.80(s，3H)。
实施例25：2-(7-苯基氨基-4-羟基-1-氯异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(化合物25)
第一步：2-(7-苯基氨基-4-羟基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(25b)
将化合物25a(200mg，0.68mmol)，甘氨酸(151mg，2.04mmol)，甲醇钠35％ 甲醇溶液(0.14mL)以及甲醇(2mL)加入到25mL封管中，将反应液加热到110℃反 应9小时，LC-MS检测原料反应完全，反应液直接浓缩至干，将得到的固体用水溶解然 后用3N盐酸调节pH到2，抽滤，固体用水洗涤后干燥，得到标题化合物25b(108mg， 48％)。
第二步：2-(7-苯基氨基-4-羟基-1-氯异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(25)
将化合物25b(108mg，0.32mmol)、NCS(47mg，0.35mmol)及DMF(5mL)加 入反应瓶中，加热至60℃反应，LC-MS跟踪检测反应完成，将反应液倒入水中，用DCM 萃取。浓缩DCM层后制备分离得到标题化合物25(20mg，17％)。MS m/z(ESI)：372.0 (M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.57(s，1H)，12.80(s，1H)，9.28(t，J＝6.0Hz，1H)，8.89 (s，1H)，8.49(s，1H)，8.08(d，J＝9.2Hz，1H)，7.67(d，J＝9.2Hz，1H)，7.38(t，J＝7.9Hz，2H)， 7.27(d，J＝7.5Hz，2H)，7.10(t，J＝7.3Hz，1H)，4.03(d，J＝6.1Hz，2H)。
实施例26：2-(7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(化合物26)
第一步：1-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-7-溴异喹啉-3-甲酸甲酯(26b)
向反应瓶中加入化合物26a(10g，35.6mmol)，乙酸(100mL)，25℃以下滴入N，N，N′，N′- 四甲基乙二胺(7.25g，71mmol)，滴完加热至55℃搅拌反应，LC-MS显示原料反应完 全后浓缩至干，得到化合物(26b)直接用于下一步反应。
第二步：4-羟基-1-甲基-7-溴异喹啉-3-甲酸甲酯(26c)
室温下，向反应瓶中加入化合物26b(10.0g，35.6mmol)和乙酸(60mL)，加热至 60℃然后分批加入锌粉，TLC监测至原料反应完全。将反应液倒入水中，用EA萃取。 浓缩EA层后制备分离得到标题化合物26c(7.0g，67％)。
第三步：4-苄氧基-1-甲基-7-溴异喹啉-3-甲酸甲酯(26d)
将化合物26c(7.0g，23.6mmol)，碳酸钾(6.5g，47.1mmol)，碘化钾(0.8g，4.7mmol)，苄溴、(4.8g，28.3mmol)及DMF(50mL)加入反应瓶中，加热至90℃反应， LCMS监测至原料反应完全，将反应液倒入水中，用DCM萃取。浓缩DCM层后通过柱 层析分离得到标题化合物26d(5.0g，51％)。
第四步：4-(苄氧基)-7-(4-氟苄基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(26e)
将化合物26d(300mg，0.78mmol)，对氟苄基硼酸频哪醇酯(368mg，1.56mmol)，NaHCO3(164mg，1.95mmol)，DMF(4mL)，H2O(1mL)加入反应瓶中，氮气置换 后加入Pd(dppf)Cl2(85mg，0.15mmol)。氮气置换后升温至90℃反应，TLC监测至原 料反应完全。降温至室温后将反应液倾入水中，用DCM萃取，浓缩DCM层后通过柱层 析分离得到标题化合物26e(200mg，47％)。
第五步：4-(羟基)-7-(4-氟苄基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(26f)
将化合物26e(200mg，0.48mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入Pd/C，体系在H2氛围 下室温搅拌，LC-MS显示原料反应完全。通过硅藻土过滤除去Pd/C，滤液直接减压浓缩 至干，得到标题化合物26f(120mg，77％)。
第六步：2-(7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(26)
将化合物26f(120mg，0.36mmol)，甘氨酸(80mg，1.1mmol)和甲醇钠35％甲醇 溶液(0.2mL)以及甲醇(2mL)加入到25mL封管中，将反应液加热到110℃反应9 小时，LC-MS检测原料反应完全，反应液直接浓缩至干，将得到的固体用水溶解然后用 3N盐酸调节pH到5然后用EA萃取。浓缩EA层后通过柱层析分离得到标题化合物26 (41mg，30％)。MS m/z(ESI)：343.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，12.83(s，1H)，9.13(t，J＝6.1Hz，1H)，8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.44-7.31(m，2H)，7.19-7.08(m，2H)，4.22(s，2H)，4.05(d，J＝6.1Hz，2H)，2.82(s，3H)。
实施例27：3-(7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)丙酸(化合物27)
将27a(100mg，0.36mmol)，3-氨基丙酸(111mg，1.1mmol)，甲醇钠35％甲醇溶 液(0.2mL)以及甲醇(2mL)加入到25mL封管中，将反应液加热到110℃反应9小时， LC-MS检测原料反应完全，反应液直接浓缩至干，将得到的固体用水溶解然后用3N盐酸 调节pH到2然后用EA萃取。浓缩EA层后通过柱层析分离得到标题化合物27(20mg， 17％)。MS m/z(ESI)：365.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.48(s，1H)，12.37(s，1H)，8.95(t，J＝6.1Hz，1H)，8.17(d，J＝8.5Hz，1H)，8.09(d，J＝0.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.35-7.27(m，4H)，7.26-7.17(m，1H)，4.21(s，2H)，3.58(q，J＝6.9Hz，2H)，2.80(s，3H)，2.61(t，J＝7.0Hz， 2H)。
实施例28：2-(7-(4-甲氧基苯胺基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(化合物28)
第一步：4-(苄氧基)-7-(4-甲氧基苯胺基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(28b)
将化合物28a(300mg，0.78mmol)，对甲氧基苯胺(192mg，1.56mmol)，Cs2CO3(164mg，1.95mmol)和DMF(4mL)加入反应瓶中，氮气置换后加入Pd2(dba)3(71mg， 0.08mmol)和Xantphos(68mg，0.12mmol)。氮气置换后升温至90℃反应，TLC监测 至原料反应完全。降温至室温后将反应液倾入水中，用DCM萃取，浓缩DCM层后通过 柱层析(EA/PE＝0-35％)分离得到标题化合物28b(230mg，69％)。
第二步：4-(羟基)-7-(4-甲氧基苯胺基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(28c)
将化合物28b(230mg，0.42mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入Pd/C，体系在H2氛 围下室温搅拌，LC-MS显示原料反应完全。通过硅藻土过滤除去Pd/C，滤液直接减压浓 缩至干，得到标题化合物28c(144mg，80％)。
第三步：2-(7-(4-甲氧基苯胺基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺)乙酸(28)
将化合物28c(144mg，0.30mmol)，甘氨酸(68mg，0.9mmol)和甲醇钠35％甲醇 溶液(0.2mL)以及甲醇(2mL)加入到25mL封管中，将反应液加热到110℃反应9 小时，LC-MS检测原料反应完全，反应液直接浓缩至干，将得到的固体用水溶解然后用 3N盐酸调节pH到5然后用EA萃取。浓缩EA层后通过柱层析分离得到标题化合物28 (60mg，37％)。MS m/z(ESI)：382.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.95(t，J＝6.0Hz，1H)，8.11(dd，J＝31.3，9.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.36(d，J＝2.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.9Hz，2H)，6.98(dd，J＝12.4，9.1Hz，2H)，4.03(d，J＝6.1Hz，2H)，3.82-3.62(m，3H)，2.64(s，3H)。
实施例29：2-(7-(4-甲氧基苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺)乙酸(化合物29)
第一步：4-(苄氧基)-7-(4-甲氧基苄基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(29b)
将化合物29a(300mg，0.78mmol)，对甲氧基苄基硼酸频哪醇酯(386mg，1.56mmol)，NaHCO3(164mg，1.95mmol)，DMF(4mL)，H2O(1mL)加入反应瓶中，氮气置换 后加入Pd(dppf)Cl2(85mg，0.15mmol)。氮气置换后升温至90℃反应，TLC监测至原 料反应完全。降温至室温后将反应液倾入水中，用DCM萃取，浓缩DCM层后通过柱层 析分离得到标题化合物29b(180mg，41％)。
第二步：4-(羟基)-7-(4-甲氧基苄基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(29c)
将化合物29b(180mg，0.42mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入Pd/C，体系在H2氛 围下室温搅拌，LC-MS显示原料反应完全。通过硅藻土过滤除去Pd/C，滤液直接减压浓 缩至干，得到标题化合物29c(100mg，70％)。
第三步：2-(7-(4-甲氧基苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(29)
将化合物29c(100mg，0.30mmol)，甘氨酸(68mg，0.9mmol)和甲醇钠35％甲醇 溶液(0.2mL)以及甲醇(2mL)加入到25mL封管中，将反应液加热到110℃反应9 小时，LC-MS检测原料反应完全，反应液直接浓缩至干，将得到的固体用水溶解然后用 3N盐酸调节pH到5然后用EA萃取。浓缩EA层后通过柱层析分离得到标题化合物29 (20mg，18％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(t，J＝6.1Hz，1H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.69(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.6Hz，2H)，6.96-6.73(m，2H)，4.15(s，2H)，4.05(d，J＝6.2Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.82(s，3H)。
实施例30：2-(7-(4-氯苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(化合物30)
第一步：4-氯苄基硼酸频哪醇酯(30b)
将4-氯苄溴(640mg，3.12mmol)，联硼酸频哪醇酯(1.2mg，10mmol)，CuI(97 mg，0.5mmol)，LiOMe(365mg，4.68mmol)，PPh3(106mg，0.41mmol)及DMF(15 mL)加入到100mL反应瓶中。用氮气置换三次后常温反应14h，TLC监测至原料反应完 全。将反应液倒入100mL水中，过滤将CuI除去，用EA冲洗三次。将滤液收集起来分 液，水相再用EA(60mL*3)萃取。浓缩EA层后通过柱层析分离得到标题化合物30b (250mg，31％)。
第二步：4-(苄氧基)-7-(4-氯苄基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(30d)
将化合物30d(190mg，0.50mmol)，对氯苄基硼酸频哪醇酯(250mg，0.99mmol)，NaHCO3(166mg，1.98mmol)，DMF(4mL)，H2O(1mL)加入反应瓶中，氮气置换 后加入Pd(dppf)Cl2(104mg，0.14mmol)。氮气置换后升温至90℃反应，TLC监测至原 料反应完全。降温至室温后将反应液倾入水中，用DCM萃取，浓缩DCM层后通过柱层 析分离得到标题化合物30d(80mg，38％)。
第三步：7-(4-氯苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(30e)
将4-(苄氧基)-7-(4-氯苄基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(80mg，0.19mmol)，EA(3mL)、 Pd/C(8mg，10％)加入到25mL单口瓶中。体系在H2氛围下室温搅拌3h，LC-MS显 示原料反应完全。通过硅藻土过滤除去Pd/C，滤液直接减压浓缩至干，得到标题化合物 30e(50mg，79％)。
第四步：2-(7-(4-氯苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺)乙酸(30)
将7-(4-氯苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(50mg，0.12mmol)甘氨酸(26mg， 0.35mmol)，甲醇钠35％甲醇溶液(0.1mL)以及甲醇(2mL)加入到25mL封管中，将 反应液加热到110℃反应9小时，LC-MS检测原料反应完全，反应液直接浓缩至干，将 得到的固体用20毫升水溶解然后用3N盐酸调节pH到5然后用EA(20mL×3)萃取。浓 缩制备分离得到标题化合物30(12mg，21％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.26(s，1H)，9.11(t，J＝6.0Hz，1H)，8.19(d，J＝8.5Hz， 1H)，8.12(s，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40-7.33(m，4H)，4.22(s，2H)，4.04(d，J＝6.1Hz， 2H)，2.82(s，3H)。
实施例31：4-羟基-N-(2-(羟胺基)-2-氧代乙基)-1-甲氧基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺(化合物 31)
第一步：2-(1-氯-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(31b)
将2-(4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(1.3g，3.8mmol)、N-氯代丁二酰亚 胺(0.51g，3.8mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(20mL)加入反应瓶中，反应液经氮气置换 三次后升温至60℃反应1h，TLC监测反应至原料反应完全。将反应液倒入冰水中淬灭反 应，乙酸乙酯萃取反应液两次，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩抽干得标 题化合物粗品31b(1.1g)。
第二步：2-(4-(苄氧基)-1-氯-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸苄酯(31c)
将2-(1-氯-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(1.1g，3.0mmol)、碳酸钾(0.83 g，6.0mmol)、溴化苄(0.43mL，3.6mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(20mL)加入反应瓶 中，反应液经氮气置换三次后升温至75℃反应3h，TLC监测反应至原料反应完全。将反 应液倒入冰水中淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液两次，有机层减压浓缩至干，经硅胶柱层 析色谱分离得标题化合物31c(1.3g，两步总收率61％)。
第三步：2-(4-苄氧基)-1-氯-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(31d)
将2-(4-(苄氧基)-1-氯-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸苄酯(1.3g，2.4mmol)、甲 醇(20mL)、2.0M氢氧化钠溶液(10mL)加入到反应瓶中。体系升温至50℃反应1h， TLC监测反应至原料反应完全。将反应液冷至室温，用2.0M盐酸调节pH＝2.0，乙酸乙酯萃取反应液两次，有机层减压浓缩抽干得，得标题化合物31d(0.78g，71％)。
第四步：2-(4-(苄氧基)-1-甲氧基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(31e)
将2-(4-苄氧基)-1-氯-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(0.4g，0.9mmol)、甲醇(10 mL)、5.0M甲醇钠甲醇溶液(0.9mL，4.5mmol)加入反应瓶中，反应液经氮气置换三 次后升温至105℃反应10min，TLC监测反应至原料反应完全。将反应液冷至室温，减压 浓缩溶剂至干，加入水溶解，用2.0M盐酸调节pH＝2.0，乙酸乙酯萃取反应液两次，有 机层减压浓缩抽干得，得标题化合物粗品31e(0.47g)。
第五步：4-(苄氧基)-N-(2-(羟胺基)-2-氧代乙基)-1-甲氧基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺(31f)
在冰水浴下，将2-(4-(苄氧基)-1-甲氧基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(0.47g，1.0 mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N＇-四甲基脲六氟磷 酸酯(0.46g，1.2mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.52g，4.0mmol)、盐酸羟胺(0.14g，2.0mnol)依次加入反应瓶中，反应液经氮气置换三次后继续搅拌反应2h，TLC监测反 应至原料反应完全。将反应液倒入水中淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液两次，有机层减压 浓缩至干，经硅胶柱层析色谱分离得标题化合物31f(0.13g，两步总收率32％)。
第六步：4-羟基-N-(2-(羟胺基)-2-氧代乙基)-1-甲氧基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺(31)
将4-(苄氧基)-N-(2-(羟胺基)-2-乙氧羰基)-1-甲氧基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺(0.13g， 0.27mmol)、甲醇(10mL)、10％Pd/C(13mg，10％m/m)加入反应瓶中，反应液在 氢气氛围下室温搅拌3h，TLC监测反应至原料反应完全。过滤除去Pd/C，滤液减压浓缩 至干，经制备HPLC分离，冻干得标题化合物31(20mg，23％)。MS m/z(ESI)：384.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.11(s，1H)，10.67(s，1H)，8.87-8.84(m，2H)，8.24(d，J＝9.0Hz，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.40(d，J＝2.4Hz，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.22-7.20(m，2H)，4.03(s，3H)，3.88(d，J＝6.0Hz，2H)。
实施例32：2-(7-(3-氯苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺)乙酸(化合物32)
第一步：3-氯苄基硼酸频哪醇酯(32b)
将2-氯苄溴(500mg，2.5mmol)，联硼酸频哪醇酯(950mg，3.8mmol)，CuI(48 mg，0.25mmol)，LiOMe(190mg，5mmol)，PPh3(100mg，0.38mmol)及DMF(15 mL)加入到100mL反应瓶中用氮气置换三次后常温反应14h，TLC监测至原料反应完全。 将反应液倒入100mL水中，过滤将CuI除去，用EA冲洗三次。将滤液收集起来分液， 水相再用EA(60mL×3)萃取。浓缩EA层后通过柱层析分离得到标题化合物32b(240mg， 28％)。
第二步：4-(苄氧基)-7-(3-氯苄基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(32d)
将3-氯苄基硼酸频哪醇酯(140mg，0.57mmol)、4-(苄氧基)-7-溴-1-甲基异喹啉-3- 甲酸甲酯(200mg，0.5mmol)、Pd(OAc)2(15mg，0.06mmol)、CataCXium A(70mg，0.12mmol)，K2CO3(106mg，0.8mmol)以及DMF/水(5mL/1mL)依次加入50mL 反应瓶中，将反应液用氮气置换三次然后加热到90摄氏度反应12h，TLC监测至原料反 应完全。将反应液倒入水中淬灭反应，用EA(40mL×3)萃取。浓缩EA层后通过柱层 析分离得到标题化合物32d(100mg，40％)。MS m/z(ESI)：432(M+1)。
第三步：7-(3-氯苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(32e)
将4-(苄氧基)-7-(3-氯苄基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(100mg，0.4mmol)、EA(10 mL)、Pd/C(10mg，10％)加入到25mL单口瓶中。体系在H2氛围下室温搅拌3h，LC-MS 显示原料反应完全。通过硅藻土过滤除去Pd/C，滤液直接减压浓缩至干，得到标题化合 物32e(80mg，99％)。MS m/z(ESI)：342(M+1)。
第四步：2-(7-(3-氯苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(32)
将7-(3-氯苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(80mg，0.23mmol)，甘氨酸(35mg， 0.5mmol)，甲醇钠35％甲醇溶液(0.2mL)以及甲醇(6mL)加入到25mL封管中，将 反应液加热到110℃反应9小时，LC-MS检测原料反应完全，反应液直接浓缩至干，将 得到的固体用50mL水溶解然后用3N盐酸调节pH到5然后用EA(40mL×3)萃取。浓 缩EA层后通过柱层析然后制备分离得到标题化合物32(6mg，8％)。MS m/z(ESI)：381 (M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.18(br，1H)，9.05(t，J＝6Hz，1H)，8.14-8.09(m，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.28-7.20(m，3H)，4.16(s，2H)，3.98(d，J＝6Hz，2H)，2.76(s，3H)。
实施例33：2-(7-(2-氯苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(化合物33)
第一步：2-氯苄基硼酸频哪醇酯(33b)
将2-氯苄溴(1000mg，5mmol)，联硼酸频哪醇酯(2500mg，10mmol)，CuI(97 mg，0.5mmol)，LiOMe(365mg，10mmol)，PPh3(170mg，0.65mmol)及DMF(15 mL)加入到100mL反应瓶中.用氮气置换三次后常温反应14h，TLC监测至原料反应完 全。将反应液倒入100mL水中，过滤将CuI除去，用EA冲洗三次。将滤液收集起来分 液，水相再用EA(60mL×3)萃取。浓缩EA层后通过柱层析分离得到标题化合物33b(278 mg，24％)。
第二步：4-(苄氧基)-7-(2-氯苄基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(33d)
将2-氯苄基硼酸频哪醇酯(272mg，1.1mmol)、4-(苄氧基)-7-溴-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(350mg，0.9mmol)、Pd(OAc)2(25mg，0.1mmol)、CataCXium A(70mg， 0.2mmol)，K2CO3(186mg，1.35mmol)以及DMF/水(5mL/1mL)依次加入50mL 反应瓶中，将反应液用氮气置换三次然后加热到90摄氏度反应12h，TLC监测至原料反 应完全。将反应液倒入水中淬灭反应，用EA(40mL×3)萃取。浓缩EA层后通过柱层 析分离得到标题化合物33d(180mg，40％)。MS m/z(ESI)：432(M+1)。
第三步：7-(2-氯苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(33e)
将4-(苄氧基)-7-(2-氯苄基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(180mg，0.4mmol)、EA(10 mL)、Pd/C(20mg，10％)加入到25mL单口瓶中。体系在H2氛围下室温搅拌3h，LC-MS 显示原料反应完全。通过硅藻土过滤除去Pd/C，滤液直接减压浓缩至干，得到标题化合 物33e(100mg，72％)。MS m/z(ESI)：342(M+1)。
第四步：2-(7-(2-氯苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(33)
将7-(2-氯苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(100mg，0.3mmol)，甘氨酸(44 mg，0.6mmol)，甲醇钠35％甲醇溶液(0.2mL)以及甲醇(6mL)加入到25mL封管 中，将反应液加热到110℃反应9小时，LC-MS检测原料反应完全，反应液直接浓缩至 干，将得到的固体用50毫升水溶解然后用3N盐酸调节pH到5然后用EA(40mL×3)萃取。 浓缩EA层后通过柱层析分离得到标题化合物33(12mg，18％)。MS m/z(ESI)：381(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.28(br，lH)，9.111(t，J＝6.0Hz，1H)，8.21(d，J＝6.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.49(d，J＝7.2Hz，2H)，7.35-7.30(m，2H)，4.36(s，2H)，4.04(d，J＝6Hz，2H)，2.79(s，3H)。
实施例34：2-(7-苄基-1-氯-4-羟基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(化合物34)
第一步：7-苄基-4-(苄氧基)异喹啉-3-甲酸甲酯(34b)
将4-(苄氧基)-7-溴异喹啉-3-甲酸甲酯(0.6g，1.6mmol)、2-苄基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂环戊硼烷(0.7g，3.2mmol)、碳酸氢钠(0.40g，4.8mmol)、N，N-二甲基甲酰胺 /水(12mL+3mL)加入封管中，升温至100℃反应12h，TLC监测反应至原料反应完全。 将反应液倒入冰水中淬灭反应，二氯甲烷萃取反应液两次，有机层减压浓缩至干，经硅胶 柱层析色谱纯化得标题化合物34b(0.35g，57％)。MS m/z(ESI)：384.1(M+1)。
第二步：7-苄基-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯(34c)
将7-苄基-4-(苄氧基)异喹啉-3-甲酸甲酯(0.35g，0.9mmol)、乙酸乙酯(10mL)、10％Pd/C(35mg，10％m/m)加入单口瓶中。体系在H2氛围下室温搅拌3h，TLC监测 反应至原料反应完全。过滤除去Pd/C，滤液减压浓缩抽干得标题化合物34c(0.21g，78％)。 MS m/z(ESI)：294.1(M+1)。
第三步：2-(7-苄基-4-羟基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(34d)
将7-苄基-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯(0.2g，0.7mmol)、甲醇(10mL)、5.0M NaOMe/MeOH(0.7mL，3.5mmol)、氨基乙酸(0.11g，1.4mmol)加入封管中。体系升温至 110℃反应8h，TLC监测反应至原料反应完全。将反应液冷至室温，直接浓缩溶剂至干， 加水溶解，用4.0M盐酸调节pH＝4.0，乙酸乙酯萃取反应液两次，有机层减压浓缩至干， 经硅胶柱层析色谱分离得标题化合物34d(96mg，42％)。MS m/z(ESI)：337.1(M+1)。
第四步：2-(7-苄基-1-氯-4-羟基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(34)
将2-(7-苄基-4-羟基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(96mg，0.29mmol)、N，N-二甲基甲酰 胺(5mL)、N-氯代丁二酰亚胺(38mg，0.29mmol)加入反应瓶中，反应液经氮气置换 三次后升温至60℃反应1.5h，TLC监测反应至原料反应完全。将反应液倒入冰水中淬灭 反应，乙酸乙酯萃取反应液两次，有机层减压浓缩至干，经制备HPLC分离纯化后冻干得 标题化合物34(19mg，18％)。MS m/z(ESI)：371.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.45(s，1H)，9.17(t，J＝6.0Hz，1H)，8.27(d，J＝8.5Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.85(m，1H)，7.39-7.29(m，4H)，7.28-7.18(m，1H)，4.28(s，2H)，4.02(d，J＝6.1Hz，2H)。
实施例35：2-(7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸甲酯(化合物35)
将2-(7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(60mg，0.16mmol)溶于 甲醇(10mL)中，搅拌下滴加浓硫酸(2mL)，升温至回流反应2h，TLC监测反应至 原料反应完全。降至室温，饱和碳酸氢钠调pH＝2，析出固体，抽滤，滤饼经硅胶薄层板 分离得到标题化合物35(46mg，74.1％)MS m/z(ESI)：383.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.15(s，1H)，9.25(t，J＝6.1Hz，1H)，8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.71(dd，J＝8.5，1.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.5，5.7Hz，2H)，7.14(t，J＝ 8.9Hz，2H)，4.22(s，2H)，4.14(d，J＝6.2Hz，2H)，3.69(s，3H)，2.83(s，3H)。
实施例36：2-(7-(4-甲氧基苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(化合物36)
第一步：4-羟基-7-(4-甲氧基苄基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸(36c)
将4-甲氧基苄基硼酸频哪醇酯(650mg，2.6mmol)、4-(苄氧基)-7-溴-1-甲基异喹啉 -3-甲酸甲酯(500mg，1.3mmol)、Pd(OAc)2(70mg，0.3mmol)、CataCXium A(170mg，0.5mmol)、K2CO3(360mg，2.6mmol)以及DMF/水(15mL/3mL)依次加入100mL 反应瓶中，将反应液用氮气置换三次然后加热到90摄氏度反应12h，TLC监测至原料反 应完全。将反应液倒入60mL水中淬灭，用EA(40mL×3)萃取除去杂质然后用HCl(3 N)调节pH到5。将析出的固体通过过滤收集起来。烘干后得到标题化合物36c(100mg， 26％)。MS m/z(ESI)：324(M+1)。
第二步：2-(4-羟基-7-(4-甲氧基苄基)-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸乙酯(36d)
将4-羟基-7-(4-甲氧基苄基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸(100mg，0.3mmol)、DIEA(100mg，0.75mmol)、甘氨酸乙酯盐酸盐(85mg，0.6mmol)、HATU(230mg，0.6mmol) 以及DMF(15mL)加入到100mL单口瓶中。体系在N2置换三次后室温搅拌6h，LC-MS 显示原料反应完全。将反应液倒入60mL水中淬灭，用EA(40mL×3)萃取。将有机层 合并直接减压浓缩至干，得到标题化合物36d(60mg，52％)。MS m/z(ESI)：409(M+1)。
第三步：2-(4-羟基-7-(4-甲氧基苄基)-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺)乙酸(36)
将2-(4-羟基-7-(4-甲氧基苄基)-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸乙酯(60mg，0.15 mmol)，氢氧化钠(12mg，0.3mmol)以及乙醇/水(6mL/1mL)加入到25mL圆底烧 瓶中，常温搅拌4小时，LC-MS检测原料反应完全，将反应液倒入60mL水中淬灭，用 EA(40mL×3)萃取除去杂质然后用HCl(3N)调节pH到5。将析出的固体通过过滤收 集起来。粗品用硅胶柱层析色谱分离得到标题化合物36(16mg，26％)。MS m/z(ESI)： 381(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.50(br，1H)，8.92(s，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，4.14(s， 2H)，3.80(s，2H)，3.71(s，3H)，2.80(s，3H)。
实施例37：2-(7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸异丙酯(化合物37)
将2-(7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(100mg，0.24mmol)溶于 异丙醇(10mL)中，搅拌下滴加二氯亚砜(2mL)，升温至80℃反应6h，TLC监测反 应至原料反应完全。降至室温，饱和碳酸氢钠调pH＝2，析出固体，抽滤，滤饼经硅胶薄 层板分离得到标题化合物37(80mg，76％)MS m/z(ESI)：411.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.15(s，1H)，9.25(t，J＝6Hz，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.71(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.4，5.7Hz，2H)，7.14(t，J＝8.8 Hz，2H)，4.96(m，2H)，4.22(s，2H)，4.14(d，J＝6.4Hz，2H)，3.69(s，3H)，2.83(s，3H)，1.22(d， J＝6.4Hz，2H)。
实施例38：2-(7-苄基-4-羟基-1-甲氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(化合物38)
第一步：2-(7-苄基-4-(苄氧基)-1-氯异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸苄酯(38b)
将2-(7-苄基-1-氯-4-羟基异喹啉-3-甲酰胺)乙酸(0.38g，1.0mmol)、溴化苄(0.14mL， 1.2mmol)、碳酸钾(0.28g，2.0mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)加入反应瓶中，反应液经氮气置换三次后升温至75℃反应3h，TLC监测反应至原料反应完全。将反应液 倒入冰水中淬灭反应，二氯甲烷萃取反应液两次，有机层减压浓缩至干，经硅胶柱层析色 谱纯化得标题化合物38b(0.5g，89％)。MS m/z(ESI)：551.2(M+1)。
第二步：2-(7-苄基-4-苄氧基-1-甲氧基异喹啉-3-甲酰胺)乙酸(38c)
将2-(7-苄基-4-苄氧基-1-氯异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸苄酯(0.2g，0.36mmol)、甲醇 (10mL)、5.0M甲醇钠甲醇溶液(0.36mL，1.8mmol)加入反应瓶中，反应液经氮气 置换三次后升温至100℃反应10min，TLC监测反应至原料反应完全。将反应液冷至室温， 直接浓缩溶剂至于，加水溶解，用4.0M盐酸调节pH＝4.0，EA萃取反应液两次，有机 层减压浓缩至干，经硅胶柱层析色谱分离得标题化合物38c(36mg，22％)。MS m/z(ESI)： 457.2(M+1)。
第三步：2-(7-苄基-4-羟基-1-甲氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(38)
将2-(7-苄基-4-苄氧基-1-甲氧基异喹啉-3-甲酰胺)乙酸(36mg，0.079mmol)、甲醇 (5mL)、10％Pd/C(4mg，10％m/m)加入单口瓶中。体系在H2氛围下室温搅拌3h， TLC监测反应至原料反应完全。过滤除去Pd/C，滤液减压浓缩至干，经制备HPLC分离 纯化后冻干得标题化合物38(4mg，14％)。MS m/z(ESI)：367.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.05(s，1H)，8.92(t，J＝5.7Hz，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.78-7.75(d，J＝8.5，1H)，7.35-7.27(m，4H)，7.24-7.20(m，1H)，4.20(s，2H)，4.08(s，3H)，3.97(d，J＝5.8Hz，2H)。
实施例39：2-(6-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(化合物39)
第一步：5-溴-2-(氯甲基)甲酸甲酯(39b)
将6-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(1.0g，4.72mmol)溶于二甲苯(10mL)中，加入苄基三乙基氯化铵(0.22g，0.94mmol)，滴入二甲苯稀释的三氟化硼乙醚(0.12mL，0.94mmol)，反应液经氮气置换三次后升温至110℃反应30min，TLC监测原料反应完全。接着向上述 反应液中缓慢滴入二氯亚砜(0.86mL，11.8mmol)，滴毕升温至130℃反应6h，TLC监 测至原料反应完全。接着将反应液冷却至60-75℃，再滴入甲醇(1.5mL)，继续搅拌1h。 TLC监测原料反应完全。最后将反应液直接浓缩至干，经硅胶柱层析色谱分离得标题化合 物39b(1.14g，93％)。
第二步：6-溴-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯(39c)
将5-溴-2-(氯甲基)甲酸甲酯(1.13g，4.31mmol)、2-(4-甲基苯磺酰胺基)醋酸甲酯(1.26 g，5.17mmol)、碳酸钾(1.19g，8.62mmol)、碘化钾(0.14g，0.86mmol)、N，N-二 甲基甲酰胺(10mL)加入反应瓶中，升温至50℃反应4h，TLC监测至原料反应完全。 接着向上述反应液中加入5.0M甲醇钠甲醇溶液(2.58mL，12.93mmol)，加毕室温下搅 拌反应4h，TLC监测至原料反应完全。最后冰水浴下向反应液中加入冰醋酸，调节体系 pH＝5.0，然后加入水后有大量固体析出，过滤，所得固体再经丙酮打浆后过滤抽干得标 题化合物39c(1.1g，92％)。MS m/z(ESI)：282.0(M+1)。
第三步：6-溴-1-((二甲胺基)甲基)-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯(39d)
将6-溴-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯(1.1g，4.0mmol)、冰醋酸(10mL)加入反应瓶中，加热60℃使溶清，缓慢加入N，N，N′，N′-四甲基甲烷二胺(0.82mL，6.0mmol)，加毕 60℃搅拌反应过夜。TLC监测至原料反应完全。将反应液浓缩至干，经硅胶柱层析色谱分 离得标题化合物39d(1.0g，74％)。MS m/z(ESI)：339.0(M+1)。
第四步：1-(乙酰氧基甲基)-4-(苄氧基)-6-溴-异喹啉-3-甲酸甲酯(39e)
将6-溴-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(0.50g，1.48mmol)、N，N-二甲基甲酰胺 (10mL)、碳酸钾(0.41g，2.96mmol)、碘化钾(25mg，0.15mmol)、溴化苄(0.21 mL，1.78mmol)、冰醋酸(0.13mL，2.22mmol)加入反应瓶中，反应液升温至75℃反应 5h，TLC监测至原料反应完全。将反应液倒入冰水中淬灭反应，二氯甲烷萃取反应液两 次，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干，经硅胶柱层析色谱分离得标题 化合物39e(0.10g，15％)。MS m/z(ESI)：444.0(M+1).
第五步：1-(乙酰氧基甲基)-6-苄基-4-苄氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(39f)
将1-(乙酰氧基甲酯)-4-苄氧基-6-溴-异喹啉-3-甲酸甲酯(0.10g，0.23mmol)、苄基 硼酸频哪醇酯(0.10g，0.46mmol)、[1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(72mg，0.1mmol)、碳酸氢钠(39mg，0.46mmol)、1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL)加入50mL 反应瓶中，升温至80℃反应5h，TLC监测反应至原料反应完全。降至室温，将反应液倾 入水中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取三次，合并，干燥，减压蒸出溶剂，经硅胶色谱柱分 离得标题化合物39f(80mg，76.2％)。MS m/z(ESI)：456.2(M+1)。
第六步：6-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(39g)
将1-(乙酰氧基甲基)-6-苄基-4-(苄氧基)异喹啉-3-甲酸甲酯(80mg，0.18mmol)，钯炭(50mg)，甲醇(5mL)加入反应瓶中，用氢气置换三次并在氢气中搅拌反应过夜。 过滤除去钯炭，将滤液浓缩旋干得标题化合物39g(30mg，55％)。MS m/z(ESI)：308.1 (M+1)。
第七步：2-(6-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(39)
将6-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(30mg，0.10mmol)、氨基乙酸(38mg，0.50mmol)、DBU(76mg，0.50mmol)和乙醇(8mL)加入封管中，升温至110℃反应 8h，TLC监测反应至原料反应完全。反应液降至室温，减压蒸出溶剂，加水溶解，用6.0 M盐酸溶液调节pH＝1，EA(30mL×3)萃取三次，干燥，减压蒸出溶剂，经硅胶薄层板 分离得到标题化合物39(3mg，9％)。MS m/z(ESI)：351.0(M+1)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.15(s，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18-7.31(m，5H)，4.20(s，2H)，4.09(s，2H)，2.79(s，3H)。
实施例40：2-(7-(4-三氟甲基苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(化合物40)
第一步：4-苄氧基-7-(4-三氟甲基苄基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(40c)
将4-三氟甲基苄基硼酸频哪醇酯(220mg，0.75mmol)、4-(苄氧基)-7-溴-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(200mg，0.5mmol)、Pd(OAc)2(15mg，0.05mmol)、cataCXium A (35mg，0.1mmol)，K2CO3(93mg，0.8mmol)以及二氧六环/水(5mL/1mL)依次 加入50mL反应瓶中，将反应液用氮气置换三次然后加热到65℃反应12h，TLC监测至 原料反应完全。将反应液倒入水中淬灭反应，用EA(40mL×3)萃取。浓缩EA层后通 过柱层析分离得到标题化合物40c(180mg，76％)。MS m/z(ESI)：466(M+1)。
第二步：7-(4-三氟甲基苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(40d)
将4-(苄氧基)-7-(4-三氟甲基苄基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(180mg，0.4mmol)、 EA(10mL)、Pd/C(20mg，10％)加入到25mL单口瓶中。体系在H2氛围下室温搅拌3h，LC-MS显示原料反应完全。通过硅藻土过滤除去Pd/C，滤液直接减压浓缩至干，得 到标题化合物40d(130mg，90.1％)。MS m/z(ESI)：376(M+1)。
第三步：2-(7-(4-三氟甲基苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(40)
将7-(4-三氟甲基苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(130mg，0.3mmol)，甘氨 酸(44mg，0.6mmol)，甲醇钠35％甲醇溶液(0.2mL)以及甲醇(6mL)加入到25mL 封管中，将反应液加热到110℃反应9小时，LC-MS检测原料反应完全，反应液直接浓 缩至干，将得到的固体用50毫升水溶解然后用3N盐酸调节pH到5，然后用EA(40mL× 3)萃取。浓缩EA层后通过柱层析分离得到标题化合物40(10mg，8.2％)。MS m/z(ESI)： 419.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.57(br，1H)，8.59(s，1H)，8.31(s，1H)，8.10(s，1H)，7.82(s，1H)，7.58-7.53(m，3H)，7.33(d，J＝7.2Hz，2H)，4.33(br，1H)，4.26(s，2H)，3.12(s，2H)，2.79(s，3H)。
实施例41：2-(6-苄基-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(化合物41)
第一步：6-溴-1-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(41b)
将6-溴-1-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(4.00g，16.5mmol)溶于N，N-二甲基甲 酰胺(40mL)中，0℃下分批加入钠氢(1.00g，24.8mmol)，继续搅拌20min，向反应 液中滴加碘甲烷(1.20mL，18.2mmol)，0℃下反应1h，TLC监测反应至原料反应完全。 不进行后处理，连续操作。
第二步：6-溴-1-甲基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(41c)
将丙二酸二甲酯(3.80mL，33.0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中，0℃下 分批加入钠氢(2.00g，49.6mmol)，继续搅拌20min，向反应液中加入上一步的反应液， 升温至120℃反应12h，TLC监测反应至原料反应完全。降至室温，将反应液倾入冰水(250 mL)中，用12N盐酸调节pH至1，析出固体，抽滤，滤饼干燥，得标题化合物41c(4.64 g，87.2％)。MS m/z(ESI)：312.0(M+1)。
第三步：4-羟基-1-甲基-2-羰基-6-苄基-1，2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(41d)
将6-溴-4-羟基-1-甲基-2-羰基-1，2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(0.50g，1.61mmol)、苄基 硼酸频哪醇酯(1.40g，6.44mmol)、醋酸钯(36mg，0.16mmol)、正丁基二(1-金刚 烷基)膦(115mg，0.32mmol)、碳酸钾(0.45g，3.22mmol)、1，4-二氧六环(25mL) 和水(5mL)加入封管中，升温至80℃反应24h，TLC监测反应至原料反应完全。降至 室温，将反应液倾入水中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取三次，干燥，减压蒸除溶剂，经硅 胶色谱柱分离得标题化合物41d(80mg，15.3％)。MS m/z(ESI)：324.1(M+1)。
第四步：2-(6-苄基-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(41)
将4-羟基-1-甲基-2-羰基-6-苄基-1，2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(80mg，0.25mmol)、氨 基乙酸(57mg，0.75mmol)、1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯(0.12mL，0.75mmol)和 乙醇(8mL)加入封管中，升温至110℃反应8h，TLC监测反应至原料反应完全。反应 液降至室温，减压蒸除溶剂，加水溶解，用6.0M盐酸溶液调节pH＝1，DCM(30mL×3) 萃取三次，干燥，减压蒸除溶剂，经硅胶薄层板(DCM∶MeOH＝50∶1)分离得标题化 合物41(7mg，7.7％)。MS m/z(ESI)：367.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，7.93(d，J＝1.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33-7.24(m，4H)，7.20(m，1H)，4.07(s，2H)，3.98(d，J＝5.0Hz，2H)，3.61(s，3H)。
实施例42：4-羟基-N-(1-(羟胺基)-1-氧代丙-2-基)-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺(化合 物42)
第一步：1-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(42b)
4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(42a)(3.2g，11mmol)，四甲基甲烷二胺(1.6g，22mmol)的醋酸(30mL)溶液在封管中，60℃下反应5小时。液质检测(ESI，MS ＝353)反应完毕，无需处理直接做下一步。
第二步：4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(42c)
室温下，向1-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(42a)(第一 步反应液)的醋酸溶液中加入锌粉(7.5g，110mmol)，此时放热厉害。然后60℃下搅拌反应4小时。液质检测(ESI，MS＝310)反应完毕。减压浓缩掉醋酸，然后加乙醇/水 ＝1∶5的混合溶液打浆，过滤即得标题化合物42c(2.0g，两步收率60％)。
第三步：2-(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)丙酸(42d)
4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(42c)(700mg，2.2mmol)、丙氨酸(293 mg，3.3mmol)、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)(500mg，3.3mmol)的乙醇(10 mL)溶液在封管中、95℃下反应16小时。液质检测(ESI，MS＝367)反应完毕。减压浓 缩掉溶剂，加水调pH＝2，然后乙酸乙酯萃取，有机层干燥浓缩，拌硅胶，(PE∶EA＝5∶ 1)过硅胶柱纯化后得到标题化合物42d的混合物(400mg，49％)。
第四步：4-羟基-N-(1-(羟胺基)-1-氧代丙-2-基)-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺(42)
冰水浴下，向2-(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)丙酸(42d&43d)(400 mg，1.0mmol)N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(421mg，3.2mmol)、HATU(415mg，1.1mmol)。冰水浴下，保持搅拌半小时后加入盐酸羟胺(306mg，4.3 mmol)，然后室温搅拌反应1小时，液质检测(ESI，MS＝382)反应完毕。反应液直接 送制备，选用甲酸体系制备，得到标题化合物42(130mg，34％)。
MS m/z(ESI)：382(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.20(s，1H)，10.90(s，1H)，9.05(s，1H)，8.69(d，J＝8.0 Hz，1H)，8.31(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(d，J＝2.2Hz，1H)，7.55(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，7.50 (dd，J＝8.4，7.6Hz，2H)，7.27(t，J＝7.4Hz，1H)，7.22-7.16(m，2H)，4.67-4.35(m，1H)，2.71 (s，3H)，1.41(d，J＝6.9Hz，3H)。
采用手性HPLC对化合物42进行分离(CHIRAKPAKIG(0.46cm I.D.X 15cm L)，流 动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸＝80/20/0.1(V/V/V)，流速：1.0ml/min)获得异构体化合物42-1(保留时间：7.05min)和异构体化合物42-2(保留时间：8.07min)
化合物42-1：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.21(s，1H)，10.90(s，1H)，9.01(s，1H)，8.67(d，J＝8.0Hz，1H)，8.29(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(d，J＝2.2Hz，1H)，7.53(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.4，7.6Hz，2H)，7.27(t，J＝7.4Hz，1H)，7.22-7.16(m，2H)，4.50-4.46(m，1H)，2.71(s，3H)，1.40(d，J＝6.9Hz，3H)。
化合物42-2：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.13(s，1H)，10.80(s，1H)，8.95(s，1H)，8.61(d，J＝8.0Hz，1H)，8.21(d，J＝9.0Hz，1H)，7.56(d，J＝2.2Hz，1H)，7.49-7.39(m，3H)，7.19(t，J＝7.4Hz，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，2H)，4.46-4.35(m，1H)，2.73(s，3H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例44：2-(7-苄基-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(化合物44)
第一步：4-羟基-1-甲基-2-羰基-7-苄基-1，2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(44a)
将7-溴-4-羟基-1-甲基-2-羰基-1，2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(0.40g，1.03mmol)、苄基 硼酸频哪醇酯(0.37g，1.55mmol)、醋酸钯(0.03g，0.11mmol)、正丁基二(1-金刚 烷基)膦(0.08g，0.22mmol)、碳酸钾(0.28g，2.06mmol)、1，4-二氧六环(20mL) 和水(4mL)加入封管中，升温至80℃反应24h，TLC监测反应至原料反应完全。降至 室温，将反应液倾入50mL水中，DCM∶iPrOH＝3∶1(150mL)萃取三次，干燥，浓缩 后得到标题化合物44a(0.25g，75％)。MS m/z(ESI)：324.0(M+1)。
第二步：2-(7-苄基-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(44)
将4-羟基-1-甲基-2-羰基-7-苄基-1，2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(0.25g，0.77mmol)、氨 基乙酸(0.017g，1.86mmol)、DBU(0.28mL，1.86mmol)和乙醇(20mL)加入封管中，升温至110℃反应8h，TLC监测反应至原料反应完全。反应液降至室温，浓缩后加 水溶解，用4.0M盐酸溶液调节pH＝4.0，乙酸乙酯萃取三次，干燥，减压蒸馏，经制备 分离得到标题化合物44(9mg，3％)。MS m/z(ESI)：367.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.53(s，1H)，8.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.32-7.28(m，4H)，7.23-7.20(m，2H)，4.13(s，2H)，4.03(d，J＝5.1Hz，2H)，3.63(s，3H)。
实施例45：(S)-2-(7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)丙酸(化合物45)
第一步：7-(4-氟苄基)-4-苄氧基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(45b)
将7-溴-4-苄氧基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(2.00g，5.18mmol)、4-氟苄基硼酸频哪 醇酯(2.50g，10.36mmol)、醋酸钯(120mg，0.05mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(360mg，0.10mmol)、碳酸钾(1.43g，10.36mmol)、1，4-二氧六环(40mL)和水(8mL) 加入封管中，升温至90℃反应24h，TLC监测反应至原料反应完全。降至室温，将反应 液倾入水中，乙酸乙酯(50mL×3)提取，干燥，减压蒸馏，经硅胶色谱柱分离得标题化 合物45b(1.60g，74.4％)。MS m/z(ESI)：416.1(M+1)。
第二步：7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(45c)
将7-(4-氟苄基)-4-苄氧基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(1.60g，3.86mmol)、钯炭(160 mg)和甲醇(30mL)投入反应瓶中，用氢气置换体系中的空气三次，在氢气体系中室温反应过夜，TLC监测反应至原料反应完全。滤除钯炭，减压蒸馏，固体用10倍甲醇热打 浆的标题化合物45c(0.89g，71.2％)。MS m/z(ESI)：326.1(M+1)。
第三步：(S)-2-(7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)丙酸(45)
将7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(300mg，0.92mmol)、L-丙氨酸 (0.017g，2.76mmol)、1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯(0.42mL，2.76mmol)和乙醇(20mL)加入封管中，升温至110℃反应8h，TLC监测反应至原料反应完全。反应液 降至室温，减压蒸馏，加水溶解，用4.0M盐酸溶液调节pH＝4.0，乙酸乙酯(30mL×3) 提取三次，干燥，减压蒸馏，10倍二氯甲烷热打浆得标题化合物45(104mg，29.6％)。 MS m/z(ESI)：383.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.19(s，1H)，12.93(s，1H)，8.94(d，J＝7.8Hz，1H)，8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.71(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46-7.28(m，2H)，7.20-7.03(m，2H)，4.55(m，1H)，4.22(s，2H)，2.82(s，3H)，1.49(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例46：(R)-2-(7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)丙酸(化合物46)
第一步：7-(4-氟苄基)4-苄氧基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(46b)
将7-溴-4-苄氧基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(2.00g，5.18mmol)、4-氟苄基硼酸频哪 醇酯(2.50g，10.36mmol)、醋酸钯(120mg，0.05mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(360mg，0.10mmol)、碳酸钾(1.43g，10.36mmol)、1，4-二氧六环(40mL)和水(8mL) 加入封管中，升温至90℃反应24h，TLC监测反应至原料反应完全。降至室温，将反应 液倾入水中，乙酸乙酯(50mL×3)提取，干燥，减压蒸馏，经硅胶色谱柱分离得标题化 合物46b(1.60g，74.4％)。MS m/z(ESI)：416.1(M+1)。
第二步：7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(46c)
将7-(4-氟苄基)-4-苄氧基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(1.60g，3.86mmol)、钯炭(160 mg)和甲醇(30mL)投入反应瓶中，用氢气置换体系中的空气三次，在氢气体系中室温反应过夜，TLC监测反应至原料反应完全。滤除钯炭，减压蒸馏，固体用10倍甲醇热打 浆的标题化合物46c(0.89g，71.2％)。MS m/z(ESI)：326.1(M+1)。
第三步：(R)-2-(7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)丙酸(46)
将7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(300mg，0.92mmol)、D-丙氨酸 (0.017g，2.76mmol)、1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯(0.42mL，2.76mmol)和乙醇(20mL)加入封管中，升温至110℃反应8h，TLC监测反应至原料反应完全。反应液 降至室温，浓缩后加水溶解，用4.0M盐酸溶液调节pH＝4.0，EA(30mL×3)提取三次， 干燥，减压蒸馏，10倍二氯甲烷热打浆即得标题化合物46(162mg，45.9％)。MS m/z(ESI)： 383.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.19(s，1H)，12.93(s，1H)，8.94(d，J＝7.8Hz，1H)，8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.71(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41-7.31(m，2H)，7.18-7.07(m，2H)，4.55(m，1H)，4.22(s，2H)，2.82(s，3H)，1.49(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例47：2-(7-苄基-1-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(化合物47)
第一步：7-溴-1-乙基-1H-苯并[d][1，3]噁-2，4-二酮(47b)
将7-溴-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(2.00g，8.3mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL) 中，冰水浴下分批加入钠氢(0.40g，10.0mmol)，继续搅拌20min，向反应液中滴加碘 乙烷(1.30，8.3mmol)，室温下反应1h，TLC监测反应至原料反应完全。不进行后处理， 连续操作。
第二步：7-溴-1-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(47c)
将丙二酸二甲酯(2.19g，16.6mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，冰水浴 下分批加入钠氢(0.40g，10.0mmol)，继续搅拌20min，向反应液中加入上一步的反应 液，升温至120℃反应12h，TLC监测反应至原料反应完全。降至室温，将反应液倾入冰 水(200mL)中，用6N盐酸调节pH至4，析出固体，抽滤，滤饼干燥，得到标题化合 物47c(1.20g，44.4％)。MSm/z(ESI)：326.1(M+1)。
第三步：7-苄基-1-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(47d)
将7-溴-1-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(0.50g，1.53mmol)、苄基 硼酸频哪醇酯(0.67g，3.06mmol)、醋酸钯(18mg，0.08mmol)、正丁基二(1-金刚 烷基)膦(58mg，0.16mmol)、碳酸钾(0.42g，3.06mmol)、1，4-二氧六环(25mL) 和水(5mL)加入封管中，升温至90℃反应15h，TLC监测反应至原料反应完全。反应 液冷至室温，倒入冰水中淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×3)萃取三次，干燥，减压浓缩溶 剂，经硅胶色谱柱分离得标题化合物47d(0.38g，73.1％)。MS m/z(ESI)：338.2(M+1)。
第四步：2-(7-苄基-1-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(47)
将7-苄基-1-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(0.38，1.12mmol)、氨基 乙酸(168mg，2.24mmol)、1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯(0.51g，3.36mmol)和乙醇(15mL)加入封管中，升温至110℃反应8h，TLC监测反应至原料反应完全。反应液 冷至室温，减压蒸出溶剂，加水溶解，用6.0M盐酸溶液调节pH＝2，乙酸乙酯(30mL×3) 萃取三次，干燥，减压蒸出溶剂，经HPLC制备色谱分离得到标题化合物47(47mg，11.0％)。 MS m/z(ESI)：381.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.58(s，1H)，10.56(t，J＝5.4Hz，1H)，8.01(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.36-7.28(m，4H)，7.26-7.18(m，2H)，4.33-4.28(m，2H)，4.15(s，2H)，4.11(d，J＝5.5Hz，2H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例48：2-(7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)-2-甲基丙酸(化合物48)
第一步：7-(4-氟苄基)-4-苄氧基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(48b)
将7-溴-4-苄氧基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(2.00g，5.18mmol)、4-氟苄基硼酸频哪 醇酯(2.50g，10.36mmol)、醋酸钯(120mg，0.05mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(360mg，0.10mmol)、碳酸钾(1.43g，10.36mmol)、1，4-二氧六环(40mL)和水(8mL) 加入封管中，升温至90℃反应24h，TLC监测反应至原料反应完全。降至室温，将反应 液倾入水中，EA(50mL×3)提取，干燥，减压蒸出溶剂，经硅胶色谱柱分离得标题化合 物48b(1.60g，74.4％)。MS m/z(ESI)：416.1(M+1)。
第二步：7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(48c)
将7-(4-氟苄基)-4-苄氧基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(1.60g，3.86mmol)、钯碳(160 mg)和甲醇(30mL)投入反应瓶中，用氢气置换体系中的空气三次，在氢气体系中室温反应过夜，TLC监测反应至原料反应完全。滤除钯碳，减压蒸出溶剂，固体用10倍甲醇 热打浆的标题化合物48c(0.89g，71.2％)。MS m/z(ESI)：326.1(M+1)。
第三步：2-(7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)2-甲基丙酸(48)
将7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(300mg，0.92mmol)、2-氨基-2- 甲基丙酸(0.017g，2.76mmol)、1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯(0.42mL，2.76mmol)和乙醇(20mL)加入封管中，升温至110℃反应8h，TLC监测反应至原料反应完全。 反应液降至室温，减压蒸出溶剂，加水溶解，用4.0M盐酸溶液调节pH＝4.0，EA(30mL×3) 提取三次，干燥，减压蒸出溶剂，10倍DCM热打浆得到标题化合物48(162mg，44.3％)。 MS m/z(ESI)：397.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.24(s，1H)，9.00(s，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40-7.37(m，2H)，7.33-7.29(m，1H)，7.17-7.12(m，2H)，4.22(s，2H)，2.82(s，3H)，1.61(s，6H)。
实施例49
(R)-2-(4-羟基1-甲基-7-(苯磺酰基)异喹啉-3-羧酰胺)丙酸(化合物49)
第一步：4-(苄氧基)-1-甲基-7-(苯磺酰基)异喹啉-3-甲酸甲酯(49b)
在氮气保护下，4-(苄氧基)-7-溴-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(800mg，2.1mmol)、苯 亚磺酸钠(388mg，2.7mmol)、Pd2(dba)3(91mg，0.1mmol)、四丁基氯化铵(756mg，2.7mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xant-phos)(116mg，0.2mmol)、碳 酸铯(1.4g，4.2mmol)的甲苯溶液在80℃油浴下加热反应3小时。液质检测结果为：反 应完毕。待冷却至室温后，向体系中加入硅胶过柱纯化得到标题化合物49b(750mg，62％)。
第二步：4-羟基-1-甲基-7-(苯磺酰基)异喹啉-3-甲酸甲酯(49c)
室温下，4-(苄氧基)-1-甲基-7-(苯磺酰基)异喹啉-3-甲酸甲酯(150mg，0.33mmol)、 湿钯碳(20mg)的四氢呋喃(10mL)溶液在一个气球的氢气压力下反应5小时。液质检 测结果为反应完毕(ESI，m/z MS＝358)。过滤除去钯碳，母液浓缩干后，得到标题化合物49c(100mg，84％)。
第三步：(R)-2-(4-羟基-1-甲基-7-(苯磺酰基)异喹啉-3-甲酰胺)丙酸(49)
4-羟基-1-甲基-7-(苯磺酰基)异喹啉-3-甲酸甲酯(50mg，0.14mmol)、1，5-二氮杂二 环[5.4.0]十一-5-烯(DBU)(210mg，1.4mmol)，D-丙氨酸(36mg，0.42mmol)的乙 醇(10mL)溶液在封管中加热到110℃反应3小时，液质检测原料消失，产物生成。直接 浓缩干，送制备得到标题化合物49(14mg，24％)。MS m/z(ESI)：415(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.21(s，1H)，8.76(d，J＝1.1Hz，1H)，8.43(d，J＝8.8Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，8.11(d，J＝7.5Hz，2H)，7.75-7.64(m，4H)，4.39-4.32(m，1H)，2.94(s，3H)，1.44(d，J＝7.1Hz，3H)。
采用快速液相(UFLC)对样品进行分析(ACQUITY UPC2Trefoil CEL2(2.1X 150mm，2.5um)，流动相：梯度洗脱0min(柠檬酸∶甲醇＝98∶2)，10min(柠檬酸∶甲醇＝40∶ 60)，10.2min(柠檬酸∶甲醇＝98∶2)；流速：0.8ml/min，保留时间为5.10min。
实施例50：(S)-2-(4-羟基-1-甲基-7-(苯磺酰基)异喹啉-3-羧酰胺)丙酸(化合物50)
4-羟基-1-甲基-7-(苯磺酰基)异喹啉-3-甲酸甲酯(50mg，0.14mmol)、1，5-二氮杂二 环[5.4.0]十一-5-烯(DBU)(210mg，1.4mmol)，L-丙氨酸(36mg，0.42mmol)的乙 醇(10mL)溶液在封管中加热到110℃反应3小时，液质检测原料消失，产物生成。直接 浓缩干，送制备得到标题化合物50(21mg，36％)。MS m/z(ESI)：415(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.31(s，1H)，8.74(s，1H)，8.42(d，J＝8.4Hz，1H)，8.23(dd， J＝8.4，1.5Hz，1H)，8.10(d，J＝7.5Hz，2H)，7.73-7.66(m，4H)，4.09-4.19(m，1H)，2.92(s， 3H)，1.39(d，J＝7.0Hz，3H)。
采用与实施例49相同的快速液相(UFLC)条件对样品进行分析保留时间为5.32min。
实施例51：2-(7-(4-氟苯酰基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(化合物51)
第一步：4-(苄氧基)-7-(4-氟苯酰基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(51c)
将4-氟苯基硼酸(300mg，2.2mmol)、4-(苄氧基)-7-溴-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(700 mg，1.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(150mg，0.18mmol)、K2CO3(375mg，2.7mmol)以及 二氧六环(15mL)依次加入100mL反应瓶中，将反应液用CO置换三次然后加热到80 摄氏度反应12h，TLC监测至原料反应完全。将反应液倒入水中淬灭反应，用EA(40mL×3) 萃取。浓缩EA层后通过柱层析分离得到标题化合物51c(170mg，22％)。MS m/z(ESI)： 430(M+1)。
第二步：7-(4-氟苯酰基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(51d)
将DCM(5mL)加入到三口瓶中，用氮气置换三次。将体系降温到-40℃、将四氯化 钛(460mg，2.4mmol)通过注射器加到反应液中。将4-苄氧基-7-(4-氟苯酰基)-1-甲基异 喹啉-3-甲酸甲酯(170mg，0.4mmol)用DCM(2mL)溶解后通过注射器缓慢加入到反 应液中。体系在N2氛围下保持-40℃搅拌3h，LC-MS显示原料反应完全。将反应液倒入 30mL水中，用DCM(30mL×3)萃取。浓缩DCM层后通过柱层析(EA/PE＝0-10％) 分离得到标题化合物51d(108mg，79％)。MS m/z(ESI)：340(M+1)。
第三步：2-(7-(4-氟苯酰基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(51)
将7-(4-氟苯酰基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(108mg，0.3mmol)，甘氨酸(44 mg，0.6mmol)，DBU(120mg，0.6mmol)以及乙醇(6mL)加入到25mL封管中， 将反应液加热到110℃反应9小时，LC-MS检测原料反应完全，反应液直接浓缩至干， 将得到的固体用50毫升水溶解然后用3N盐酸调节pH到5然后用EA(40mL×3)萃取。 浓缩EA层后通过柱层析分离得到标题化合物51(26mg，22％)。MS m/z(ESI)：383(M+1)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.50(d，J＝10.4Hz，2H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)， 8.00-7.97(m，2H)，7.34(t，J＝8.8Hz，2H)，4.21(s，2H)，2.88(s，3H)。
实施例52：2-(7-(2-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺)乙酸(化合物52)
第一步：2-氟苄基硼酸频哪醇酯(52b)
将2-氟苄溴(3000mg，15mmol)，联硼酸频哪醇酯(6000mg，24mmol)，CuI(320 mg，1.5mmol)，LiOMe(1200mg，32mmol)，PPh3(540mg，2mmol)及DMF(50mL) 加入到250mL反应瓶中用氮气置换三次后常温反应14h，TLC监测至原料反应完全。将 反应液倒入200mL水中，过滤将CuI除去，用EA冲洗三次。将滤液收集起来分液，水 相再用EA(150mL×3)萃取。浓缩EA层后通过柱层析(EA/PE＝0-5％)分离得到标题 化合物52b(980mg，23％)。
第二步：4-(苄氧基)-7-(2-氟苄基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(52d)
将2-氟苄基硼酸频哪醇酯(980mg，3.66mmol)、4-(苄氧基)-7-溴-1-甲基异喹啉-3- 甲酸甲酯(716mg，1.8mmol)、Pd(OAc)2(90mg，0.4mmol)、CataCXium A(258mg，0.7mmol)，K2CO3(760mg，5.5mmol)以及1，4-二氧六环/水(20mL/4mL)依次加入 100mL反应瓶中，将反应液用氮气置换三次然后加热到70摄氏度反应12h，TLC监测至 原料反应完全。将反应液倒入水中淬灭反应，用EA(120mL×3)萃取。浓缩EA层后通 过柱层析分离得到标题化合物52d(520mg，68％)。MS m/z(ESI)：416(M+1)。
第三步：7-(2-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(52e)
将4-(苄氧基)-7-(2-氟苄基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(520mg，1.25mmol)、MeOH (20mL)、Pd/C(50mg，10％)加入到25mL单口瓶中。体系在H2氛围下室温搅拌3h， LC-MS显示原料反应完全。通过硅藻土过滤除去Pd/C，滤液直接减压浓缩至干，打浆后 得到标题化合物52e(310mg，76％)。MS m/z(ESI)：326(M+1)。
第四步：2-(7-(2-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(52)
将7-(2-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(200mg，0.6mmol)，甘氨酸(90mg， 1.2mmol)，DBU(230mg，1.2mmol)以及乙醇(10mL)加入到25mL封管中，将反 应液加热到110℃反应9小时，LC-MS检测原料反应完全，反应液直接浓缩至干，将得 到的固体用50毫升水溶解然后用3N盐酸调节pH到5然后用EA(40mL×3)萃取。 浓缩EA层后通过柱层析分离得到标题化合物52(80mg，36％)。MS m/z(ESI)：369(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.41(brs，1H)，8.99(s，1H)，8.20(d，J＝6.4Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.68(d，J＝6.4Hz，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，7.19-7.15(m，2H)，4.26(s，2H)，3.88(d，J＝6Hz，2H)，2.79(s，3H)。
实施例53：7-苄基-4-羟基-N-(2-(羟胺基)-2-氧代乙基)-1-甲氧基异喹啉-3-甲酰胺(化合物53)
第一步：7-苄基-4-苄氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(53b)
将4-苄氧基-7-溴异喹啉-3-甲酸甲酯(4.00g，10.7mmol)、2-苄基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂环戊硼烷(3.51g，16.1mmol)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.78g，1.07 mmol)、碳酸氢钠(2.69g，32.1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(48mL)和水(12mL)加入封管中，升温至110℃反应24h，TLC监测反应至原料反应完全并停止反应。降至室 温，将反应液倾倒入水中，乙酸乙酯(60mL×3)萃取三次，有机层再经水洗涤三次，无 水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，经硅胶色谱柱分离得标题化合物53b(2.10g，50.7％)。 MS m/z(ESI)：384.1(M+1)。
第二步：7-苄基-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯(53c)
将7-苄基-4-苄氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(2.10g，5.5mmol)、钯碳(0.21g，10％m/m)、 甲醇(20mL)加入反应瓶中，反应液在氢气氛围下室温反应3h，TLC监测反应至原料反应完全并停止反应。过滤，滤液减压蒸出溶剂，经硅胶色谱柱分离得标题化合物53c(1.20g，75.0％)。MS m/z(ESI)：294.1(M+1)。
第三步：2-(7-苄基-4-羟基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(53d)
将7-苄基-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯(1.20g，4.1mmol)、氨基乙酸(0.62g，8.2mmol)、 1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯(1.83mL，12.3mmol)和乙醇(20mL)加入封管中，升 温至110℃反应8h，TLC监测反应至原料反应完全并停止反应。反应液降至室温，减压蒸出溶剂，加水溶解，用6.0M盐酸溶液调节pH＝2，乙酸乙酯(30mL×3)萃取三次， 有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸出溶剂，经硅胶色谱柱(MeOH/DCM＝0-5％) 分离得标题化合物53d(0.83g，60.5％)。MS m/z(ESI)：337.1(M+1)。
第四步：2-(7-苄基-4-(苄氧基)-1-氯异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(53e)
将2-(7-苄基-4-羟基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(0.60g，1.8mmol)、N-氯代丁二酰亚胺 (0.41g，1.8mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)加入反应瓶中，反应液经氮气置换三 次后升温至60℃反应1h，TLC监测反应至该步原料反应完全。接着向上述反应液中加入 碳酸钾(0.50g，3.6mmol)、溴化苄(0.32mL，2.7mmol)，继续60℃搅拌反应2h， TLC监测反应至该步原料反应完全。然后向上述反应液中加入水(5mL)，继续60℃搅 拌反应1h，TLC监测反应至该步原料反应完全并停止反应。降至室温，将反应液倾倒入 水中，用6.0M盐酸溶液调节pH＝2，乙酸乙酯(30mL×3)萃取三次，有机层用无水硫 酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸出溶剂，经硅胶色谱柱分离得标题化合物53e(0.35g，30.9％)。 MS m/z(ESI)：461.1(M+1)。
第五步：2-(7-苄基-4-苄氧基-1-甲氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(53f)
将2-(7-苄基-4-苄氧基-1-氯异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(0.35g，0.76mmol)、甲醇(10 mL)、5.0M甲醇钠甲醇溶液(0.76mL，3.8mmol)加入封管中，升温至110℃反应10min，TLC监测反应至原料反应完全并停止反应。反应液冷至室温，倾倒入水中，用6.0M盐酸 调节pH＝2.0，乙酸乙酯(10mL×3)萃取三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减 压蒸出溶剂，得标题化合物粗品53f(0.48g)。MS m/z(ESI)：457.1(M+1)。
第六步：2-(7-苄基-4-羟基-1-甲氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(53g)
将2-(7-苄基-4-苄氧基-1-甲氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(0.48g，1.1mmol)、甲醇 (10mL)、10％Pd/C(48mg，10％m/m)加入反应瓶中，反应液在氢气氛围下室温搅拌 3h，TLC监测反应至原料反应完全并停止反应。反应液过滤，滤液减压蒸出溶剂，经HPLC 制备色谱分离得标题化合物53g(10mg，两步总收率3.6％)。MS m/z(ESI)：367.1(M+1)。
第七步：7-苄基-4-羟基-N-(2-(羟胺基)-2-氧代乙基)-1-甲氧基异喹啉-3-甲酰胺(53)
将2-(7-苄基-4-羟基-1-甲氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(10mg，0.027mmol)、N，N- 二甲基甲酰胺(1mL)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(10mg，0.027mmol)、N，N-二异丙基乙胺(18mg，0.14mmol)加入反应瓶中，0℃下搅拌15min， 再向上述反应液中加入盐酸羟胺(6mg，0.081mmol)继续0℃下搅拌反应45min，TLC 监测反应至原料反应完全并停止反应。将反应液倾倒入水中，二氯甲烷(10mL×3)萃取 三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸出溶剂，经HPLC制备色谱分离得标 题化合物53(0.44mg，4.2％)。MS m/z(ESI)：382.0(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.06(s，1H)，10.28(s，1H)，8.89-8.66(m，2H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35-7.30(m，4H)，7.24-7.21(m，1H)，4.21(s，2H)，4.10(s，3H)，3.90(d，J＝6.0Hz，2H)。
实施例54：2-(7-(2，4-二氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(化合物54)
第一步：2-(2，4-二氟苄基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(54b)
将2，4-二氟溴苄(3.00g，14.49mmol)、联硼酸频哪醇酯(5.52g，21.74mmol)、 甲醇锂(1.10g，28.98mmol)、碘化亚铜(0.29g，1.45mmol)、三苯基磷(0.49g，1.88 mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(60mL)投入反应瓶中，氮气置换三次，室温反应24h，TLC 监测反应至原料反应完全。向反应液中加入水(40mL)，抽滤，二氯甲烷(40mL)洗涤 滤饼，滤液用二氯甲烷(50mL×3)提取，干燥，减压蒸除溶剂，经硅胶色谱柱(DCM/PE ＝0-10％)分离得标题化合物54b(1.10g，23.5％)。
第二步：7-(2，4-二氟苄基)-4-苄氧基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(54d)
将7-溴-4-苄氧基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(0.57g，1.48mmol)、2，4-二氟苄基硼酸 频哪醇酯(1.10g，3.42mmol)、醋酸钯(35mg，1.48mmol)、正丁基二(1-金刚烷基) 膦(108mg，0.30mmol)、碳酸钾(411mg，2.96mmol)、1，4-二氧六环(20mL)和水 (4mL)加入封管中，升温至70℃反应24h，TLC监测反应至原料反应完全。降至室温， 将反应液倾入水中，乙酸乙酯(50mL×3)提取，干燥，减压蒸除溶剂，经硅胶色谱柱(EA /PE＝0-20％)分离得标题化合物46b(440mg，95.6％)。MS m/z(ESI)：434.1(M+1)。
第三步：7-(2，4-二氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(54e)
将7-(2，4-二氟苄基)-4-苄氧基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(440mg，1.02mmol)、钯碳 (840mg)和甲醇(30mL)投入反应瓶中，用氢气置换体系中的空气三次，在氢气体系 中室温反应过夜，TLC监测反应至原料反应完全。滤除钯碳，减压蒸除溶剂，固体用10 倍甲醇热打浆的标题化合物54e(270mg，77.1％)。MS m/z(ESI)：344.1(M+1)。
第四步：2-(7-(2，4-二氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(54)
将7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(270mg，0.78mmol)、甘氨酸(178 mg，2.37mmol)、1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯(0.36mL，2.37mmol)和乙醇(20mL)加入封管中，升温至110℃反应8h，TLC监测反应至原料反应完全。反应液降至室温， 减压蒸除溶剂，加水溶解，用4.0M盐酸溶液调节pH＝2.0，乙酸乙酯(30mL×3)提取 三次，干燥，减压蒸除溶剂，10倍二氯甲烷热打浆得标题化合物54(130mg，43.1％)。 MS m/z(ESI)：387.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.26(s，1H)，12.82(s，1H)，9.13(t，J＝6Hz，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝15.6，8.6Hz，1H)，7.25(td，J＝10.0，2.4Hz，1H)，7.07(td，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.24(s，2H)，4.04(d，J＝6Hz，2H)，2.81(s，3H)。
实施例55：2-(7-(3-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(化合物55)
第一步：2-(3-氟苄基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(55b)
在氮气保护下，3-氟-苄溴(1g，5mmol)、联频哪醇硼酸酯(1.2g，6mmol)、四(三 苯基膦)钯(278mg，0.25mmol)、碳酸钾(1.4g，10mmol)的二氧六环溶液(10mL) 在100℃油浴下反应8小时。薄层色谱检测，有新点生成。待冷却至室温后，加石油醚50 mL，然后清水洗涤(20mL×3)。在30℃下浓缩石油醚层，然后柱纯化得到标题化合物 55b(200mg，17％)。
第二步：4-(苄氧基)-7-(3-氟苄基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(55c)
在氮气保护下，2-(3-氟苄基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(200mg，0.84 mmol)、4-(苄氧基)-7-溴-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(326mg，0.8mmol)、醋酸钯(10mg， 0.04mmol)、碳酸钾(176mg，1.6mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)磷(5mg，0.08mmol)的二氧六环/水＝10mL/mL的混合溶液在85℃油浴下加热反应8小时。待冷却到室温后， 过硅胶柱纯化得到标题化合物55c(120mg，63％)。
第三步：7-(3-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(55d)
4-(苄氧基)-7-(3-氟苄基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(120mg，0.28mmol)、湿钯碳(20 mg)的甲醇溶液在一个气球的氢气压力下室温反应5小时。过滤除去钯碳，母液直接浓 缩干，(MeOH/DCM＝0-1％)过硅胶柱纯化后得到标题化合物55d(90mg，96％)。
第四步：2-(7-(3-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(55)
7-(3-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(90mg，0.27mmol)、DBU(182mg，1.2mmol)、甘氨酸(46mg，0.6mmol)的乙醇溶液在封管中加热到110℃反应8小时。 液质检测反应完毕。浓缩干后，送制备得到标题化合物55(44mg，44％)。MS m/z(ESI)： 369(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.97(s，1H)，8.20(d，J＝8.5Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.73(dd， J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.39-7.33(m，1H)，7.24-7.16(m，2H)，7.05(td，J＝8.5，2.1Hz，1H)， 4.25(s，2H)，3.87(d，J＝5.4Hz，2H)，2.83(s，3H)。
实施例56：2-(7-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(化合物56)
第一步：4-(苄氧基)-7-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(56c)
将1-(4-氟苯基)乙烯基硼酸频哪醇酯(466mg，1.66mmol)、4-(苄氧基)-7-溴-1-甲基 异喹啉-3-甲酸甲酯(500mg，1.28mmol)、Pd(OAc)2(30mg，0.13mmol)、CataCXium A(93mg，0.26mmol)，K2CO3(265mg，1.92mmol)以及二氧六环/水(15mL/3mL) 依次加入50mL反应瓶中，将反应液用氮气置换三次然后加热到70摄氏度反应12h，TLC 监测至原料反应完全。将反应液倒入水中淬灭反应，用EA(80mL×3)萃取。浓缩EA层 后通过柱层析分离得到标题化合物56c(420mg，76％)。MS m/z(ESI)：428(M+1)。
第二步：7-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(56d)
将4-(苄氧基)-7-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(220mg，0.5mmol)、 MeOH(10mL)、Pd/C(20mg，10％)加入到25mL单口瓶中。体系在H2氛围下室温 搅拌3h，LC-MS显示原料反应完全。通过硅藻土过滤除去Pd/C，滤液直接减压浓缩至干， 得到标题化合物56d(140mg，80％)。MS m/z(ESI)：340(M+1)。
第三步：2-(7-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(56)
将7-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(140mg，0.4mmol)，甘 氨酸(90mg，1.3mmol)，DBU(374mg，2.5mmol)以及乙醇(6mL)加入到25mL 封管中，将反应液加热到110℃反应9小时，LC-MS检测原料反应完全，反应液直接浓 缩至干，将得到的固体用50mL水溶解然后用3N盐酸调节pH到5然后用EA(40mL×3) 萃取。浓缩EA层后通过柱层析分离得到标题化合物56(66mg，42％)。MS m/z(ESI)： 383(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，12.83(s，1H)，9.13(t，J＝6Hz，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.31(m，2H)，7.19-7.08(m，2H)，4.50(m，1H)，4.22(s，2H)，4.05(d，J＝6Hz，2H)，2.82(s，3H)，1.72(d，J＝5.2Hz 3H)。
实施例57：2-(4-羟基-1-甲氧基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(化合物57)
第一步：2-(4-(苄氧基)-1-甲氧基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(57b)
将2-(4-(苄氧基)-1-氯-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(0.2g，0.43mmol)、甲醇(10 mL)、5.0M甲醇钠甲醇溶液(0.43mL，2.2mmol)加入封管中，升温至110℃反应10min，TLC监测反应至原料反应完全并停止反应。反应液冷至室温，倾倒入水中，用6.0M盐酸 调节PH＝2.0，乙酸乙酯(10mL×3)萃取三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减 压蒸出溶剂，得标题化合物粗品57b(0.3g)。MS m/z(ESI)：459.1(M+1)。
第二步：2-(4-羟基-1-甲氧基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(57)
将2-(4-(苄氧基)-1-甲氧基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(0.3g，0.66mmol)、甲 醇(10mL)、10％Pd/C(30mg，10％m/m)加入反应瓶中，反应液在氢气氛围下室温搅 拌3h，TLC监测反应至原料反应完全并停止反应。反应液过滤，滤液减压蒸出溶剂，经HPLC制备色谱分离得标题化合物57(8mg，两步总收率5.0％)。MS m/z(ESI)：369.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.08(s，1H)，12.78(s，1H)，8.96(t，J＝6.1Hz，1H)，8.25(d，J＝9.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.40(d，J＝2.5Hz，1H)，7.30(t，J＝7.4Hz，1H)，7.25-7.19(m，2H)，4.05-4.00(m，5H)。
实施例58：2-(7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺)乙酸甲酯(化合物58)
冰水浴下，向甲醇中缓慢滴加二氯亚砜(0.2mL)。搅拌5分钟后，将2-(7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(50mg，0.14mmol)加入到体系中，然后室温搅拌 过夜。LC-MS(ESI，m/z，MS＝365)检测，原料消失，产物生成。减压浓缩到溶剂，通过 柱层析纯化即得目标产物58(40mg，78％)。MS m/z(ESI)：365(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.29(t，J＝6.1Hz，1H)，8.20(d，J＝8.5Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.71(dd，J＝8.5，1.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.7，5.4Hz，4H)，7.23-7.20(m，1H)，4.23(s，2H)，4.15(d，J＝6.2Hz，2H)，3.69(s，3H)，2.83(s，3H)。
实施例59：3-(7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)丙酸(化合物59)
将7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)、β-氨基丙酸(29mg， 0.32mmol)、1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯(73μL，0.48mmol)和乙醇(5mL)加入封管中，升温至110℃反应5h，TLC监测反应至原料反应完全并停止反应。反应液降至 室温，减压蒸出溶剂，加水溶解，用6.0M盐酸溶液调节pH＝2，乙酸乙酯(8mL×3)萃 取三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸出溶剂，经硅胶色谱柱分离得到标 题化合物59(23mg，38.8％)。MS m/z(ESI)：365.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.48(s，1H)，12.36(s，1H)，8.95(t，J＝6.1Hz，1H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.70(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.32-7.28(m，4H)，7.23-7.19(m，1H)，4.22(s，2H)，3.60-3.55(m，2H)，2.80(s，3H)，2.60(t，J＝7.0Hz，2H)。
实施例60：2-(7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸-2-异丙氧基-2-氧代乙酯 (化合物60)
将2-(7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(50mg，0.14mmol)溶于 N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，向溶液中加入碳酸钾(39mg，0.28mmol)、溴乙酸异丙 酯(20μL，0.15mmol)，室温反应2h，TLC监测反应至原料反应完全。向反应液中加 入水(40mL)，乙酸乙酯(20mL×3)提取，干燥，经硅胶薄层板分离标题化合物60(30 mg，74.1％)MS m/z(ESI)：450.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.13(s，1H)，9.32(t，J＝6.2Hz，1H)，8.20(d，J＝8.5Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.71(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.36-7.28(m，4H)，7.25-7.16(m，1H)，5.02-4.88(m，1H)，4.72(s，2H)，4.23(m，4H)，2.83(s，3H)，1.20(d，J＝6.3Hz，6H)。
实施例61(化合物61)：2-(7-苄基-1-氰基-4-羟基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸
第一步：4-(苄氧基)-7-溴异喹啉-3-甲酸甲酯(61b)
将7-溴-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯(2.00g，7.14mmol)、碳酸钾(2.00g，14.3mmol)、 溴化苄(1.47g，8.57mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(20mL)加入反应瓶中，升温至75℃ 反应5h，TLC监测反应至原料反应完全并停止反应。降至室温，将反应液倾倒入水中， 乙酸乙酯萃取，有机层再经水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，经硅胶色谱柱分离 得标题化合物61b(2.30g，87.1％)。MS m/z(ESI)：372.0(M+1)。
第二步：7-苄基-4-(苄氧基)异喹啉-3-甲酸甲酯(61c)
将4-(苄氧基)-7-溴异喹啉-3-甲酸甲酯(2.30g，6.20mmol)、2-苄基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂环戊硼烷(1.62g，7.44mmol)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.45g，0.62 mmol)、碳酸氢钠(1.56g，18.6mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(48mL)和水(12mL)加入封管中，升温至110℃反应24h后。降至室温，将反应液倾倒入水中，乙酸乙酯(60 mL×3)萃取三次，有机层再经水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，经硅胶色 谱柱分离得标题化合物61c(1.20g，50.6％)。MS m/z(ESI)：384.1(M+1)。
第三步：7-苄基-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯(61d)
将7-苄基-4-(苄氧基)异喹啉-3-甲酸甲酯(1.20g，3.13mmol)、钯碳(120mg，10％m/m)、 甲醇(20mL)加入反应瓶中，反应液在氢气氛围下室温反应5h后。过滤，滤液减压蒸出溶剂，得标题化合物61d(0.80g，87.1％)。MS m/z(ESI)：294.1(M+1)。
第四步：7-苄基-4-(苄氧基)-1-碘异喹啉-3-甲酸甲酯(61e)
将7-苄基-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯(0.80g，2.73mmol)、N-碘代丁二酰亚胺(0.61 g，2.73mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)加入反应瓶中，升温至60℃反应4h后加 入溴化苄(0.56g，3.28mmol)、碳酸钾(0.76g，5.46mmol)继续在60℃反应3h后， 反应液降至室温，向反应液中加入水淬灭反应，EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过 滤，滤液减压蒸出溶剂，经硅胶色谱柱分离得标题化合物61e(630mg，45.0％)。MS m/z (ESI)：510.0(M+1)。
第五步：7-苄基-4-(苄氧基)-1-氰基异喹啉-3-甲酸甲酯(61f)
将7-苄基-4-(苄氧基)-1-碘异喹啉-3-甲酸甲酯(0.15g，0.29mmol)、氰化亚铜(0.53 g，0.58mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)加入封管中，升温至95℃搅拌反应12h。 然后，降至室温，将反应液倾倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液减压蒸出溶剂，经硅胶色谱柱(MeOH/DCM＝5-15％)分离得标题化合物61f(0.1 g，83.3％)。MS m/z(ESI)：409.1(M+1)。
第六步：7-苄基-1-氰基-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯(61g)
将7-苄基-4-(苄氧基)-1-氰基异喹啉-3-甲酸甲酯(75mg，0.18mmol)溶于无水处理的 二氯甲烷(10mL)中，溶液经氮气置换三次后，降温至-72℃，向上述溶液中加入二氯甲烷稀释的三溴化硼(90mg，0.36mmol)，继续搅拌反应5min，TLC监测反应至原料反 应完全并停止反应。向上述反应液中加入10mL水淬灭反应，再经二氯甲烷(10mL×3) 萃取三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸出溶剂，得标题化合物粗品61g (80mg)。MS m/z(ESI)：319.1(M+1)。
第七步：2-(7-苄基-1-氰基-4-羟基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(61)
将7-苄基-1-氰基-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯(80mg，0.25mmol)、氨基乙酸(38mg，0.50mmol)、甲醇钠(40mg，0.75mmol)和甲醇(10mL)加入封管中，升温至110℃ 反应8h，TLC监测反应至原料反应完全并停止反应。反应液降至室温，减压蒸出溶剂， 加水溶解，用6.0M盐酸溶液调节pH＝2，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过 滤，滤液减压蒸出溶剂，经HPLC制备色谱分离得标题化合物61(0.96mg，两步总收率 1.0％)。MS m/z(ESI)：362.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30-8.27(m，2H)，7.65(s，1H)，7.42(s，1H)，7.33-7.29(m，4H)，7.23-7.20(m，1H)，4.15(s，2H)，3.89(s，2H)。
实施例62(化合物103)：2-(4-羟基-7-(苯胺基)异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸
第一步：4-(苄氧基)-7-(苯胺基)异喹啉-3-甲酸甲酯(103b)
将4-(苄氧基)-7-溴异喹啉-3-甲酸甲酯(0.60g，1.62mmol)、苯胺(0.30g，3.24mmol) Pd2(dba)3(0.15g，0.16mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(0.19g，0.32mmol)、 碳酸铯(0.27g，1.96mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(15mL)加入反应瓶中，升温至100 ℃反应5h，TLC监测反应至原料反应完全并停止反应。降至室温，减压蒸出溶剂，经硅胶色谱柱分离得标题化合物103b(0.25g，40.3％)。MS m/z(ESI)：385.2(M+1)。
第二步：4-羟基-7-(苯胺基)异喹啉-3-甲酸甲酯(103c)
将4-(苄氧基)-7-(苯胺基)异喹啉-3-甲酸甲酯(0.25g，0.65mmol)、钯碳(25mg，10％ m/m)、甲醇(10mL)加入反应瓶中，反应液在氢气氛围下室温反应3h，TLC监测反应 至原料反应完全并停止反应。过滤，滤液减压蒸出溶剂，得标题化合物103c(160mg， 83.8％)。MS m/z(ESI)：295.1(M+1)。
第三步：2-(4-羟基-7-(苯胺基)异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(103)
将4-羟基-7-(苯胺基)异喹啉-3-甲酸甲酯(50mg，0.17mmol)、氨基乙酸(26mg，0.34mmol)、1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯(78mg，0.51mmol)和乙醇(6mL)加入 封管中，升温至110℃反应8h，TLC监测反应至原料反应完全并停止反应。反应液降至 室温，减压蒸出溶剂，加水溶解，用6.0M盐酸溶液调节pH＝2，乙酸乙酯(30mL×3) 萃取三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸出溶剂，经硅胶色谱柱(甲醇∶ 二氯甲烷＝2-10％)分离得标题化合物103(5mg，8.8％)。MS m/z(ESI)：338.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.49(s，1H)，9.09(s，1H)，8.92(s，1H)，8.61(s，1H)，8.17-8.07(m，1H)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.37(t，J＝7.8Hz，2H)，7.30(d，J＝7.5Hz，2H)，7.02(t，J＝7.2Hz，1H)，3.96(d，J＝5.8Hz，2H)。
实施例63(化合物63)：2-(7-(2，5-二氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸
第一步：2-(2，5-二氟苄基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(63b)
将2-(溴甲基)-1，4-二氟苯(1.00g，4.83mmol)、4，4，4′，4＇，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2- 二氧杂环戊硼烷)(1.47g，5.78mmol)、四三苯基膦钯(0.28g，0.24mmol)、碳酸钾(1.33 g，9.66mmol)、1，4-二氧六环(10mL)加入反应瓶中，升温至80℃反应12h，TLC监测反应至原料反应完全并停止反应。降至室温，将反应液倾倒入水中，乙酸乙酯(60mL×3)萃取三次，有机层再经水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，经硅胶色谱柱分离 得标题化合物63b(0.63g，51.2％)。
第二步：4-(苄氧基)-7-(2，5-二氟苄基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(63c)
将2-(2，5-二氟苄基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.25g，0.98mmol)、4-(苄 氧基)-7-溴-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(0.38g，0.98mmol)、醋酸钯(11mg，0.05mmol)、 正丁基二(1-金刚烷基)膦(3.58g，0.10mmol)、碳酸钾(0.27g，1.96mmol)、1，4-二氧 六环(10mL)和水(2mL)加入反应瓶中，升温至80℃反应5h，TLC监测反应至原料 反应完全并停止反应。降至室温，减压蒸出溶剂，经硅胶色谱柱分离得标题化合物63c(120 mg，27.9％)。MS m/z(ESI)：434.1(M+1)。
第三步：7-(2，5-二氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(63d)
将4-(苄氧基)-7-(2，5-二氟苄基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(120mg，0.28mmol)、钯 碳(12mg，10％m/m)、甲醇(10mL)加入反应瓶中，反应液在氢气氛围下室温反应3 h，TLC监测反应至原料反应完全并停止反应。过滤，滤液减压蒸出溶剂，得标题化合物粗品63d(100mg)。MS m/z(ESI)：344.1(M+1)。
第四步：2-(7-(2，5-二氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(63)
将7-(2，5-二氟苄基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(100mg，0.29mmol)、氨基乙 酸(44mg，0.58mmol)、1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯(133mg，0.87mmol)和乙醇(10mL)加入封管中，升温至110℃反应8h，TLC监测反应至原料反应完全并停止反应。 反应液降至室温，减压蒸出溶剂，加水溶解，用6.0M盐酸溶液调节pH＝2，乙酸乙酯(30 mL×3)萃取三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸出溶剂，经硅胶色谱柱 分离得标题化合物63(25mg，两步总收率23.6％)。MS m/z(ESI)：387.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.29(s，1H)，9.12(t，J＝5.6Hz，1H)，8.22(d，J＝8.5Hz， 1H)，8.11(s，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35-7.23(m，2H)，7.19-7.08(m，1H)，4.25(s， 2H)，4.03(d，J＝6.0Hz，2H)，2.81(s，3H)。
实施例64(化合物64)：(2-(7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酰氧基)甲基异丁酸 酯
第一步：(2-(7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酰氧基)甲基异丁酸酯(64)
将2-(7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(60mg，0.17mmol)溶于N，N- 二甲基甲酰胺(2mL)中，向溶液中加入碳酸钾(47mg，0.34mmol)、氯甲基异丁酸酯(35mg，0.25mmol)，室温反应3h，TLC监测反应完全。向反应液中加入水(10mL)， 乙酸乙酯(20mL×3)提取，干燥，经制备分离得到标题化合物64(9mg，11.7％)MS m/z (ESI)：450.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.09(s，1H)，9.31(s，1H)，8.19(d，J＝8.6Hz，1H)，8.12(s， 1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33-7.30(m，4H)，7.23-7.20(m，1H)，5.77(s，2H)，4.23(s， 2H)，4.18(d，J＝6.1Hz，2H)，2.83(s，3H)，2.63-2.56(m，1H)，1.09(d，J＝7.0Hz，6H)。
实施例65(化合物66)：1-((7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)甲基)环丙基甲酸
第一步：1-((7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)甲基)环丙基甲酸(66)
将7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(0.10g，0.33mmol)、1-(氨甲基)环丙 基甲酸盐酸盐(0.10g，0.66mmol)、甲醇钠(89mg，1.65mmol)、甲醇(10mL)加 入封管中，升温至120℃反应7h，TLC监测反应至原料反应完全并停止反应。反应液降 至室温，减压蒸出溶剂，加水溶解，用6.0M盐酸溶液调节pH＝2，二氯甲烷(30mL×3) 萃取三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸出溶剂，经硅胶色谱柱分离得标 题化合物66(24mg，18.9％)。MS m/z(ESI)：391.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.58(s，1H)，9.19(s，1H)，8.17(d，J＝8.5Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.68(dd，J＝8.5，1.2Hz，1H)，7.32-7.28(m，4H)，7.23-7.18(m，1H)，4.21(s，2H)，3.46(s，2H)，2.77(s，3H)，0.96(d，J＝2.6Hz，2H)，0.70(d，J＝2.2Hz，2H).
实施例66(化合物67)：3-(7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)-2，2-二甲基丙酸
第一步：3-(7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)-2，2-二甲基丙酸(67)
将7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)，DBU(98mg，0.64mol)，3-氨基-2，2-二甲基丙酸(97mg，0.64mmol)的乙醇(2mL)溶液置于封管中，然后 升温到110℃反应2小时。待冷却至室温后，过虑，母液直接送制备经pre-HPLC分离得 到标题化合物67(12mg，11％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.36(s，1H)，12.70(s，1H)，8.75(s，1H)，8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.71(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.33-7.29(m，4H)，7.24-7.19(m，1H)，4.22(s，2H)，3.49(d，J＝5.7Hz，2H)，2.79(s，3H)，1.16(s，6H)。
实施例67(化合物69)：4-(7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺)正丁酸
第一步：4-(7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺)正丁酸(69)
将7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(200mg，0.6mmol)，4-氨基正丁酸(90mg， 1.2mmol)，DBU(340mg，1.8mmol)以及乙醇(10mL)加入到25mL封管中，将反 应液加热到110℃反应9小时，LC-MS检测原料反应完全，反应液直接浓缩至干，将得 到的固体用50mL水溶解然后用3N盐酸调节pH到5然后用EA(40mL*3)萃取。浓缩 EA层后通过柱层析分离得到标题化合物69(136mg，53％)。MS m/z(ESI)：379.31(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：13.60(s，1H)，12.09(s，1H)，9.00(t，J＝6.0Hz，1H)，8.18(d，J＝6.4Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.70(d，J＝6.4Hz，1H)，7.32-7.29(m，4H)，7.22(brs， 1H)，4.13(s，2H)，3.41-3.18(m 2H)，2.81(s，3H)2.29(d，J＝5.6Hz，2H)1.82(m 2H)。
实施例68(化合物104)：2-(7-苄基-4-羟基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸
第一步：4-苄氧基-7-苄基异喹啉-3-甲酸甲酯(104b)
将4-苄氧基-7-溴异喹啉-3-甲酸甲酯(1.0g，2.60mmol)、2-苄基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂环戊硼烷(1.7g，7.80mmol)、碳酸氢钠(1.1g，13.00mmol)、[1，1′-双(二苯基 膦基)二茂铁]二氯化钯(0.212mg，0.26mmol)、水(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)加入封管中，升温至110℃反应24h，LC-MS监测原料反应完全。降至室温，加入饱和食 盐水(50mL)，乙酸乙酯(50mL×3)提取，干燥，减压蒸出溶剂，经硅胶柱层析色谱 分离得标题化合物104b(300mg，30.1％)。MS m/z(ESI)：384.2(M+1)。
第二步：7-苄基-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯(104c)
将4-苄氧基-7-苄基异喹啉-3-甲酸甲酯(300mg，0.78mmol)、钯碳(30mg)和甲 醇(10mL)加入反应瓶中，通入氢气，室温反应6h，LC-MS监测原料反应完全。滤出 钯碳，减压蒸出溶剂，得到标题化合物104c(220mg，96.0％)。MS m/z(ESI)：294.1(M+1)。
第三步：2-(7-苄基-4-羟基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(104)
将7-苄基-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯(220mg，0.68mmol)、氨基乙酸(154mg，2.05mmol)、1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯(312mg，2.05mmol)和乙醇(5mL)加入封管 中，升温至110℃反应8h，TLC监测原料反应完全。降至室温，减压蒸出溶剂，加水溶 解，用6.0M盐酸溶液调节pH＝1，乙酸乙酯(30mL×3)萃取三次，干燥，减压蒸出溶 剂，10倍二氯甲烷打浆得到标题化合物104(70mg，30.5％)。MS m/z(ESI)：337.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.53(s，1H)，12.80(s，1H)，9.32(t，J＝6.2Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.20(d，J＝8.6Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.76(dd，J＝8.6，1.2Hz，1H)，7.35-7.32(m，4H)，7.24-7.20(m，1H)，4.21(s，2H)，4.03(d，J＝6.2Hz，2H)。
实施例69(化合物71)：2-(7-(环己基磺酰基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺)乙酸
第一步：4-(苄氧基)-7-碘-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(71b)
氮气保护下，4-(苄氧基)-7-溴-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(500mg，1.3mmol)，碘化 钾(431g，2.6mmol)，碘化亚铜(11mg，0.06mmol)，反式N1，N2-二甲基环己二胺 (10mg，0.13mmol)的二氧六环溶液在110℃下加热反应24小时。液质检测，反应完毕。 然后直接柱层析纯化得到目标产物71b(450mg，83％)。MS m/z(ESI)：434(M+1)
第二步：4-(苄氧基)-7-(环己基巯基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(71c)
氮气保护下，4-(苄氧基)-7-碘-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(400mg，0.92mmol)，环己 基硫醇(160mg，1.38mmol)，Xant-phos(53mg，0.092mmol)，Pd2(dba)3(42mg，0.046mmol)，DIPEA(260mg，2mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)在80℃下反应4小时，液 质检测反应完毕，无需后处理。MS m/z(ESI)：422(M+1)
第三步：4-(苄氧基)-7-(环己基磺酰基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(71d)
向4-(苄氧基)-7-(环己基巯基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(上一步反应液)的四氢呋 喃溶液中加入间氯过氧苯甲酸(20eq)，然后室温搅拌反应16小时。液质检测反应完毕， 然后向体系中加入水10mL，加碳酸钾调节pH大于7，然后乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩，直接柱层析纯化得到目标产物71d(400mg，95％)。MS m/z(ESI)：454(M+1)
第四步：7-(环己基磺酰基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(71e)
室温下，4-(苄氧基)-7-(环己基磺酰基)-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(400mg，0.88mmol)， Pd/C(40mg)的四氢呋喃(15mL)溶液在一个气球的氢气压力下反应3小时。TLC检 测(EA/PE＝20％)检测，反应完毕。然后直接过滤除去钯碳，母液浓缩干后，得到标题 化合物71e(320mg，98％)。
第五步：2-(7-(环己基磺酰基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺)乙酸(71)
7-(环己基磺酰基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(50mg，0.13mmol)，甘氨酸(20 mg，0.26mmol)，甲醇钠(21mg，0.4mmol)的甲醇(5mL)溶液在90℃下加热反应 16小时。然后加酸调Ph＝6，然后浓缩，直接送制备分离，得到目标产物71(8mg，15％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.45(s，1H)，9.34(s，1H)，8.61(d，J＝1.2Hz，1H)，8.52(d， J＝8.7Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，4.08(d，J＝6.1Hz，2H)，3.48-3.44(m，1H)， 2.95(s，3H)，1.92(d，J＝11.2Hz，2H)，1.78(d，J＝12.7Hz，2H)，1.61(d，J＝12.3Hz，1H)，1.37 (dt，J＝12.3，9.6Hz，2H)，1.24(dd，J＝25.3，12.6Hz，2H)，1.11(dd，J＝24.8，12.4Hz，1H).
实施例70(化合物72)：2-(1-氰基-7-(环己基甲基)-4-羟基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸
第一步：5-(环己基甲基)异萃并呋喃-1(3H)-酮(72b)
将5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(2.5g，11.8mmol)、(环己基甲基)硼酸(2.00g，14.2mmol)、醋酸钯(0.13g，0.59mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(4.24g，1.18mmol)、 碳酸钾(3.3g，23.6mmol)、1，4-二氧六环(50mL)和水(5mL)加入反应瓶中，升温 至80℃反应12h，TLC监测反应至原料反应完全并停止反应。降至室温，减压蒸出溶剂， 经硅胶色谱柱分离得标题化合物72b(1.8g，66.7％)。
第二步：2-(氯甲基)-4-(环己基甲基)苯甲酸甲酯(72c)
将5-(环己基甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(1.80g，7.82mmol)溶于二甲苯(20mL)中， 加入苄基三乙基氯化铵(0.36g，1.56mmol)，滴入二甲苯稀释的三氟化硼乙醚(0.20mL，1.56mmol)，反应液经氮气置换三次后升温至110℃反应30min，TLC监测原料反应完全。 接着向上述反应液中缓慢滴入二氯亚砜(1.42mL，19.5mmol)，滴毕升温至130℃反应6 h，TLC监测至原料反应完全。接着将反应液冷却至60-75℃，再滴入甲醇(15mL)，继 续搅拌1h。TLC监测原料反应完全。最后将反应液直接浓缩至干，经硅胶柱层析色谱分 离得标题化合物72c(1.20g，54.5％)。
第三步：7-(环己基)-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯(72d)
将2-(氯甲基)-4-(环己基甲基)苯甲酸甲酯(1.00g，3.57mmol)、2-(4-甲基苯磺酰胺 基)醋酸甲酯(1.04g，4.28mmol)、碳酸钾(1.00g，7.14mmol)、碘化钾(0.12g，0.71mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(15mL)加入反应瓶中，升温至50℃反应4h，TLC监测至 原料反应完全。接着向上述反应液中加入5.0M甲醇钠甲醇溶液(2.2mL，10.7mmol)， 加毕室温下搅拌反应4h，TLC监测至原料反应完全。最后冰水浴下向反应液中加入冰醋 酸，调节体系PH＝5.0，加入水并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取三次，有机层用无水硫酸钠 干燥，过滤，滤液减压蒸出溶剂，经硅胶色谱柱分离得标题化合物72d(0.80g，74.8％)。 MS m/z(ESI)：300.1(M+1)。
第四步：4-(苄氧基)-7-(环己基甲基)-1-碘异喹啉-3-甲酸甲酯(72e)
将7-(环己基)-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯(0.70g，2.34mmol)、N-碘代丁二酰亚胺(0.53 g，2.34mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(15mL)加入反应瓶中，升温至60℃反应4h，TLC 监测反应至原料反应完全，接着向上述反应液中加入溴化苄(0.60g，3.51mmol)、碳酸 钾(0.65g，4.68mmol)继续60℃反应3h，TLC监测反应至原料反应完全，反应液降至 室温，向反应液中加入水淬灭反应，EA(30mL×3)萃取三次，有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤，滤液减压蒸出溶剂，经硅胶色谱柱分离得标题化合物72e(0.30g，24.8％)。MS m/z (ESI)：516.1(M+1)。
第五步：4-(苄氧基)-1-氰基-7-(环己基甲基)异喹啉-3-甲酸甲酯(72f)
将4-(苄氧基)-7-(环己基甲基)-1-碘异喹啉-3-甲酸甲酯(0.30g，0.58mmol)、氰化亚 铜(0.11g，1.16mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)加入封管中，升温至95℃搅拌反 应12h，TLC监测反应至原料反应完全并停止反应。降至室温，将反应液倾倒入水中，EA (30mL×3)萃取三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸出溶剂，经硅胶色 谱柱分离得标题化合物72f(0.18g，75.1％)。MS m/z(ESI)：415.2(M+1)。
第六步：1-氰基-7-(环己基甲基)-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯(72g)
将4-(苄氧基)-1-氰基-7-(环己基甲基)异喹啉-3-甲酸甲酯(0.18g，0.43mmol)溶于无 水处理的二氯甲烷(10mL)中，溶液经氮气置换三次后，降温至-72℃，向上述溶液中加入二氯甲烷稀释的三溴化硼(215mg，0.86mmol)，继续搅拌反应5min，TLC监测反 应至原料反应完全并停止反应。向上述反应液中加入10mL水淬灭反应，再经二氯甲烷(10 mL×3)萃取三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸出溶剂，经硅胶色谱柱 分离得标题化合物72g(80mg，56.7％)。MS m/z(ESI)：325.1(M+1)。
第七步：2-(1-氰基-7-(环己基甲基)-4-羟基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(72)
将1-氰基-7-(环己基甲基)-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯(50mg，0.15mmol)、氨基乙酸 (23mg，0.30mmol)、甲醇钠(24mg，0.45mmol)和甲醇(6mL)加入封管中，升温 至110℃反应8h，TLC监测反应至原料反应完全并停止反应。反应液降至室温，减压蒸 出溶剂，加水溶解，用6.0M盐酸溶液调节pH＝2，乙酸乙酯(20mL×3)萃取三次，有 机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸出溶剂，经制备分离得标题化合物72(5mg， 9.0％)。MS m/z(ESI)：368.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.45(s，1H)，8.36(d，J＝8.5Hz，1H)，8.32-8.29(m，1H)，8.00(s，1H)，7.68(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，4.36(d，J＝5.8Hz，2H)，2.77(d，J＝6.7Hz，2H)，1.70-1.66(m，6H)，1.56-1.52(m，3H)，1.46-1.42(m，2H)。
实施例71(化合物73)：2-(6-苄基-1-氰基-4-羟基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸
第一步：5-溴-2-(氯甲基)苯甲酸甲酯(73b)
将6-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(4.0g，18.78mmol)溶于二甲苯(80mL)中，加入苄 基三乙基氯化铵(0.90g，3.76mmol)，滴入二甲苯稀释的三氟化硼乙醚(0.5mL，3.76mmol)， 反应液经氮气置换三次后升温至110℃反应30min，TLC监测原料反应完全。接着向上述 反应液中缓慢滴入二氯亚砜(3.5mL，9.4mmol)，滴毕升温至130℃反应6h，TLC监测 至原料反应完全。将反应液冷却至50℃，滴入甲醇(5.0mL)，继续搅拌1h。TLC监测 原料反应完全。减压蒸出溶剂，经硅胶柱层析色谱分离得标题化合物73b(4.30g，87.7％)。
第二步：6-溴-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯(73c)
将5-溴-2-(氯甲基)苯甲酸甲酯(4.30g，16.42mmol)、2-(4-甲基苯磺酰胺基)醋酸甲 酯(4.86g，19.93mmol)、碳酸钾(4.53g，32.82mmol)、碘化钾(0.55g，3.28mmol)、 N，N-二甲基甲酰胺(85mL)加入反应瓶中，升温至50℃反应4h，TLC监测原料反应完 全。降至室温，向上述反应液中加入5.0M甲醇钠甲醇溶液(10mL，50mmol)，室温下 搅拌反应4h，TLC监测原料反应完全。冰水浴下向反应液中加入冰醋酸，调节体系pH＝ 5.0，加入水后有大量固体析出，过滤，干燥，得到标题化合物73c(3.0g，65.0％)。MS m/z(ESI)：282.0(M+1)。
第三步：4-苄氧基-6-溴异喹啉-3-甲酸甲酯(73d)
将6-溴-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯(3.0g，10.68mmol)、溴化苄(1.5mL，12.82mmol)、 碳酸钾(3.0g，21.36mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(60mL)加入反应瓶中，升温至70℃ 反应，LC-MS监测原料反应完全。减压蒸出溶剂，经硅胶柱层析色谱分离得标题化合物73d(1.8g，45.4％)。MS m/z(ESI)：372.0(M+1)。
第四步：4-苄氧基-6-苄基异喹啉-3-甲酸甲酯(73e)
将4-苄氧基-6-溴异喹啉-3-甲酸甲酯(1.8g，4.85mmol)、苄基硼酸频哪醇酯(3.2g， 14.55mmol)、碳酸氢钠(2.1g，24.25mmol)、[1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.4 g，0.5mmol)、水(7mL)和N，N-二甲基甲酰胺(35mL)加入封管中，升温至110℃反 应20h，LC-MS监测原料反应完全。降至室温，加入饱和食盐水(50mL)，乙酸乙酯(50 mL×3)提取，干燥，减压蒸出溶剂，经硅胶柱层析色谱分离得标题化合物73e(0.95g， 51.1％)。MS m/z(ESI)：384.2(M+1)。
第五步：6-苄基-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯(73f)
将4-苄氧基-6-苄基异喹啉-3-甲酸甲酯(950mg，2.48mmol)、钯碳(200mg)和甲 醇(20mL)加入反应瓶中，通入氢气，室温反应6h，LC-MS监测原料反应完全。滤出 钯碳，减压蒸出溶剂，经硅胶柱层析色谱分离得到浅黄色固体的标题化合物73f(430mg， 60.0％)。MS m/z(ESI)：294.1(M+1)。
第六步：6-苄基-4-羟基-1-碘异喹啉-3-甲酸甲酯(73g)
将6-苄基-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯(430mg，1.47mmol)、N-碘代丁二酰亚胺(330mg，1.47mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)加入反应瓶中，升温至60℃反应3h， TLC监测原料反应完全。降至室温，直接投下一步。MS m/z(ESI)：420.0(M+1)。
第七步：6-苄基-4-苄氧基-1-碘异喹啉-3-甲酸甲酯(73h)
将溴化苄(0.35mL，2.94mmol)、碳酸钾(0.41g，2.94mmol)加入到上述溶液中， 升温至80℃反应2h，LC-MS监测原料反应完全。降至室温，将反应液倾入冰水中，乙酸 乙酯提取，干燥，减压蒸出溶剂，经硅胶柱层析色谱分离得标题化合物73h(330mg， 44.0％)。MS m/z(ESI)：510.1(M+1)。
第八步：6-苄基-4-苄氧基-1-氰基异喹啉-3-甲酸甲酯(73i)
将6-苄基-4-苄氧基-1-碘异喹啉-3-甲酸甲酯(330mg，0.65mmol)、氰化亚铜(120mg， 1.30mmol)和无水N，N-二甲基甲酰胺(7mL)加入封管中，升温至95℃反应过夜，LC-MS 监测原料反应完全。降至室温，将反应液倾入水中，乙酸乙酯提取，干燥，减压蒸出溶剂，经硅胶柱层析色谱分离得标题化合物73i(180mg，67.7％)。MS m/z(ESI)：409.1(M+1)。
第九步：6-苄基-1-氰基-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯(73j)
将6-苄基-4-苄氧基-1-氰基异喹啉-3-甲酸甲酯(180mg，0.44mmol)溶于二氯甲烷(5 mL)中，氮气保护，降温至-70℃，搅拌下向上述溶液中缓慢滴加三溴化硼(0.12mL，1.32mmol)，继续搅拌15min，加入水淬灭反应，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，干 燥，减压蒸出溶剂，经制备分离得标题化合物73j(30mg，21.4％)。MS m/z(ESI)：418.1 (M+1)。
第十步：2-(6-苄基-1-氰基-4-羟基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(73)
将6-苄基-1-氰基-4-羟基异喹啉-3-甲酸甲酯(30mg，0.10mmol)、氨基乙酸(22mg，0.28mmol)、1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯(43mg，0.28mmol)和乙醇(5mL)加入 封管中，升温至110℃反应8h，TLC监测原料反应完全。降至室温，减压蒸出溶剂，加 水溶解，用6.0M盐酸溶液调节pH＝1，乙酸乙酯(30mL×3)萃取三次，干燥，减压蒸 出溶剂，经硅胶薄层板分离得到标题化合物73(3.5mg，10.2％)。MS m/z(ESI)：362.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.17-7.04(m，5H)，4.10(s，2H)，4.02(s，2H)。
实施例72(化合物74)：2-(7-环己甲基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸
第一步：7-环己甲基-4-苄氧基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(74b)
将7-溴-4-苄氧基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(500mg，1.3mmol)、环己甲基硼酸频哪醇酯(278mg，1.9mmol)、醋酸钯(15mg，0.07mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(46 mg，0.13mmol)、碳酸钾(358g，2.6mmol)、1，4-二氧六环(10mL)和水(2mL)加 入封管中，升温至95℃反应18h，TLC监测反应至原料反应完全。降至室温，将反应液 倾入水中，乙酸乙酯(50mL×3)提取，干燥，减压蒸出溶剂，经硅胶色谱柱分离得标题 化合物74b(160mg，30.5％)。MS m/z(ESI)：404.2(M+1)。
第二步：7-环己甲基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(74c)
将7-环己甲基-4-苄氧基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(160mg，0.4mmol)、钯碳(20mg) 和乙醇(5mL)投入反应瓶中，用氢气置换体系中的空气三次，在氢气体系中室温反应3 h，TLC监测反应至原料反应完全。滤除钯碳，减压蒸出溶剂，得到标题化合物74c(120mg，96.0％)。MS m/z(ESI)：314.1(M+1)。
第三步：2-(7-环己甲基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(74)
将7-环己甲基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(120mg，0.4mmol)、氨基乙酸(80 g，1.2mmol)、1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯(200mg，1.2mmol)和乙醇(5mL)加 入封管中，升温至110℃反应2h，TLC监测反应至原料反应完全。反应液降至室温，减 压蒸出溶剂，加水溶解，用4.0M盐酸溶液调节pH＝1.0，乙酸乙酯(30mL×3)提取三 次，干燥，减压蒸出溶剂，经制备分离得标题化合物74(20mg，14.0％)。MS m/z(ESI)： 357.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.23(s，1H)，9.14(t，J＝6.0Hz，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.69(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，4.06(d，J＝6.2Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.73(d，J ＝6.8Hz，2H)，1.65-1.62(m，6H)，1.24-1.10(m，3H)，1.04-0.95(m，2H)。
实施例73(化合物75)：2-(7-苄基-4-甲氧基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸
第一步：7-苄基-4-甲氧基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(75b)
将7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)溶于N，N-二甲基甲 酰胺(5mL)中，向溶液中加入碳酸钾(44mg，0.32mmol)和碘甲烷(25μL，0.24mmol)， 升温至100℃反应3h，TLC监测反应至原料反应完全。降至室温，加水淬灭反应，乙酸 乙酯(10mL×3)提取，干燥，减压蒸出溶剂，得标题化合物75b(50mg，97.6％)MS m/z (ESI)：322.1(M+1)。
第二步：2-(7-苄基-4-甲氧基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(75)
将7-苄基-4-甲氧基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)、氨基乙酸(36mg， 0.48mmol)、1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯(72μL，0.48mmol)和乙醇(4mL)加入封管中，升温至110℃反应24h，TLC监测反应至原料反应完全。反应液降至室温，减压 蒸出溶剂，加水溶解，用6.0M盐酸溶液调节pH＝1，乙酸乙酯(10mL×3)萃取三次， 干燥，减压蒸出溶剂，经制备分离得到标题化合物75(14mg，24.1％)。MS m/z(ESI)：365.1 (M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.88(s，1H)，8.18-8.16(m，3H)，7.76(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35- 7.29(m，4H)，7.23-7.19(m，1H)，4.23(s，2H)，4.01(d，J＝5.9Hz，2H)，3.95(s，3H)，2.90(d，J ＝1.7Hz，3H)。
实施例74(化合物76)：2-(1-氰基-7-苯氧基咪唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺基)乙酸
第一步：4-苯氧基-2-氰基吡啶(76b)
将苯酚(570mg，6.0mmol)和DMF 20mL加入到反应瓶中，开启搅拌，室温下加 入4-溴-2-氰基吡啶(1g，5.5mmol)、乙酰丙酮(110mg，0.1.1mmol)、溴化亚铜(80 mg，0.55mmol)、碳酸钾(1.1g，8.3mmol)，氮气置换三次，加热至90℃搅拌反应过 夜。薄层色谱监测反应(展开剂：EA∶PE＝1∶4)完全后，反应液加入纯化水100mL，抽 滤，滤饼用二氯甲烷100mL溶解，有机相用1N盐酸溶液800mL洗涤，用纯化水1000mL 洗涤，干燥有机相，减压浓缩至干，得到固体加入甲醇50mL 0℃打浆1小时，抽滤，得 到标题化合物76b(0.8g，76％)。MS m/z(ESI)：197.25(M+1)。
第二步：(4-苯氧基吡啶-2-基)甲烷胺(76c)
将4-苯氧基-2-氰基吡啶(800mg，4mmol)加到10mL甲醇中然后加入100mg雷尼 Ni。加完后用氢气置换三次后室温搅拌5小时。将反应液过滤旋干即得标题化合物76c (0.54g，68％)。MS m/z(ESI)：201.25(M+1)。
第三步：2-氧代-2-((4-苯氧基吡啶-2-基)甲基)氨基乙酸乙酯(76d)
将(4-苯氧基吡啶-2-基)甲烷胺(540mg，3mmol)、DIEA(470mg，3.3mmol)、草 酰氯单乙酯(450mg，3.6mmol)、以及DCM(15mL)加入到100mL单口瓶中室温搅拌 2h，LC-MS显示原料反应完全。将反应液倒入60mL水中淬灭，用EA(40mL*3)萃取。 将有机层合并直接减压浓缩至干，经过柱层析分离得到标题化合物76d(366mg，42％)。 MS m/z(ESI)：301.15(M+1)。
第四步：7-苯氧基咪唑[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(76e)
将2-氧代-2-((4-苯氧基吡啶-2-基)甲基)氨基乙酸乙酯(366mg，1.22mmol)，五氧化 二磷(520mg，3.66mmol)、三氯氧磷(5mL)加入到100mL单口瓶中110℃搅拌5h， LC-MS显示原料反应完全。将反应液倒入60mL 40℃水中淬灭，然后用饱和氢氧化钠调 节pH到5再用EA(40mL*3)萃取。将有机层合并直接减压浓缩至干，经过柱层析分离 得到标题化合物76e(200mg，75％)。MS m/z(ESI)：283.15(M+1)。
第五步：1-碘-7-苯氧基咪唑[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(76f)
将7-苯氧基咪唑[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(260mg，0.93mmol)，NIS(260mg，1.5mmol)、 DCM(5mL)加入到100mL单口瓶中室温搅拌5h，LC-MS显示原料反应完全。将反应液直接减压浓缩至干，经过柱层析(EA/PE＝0-20％)分离得到标题化合物76f(180mg，47％)。MS m/z(ESI)：409.15(M+1)。
第六步：1-氰基-7-苯氧基咪唑[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(76g)
将1-碘-7-苯氧基咪唑[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(180mg，0.44mmol)，氰化亚铜(196mg， 2.2mmol)和DMF(5mL)加入到100mL单口瓶中加热到110℃搅拌7h，LC-MS显示 原料反应完全。将反应液倒入60mL水中淬灭，过滤除去铜盐，将滤液用EA(40mL*3) 萃取。将有机层合并直接减压浓缩至干经过柱层析分离得到标题化合物76g(30mg，15 ％)。MS m/z(ESI)：308.15(M+1)。
第七步：2-(1-氰基-7-苯氧基咪唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺)乙酸(76)
将1-氰基-7-苯氧基咪唑[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(30mg，0.1mmol)、乙醇(4mL)、甘氨酸(15mg，0.2mmol)、1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯(45mg，0.3mmol)加入封 管中，升温至110℃反应8h，TLC监测反应至原料反应完全。反应液冷至室温，减压浓 缩溶剂至干，加水溶解，用4.0M盐酸溶液调节pH＝4.0，乙酸乙酯萃取反应液两次，有 机层减压浓缩至干，经制备分离纯化得标题化合物76(2.48mg，7％)。MS m/z(ESI)： 337.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(t，J＝6Hz，1H)，7.49(t，J＝8Hz，2H)，7.34(t，J＝7.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8Hz，2H)，6.68(s，1H)，4.43(d，J＝6Hz，2H)。
实施例75(化合物77)：2-(7-苄基-1-氰基-4-甲氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸
第一步：2-(7-苄基-1-氰基-4-甲氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(77)
将7-苄基-4-(苄氧基)-1-氰基异喹啉-3-甲酸甲酯(80mg，0.20mmol)、甘氨酸(30mg， 0.40mmol)、5.0M甲醇钠/甲醇(0.2mL，1.0mmol)、甲醇(8mL)加入封管中，升温 至90℃反应2h，TLC监测反应至原料反应完全并停止反应。反应液降至室温，减压蒸出 溶剂，加水溶解，用6.0M盐酸溶液调节pH＝2，二氯甲烷(30mL×3)萃取三次，有机 层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸出溶剂，经HPLC制备色谱分离得标题化合物 77(5mg，6.8％)MS m/z(ESI)：376.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.71(s，1H)，8.48(d，J＝8.9Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.67(dd，J＝8.9，1.6Hz，1H)，7.35-7.30(m，4H)，7.25-7.21(m，1H)，4.31(d，J＝4.0Hz，2H)，4.24(s，2H)，3.87(s，3H)。
实施例76(化合物68)：3-(7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)-3-甲基丁酸
第一步：7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸(68b)
将7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(300mg，1mmol)、氢氧化钠(120mg，3mmol)以及乙醇/水(12mL/3mL)加入到50mL圆底烧瓶中，常温搅拌4小时，LC-MS 检测原料反应完全，将反应液倒入80mL水中淬灭，用EA(60mL*3)萃取除去杂质然后 用HCl(3N)调节pH到5。将析出的固体通过过滤收集起来。烘干后得到标题化合物68b (200mg，68％)。MS m/z(ESI)：294.21(M+1)。
第二步：3-氨基-3-甲基丁酸甲酯盐酸盐(68d)
将氯化亚砜(150mg，13mmol)缓慢滴加到10mL甲醇中。加完后将3-氨基-3-甲基 丁酸加入到反应液中加热到65℃反应5小时。将反应液旋干即得标题化合物68d直接用 于下一步。MS m/z(ESI)：132.19(M+1)。
第三步：3-(7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯(68e)
将7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酸(200mg，0.7mmol)、DIEA(180mg，1.2mmol)、 3-氨基-3-甲基丁酸甲酯盐酸盐(190mg，1mmol)、HATU(470mg，1.2mmol)以及DMF(15mL)加入到100mL单口瓶中。体系在N2置换三次后室温搅拌6h，LC-MS显示原料 反应完全。将反应液倒入60mL水中淬灭，用EA(40mL*3)萃取。将有机层合并直接减 压浓缩至干，得到标题化合物68e(100mg，36％)。MS m/z(ESI)：407.15(M+1)。
第四步：3-(7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)-3-甲基丁酸(68)
将3-(7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯(100mg，0.25mmol)， 氢氧化钠(30mg，0.75mmol)以及乙醇/水(6mL/1mL)加入到25mL圆底烧瓶中，常温搅拌4小时，LC-MS检测原料反应完全，将反应液倒入60mL水中淬灭，用EA(40mL *3)萃取除去杂质然后用HCl(3N)调节pH到5。将析出的固体通过过滤收集起来。粗品 用柱层析分离得到标题化合物68(24mg，28％)。MS m/z(ESI)：393.15(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：13.31(s，1H)，12.40(brs，1H)，8.70(s，1H)，8.18(d，J＝6.4 Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.70(d，J＝6.4Hz，1H)，7.32-7.29(m，4H)，7.22(brs，1H)，4.21(s，2H)， 2.78(s 5H)，1.54(s 6H)。
实施例77(化合物65)：(E)-4-(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-基)-4-氧代-2-丁烯酸
第一步：4-(苄氧基)-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(65b)
氮气保护下，4-(苄氧基)-1-甲基-7-溴异喹啉-3-甲酸甲酯(3g，7.7mmol)，苯酚(1.5 g，16mmol)，溴化亚铜(400mg，2.8mmol)，碳酸钾(2.5g，16mmol)，乙酰丙酮 (300mg，2.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液，在95℃下反应30小时。液质 检测，原料消失，产物生成。待冷却到室温后，加乙酸乙酯(100mL)稀释，清水洗涤(30 mL*5)，然后乙酸乙酯层干燥浓缩。硅胶色谱柱分离得到标题化合物65b(1.2g，40％)。
第二步：1-(4-苄氧基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-基)乙酮(65c)
体系一：氮气保护下，-5℃下，向三乙胺(330mg，3.2mmol)的甲苯溶液中加入甲基溴化镁(2mL，3M的四氢呋喃溶液)，然后室温搅拌反应0.5小时，待用。
取体系一3mL于单口瓶中，然后在冰水浴下，向其中滴加4-(苄氧基)-1-甲基-7-苯氧基 异喹啉-3-甲酸甲酯(200mg，0.5mmol)的甲苯溶液。TLC检测，仍有大量的原料。继续补加体系一，直到原料消失。然后直接拌样，硅胶色谱柱分离得到标题化合物77c(150mg，56％)。
第三步：1-(4-(苄氧基)-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-基)-2，2-二羟基乙酮(65d)
向1-(4-苄氧基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-基)乙酮(150mg，0.39mmol)的乙醇/水＝5∶1 的混合溶液中加入二氧化硒(214mg，0.97mmol)然后加热到55℃反应16小时。液质检 测，大约有14％的目标产物。冷至室温后，过滤除掉不溶物，母液浓缩干，柱层析得到标题化合物65d(80mg，54％)
第四步：(E)-4-(4-苄氧基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯(65e)
室温下，向1-(4-(苄氧基)-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-基)-2，2-二羟基乙酮(80mg，0.078 mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(53mg，0.15mmol)， 然后室温下搅拌反应2小时。液质检测，反应完毕。浓缩掉大部分溶剂后柱层析分离得到 标题化合物65e(30mg，36％)。
第五步：(E)-4-(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯(65f)
零下40摄氏度下，向(E)-4-(4-苄氧基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-基)-4-氧代-2-丁烯酸乙 酯(30mg，0.07mmol)的二氯甲烷溶液中加入三溴化硼(2滴)，然后室温搅拌反应0.5 小时。液质检测反应完毕。浓缩干溶剂后，直接做下一步反应，无需纯化。
第六步：(E)-4-(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-基)-4-氧代-2-丁烯酸(65)
向上一步浓缩后粗品中直接加入乙醇/水＝2mL/1mL，然后加入10eq氢氧化钠。室温下 搅拌反应2小时。液质检测，反应完毕。加盐酸调pH等于3，然后直接送制备分离得到标题化合物65(2mg，6％)。MS m/z(ESI)：350.15(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.49(s，1H)，8.55(d，J＝15.9Hz，1H)，8.43(d，J＝9.0Hz，1H)，7.66(d，J＝2.3Hz，1H)，7.57(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.30(t，J＝7.4 Hz，1H)，7.23(dd，J＝6.5，2.1Hz，3H)，6.95(dd，J＝63.1，33.5Hz，2H)，2.73(s，3H)。
实施例78(化合物98)：2-(4-羟基-2-氧代-8-苯氧基-2H-吡啶[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺基)乙酸
第一步：8-溴-4-羟基-2-氧代-2H-吡啶[1，2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(98c)
将4-溴吡啶-2-胺(600mg，3.5mmol)，甲烷三羧酸三乙酯(900mg，3.8mmol)和 甲苯(10mL)加入到微波管中，加热到160℃反应半小时，待反应液冷却后有白色固体 析出，加入30mL石油醚过滤收集得标题化合物98c(420mg，38％)。MS m/z(ESI)： 313.05(M+1)。
第二步：4-羟基-2-氧代-8-苯氧基-2H-吡啶[1，2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(98d)
将8-溴-4-羟基-2-氧代-2H-吡啶[1，2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(210mg，0.67mmol)，苯酚(70 mg，0.74mmol)和DMF 15mL，乙酰丙酮(67mg，0.67mmol)、溴化亚铜(47mg，0.33mmol)、碳酸钾(138mg，1mmol)，氮气置换三次，加热至90℃搅拌反应过夜。 薄层色谱监测反应(展开剂：EA∶PE＝1∶4)完全后，反应液加入纯化水60mL，抽滤， 滤饼用二氯甲烷100mL冲洗，分液，水相用二氯甲烷∶异丙醇＝3∶1(50mL*6)萃取，有 机相用1N盐酸溶液55mL洗涤，用纯化水100mL洗涤，干燥有机相，减压浓缩至干， 得到标题化合物98d(22mg，9％)。MS m/z(ESI)：327.09(M+1)。
第三步：2-(4-羟基-2-氧代-8-苯氧基-2H-吡啶[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺基)乙酸(98)
将4-羟基-2-氧代-8-苯氧基-2H-吡啶[1，2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(22mg，0.07mmol)，甘 氨酸(15mg，0.2mmol)，DBU(45mg，0.3mmol)以及乙醇(3mL)加入到25mL封 管中，将反应液加热到110℃反应9小时，LC-MS检测原料反应完全，反应液直接浓缩 至干，将得到的固体用50mL水溶解然后用3N盐酸调节pH到5然后用EA(40mL×3) 萃取。浓缩EA层后通过制备分离得到标题化合物98(1.84mg，5％)。MS m/z(ESI)： 356.21(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，8.96(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(t，J＝7.6Hz，2H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.33(d，J＝7.6Hz，2H)，7.20(dd，J1＝8Hz，J2＝2.8Hz 1H)，6.49(d，J＝2.4Hz，1H)4.10(d，J＝4.4Hz，1H)。
实施例79(化合物99)：2-(7-苄基-4-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺基)乙酸
第一步：2-乙酰氧基-4-溴苯甲酸(99b)
将4-溴-2-羟基苯甲酸(500mg，2.60mmol)、磷酸(0.1mL)和乙酸酐(3mL)加 入反应瓶中，升温至50℃反应12h，TLC监测原料反应完全。加入水(5mL)，升温至 50℃反应2h，TLC监测水解反应完全。降至0℃下搅拌，固体析出，抽滤，干燥，得标 题化合物99b(480mg，80.8％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.32(s，1H)，7.86(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.55(d，J＝2.0Hz，1H)，2.25(s，3H)。
第二步：7-溴-4-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酸甲酯(99c)
将2-乙酰氧基-4-溴苯甲酸(480mg，1.34mmol)和1-羟基苯并三氮唑(181mg，1.34mmol)溶于无水四氢呋喃中(5mL)，降温至0℃，分批加入二环己基碳二亚胺(276mg，1.34mmol)，加毕-10℃反应过夜，生成白色固体，TLC监测原料反应完全，抽滤，收集 母液。将丙二酸二甲酯(177mg，1.34mmol)溶于无水四氢呋喃中(5mL)，降温至0 ℃，分批加入氢化钠(107mg，2.68mmol)，搅拌20min，将收集的母液滴加入上述反 应液中，室温反应0.5h，TLC监测反应完全反应。减压蒸出溶剂，加入甲醇(5mL)和 10％盐酸(5mL)，室温反应3h，析出固体，TLC监测反应完全反应。抽滤，甲醇(5mL) 洗涤，得到标题化合物99c(360mg，90.0％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.88(d，J＝ 8.6Hz，1H)，7.74(d，J＝1.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，3.85(s，3H)。
第三步：7-苄基-4-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酸甲酯(99d)
将7-溴-4-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酸甲酯(360mg，1.20mmol)、苄基硼酸频 哪醇酯(523mg，2.40mmol)、醋酸钯(15mg，0.12mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)膦 (86mg，0.24mmol)、碳酸钾(332mg，2.40mmol)、1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL) 加入反应瓶中，氮气保护，升温至80℃反应12h，TLC监测原料反应完全。降至室温， 将反应液倾入水中，乙酸乙酯(50mL×3)提取，干燥，减压蒸出溶剂，经硅胶薄层板(二 氯甲烷∶甲醇＝20∶1)分离得到标题化合物99d(50mg，13.4％)。1H NMR(400MHz， DMSO)δ7.77(s，1H)，7.38-7.23(m，5H)，7.06(s，2H)，4.03(s，2H)，3.64(s，3H)。
第四步：2-(7-苄基-4-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺基)乙酸(99)
将7-苄基-4-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)、氨基乙酸(36mg，0.48mmol)、1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯(73mg，0.48mmol)和乙醇(10 mL)加入封管中，升温至110℃反应12h，TLC监测原料反应完全。降至室温，减压蒸出 溶剂，加水溶解，用6.0M盐酸溶液调节pH＝1，乙酸乙酯(30mL×3)萃取三次，干燥， 减压蒸出溶剂，经pre-HPLC分离纯化得到标题化合物99(8mg，14.2％)。MS m/z(ESI)： 354.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.97(s，1H)，9.51(s，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.28(m，6H)，7.24-7.19(m，1H)，4.12-4.10(m，4H)。
实施例80(化合物101)：2-(4-羟基-1-甲基-7-(苯基氨甲酰基)异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸
第一步：4-(苄氧基)-1-甲基-7-(苯基氨甲酰基)异喹啉-3-甲酸甲酯(101b)
将苯胺(730mg，7.74mmol)、4-(苄氧基)-7-溴-1-甲基异喹啉-3-甲酸甲酯(1000mg， 2.58mmol)、Pd(dppf)Cl2(200mg，0.25mmol)、K2CO3(550mg，3.9mmol)以及甲苯(20mL)依次加入100mL反应瓶中，将反应液用CO置换三次然后加热到80℃反应12 h，TLC监测至原料反应完全。将反应液倒入水中淬灭反应，用EA(40mL*3)萃取。浓缩 EA层后通过柱层析分离得到标题化合物101b(420mg，36％)。MS m/z(ESI)：426(M+1)。
第二步：4-羟基-1-甲基-7-(苯基氨甲酰基)异喹啉-3-甲酸甲酯(101c)
将4-(苯氧基)-1-甲基-7-(苯基氨甲酰基)异喹啉-3-甲酸甲酯(370mg，0.89mmol)、钯 碳(30mg)和MeOH(5mL)加入到单口瓶中，用氢气置换三次然后室温下搅拌3h， LC-MS显示原料反应完全。抽滤，滤液浓缩至干，得到标题化合物(101c)(300mg，99％)。MS m/z(ESI)：336(M+1)。
第三步：2-(4-羟基-1-甲基-7-(苯基氨甲酰基)异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(101)
将4-羟基-1-甲基-7-(苯基氨甲酰基)异喹啉-3-甲酸甲酯(300mg，0.9mmol)、甘氨酸(135mg，1.8mmol)，DBU(410mg，2.7mmol)以及乙醇(10mL)加入到25mL封 管中，将反应液加热到110℃反应9小时，LC-MS检测原料反应完全，反应液直接浓缩 至干，将得到的固体用50毫升水溶解然后用3N盐酸调节pH到5然后用EA(40mL*3) 萃取。浓缩EA层后通过EA打浆纯化得到标题化合物101(255mg，72％)。MS m/z(ESI)： 379(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：13.36(s，1H)，12.87(s，1H)，10.65(s，1H)，8.76(s，1H)，8.41 -8.33(m，2H)，7.82(d，J＝7.6Hz，2H)，7.41(t，J＝7.6Hz，2H)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H)，4.07(d， J＝6.0Hz，2H)，2.96(s，3H)。
实施例81(化合物102)：(E)-4-(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-基)-4-氧代-2-丁酸
第一步：4-(苄氧基)-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(102b)
氮气保护下，4-(苄氧基)-1-甲基-7-溴异喹啉-3-甲酸甲酯(3g，7.7mmol)，苯酚(1.5 g，16mmol)，溴化亚铜(400mg，2.8mmol)，碳酸钾(2.5g，16mmol)，乙酰丙酮 (300mg，2.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液，在95℃下反应30小时。液质 检测，原料消失，产物生成。待冷却到室温后，加乙酸乙酯(100mL)稀释，清水洗涤(30 mL*5)，然后乙酸乙酯层干燥浓缩。柱层析纯化得到目标产物102b(1.2g，40％)。MS m/z(ESI)：400(M+1)。
第二步：1-(4-苄氧基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-基)乙酮(102c)
体系一：氮气保护下，-5℃下，向三乙胺(330mg，3.2mmol)的甲苯溶液中加入甲基溴化镁(2mL，3M的四氢呋喃溶液)，然后室温搅拌反应0.5小时，待用。
取体系一3mL于单口瓶中，然后在冰水浴下，向其中滴加4-(苄氧基)-1-甲基-7-苯氧基 异喹啉-3-甲酸甲酯(200mg，0.5mmol)的甲苯溶液。TLC检测，仍有大量的原料。继续补加体系一，直到原料消失。然后直接拌样，硅胶色谱柱分离得到标题化合物102c(150 mg，56％)。
第三步：1-(4-(苄氧基)-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-基)-2，2-二羟基乙酮(102d)
将1-(4-苄氧基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-基)乙酮(150mg，0.39mmol)溶于乙醇/水 ＝5∶1混合溶剂中，然后加入二氧化硒(214mg，0.97mmol)，升温到55℃反应16小时。液质检测，大约有14％的目标产物。冷至室温后，过滤除掉不溶物，母液浓缩干。制备板 纯化得到粗品80mg，液质检测有40％纯度，无需再纯化直接做下一步。
第四步：(E)-4-(4-苄氧基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯(102e)
室温下，向1-(4-(苄氧基)-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-基)-2，2-二羟基乙酮(80mg，0.078 mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(53mg，0.15mmol)， 然后室温下搅拌反应2小时。液质检测，反应完毕。浓缩掉大部分溶剂后直接制备板纯化 (MeOH/DCM＝10％)分离得到标题化合物102e(30mg，36％)。
第五步：4-(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-基)-4-氧代丁酸乙酯(102f)
室温下，(E)-4-(4-苄氧基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯(30mg， 0.078mmol)，Pd/C(10mg)的甲醇(5mL)溶液在一个气球的氢气压力下反应16小时。 TLC(EA/PE＝20％)检测，反应完毕。然后直接过滤，除去钯碳。母液直接投下一步反应。
第六步：4-(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-基)-4-氧代丁酸(102)
向上一步母液中，直接加入水(1mL)，然后加入10eq氢氧化钠。室温下搅拌反应 2小时。液质检测，反应完毕。加盐酸调pH等于3，然后直接送制备分离纯化得到目标产 物102(2mg，8％)。MS m/z(ESI)：352(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.39(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.58-7.42(m，3H)，7.28(t，J＝7.4Hz，1H)，7.20(d，J＝7.8Hz，2H)，3.49(d，J＝6.4Hz，2H)，2.66(dd，J＝16.9，10.4Hz，5H)。
实施例82(化合物105)：2-(7-(环己基氧基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸
第一步：2-(7-(环己基氧基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(105)
将2-(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(40mg，0.11mmol)、二氧化 铂(3mg，0.01mmol)、三氟乙酸(6mL)加入反应瓶中，室温下反应48h，TLC监测 反应至原料反应完全并停止反应。过滤除去铂黑，滤液减压浓缩至干，经HPLC制备色谱 分离得浅黄色固体的标题化合物105(12mg，30.6％)。MS m/z(ESI)：359.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.24(s，1H)，12.80(s，1H)，9.05(s，1H)，8.19(d，J＝9.0 Hz，1H)，7.55-7.45(m，2H)，4.71(t，J＝6.0Hz，1H)，4.04(d，J＝6.2Hz，2H)，2.78(s，3H)， 2.01-1.98(m，2H)，1.78-1.75(m，2H)，1.55-1.41(m，5H)，1.33-1.30(m，1H)。
实施例83(化合物106)：2-(7-(环己基甲基)-4-羟基-1-甲基-5，6，7，8-四氢异喹啉-3-甲酰胺基) 乙酸
第一步：2-(7-(环己基甲基)-4-羟基-1-甲基-5，6，7，8-四氢异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(106)
将2-(7-苄基-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸(40mg，0.11mmol)、二氧化铂 (3mg，0.01mmol)、三氟乙酸(6mL)加入反应瓶中，室温下反应72h，TLC监测反 应至原料反应完全并停止反应。反应液经硅藻土层过滤除去铂黑，滤液减压浓缩至干，加 入4mL乙腈，有固体析出，过滤抽干得白色固体的标题化合物106(13mg，31.6％)。 MS m/z(ESI)：361.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.26(s，1H)，9.01(t，J＝6.2Hz，1H)，3.99(d，J＝6.2Hz， 2H)，2.84-2.66(m，2H)，2.50-2.44(m，1H)，2.36(s，3H)，2.20-2.14(m，1H)，1.91-1.88(m，
1H)，1.74-1.62(m，6H)，1.50-1.16(m，1H)，1.26-1.12(m，6H)，0.92-0.86(m，2H)。
实施例84(化合物107)：4-(4-羟基-1-甲基-2-氧-7-苯氧基-1，2-二氢喹啉-3-基)-4-氧代丁酸
第一步：化合物107b的制备
将107a(1.5g，4.6mmol)置于三氟醋酸/浓盐酸(8mL/8mL)的混合溶液中，然后 升温到100℃反应16小时。反应完毕后，浓缩掉溶剂、加乙醇5mL打浆，过滤得到目标 产物107b(1.2g)。
第二步：化合物107c的制备
将三乙胺(370mg，3.6mmol)、丁二酸单甲酯单酰氯(421mg，2.8mmol)，依 次加入到98b(500mg，1.8mmol)的1，2-二氯乙烷溶液中，然后室温反应0.5小时。反 应完成后直接拌样，柱层析得到目标化合物107c(400mg)。
第三步：化合物107d的制备
氮气保护下，107c(100mg，0.26mmol)，醋酸钠(26mg，0.31mmol)两固体在 145℃下反应20分钟。反应完毕后，加二氯甲烷溶解后，制备板分离纯化得到目标化合物 107d(75mg)。
第四步：化合物107的制备
室温下，将氢氧化钠(78mg，1.9mmol)加入到107d(75mg，0.19mmol)的乙醇/水(5mL/1mL)混合溶液中，室温下反应2小、时。反应完毕后直接送制备(制备条件：Pre-HPLC，仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：10％A， 90％B；16.0min：90％A，10％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：100％水，0.05％甲 酸胺。化合物保留时间Rt＝6.85min。MS(ESI，m/z)：367.3[M+H]+)得到目标化合物107 (18mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.16(s，1H)，8.10(d，J＝8.9Hz，1H)，7.56-7.47(m，2H)，7.30 (t，J＝7.4Hz，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.10(d，J＝2.0Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)， 3.49(s，3H)，3.43(t，J＝6.4Hz，2H)，2.58(t，J＝6.3Hz，2H).
实施例85(化合物108)：：2-(7-苄基-4-羟基-1-甲基-2-氧-1，2，5，6，7，8-六氢-1，7-萘啶-3-甲酰胺 基)乙酸
第一步：化合物108b的制备
冰水浴下，将三乙胺(490mg，4.8mmol)，丙二酸单甲酯酰氯(320mg，2.4mmol) 依次加入到108a(450mg，1.6mmol)的二氯甲烷溶液中，室温反应10分钟。反应完毕 后直接浓缩干，即得目标化合物108b(550mg，粗品)。
第二步：化合物108c的制备
将108b(550mg，粗品)，甲醇钠(814mg，18.5mmol)的甲醇溶液置于油浴中加 热回流反应7小时。反应完毕后无需纯化，反应液待用。
第三步：化合物108的制备
将甘氨酸(136mg，1.82mmol)加入到上一步反应液中，继续90℃反应16小时。 反应完全后，浓缩掉溶剂，加水5mL，加盐酸(1M)调PH值为1，有固体析出，过滤即 得目标化合物粗品。粗品经Pre-HPLC(仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长： 214nm；洗脱梯度：(0min：10％A，90％B；16.0min：90％A，10％B)；流动相A：100％ 乙腈；流动相B：100％水，0.05％甲酸胺。化合物保留时间Rt＝5.62min。MS(ESI，m/z)：372.1 [M+H]+。)得到目标化合物108(75mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ15.94(s，1H)，10.51(t，J＝5.4Hz，1H)，7.43-7.25(m，5H)，4.06(d，J＝5.5Hz，2H)，3.73(s，2H)，3.66(s，2H)，3.35(s，3H)，2.60(t，J＝5.7Hz，2H)，2.45(d， J＝5.2Hz，2H).
实施例86(化合物109)：2-(7-((4-氟苯甲酰基)(羟基)甲基)-4-羟基-1-甲基-2-氧-1，2-二氢喹 啉-3-甲酰胺)乙酸
第一步：化合物109b的制备
将109a(200mg，0.9mmol)，Pd/C(10mg，10％)溶于甲醇溶液，然后在一个 气球的氢气压力下反应2小时，过滤，母液浓缩干，即得到目标化合物109b(130mg)。
第三步：化合物109的制备
将化合物109b(15mg，0.04mmol)、DBU(40mg，0.3mmol)，甘氨酸(15mg，0.2 mmol)的乙醇3mL溶液置于闷罐中，在130℃下反应3小时，反应完毕后，冷却，反应 液经Pre-HPLC(仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18OBD(19mm×150 mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min： 10％A，90％B；16.0min：90％A，10％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：100％水， 0.05％甲酸胺。化合物保留时间Rt＝7.26min。MS(ESI，m/z)：401.3[M+H]+。)得到目标 化合物109(8mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.35(s，2H)，9.06(s，1H)，8.28(s，1H)，8.20(d，J＝8.6Hz，1H)， 7.77(dd，J＝8.6，1.3Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.6，5.7Hz，2H)，7.15(dd，J＝12.3，5.5Hz，3H)， 6.29(s，1H)，6.00(s，1H)，3.95(d，J＝5.4Hz，2H)，2.84(s，3H).
实施例87(化合物110)：：2-(7-苄基-4-羟基-1-甲基-2-氧-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-甲酰胺基) 乙酸
第一步：化合物110b的制备
-78℃下，将苄基氯化镁的乙醚溶液(30mL，30mmol，1M)，滴加到氰化亚铜的乙 醚溶液，保持低温反应1小时，然后将110a(2.0g，20mmol)的乙醚溶液滴加到反应 体系中，保持低温反应2小时。反应完毕后饱和氯化铵淬灭反应，然后直接拌样，柱层析 得到目标产物110b(2.0g)。
第二步：化合物110c的制备
-78℃下，将LDA(3mL，6.0mmol，2M)缓慢加入到110b(1.0g，5.3mmol) 的四氢呋喃溶液中，保持低温反应1.5小时。-78℃下，向反应液中迅速加入氯甲酸异丁酯， 然后保持低温反应1小时候。升到室温后再反应2小时。加入饱和氯化铵淬灭反应后，直 接拌样，柱层析得到目标产物110c(500mg)
第三步：化合物110d的制备
将101c(100mg，0.34mmol)、甲胺的四氢呋喃溶液(2.7mL，2M)、甲酸(一 滴)的甲醇溶液置于60℃的油浴下反应3小时，然后浓缩，送制备得到目标化合物110d (50mg)。
第四步：化合物110e的制备
冰水浴下，将三乙胺(70mg，0.7mmol)，丙二酸单甲酯酰氯(40mg，0.4mmol) 依次加入到101d(50mg，0.23mmol)的二氯甲烷溶液中，室温反应10分钟。反应完毕 后直接浓缩干，即得目标化合物110c(60mg，粗品)。
第五步：化合物110f的制备
将110e(60mg，粗品)，甲醇钠(81mg，1.85mmol)的甲醇溶液置于油浴中加热 回流反应7小时。反应完毕后无需纯化，反应液待用。
第六步：化合物110的制备
将甘氨酸(13.6mg，0.18mmol)加入到上一步反应液中，继续90℃反应16小时。反应完全后，过滤，母液经Pre-HPLC(仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire PrepC18OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214 nm；流动相A：100％乙腈；流动相B：100％水，0.05％甲酸胺。化合物保留时间Rt＝7.23 min)。MS(ESI，m/z)：371.4[M+H]+。)得到目标化合物110(1mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ16.03(s，1H)，10.53(s，1H)，7.32(t，J＝7.4Hz，2H)，7.28-7.19 (m，3H)，3.96(dd，J＝10.5，4.9Hz，2H)，3.44(s，3H)，3.00(d，J＝12.7Hz，1H)，2.78(dd，J＝ 18.8，12.6Hz，2H)，2.58(dd，J＝13.3，8.0Hz，2H)，2.40(d，J＝10.3Hz，1H)，2.20(s，1H)，2.00 (d，J＝7.7Hz，1H)，1.79(s，1H).
实施例88(化合物111)：：7-(4-氟苯基)-4-羟基-N-(2-(羟胺基)-2-乙氧羰基)-1-甲基异喹啉-3- 甲酰胺
第一步
在冰水浴下，将化合物111a(20.0mg，0.052mmol)溶解于无水四氢呋喃中，加入102b(8.0mg，0.058mmol)、三乙胺(11.0mg，0.11mmol)，0℃下搅拌反应2h，反应 液变浑浊，过滤，向滤液中加入由盐酸羟胺(11.0mg，0.16mmol)、氢氧化钠(7.0mg， 0.16mmol)、甲醇(2mL)组成的混合液，加毕，继续冰水浴下反应1.5h，LC-MS监测 至反应完全，将反应液倾倒入水中淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液两次，有机层减压浓缩 至干，经Pre-HPLC纯化得标题化合物111(4.0mg，收率：19.2％)。MS(ESI，m/z)：398.1 [M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.44(s，1H)，10.52(s，1H)，9.28(s，1H)，8.94(s，1H)，8.57- 8.38(m，2H)，8.15(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)，7.46(t，J＝8.8Hz，2H)， 3.94(d，J＝6.1Hz，2H)，2.87(s，2H).
实施例89(化合物112)：7-(4-氟苯基)-4-羟基-N-(2-(甲氧基胺基)-2-乙氧羰基)-1-甲基异喹 啉-3-甲酰胺
第一步
在冰水浴下，将化合物112a(30.0mg，0.079mmol)溶解于无水四氢呋喃中，加入112b (12.0mg，0.086mmol)、三乙胺(11.0mg，0.16mmol)，0℃下搅拌反应2h，反应液变 浑浊，过滤，向滤液中加入由盐酸甲氧基胺(20.0mg，0.24mmol)、氢氧化钠(10.0mg，0.24mmol)、甲醇(2mL)组成的混合液，加毕，继续冰水浴下反应1.5h，LC-MS监测 至反应完全，将反应液倾倒入水中淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液两次，有机层减压浓缩 至干，经Pre-HPLC(仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18OBD(19 mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；流动 相A：100％乙腈；流动相B：100％水，0.05％甲酸。化合物保留时间Rt＝7.32min)。MS(ESI， m/z)：412.2[M+H]+。)纯化得标题化合物112(9.0mg，收率：27.9％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.32(s，1H)，11.34(s，1H)，9.25(s，1H)，8.49(s，1H)，8.44 (d，J＝8.6Hz，1H)，8.14(d，J＝8.5Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.46(t，J＝8.8Hz， 2H)，3.94(d，J＝5.8Hz，2H)，3.64(s，3H)，2.87(s，3H).
实施例90(化合物113和化合物114)：：2-(7-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基-1-甲基-2-氧-1，2-二氢 喹啉-3-甲酰胺)丙酸
第一步：化合物113b的制备
将化合物113a(530mg，1.4mmol)、碳酸钾(580g，4.2mmol)、Pd(dppf)Cl2 (86mg，0.14mmol)加入到二氧六环(5mL)溶液中，然后体系在一个气球的一氧化 碳气体压力下80℃反应0.5小时，然后将4-氟苯硼酸(330mg，2.1mmol)的二氧六环 溶液缓慢滴加到反应体系中，保持80摄氏度反应16小时。反应完成后直接拌样，柱层析 得到目标产物113b(400mg)。
第二步：化合物113c的制备
将113b(50mg，0.14mmol)，Pd/C(10mg，10％)溶于甲醇溶液，然后在一个 气球的氢气压力下反应10分钟，过滤，母液浓缩干，即得到目标化合物113c(45mg)。
第三步：化合物113的制备
将化合物104c(50mg，0.15mmol)、DBU(40mg，0.3mmol)，L-丙胺酸(15mg， 0.2mmol)的乙醇3mL溶液置于闷罐中，在110℃下反应1.5小时，反应完毕后直接送制 备(制备条件：Pre-HPLC(仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18OBD (19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；流 动相A：100％乙腈；流动相B：100％水，0.05％甲酸胺。化合物保留时间Rt＝7.32min)。 MS(ESI，m/z)：413.4[M+H]+。)得到目标化合物113(25mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.35(s，1H)，13.00(s，1H)，9.11(d，J＝7.7Hz，1H)，8.49(s， 1H)，8.43(d，J＝8.6Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.8，5.5Hz，2H)，7.45 (t，J＝8.8Hz，2H)，4.57(p，J＝7.3Hz，1H)，2.87(s，3H)，1.51(d，J＝7.2Hz，3H).
第四步：化合物114的制备
将化合物113c(50mg，0.15mmol)、DBU(40mg，0.3mmol)，D-丙胺酸(15mg， 0.2mmol)的乙醇3mL溶液置于闷罐中，在110℃下反应1.5小时，反应完毕后直接送制 备(制备条件：Pre-HPLC(仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18OBD (19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；流 动相A：100％乙腈；流动相B：100％水，0.05％甲酸胺。化合物保留时间Rt＝7.32min)。 MS(ESI，m/z)：413.4[M+H]+。)得到目标化合物114(30mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.35(s，1H)，13.00(s，1H)，9.11(d，J＝7.7Hz，1H)，8.49(s， 1H)，8.43(d，J＝8.6Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，8.03-7.91(m，2H)，7.45(t，J＝8.8 Hz，2H)，4.57(p，J＝7.3Hz，1H)，2.87(s，3H)，1.51(d，J＝7.2Hz，3H).
实施例91(化合物116)：4-羟基-N-(2-(羟胺基)-2-乙氧羰基)-1-甲基-2-氧-7-(苯胺基)-1，2-二 氢喹啉-3-甲酰胺
第一步
在冰水浴下，将化合物116a(15.0mg，0.041mmol)溶解于无水四氢呋喃中，加入116b (6.0mg，0.041mmol)、三乙胺(8.0mg，0.082mmol)，0℃下搅拌反应2h，反应液变 浑浊，过滤，向滤液中加入由盐酸羟胺(9.0mg，0.13mmol)、氢氧化钠(5.0mg，0.13mmol)、 甲醇(2mL)组成的混合液，加毕，继续冰水浴下反应1.5h，LC-MS监测至反应完全， 将反应液倾倒入水中淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液两次，有机层减压浓缩至干，经 Pre-HPLC(仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18OBD(19mm×150 mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；流动相A：100％ 乙腈；流动相B：100％水，0.05％甲酸。化合物保留时间Rt＝7.63min)。MS(ESI，m/z)：383.1 [M+H]+。)纯化得标题化合物116(3.0mg，收率：19.2％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.80-10.26(m，2H)，9.23-9.01(m，2H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38(t，J＝7.8Hz，2H)，7.30(d，J＝7.5Hz，2H)，7.06(t，J＝7.3Hz，1H)，7.03-6.96(m，2H)，4.17-4.01(m，2H)，3.51(s，3H).
实施例92(化合物117)：4-羟基-N-(2-(羟胺基)-2-乙氧羰基)-1-甲基-2-氧-7-(苯胺基)-1，2-二 氢喹啉-3-甲酰胺
第一步
将化合物117a(70.0mg，0.19mmol)、二氧化铂(7.0mg，10％m/m)、甲醇/三氟 乙酸(4mL/2mL)加入50mL反应瓶中，置换氢气三次后，室温下反应4h，LC-MS监 测至反应完全，反应液过滤并用乙酸乙酯冲洗滤饼，滤液减压浓缩至干，得化合物117b (60.0mg，粗品)。MS(ESI，m/z)：369.2[M+H]+。
第二步
将化合物117b(60.0mg，0.17mmol)溶解于乙腈/水(5mL/5mL)中，加入NaOH(21.0mg，0.51mmol)，室温下反应2h，LC-MS监测至反应完全，将反应液倾倒入水 中淬灭反应，用盐酸调节PH＝3.0，乙酸乙酯萃取反应液两次，有机层减压浓缩至干，经 Pre-HPLC纯化得标题化合物117(10.0mg，收率：15.3％)。MS(ESI，m/z)：341.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.49(s，1H)，8.83(s，1H)，7.35-7.29(m，2H)，7.27-7.18 (m，3H)，3.75(d，J＝5.2Hz，2H)，2.83-2.66(m，3H)，2.70-2.63(m，1H)，2.45-2.37(m，1H)， 2.39-2.31(m，4H)，2.07-1.74(m，2H)，1.38-1.27(m，1H).
实施例93(化合物118)：2-(1-氯-7-(4-氟苯氧羰基)-4-羟基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸
第一步
将化合物118a(120.0mg，0.37mmol)、118b(56.0mg，0.74mmol)、1，8-二氮杂 双环[5.4.0]十一碳-7-烯(168.0mg，1.1mmol)、乙醇(10mL)加入50mL反应瓶中，升 温至110℃反应3h，LC-MS监测至反应完全，将反应液倾倒入水中淬灭反应，用盐酸调 节PH＝3.0，乙酸乙酯萃取反应液两次，有机层减压浓缩至干，得化合物118c(115mg， 粗品)。MS(ESI，m/z)：369.1[M+H]+。
第二步
将化合物118c(115.0mg，0.31mmol)、N-氯代丁二酰亚胺(42.0mg，0.31mmol)、N’N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入50mL反应瓶中，升温至110℃反应3h，LC-MS监测至反 应完全，将反应液倾倒入水中淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液两次，有机层减压浓缩至干， 经Pre-HPLC(仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18OBD(19mm×150 mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；流动相A：100％ 乙腈；流动相B：100％水，0.05％甲酸。化合物保留时间Rt＝6.18min)。MS(ESI，m/z)：403.1 [M+H]+。)纯化得标题化合物118(30.0mg，收率：23.9％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，8.48(d，J＝8.5Hz，1H)，8.36-7.21(m，1H)， 8.11-8.03(m，1H)，7.98-7.87(m，3H)，7.53-7.42(m，2H)，3.89(s，2H).
实施例94(化合物119)：：2-(7-(3，5-二氟苯甲酰基)-4-羟基-1-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3- 甲酰胺)乙酸
第一步：化合物119b的制备
将化合物119a(530mg，1.4mmol)、碳酸钾(580g，4.2mmol)、Pd(dppf)Cl2 (86mg，0.14mmol)加入到二氧六环(5mL)溶液中，然后体系在一个气球的一氧化 碳气体压力下80℃反应0.5小时，然后将3，5-二氟苯硼酸(330mg，2.1mmol)的二氧六 环溶液缓慢滴加到反应体系中，保持80摄氏度反应16小时。反应完成后直接拌样，柱层 析得到目标产物119b(400mg)。
第二步：化合物119c的制备
将119b(50mg，0.14mmol)，Pd/C(10mg，10％)溶于甲醇溶液，然后在一个 气球的氢气压力下反应10分钟过滤，母液浓缩干，即得到目标化合物119c(45mg)。
第三步：化合物119的制备
将化合物119c(300mg，0.8mmol)、DBU(243mg，1.6mmol)，甘氨酸(90mg，1.2 mmol)的乙醇3mL溶液置于闷罐中，在110℃下反应1.5小时，反应完毕后直接送制备(制 备条件：Pre-HPLC(仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18OBD(19 mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；流动 相A：100％乙腈；流动相B：100％水，0.05％甲酸胺。化合物保留时间Rt＝7.12min)。 MS(ESI，m/z)：417.0[M+H]+。)得到目标化合物119(117mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.37(s，1H)，12.86(s，1H)，9.30(s，1H)，8.52(s，1H)，8.42(dd， J＝8.6，3.1Hz，1H)，8.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(t，J＝9.1Hz，1H)，7.56(d，J＝5.6Hz，2H)， 4.07(d，J＝6.2Hz，2H)，2.86(s，3H).
实施例95(化合物120)：2-(4-羟基-7-(4-甲氧基苯氧羰基)-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸
第一步
先将化合物120a(1.0g，2.60mmol)、[1，1＇-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷 络合物(100mg，10％m/m)、碳酸钾(0.72g，5.20mmol)、1，4-二氧六环(30mL)加 入100mL反应瓶中，CO置换三次后，升温至80℃搅拌反应0.5h，再将120b(0.91g， 3.90mmol)的二氧六环溶液加入上述反应液中，继续搅拌反应18h，LC-MS监测至反应 完全，将反应液倾倒入水中淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液两次，有机层减压浓缩至干， 经硅胶色谱柱(乙酸乙酯∶石油醚＝15-40％)分离得化合物120c(0.93g，收率：81.2％)。 MS(ESI，m/z)：442.2[M+H]+。
第二步
将化合物120c(0.43g，0.98mmol)、10％Pd/C(43mg，10％m/m)、四氢呋喃(15 mL)加入反应瓶中，H2置换三次后，室温下搅拌反应30min，LC-MS监测至反应完全， 将反应液过滤，滤液减压浓缩至干，经硅胶色谱柱(乙酸乙酯∶石油醚＝15-50％)分离 得化合物120d(0.30g，收率：87.7％)。MS(ESI，m/z)：352.1[M+H]+。
第三步
将化合物120d(200.0mg，0.57mmol)、111e(85.5mg，1.14mmol)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(260.0mg，1.71mmol)、乙醇(10mL)加入50mL反应瓶中，升温 至110℃反应3h，LC-MS监测至反应完全，将反应液倾倒入水中淬灭反应，用盐酸调节 PH＝3.0，乙酸乙酯萃取反应液两次，有机层减压浓缩至干，经Pre-HPLC(仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃； 流速：15.0mL/min；检测波长：214nm；流动相A：100％乙腈；流动相B：100％水，0.05％ 甲酸。化合物保留时间Rt＝11.2min)。MS(ESI，m/z)：395.2[M+H]+。)纯化得标题化合物 120(87.0mg，收率：38.7％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.39(s，1H)，9.34-9.23(m，1H)，8.49-8.38(m，2H)，8.10 (dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.95-7.75(m，2H)，7.22-7.04(m，2H)，4.06(d，J＝6.1Hz，2H)， 3.89(s，3H)，2.86(s，3H).
实施例96(化合物121)：2-(4-羟基-7-(4-甲氧基苯氧羰基)-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸
第一步
先将化合物121a(1.0g，2.60mmol)、[1，1＇-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷 络合物(100mg，10％m/m)、碳酸钾(0.72g，5.20mmol)、1，4-二氧六环(30mL)加 入100mL反应瓶中，CO置换三次后，升温至80℃搅拌反应0.5h，再将121b(0.85g， 3.90mmol)的二氧六环溶液加入上述反应液中，继续搅拌反应18h，LC-MS监测至反应 完全，将反应液倾倒入水中淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液两次，有机层减压浓缩至干， 经硅胶色谱柱(乙酸乙酯：石油醚＝15-40％)分离得化合物121c(0.72g，收率：64.9％)。 MS(ESI，m/z)：426.2[M+H]+。
第二步
将化合物121c(0.45g，1.1mmol)、10％Pd/C(45mg，10％m/m)、四氢呋喃(15mL) 加入反应瓶中，H2置换三次后，室温下搅拌反应10min，LC-MS监测至反应完全，将反 应液过滤，滤液减压浓缩至干，经硅胶色谱柱(乙酸乙酯∶石油醚＝15-50％)分离得化 合物121d(0.32g，收率：90.1％)。MS(ESI，m/z)：336.2[M+H]+。
第三步
将化合物121d(200.0mg，0.60mmol)、112e(90.0mg，1.20mmol)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(274.0mg，1.80mmol)、乙醇(10mL)加入50mL反应瓶中，升温 至110℃反应3h，LC-MS监测至反应完全，将反应液倾倒入水中淬灭反应，用盐酸调节 PH＝3.0，乙酸乙酯萃取反应液两次，有机层减压浓缩至干，经Pre-HPLC(仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃； 流速：20.0mL/min；检测波长：214mm；洗脱梯度：(0min：10％A，90％B；16.0min： 90％A，10％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：100％水，0.05％甲酸。化合物保留时 间Rt＝8.02min)。MS(ESI，m/z)：379.2[M+H]+。)纯化得标题化合物121(110.0mg，收率： 48.7％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.36(s，1H)，12.87(s，1H)，9.28(t，J＝6.1Hz，1H)，8.55-8.42(m，2H)，8.11(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，4.08(d，J＝6.2Hz，2H)，2.85(s，3H)，2.44(s，3H).
实施例97(化合物123)：：2-(7-(2，4-二氟苯甲酰基)-4-羟基-1-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3- 甲酰胺)乙酸
第一步：化合物123b的制备
将化合物123a(530mg，1.4mmol)、碳酸钾(580g，4.2mmol)、Pd(dppf)Cl2 (86mg，0.14mmol)加入到二氧六环(5mL)溶液中，然后体系在一个气球的一氧化 碳气体压力下80℃反应0.5小时，然后将2，4-二氟苯硼酸(330mg，2.1mmol)的二氧六 环溶液缓慢滴加到反应体系中，保持80摄氏度反应16小时。反应完成后直接拌样，柱层 析得到目标产物123b(400mg)。
第二步：化合物123c的制备
将123b(50mg，0.14mmol)，Pd/C(10mg，10％)溶于甲醇溶液，然后在一个 气球的氢气压力下反应10分钟小时，过滤，母液浓缩干，即得到目标化合物123c(45mg)。
第三步：化合物123的制备
将化合物123c(45mg，0.13mmol)、DBU(45mg，0.3mmol)，甘氨酸(11mg，0.15 mmol)的乙醇3mL溶液置于闷罐中，在110℃下反应1.5小时，反应完毕后直接送制备(制 备条件：Pre-HPLC(仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18OBD(19 mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；流动 相A：100％乙腈；流动相B：100％水，0.05％甲酸胺。化合物保留时间Rt＝7.21min)。 MS(ESI，m/z)：417.0[M+H]+。)得到目标化合物123(5mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.37(s，1H)，9.30(t，J＝5.8Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.42(d，J＝ 8.6Hz，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.53(td，J＝9.5，4.1Hz，1H)，7.31(td，J＝ 9.5，4.1Hz，1H)4.07(d，J＝6.1Hz，2H)，2.85(s，3H).
实施例98(化合物124)：：2-(7-(2，5-二氟苯甲酰基)-4-羟基-1-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3- 甲酰胺)乙酸
第一步：化合物124b的制备
将化合物124a(530mg，1.4mmol)、碳酸钾(580g，4.2mmol)、Pd(dppf)Cl2 (86mg，0.14mmol)加入到二氧六环(5mL)溶液中，然后体系在一个气球的一氧化 碳气体压力下80℃反应0.5小时，然后将2，5-二氟苯硼酸(330mg，2.1mmol)的二氧六 环溶液缓慢滴加到反应体系中，保持80摄氏度反应16小时。反应完成后直接拌样，柱层 析得到目标产物124b(400mg)。
第二步：化合物124c的制备
将124b(50mg，0.14mmol)，Pd/C(10mg，10％)溶于甲醇溶液，然后在一个 气球的氢气压力下反应10分钟，过滤，母液浓缩干，即得到目标化合物124c(45mg)。
第三步：化合物124的制备
将化合物124c(45mg，0.13mmol)、DBU(45mg，0.3mmol)，甘氨酸(11mg，0.15 mmol)的乙醇3mL溶液置于闷罐中，在110℃下反应1.5小时，反应完毕后直接送制备(制 备条件：Pre-HPLC(仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18OBD(19 mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；流动 相A：100％乙腈；流动相B：100％水，0.05％甲酸胺。化合物保留时间Rt＝6.58min)。 MS(ESI，m/z)：401.0[M+H]+。)得到目标化合物124(25mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.37(s，1H)，9.30(t，J＝5.8Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.42(d，J＝ 8.6Hz，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz，1H)，7.63(ddd，J＝7.8，5.7，2.8Hz，2H)，7.53(td，J＝9.5，4.1 Hz，1H)，4.07(d，J＝6.1Hz，2H)，2.85(s，3H).
实施例99(化合物126)：2-(7-(4-氟苯氧羰基)-4-羟基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸
第一步
先将化合物126a(0.5g，1.35mmol)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷 络合物(50mg，10％m/m)、碳酸钾(0.38g，2.70mmol)、1，4-二氧六环(30mL)加入 100mL反应瓶中，CO置换三次后，升温至80℃搅拌反应0.5h，再将126b(0.44g，2.0mmol) 的二氧六环溶液加入上述反应液中，继续搅拌反应18h，LC-MS监测至反应完全，将反 应液倾倒入水中淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液两次，有机层减压浓缩至干，经硅胶色谱 柱(乙酸乙酯∶石油醚＝15-50％)分离得化合物126c(0.33g，收率：58.1％)。MS(ESI， m/z)：416.2[M+H]+。
第二步
将化合物126c(0.33g，0.80mmol)、10％Pd/C(33mg，10％m/m)、四氢呋喃(15 mL)加入反应瓶中，H2置换三次后，室温下搅拌反应10min，LC-MS监测至反应完全， 将反应液过滤，滤液减压浓缩至干，经硅胶色谱柱(乙酸乙酯∶石油醚＝20-50％)分离 得化合物126d(0.22g，收率：85.3％)。MS(ESI，m/z)：326.1[M+H]+。
第三步
将化合物126d(70.0mg，0.22mmol)、126e(33.0mg，0.44mmol)、1，8-二氮杂双环[5.4.0] 十一碳-7-烯(100.0mg，0.66mmol)、乙醇(10mL)加入50mL反应瓶中，升温至110 ℃反应3h，LC-MS监测至反应完全，将反应液倾倒入水中淬灭反应，用盐酸调节PH＝3.0， 乙酸乙酯萃取反应液两次，有机层减压浓缩至干，经Pre-HPLC(仪器型号：Agilent 1260， 色谱柱：Waters SunFire Prep C18OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速： 20.0mL/min；检测波长：214nm；流动相A：100％乙腈；流动相B：100％水，0.05％甲 酸。化合物保留时间Rt＝7.53min)。MS(ESI，m/z)：369.1[M+H]+。)纯化得标题化合物126 (30.0mg，收率：37.9％，黄色固体)。MS(ESI，m/z)：369.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.66(s，1H)，12.89(s，1H)，9.47(s，1H)，9.07(s，1H)，8.58(s， 1H)，8.43(d，J＝8.6Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，8.00-7.92(m，2H)，7.46(t，J＝8.8 Hz，2H)，4.06(d，J＝6.1Hz，2H).
实施例100(化合物127)：2-(7-(3，4-二氟苯氧羰基)-4-羟基-1-甲基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸
第一步
先将化合物127a(0.5g，1.30mmol)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷 络合物(50mg，10％m/m)、碳酸钾(0.36g，2.60mmol)、1，4-二氧六环(30mL)加入 100mL反应瓶中，CO置换三次后，升温至80℃搅拌反应0.5h，再将127b(0.48g，2.0mmol) 的二氧六环溶液加入上述反应液中，继续搅拌反应18h，LC-MS监测至反应完全，将反 应液倾倒入水中淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液两次，有机层减压浓缩至干，经硅胶色谱 柱(乙酸乙酯∶石油醚＝15-35％)分离得化合物127c(0.46g，收率：79.0％)。MS(ESI， m/z)：448.2[M+H]+。
第二步
将化合物127c(0.46g，1.03mmol)、10％Pd/C(46mg，10％m/m)、四氢呋喃(15 mL)加入反应瓶中，H2置换三次后，室温下搅拌反应10min，LC-MS监测至反应完全， 将反应液过滤，滤液减压浓缩至干，经硅胶色谱柱(乙酸乙酯∶石油醚＝20-50％)分离 得化合物127d(0.35g，收率：94.6％)。MS(ESI，m/z)：358.1[M+H]+。
第三步
将化合物127d(100.0mg，0.28mmol)、127e(42.0mg，0.56mmol)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(128.0mg，0.84mmol)、乙醇(10mL)加入50mL反应瓶中，升温 至110℃反应3h，LC-MS监测至反应完全，将反应液倾倒入水中淬灭反应，用盐酸调节 PH＝3.0，乙酸乙酯萃取反应液两次，有机层减压浓缩至干，经Pre-HPLC(仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃； 流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；流动相A：100％乙腈；流动相B：100％水，0.05％ 甲酸。化合物保留时间Rt＝8.15min)。MS(ESI，m/z)：401.1[M+H]+。)纯化得标题化合物 127(6.0mg，收率：5.4％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，8.51(s，1H)，8.43(d，J＝8.5Hz，1H)，8.15(d，J ＝8.3Hz，1H)，7.97(t，J＝8.7Hz，1H)，7.79-7.70(dd，J＝20.2，12.0Hz，2H)，3.86(d，J＝4.4Hz， 2H)，2.86(s，3H).
实施例101(化合物128)：：2-(7-苯甲酰基-4-羟基-1-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺) 乙酸
第一步：化合物128b的制备
将化合物128a(800mg，3.3mmol)、碳酸钾(1.4g，9.9mmol)、Pd(dppf)Cl2 (184mg，0.3mmol)加入到二氧六环(20mL)溶液中，然后体系在一个气球的一氧化 碳气体压力下80℃反应0.5小时，然后将苯硼酸(595mg，4.9mmol)的二氧六环溶液 缓慢滴加到反应体系中，保持80摄氏度反应16小时。反应完成后直接拌样，柱层析得到 目标产物128b(550mg)。
第二步：化合物128c的制备
冰水浴下，将三乙胺(1.8g，18.5mmol)，丙二酸单甲酯酰氯(2.5g，18.5mmol) 依次加入到128c(550mg，1.85mmol)的二氯甲烷溶液中，室温反应10分钟。反应完 毕后直接浓缩干，即得目标化合物128c(685mg，粗品)。
第三步：化合物128d的制备
将128c(685mg，粗品)，甲醇钠(814mg，18.5mmol)的甲醇溶液置于油浴中加 热回流反应1小时。反应完毕后，浓缩干，加水10mL打浆。过滤即得目标化合物128d (400mg)。
第四步：化合物128的制备
将化合物128d(50mg，0.15mmol)、DBU(45mg，0.3mmol)，甘氨酸(11mg， 0.15mmol)的乙醇3mL溶液置于闷罐中，在140℃下反应4小时，反应完毕后直接送制 备(制备条件：Pre-HPLC(仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18OBD (19mm×150m×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；流 动相A：100％乙腈；流动相B：100％水，0.05％甲酸胺。化合物保留时间Rt＝7.56min)。 MS(ESI，m/z)：381.0[M+H]+。)得到目标化合物128(10mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.54(s，1H)，8.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85(d，J＝7.1Hz，3H)， 7.74(t，J＝7.4Hz，1H)，7.61(t，J＝7.5Hz，3H)，4.13(d，J＝5.4Hz，2H)，3.66(s，3H).
实施例102(化合物129)：4-羟基-N-(2-(羟胺基)-2-乙氧羰基)-7-(4-甲氧基苯氧羰基)-1-甲基 异喹啉-3-甲酰胺
第一步
在冰水浴下，将化合物129a(20.0mg，0.051mmol)溶解于无水四氢呋喃中，加入129b (7.0mg，0.051mmol)、三乙胺(12.0mg，0.11mmol)，0℃下搅拌反应2h，反应液变 浑浊，过滤，向滤液中加入由盐酸羟胺(11.0mg，0.15mmol)、氢氧化钠(6.0mg，0.15 mmol)、甲醇(2mL)组成的混合液，加毕，继续冰水浴下反应1.5h，LC-MS监测至反 应完全，将反应液倾倒入水中淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液两次，有机层减压浓缩至干， 经Pre-HPLC(仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18OBD(19mm×150 mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min： 10％A，90％B；16.0min：90％A，10％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：100％水， 0.05％甲酸。化合物保留时间Rt＝7.40min)。MS(ESI，m/z)：410.2[M+H]+。)纯化得标题化 合物129(6.0mg，收率：28.9％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.40(s，1H)，10.59-10.48(m，1H)，9.32-9.21(m，1H)，9.03-8.92(m，1H)，8.50-8.35(m，2H)，8.10(d，J＝8.5Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.14(d，J＝8.9Hz，2H)，4.09(dd，J＝124.4，5.9Hz，2H)，3.89(s，3H)，2.86(s，3H).
实施例103(化合物130)：：7-(3，5-二氟苯甲酰基)-4-羟基-N-(2-(羟胺酸)-2-氧乙基)-1-甲基 异喹啉-3-甲酰胺
第一步：化合物130b的制备
将化合物130a(530mg，1.4mmol)、碳酸钾(580g，4.2mmol)、Pd(dppf)Cl2 (86mg，0.14mmol)加入到二氧六环(5mL)溶液中，然后体系在一个气球的一氧化 碳气体压力下80℃反应0.5小时，然后将3，5-二氟苯硼酸(330mg，2.1mmol)的二氧六 环溶液缓慢滴加到反应体系中，保持80摄氏度反应16小时。反应完成后直接拌样，柱层 析得到目标产物130b(400mg)。
第二步：化合物130c的制备
将130b(50mg，0.14mmol)，Pd/C(10mg，10％)溶于甲醇溶液，然后在一个 气球的氢气压力下反应10分钟，过滤，母液浓缩干，即得到目标化合物130c(45mg)。
第三步：化合物130d的制备
将化合物130c(45mg，0.13mmol)、DBU(45mg，0.3mmol)，甘氨酸(11mg， 0.15mmol)的乙醇3mL溶液置于闷罐中，在110℃下反应1.5小时，反应完毕后直接送制 备得到目标化合物130d(25mg)。
第四步：化合物130的制备
冰水浴下，将DIPEA(30mg，0.24mmol)、HATU(22mg，0.06mmol)依次加入到 130d(25mg，0.06mmol)、盐酸羟胺(5mg，0.06mmol)的DMF溶液中，然后室温 反应2小时。反应完全后，直接送制备(制备条件：Pre-HPLC(仪器型号：Agilent 1260， 色谱柱：Waters SunFirePrep C18OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速： 20.0mL/min；检测波长：214nm；流动相A：100％乙腈；流动相B：100％水，0.05％甲 酸胺。化合物保留时间Rt＝7.56min)。MS(ESI，m/z)：416.1[M+H]+。)得到目标化合物 130(2mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.41(s，2H)，10.69(s，1H)，9.22(s，1H)，8.92(s，1H)，8.53(s， 2H)，8.44(d，J＝8.6Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.69(t，J＝9.1Hz，1H)，7.56(d，J＝5.8Hz，2H)， 3.93(d，J＝6.0Hz，2H)，2.86(s，3H).
实施例104(化合物132)：2-(4-羟基-1-甲基-7-烟酰基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸
第一步
先将化合物132a(0.35g，0.91mmol)、[1，1＇-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷 络合物(35mg，10％m/m)、碳酸钾(0.26g，1.82mmol)、1，4-二氧六环(30mL)加入 100mL反应瓶中，CO置换三次后，升温至80℃搅拌反应0.5h，再将133b(0.28g，1.36 mmol)的二氧六环溶液加入上述反应液中，继续搅拌反应18h，LC-MS监测至反应完全， 将反应液倾倒入水中淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液两次，有机层减压浓缩至干，经硅胶 色谱柱(乙酸乙酯∶石油醚＝15-40％)分离得化合物132c(0.24g，收率：63.1％)。MS(ESI， m/z)：413.2[M+H]+。
第二步
将化合物132c(0.24g，0.58mmol)、10％Pd/C(24mg，10％m/m)、四氢呋喃(15 mL)加入反应瓶中，H2置换三次后，室温下搅拌反应10min，LC-MS监测至反应完全， 将反应液过滤，滤液减压浓缩至干，经硅胶色谱柱(乙酸乙酯∶石油醚＝25-50％)分离 得化合物132d(0.16g，收率：82.3％)。MS(ESI，m/z)：323.1[M+H]+。
第三步
将化合物132d(150.0mg，0.46mmol)、132e(69.0mg，0.92mmol)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(210.0mg，1.38mmol)、乙醇(10mL)加入50mL反应瓶中，升温 至110℃反应3h，LC-MS监测至反应完全，将反应液倾倒入水中淬灭反应，用盐酸调节 PH＝3.0，乙酸乙酯萃取反应液两次，有机层减压浓缩至干，经Pre-HPLC(仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃； 流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；流动相A：100％乙腈；流动相B：100％水，0.05％ 甲酸。化合物保留时间Rt＝8.29min)。MS(ESI，m/z)：366.1[M+H]+。)纯化得标题化合物 132(7.0mg，收率：4.1％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.43(s，1H)，9.24(s，1H)，9.02(s，1H)，8.89(d，J＝4.1Hz， 1H)，8.54(s，1H)，8.45(d，J＝8.5Hz，1H)，8.26(d，J＝8.0Hz，1H)，8.28-8.15(m，1H)，7.72- 7.57(m，1H)，4.02(d，J＝5.5Hz，2H)，2.86(s，3H).
生物学测试
试验例1：PHD2酶活抑制检测
1)试验材料
PHD2酶：南京金斯瑞定制；
FITC-HIFα多肽(DLDLEMLAPYIPMDDDFQL)：南京金斯瑞定制；
2)试验方法
用检测缓冲液(10mM HEPES，150mM NaCl，0.05％Tween20，pH7.4)将待测化合 物、酶、Mn2+，α-酮戊二酸和FITC-HIFα多肽稀释至所需浓度，将前三者加入多孔板中， 混合均匀后在室温下孵育5分钟。加入α-酮戊二酸和FITC-HIFα多肽启动反应，在室温下 孵育30分钟，检测各试验组荧光偏振值信号(Ex：480nm，Em：520nM)，计算待测化合 物的抑制率。结果如表1所示。
表1：本发明的化合物对PHD2的抑制作用
由表1可见，本发明实施例化合物浓度为10μM对于PHD2抑制作用优于阳性对照化合物FG-4592。
试验例2：细胞实验
1)试验材料
Hep 3B-HIF-luc：南京科佰生物有限公司定制；
Brigh-Glo检测试剂盒：购自Promega
2)试验方法
Day 1：Hep 3B-HIF-luc稳定细胞株接种于96孔板，2×10^4细胞/孔(100μL)，置于细 胞培养箱37℃，5％CO2过夜；
Day 2：待测化合物梯度稀释，10μL/孔，置于细胞培养箱共孵育6h后，加入Brigh-Glo 检测试剂，50μL/孔，室温反应5min。转移100μL至不透明，白色96孔板中，酶标仪 读数化学发光信号。根据四参数公式计算EC50。
结果显示：本发明实施例化合物对细胞PHD的EC50值小于35uM，(例如化合物28 的EC50值为32.8uM，化合物31的EC50值为10.6uM)，具有优异的抑制效果。同时， 优于阳性对照FG-4592。
试验例3：安全性试验
采用PredictorTMhERG Fluorescence Polarization Assay，检测待测化合物对hERG钾离 子通道的作用，测试浓度为3、10和30μM。试验结果如表3-1中所示：
表3-1：hERG实验结果：
| 化合物编号 | IC50(μM) |
| 化合物4 | ＞30 |
| 化合物8 | ＞30 |
| 化合物21 | ＞30 |
| 化合物26 | ＞30 |
| 化合物31 | ＞30 |
| 化合物42-1 | ＞30 |
| 化合物45 | ＞30 |
由表3.1的试验数据可知，在该项试验中，本发明实施例化合物对于hERG的50％抑制浓度(IC50)均大于30μM。因此，本发明实施例化合物对hERG无抑制作用，无导致心 脏QT间期延长的安全性隐患。
CYP450是药物代谢最重要的酶系统，凡参与代谢的酶都与药物相互作用有关，其中 最主要的是CYP1A2，2D6，3A4。在CYP450酶测试中，采用P450-GloTM CYP1A2 ScreeningSystem测定化合物对CYP1A2，CYP3A4酶的抑制活性。CYP2D6 Cyan Screening Kit试剂盒测定化合物对CYP2D6酶的抑制活性。测试化合物的浓度为3μM和10μM。试验 结果如表3-2中所示：
表3-2：CYP测试结果
由表3-2的试验数据可知，在该项试验中，本发明实施例化合物对于CYP1A2，CYP2D6 和CYP3A4的50％抑制浓度(IC50)均大于10μM。因此，本发明实施例化合物对CYP无抑制作用，无导致药物代谢相互作用的安全性隐患。
试验例4.在大鼠5/6肾切除模型中的体内药效
雄性大鼠第1天切除2/3左肾，7天后切除右肾，造5/6肾切除模型。造模2周后， 动物出现肾衰及贫血，开始每天单次灌胃给药，给药剂量为10mg/kg，连续1周。给药1 周后取血检测血细胞。
RBC：红细胞；HGB：血红蛋白；
HCT：红细胞比容是指一定容积全血中红细胞所占的百分比。
结果显示：给药剂量为10mg/kg，连续给药1周后，本发明实施例化合物能够有效改善贫血，例如化合物4、化合物26将模型组大鼠的RBC由起始7.5(10^12/L)提高到 7.8(10^12/L)；化合物4、化合物26将模型组大鼠的HGB由起始144.0(g/L)提高到 153.0(g/L)、152.0(g/L)；化合物4、化合物26将模型组大鼠的HCT由起始40.0(％)提高 到43.0(％)、42.0(％)。
试验例5、体内药代动力学(PK)研究
大鼠：
分别通过静脉(IV)和灌胃(PO)给予雄性大鼠待测化合物。IV和PO的给药剂量 分别是1mg/kg和2mg/kg。IV给药和PO给药后在不同时间点收集血液，用于PK 研究。血浆样品经沉淀蛋白处理后进行LC-MS/MS分析。
结果显示，通过IV给药，给药剂量是1mg/kg时，本发明实施例化合物的暴露 量(AUClast)大于8万h*ng/ml，例如化合物4的暴露量为9.64万h*ng/ml；化合物26 的暴露量为8.98万h*ng/ml。
通过PO给药，给药剂量是2mg/kg时，本发明实施例化合物的暴露量(AUClast) 大于16万h*ng/m，例如化合物4的暴露量为16.4万h*ng/ml；化合物26的暴露量 为18.1万h*ng/ml。
本发明实施例化合物PO给药也具有良好的生物利用度(F％)大于90％，例如化 合物26F％为100％。
由上可见，本发明实施例化合物具有优良的药代动力学参数。
比格犬：
分别通过静脉(IV)和灌胃(PO)给予雄性比格犬待测化合物。IV给药剂量分别是是0.5mg/kg、1mg/kg；PO的给药剂量分别是1mg/kg、2mg/kg。
结果显示，通过IV给药，给药剂量是1mg/kg时，本发明实施例化合物的暴露 量(AUClast)大于1万h*ng/ml(例如化合物4的AUClast为12500h*ng/ml)；给药剂 量是0.5mg/kg时，本发明实施例化合物的暴露量(AUClast)大于4000h*ng/ml(例如化 合物4的AUClast为4670h*ng/ml)。
通过PO给药，给药剂量是1mg/kg时，本发明实施例化合物的暴露量(AUCIast) 大于8000h*ng/m(例如化合物26的AUClast为8950h*ng/ml)；给药剂量是2mg/kg 时，本发明实施例化合物的暴露量(AUClast)大于1万h*ng/m(例如化合物4的AUClast为12700h*ng/ml)。
本发明实施例化合物PO也具有良好的生物利用度(F％)大于90％，例如实施 例26化合物F％为102％。
由上可见，本发明实施例化合物具有优良的药代动力学参数。
在不背离本发明的发明构思的情况下，在本发明的基础上所做出的适当修改或变型均落入本发明的范围内。
Claims (17)
1.一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，A选自饱和或不饱和六元环、或六元杂芳基，所述六元环或杂芳基被一个或多个R8取代，其中R8选自氢、C1-20烷基、C1-20卤代烷基、C1-20烷氧基、卤素、氰基；优选地，所述六元杂芳基为吡啶基；
选自以下结构：
X选自CR6R7、O、NR9、S、CO、SO2；其中，R6和R7各自独立地选自氢、羟基或C1-20烷基或C3-8环烷基；R9在每次出现时，各自独立地选自氢或C1-20烷基；
R1选自氢、C1-20烷基；
R2选自氢、C1-20烷基、C1-20烷氧基、卤素、氰基；
R3选自COOR10、C(O)NHR11、COR12、磺酸基、羟基、氰基、卤素、任选取代C1-20烷基、任选取代C1-20烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的C3-C8环烷基或环烯基，其中R10选自氢、C1-20烷基、C1-20烷氧基C1-20烷基、C1-20烷酰氧基C1-20烷基、C1-20烷氧基羰基C1-20烷基；R11选自氢、羟基、C1-20烷氧基、C1-20烷基磺酰基、C1-20卤代烷基磺酰基、任选取代的5-6元杂环基；R12选自任选取代的5-6元杂环基；其中，任选取代的氨基是未被取代的或被任选取代的C3-C8环烷基或环烯基取代的氨基；任选取代的5-6元杂环基是未被取代的或被羟基、氧代、C1-20烷基磺酰胺基取代的5-6元杂环基、任选取代的C3-C8环烷基或环烯基是未被取代的或被羟基或氧代取代的C3-C8环烷基或环烯基；
R4和R5各自独立地选自氢或C1-20烷基；或R4、R5和与其连接的碳原子一起形成C3-8环烷基；
n为0-3的整数；
条件是：当R10为氢时X不为O或S；且不包括4-羟基-1-甲基-N-((5-氧代-4，5-二氢-1H-四氮唑-1-基)甲基)-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物具有式(II)所示的结构：
其中，X选自CR6R7、O、NR9、S、CO、SO2；其中，R6和R7各自独立地选自氢或C1-20烷基或C3-8环烷基；R9选自氢或C1-20烷基；
为饱和或不饱和六元环；
R1选自氢、C1-20烷基；
R2选自氢、C1-20烷基、C1-20烷氧基、卤素、氰基；
R3选自COOR10、C(O)NHR11、COR12、磺酸基、羟基、氰基、卤素、任选取代C1-20烷基、任选取代C1-20烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的C3-C8环烷基或环烯基，其中R10选自氢、C1-20烷基、C1-20烷氧基C1-20烷基、C1-20烷酰氧基C1-20烷基、C1-20烷氧基羰基C1-20烷基；R11选自氢、羟基、C1-20烷氧基、C1-20烷基磺酰基、C1-20卤代烷基磺酰基、任选取代的5-6元杂环基；R12选自任选取代的5-6元杂环基；其中，任选取代的任选取代C1-20烷基或任选取代C1-20烷氧基是未被取代或被选自以下的基团取代的C1-20烷基或C1-20烷氧基：羟基、氰基、卤素、氨基、C1-20烷氧基羰基；任选取代的氨基是未被取代的或被任选取代的C3-C8环烷基或环烯基取代的氨基；任选取代的5-6元杂环基是未被取代的或被羟基、氧代、C1-20烷基磺酰胺基取代的5-6元杂环基、任选取代的C3-C8环烷基或环烯基是未被取代的或被羟基或氧代取代的C3-C8环烷基或环烯基；
R4和R5各自独立地选自氢或C1-20烷基；或R4、R5和与其连接的碳原子一起形成C3-8环烷基；
R8选自氢、C1-20烷基、C1-20卤代烷基、C1-20烷氧基、卤素、氰基；
p为1-5的整数；
n为0-3的整数；
条件是：当R10为氢时X不为O或S；且不包括4-羟基-1-甲基-N-((5-氧代-4，5-二氢-1H-四氮唑-1-基)甲基)-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺。
3.根据权利要求2所述的式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3选自C(O)NHR11，其中R11选自氢、羟基、C1-20烷氧基、C1-20烷基磺酰基、C1-20卤代烷基磺酰基、任选取代的5-6元杂环基；其中，任选取代的5-6元杂环基是未被取代的或被羟基、氧代、C1-20烷基磺酰胺基取代的5-6元杂环基；任选取代的C1-20烷基磺酰基是未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-20烷基磺酰基。
4.根据权利要求3所述的式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物具有式(III)所示的结构：
其中，R1、R2、R4、R5、R8、X、n和p具有与权利要求3相同的定义。
5.根据权利要求2所述的式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物具有式(IV)所示的结构：
其中，R1、R2、R4、R5、R8、n和p具有与权利要求2相同的定义。
6.根据权利要求2所述的式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，X选自CR6R7；其中，R6和R7各自独立地选自氢或C1-20烷基或C3-8环烷基；
R3是COOH。
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中5-7元杂环基选自吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、和呋喃并吡啶基。
8.化合物，选自：
9.根据权利要求1-8任一项所述化合物的制备方法，包括：
步骤一：将化合物a与酚类化合物反应得到化合物b；
步骤二：将化合物b与二氯亚枫反应即得化合物c；
步骤三：将化合物c与对甲苯磺酰甘氨酸甲酯反应得到化合物d；
步骤四：将化合物d与N，N，N＇，N′-四甲基甲烷二胺反应得到化合物e；
步骤五：将化合物e与醋酸酐反应得到化合物g；
步骤六：将化合物g进行氢化反应得到化合物h；
步骤七：将化合物h与胺化合物反应得到式II的化合物。
10.根据权利要求9所述的制备方法，包括：
步骤一：在惰性气体保护下，将化合物a与酚类化合物在催化剂和碱的存在下，在非质子性溶剂中反应得到化合物b；其中，催化剂选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜；并且还可以包含乙酰丙酮配体；
步骤二：将化合物b与二氯亚枫在催化剂存在下加热反应，然后用甲醇破坏即得化合物c；其中催化剂为季铵盐与三氟化硼乙醚的组合，其中季铵盐可以选自苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基碘化铵、四(正丁基)溴化铵、四(正丁基)氯化铵、四(正丁基)碘化铵；
步骤三：将化合物c与对甲苯磺酰甘氨酸甲酯在碱性条件下加热反应得到化合物d；
步骤四：将化合物d与N，N，N′，N′-四甲基甲烷二胺在加热条件下反应得到化合物e；
步骤五：将化合物e与醋酸酐加热反应，后处理后得到的有机相在吗啉体系室温搅拌14小时即得到化合物g；
步骤六：将化合物g在碱性条件下，在钯/炭(10％)做催化剂的条件下进行氢化反应得到化合物h；
步骤七：将化合物h与胺化合物在碱性条件下封管加热反应即得到式II的化合物。
11.根据权利要求1-8中任一项所述化合物的制备方法，包括：
步骤一：将化合物a与二氯亚砜反应得到化合物b1；
步骤二：化合物b1与对甲苯磺酰甘氨酸甲酯反应得到化合物c1；
步骤三：化合物c1与N，N，N＇，N′-四甲基甲烷二胺反应得到化合物d1；
步骤四：化合物d1与锌反应得到化合物e1；
步骤五：将化合物e1与苄溴或苄氯反应得到化合物f1；
步骤六：化合物f1与苯胺类、苄硼酸酯类或者酚类化合物反应生成化合物g1；
步骤七：将化合物g1进行氢化反应得到化合物h1；
步骤八：将化合物h1与胺化合物反应得到式II的化合物。
12.根据权利要求11所述的制备方法，包括：
步骤一：将化合物a与二氯亚砜在催化剂存在下加热反应，然后用甲醇破坏即得化合物b1，其中催化剂为季铵盐与三氟化硼乙醚的组合，其中季铵盐可以选自苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基碘化铵、四(正丁基)溴化铵、四(正丁基)氯化铵、四(正丁基)碘化铵；
步骤二：化合物b1与对甲苯磺酰甘氨酸甲酯在碱性条件下加热反应得到化合物c1；
步骤三：化合物c1与N，N，N＇，N′-四甲基甲烷二胺在加热条件下反应得到化合物d1；
步骤四：在氮气保护下，将化合物d1与锌粉在酸性溶剂中反应得到化合物e1；
步骤五：在氮气保护下，将化合物e1与苄溴或苄氯在碱性条件下反应得到化合物f1；
步骤六：在惰性气体氛围中，化合物f1与苯胺类、苄硼酸酯类或者酚类化合物在碱性条件下，在催化剂存在下，反应生成化合物g1；所述催化剂选自Pd2(dba)3+XantPhos、Pd(dppf)Cl2/Pd(OAc)2+cataCXium A或者CuBr+乙酰丙酮；
步骤七：将化合物g1在钯/炭(10％)做催化剂的条件下进行氢化反应得到化合物h1；
步骤八：将化合物h1与胺化合物在碱性条件下封管加热反应即得到式II的化合物。
13.根据权利要求1-8任一项所述化合物的制备方法，包括：
步骤一：化合物c1与苄溴或苄氯反应得到化合物d2；
步骤二：化合物d2与苯胺类、苄硼酸酯类或者酚类化合物反应生成化合物e2；
步骤三：化合物e2进行氢化反应得到化合物f2；
步骤四：化合物f2与胺化合物反应得到化合物g2；
步骤五：化合物g2与NCS反应得到化合物h2；
步骤六：将化合物h2与苄溴或苄氯反应得到化合物i2；
步骤七：将化合物i2与金属醇化物反应即得化合物j2；
步骤八：将化合物j2进行氢化反应得到化合物k2；
步骤九：将化合物k2与盐酸羟胺反应即得式III化合物。
14.根据权利要求13所述的制备方法，包括：
步骤一：化合物c1与苄溴或苄氯在碱性条件下加热反应得到化合物d2；
步骤二：在惰性气体氛围中，化合物d2与苯胺类、苄硼酸酯类或者酚类化合物在碱性条件下，在催化剂存在下，反应生成化合物e2；所述催化剂选自Pd2(dba)3+XantPhos、Pd(dppf)Cl2/Pd(OAc)2+cataCXium A或者CuBr+乙酰丙酮；
步骤三：化合物e2在钯/炭(10％)做催化剂的条件下进行氢化反应得到化合物f2；
步骤四：化合物f2与胺化合物在碱性条件下封管加热反应即得到化合物g2；
步骤五：在氮气保护下，化合物g2与NCS加热反应即得化合物h2，该反应可不用后处理直接用于下一步反应；
步骤六：将化合物h2与苄溴或苄氯在碱性条件下反应得到化合物i2；
步骤七：将化合物i2与金属醇化物加热反应即得化合物j2；
步骤八：将化合物j2在钯/炭(10％)做催化剂的条件下进行氢化反应得到化合物k2；
步骤九：将化合物k2与盐酸羟胺在缩合剂存在的条件下低温反应即得式III化合物。
15.一种药物组合物，其包含权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
16.根据权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与HIF相关的疾病的药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述疾病包括贫血、缺血、局部缺血、缺氧、代谢障碍、伤口愈合。
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