CN112679429A

CN112679429A - 一种制备异喹啉酮类化合物的方法

Info

Publication number: CN112679429A
Application number: CN201910995506.3A
Authority: CN
Inventors: 焦宁; 朱占群; 孙国峰; 宋彦彬; 邢贺; 吴欣超
Original assignee: Anlite Shanghai Pharmaceutical Technology Co ltd; Shanghai Acebright Pharmaceuticals Group Co ltd; Shanghai Desano Chemical Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Desano Chemical Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-10-18
Filing date: 2019-10-18
Publication date: 2021-04-20
Anticipated expiration: 2039-10-18
Also published as: CN112679429B

Abstract

本发明提供一种制备异喹啉酮类化合物的方法。具体地，本发明提供一种制备式3化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：1)将式1化合物与酰氯反应得到式2化合物；2)式2化合物与胺解试剂反应后经水解反应从而得到式3化合物，其中，所述的胺解试剂选自下组：甘氨酸、甘氨酸衍生物，或其组合。本发明所述的方法具有路线合理、方便易行、制备的产率和纯度高、适合工业化生产等优异的技术效果。

Description

一种制备异喹啉酮类化合物的方法

技术领域

本申请涉及药物化学领域，尤其涉及一种制备异喹啉酮类化合物的方法。

背景技术

罗沙司他，化学名(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，分子式为：C₁₉H₁₆N₂O₅，分子量为：352.11，CAS号为：808118-40-3，化学结构式为：

罗沙司他是由珐博进(FibroGen)公司开发的一种治疗肾性贫血的疾病，于2017年11月在国内申请上市。该药是全球首个开发的小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)类治疗肾性贫血的药物。低氧诱导因子(HIF) 的生理作用不仅使红细胞生成素表达增加，也能使红细胞生成素受体以及促进铁吸收和循环的蛋白表达增加。罗沙司他通过模拟脯氨酰羟化酶(PH)的底物之一酮戊二酸来抑制PH酶，影响PH酶在维持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，从而达到纠正贫血的目的。罗沙司他为由慢性肾脏病引起的贫血患者提供了新的治疗手段。

然而，在的现有罗沙司他的制备技术中，反应路线往往需要在低温、高温、密闭加压条件下反应，反应条件苛刻，对工艺对设备要求较高，且反应路线长，副反应多，导致后续纯化困难，使得合成的罗沙司他的产率和纯度低，此外，现有的合成方法需要昂贵的催化剂，从而不利于工业化生产。

因此，需要开发一种具有路线合理、方便易行、适合工业化生产的异喹啉酮类化合物罗沙司他的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有路线合理、方便易行、产率和纯度高且适合工业化生产的式3结构的异喹啉酮类化合物的制备方法。

本发明第一方面，提供一种制备式3化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

1)将式1化合物与酰氯反应得到式2化合物；

2)式2化合物与胺解试剂反应后经水解反应从而得到式3化合物，其中，所述的胺解试剂选自下组：甘氨酸、甘氨酸衍生物，或其组合；

其中，所述酰氯选自下组：R₁C(O)Cl、R₂C(O)Cl，或其组合；

R₁和R₂各自独立地为C1-C10烷基或C6-C10芳基。

在另一优选例中，R₁和R₂各自独立地为C1-C6烷基或C6-C10芳基。

在另一优选例中，所述步骤1)中，得到的式2化合物为反应得到的含式2 化合物的混合物。

在另一优选例中，所述步骤1)中，式1化合物在缚酸剂的作用下和在第一惰性溶剂中与酰氯反应，得到式2化合物。

在另一优选例中，所述步骤2)中，式2化合物先经胺解试剂胺解后，经过第一碱试剂水解得到式3化合物。

在另一优选例中，所述步骤1)中，所述的缚酸剂选自下组：三乙胺(TEA)、 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶、N-甲基吗啉，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤1)中所述第一惰性溶剂选自下组：四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤1)中，所述酰氯选自下组：乙酰氯、三甲基乙酰氯、苯甲酰氯，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤1)中，所述酰氯和所述式1化合物的摩尔比为 1-4：1，较佳地2-3.5:1。

在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第一碱试剂选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤2)中，甘氨酸衍生物包括甘氨酸盐或甘氨酸酯。

在另一优选例中，R₁和R₂各自独立地为甲基、乙基、正丙基、苯基、苄基、正丁基、异丁基或叔丁基。

在另一优选例中，所述步骤2)中，所述胺解试剂和所述式1化合物的摩尔比为1-3：1。

在另一优选例中，所述步骤1)中，所述的式1化合物与缚酸剂的摩尔比为1:1-6，较佳地1：2-4。

在另一优选例中，所述步骤2)中，所述式2化合物与所述的第一碱试剂的摩尔比为1:1-6，较佳地1：2-3。

在另一优选例中，所述步骤1)中，反应的温度为15-40℃，较佳地20-30℃。

在另一优选例中，所述步骤1)中，反应的时间为0.5-24h，较佳地1-5h，更佳地3-5h。

在另一优选例中，所述步骤2)中，反应的温度为15-40℃，较佳地20-30℃。

在另一优选例中，所述步骤2)中，反应的时间为0.5-24h，较佳地4-8h。

在另一优选例中，所述步骤2)中，所述胺解试剂和所述式2化合物的摩尔比为1-3：1。

在另一优选例中，所述的的甘氨酸衍生物选自下组：甘氨酸钠、甘氨酸甲酯，或其组合。

在另一优选例中，所述第一碱试剂包括氢氧化钠。

在另一优选例中，所述甘氨酸盐包括甘氨酸钠。

在另一优选例中，所述甘氨酸酯包括甘氨酸甲酯。

在另一优选例中，所述步骤1)中，所述缚酸剂与所述式1化合物的摩尔比为1-5：1。

在另一优选例中，所述步骤1)中，式1化合物、缚酸剂和第一惰性溶剂混合后，降温至0-10℃，加入酰氯，升温至20-30℃，反应得到式2化合物。

在另一优选例中，所述步骤1)中，式1化合物、缚酸剂和第一惰性溶剂混合后，降温至0-10℃，加入酰氯，升温至20-30℃，反应得到含式2化合物的混合物，任选地，含式2化合物的混合物经后处理得到式2化合物。

在另一优选例中，所述步骤1)中，将式2化合物降温至0-10℃，加入胺解试剂，升温至20-40℃(较佳地20-30℃)进行胺解反应(优选地，反应时间为 1-4h，较佳地2-3h)，检测胺解反应完成后，加入第一碱试剂，进行水解反应 (优选地，反应时间为1-4h，较佳地1-3h)，得到化合物3。

在另一优选例中，所述步骤1)中，将式2化合物降温至0-10℃，加入胺解试剂，升温至20-40℃(较佳地20-30℃)进行胺解反应(优选地，反应时间为 1-4h，较佳地2-3h)，检测胺解反应完成后，加入第一碱试剂，进行水解反应 (优选地，反应时间为1-4h，较佳地1-3h)，得到的反应液经二氯甲烷和水萃取，水相用稀盐酸调pH至2-3，析出固体，过滤，并用丙酮洗涤，得到化合物 3。

在另一优选例中，所述步骤1)中得到的含式2化合物的混合物无需后处理即可按照所述步骤2)进行后续反应。

在另一优选例中，所述的反应在常压下进行。

在另一优选例中，所述步骤1)中，所述的反应在常压下进行。

在另一优选例中，所述步骤2)中，所述的反应在常压下进行。

在另一优选例中，所述式1化合物通过以下方法制备：

(a)将式s1化合物在第二惰性溶剂中与卤代试剂反应得到式s2化合物；

(b)将式s2化合物在钯催化剂和第二碱试剂的存在下，在第三惰性溶剂中与甲基化试剂反应得到式1化合物。

其中x为Cl、Br或I。

在另一优选例中，所述步骤(a)中，所述的反应在常压下进行。

在另一优选例中，所述步骤(b)中，所述的反应在常压下进行。

在另一优选例中，所述步骤a)中，所述第二惰性溶剂选自下组：乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷中，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤a)中，所述卤代试剂选用下组：NCS、NBS、 NIS、二氯海因、二溴海因、二碘海因、溴素、单质碘，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤a)中，式s1化合物和卤代试剂的摩尔比为1： 1-3。

在另一优选例中，所述步骤b)中，所述甲基化试剂选自下组：三甲基硼、甲基硼酸、甲基硼酸异丙酯、甲基三氟硼酸钾，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤b)中，所述第二碱试剂选自下组：NaOH、KOH、 LiOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、Na₃PO₄、K₃PO₄，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤b)中，所述钯催化剂选自下组：醋酸钯、二(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、三(苄亚基丙酮)二钯、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯、三苯基膦二氯化钯，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤b)中，所述第三惰性溶剂包括乙二醇甲醚和水混合液。

在另一优选例中，所述步骤b)中，所述第三惰性溶剂包括乙二醇甲醚和水混合液，乙二醇甲醚和水的体积比为2-8:1，较佳地2-5:1。

在另一优选例中，所述步骤b)中，所述的式s2化合物与甲基化试剂的摩尔比为1：0.5-4，较佳地1：1-2。

在另一优选例中，所述步骤b)中，所述的式s2化合物与第二碱试剂的摩尔比为1：0.5-5，较佳地1：1-3。

在另一优选例中，所述步骤a)中，所述第二惰性溶剂为乙腈、二氯甲烷或乙腈和二氯甲烷的混合溶液。

在另一优选例中，乙腈与二氯甲烷的体积比为1-2：1。

在另一优选例中，所述步骤a)中，所述第三惰性溶剂包括乙二醇甲醚和水混合液，且乙二醇甲醚与水的体积比为

在另一优选例中，所述步骤a)中，式s1化合物加入到第二惰性溶剂中，降温至0-10℃，加入卤代试剂后，升温至室温反应，得到式s2化合物。

在另一优选例中，所述步骤a)中，式s1化合物加入到第二惰性溶剂中，降温至0-10℃，加入卤代试剂后，升温至室温反应，检测反应完成后，浓缩至干，用乙腈打浆，过滤，得到式s2化合物。

在另一优选例中，所述步骤b)中，式s2化合物、钯催化剂、第二碱试剂、甲基化试剂和第三惰性溶剂中混合后，升温至90-100℃反应(优选地，反应的时间为3-5h)，得到得到式1化合物。

在另一优选例中，所述步骤b)中，式s2化合物、钯催化剂、第二碱试剂、甲基化试剂和第三惰性溶剂中混合后，升温至90-100℃反应(优选地，反应的时间为3-5h)，检测反应完成后，冷却至20-30℃，再加入纯水，加盐酸调节pH 至2-3过滤，用甲醇洗涤得到得到式1化合物。

在另一优选例中，所述步骤a)中，所述卤代试剂选自下组：NBS、NCS、 NIS、二碘海因，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤a)中，化合物s1和卤代试剂的摩尔比为1： 1.05-1.3。

在另一优选例中，所述步骤b)中，所述甲基化试剂选自下组：三甲基硼、甲基硼酸、甲基硼酸异丙酯，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤b)中，所述的第二碱试剂包括K₃PO4。

在另一优选例中，所述步骤b)中，所述的钯催化剂包括二(三苯基膦)二氯化钯。

在另一优选例中，所述的反应无需密闭环境条件下反应。

在另一优选例中，所述的反应在密闭和开放条件下反应。

在另一优选例中，所述步骤(a)中，反应的温度为室温。

在另一优选例中，所述步骤(a)中，反应的时间为0.5-24h，较佳地2-6h。

在另一优选例中，所述步骤(b)中，反应的温度为70-120℃，较佳地 90-100℃。

在另一优选例中，所述步骤(b)中，反应的时间为0.5-24h，较佳地2-5h。

本发明第二方面，提一种异喹啉酮类化合物中间体，所述异喹啉酮类化合物中间体的结构如式2所示。

其中，R₁和R₂各自独立地为C1-C10烷基或C6-C10芳基。

在另一优选例中，所述异喹啉酮类化合物中间体为：

本发明第三方面，提供一种制备如本发明第二方面所述的中间体的方法，所述的方法包括步骤：

1)将式1化合物与酰氯反应得到式2化合物；

其中，R₁和R₂如本发明第一方面所定义。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本发明经过广泛而又深入的研究，意外地发现一种制备式3结构化合物的方法。本发明所述的式3结构化合物的制备方法具有路线合理、方便易行、制备的产率和纯度高、适合工业化生产等优势。在此基础上，发明人完成了本发明。

术语

如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。

如本文所用，术语“烷基”指只含碳原子的直链(即，无支链)或支链饱和烃基，或直链和支链组合的基团。当烷基前具有碳原子数限定(如C1-C10烷基) 指所述的烷基含有1-10个碳原子，代表性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。

术语“芳基”是指芳香环状烃类化合物基团，例如具有1、或2个环，尤其指单环和双环基团，如苯基、联苯基或萘基。凡含有两个或两个以上芳香环(双环等)，芳基基团的芳香环可由单键联接(如联苯)，或稠合(如萘、蒽等等)。当芳基前有碳原子数限定时，指的是芳基的环碳原子个数，例如C6-C10芳基指的是具有6-10个环碳原子的芳基，代表性实例包括但不限于苯基、联苯基或萘基。

在本发明中，除非另有说明书，所有的取代基为未取代的取代基。

如本文所用，如本文所用

与

结构可互换使用。

本发明中使用的缩写形式及其含义如下表所述：

如本文所使用“惰性溶剂”是指不与反应中的其它物质(如原料、催化剂等) 发生反应的溶剂。

如本文所用

与

结构可互换使用。

制备方法

式3结构的异喹啉酮类化合物的制备方法

本发明提供一种式3结构化合物的制备方法，具体地，所述方法包括以下步骤：

1)将式1化合物与酰氯反应得到式2化合物；

其中，所述酰氯选自下组：R₁C(O)Cl、R₂C(O)Cl，或其组合；

R₁和R₂各自独立地为C1-C10烷基或C6-C10芳基。

在本发明的一个优选例中，所述步骤1)中，式1化合物在缚酸剂的作用下和在第一惰性溶剂中与酰氯反应，得到式2化合物。

在本发明的另一优选例中，所述步骤2)中，式2化合物先经胺解试剂胺解后，经过第一碱试剂水解得到式3化合物。

在另一优选例中，所述步骤1)中，所述的缚酸剂包括(但不限于)：三乙胺(TEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶、 N-甲基吗啉，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤1)中所述第一惰性溶剂包括(但不限于)：四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤1)中，所述酰氯包括(但不限于)：乙酰氯、三甲基乙酰氯、苯甲酰氯，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤2)中，所述第一碱试剂包括(但不限于)：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤1)中，所述的式1化合物与缚酸剂的摩尔比为 1:1-6，较佳地1：2-4。

在另一优选例中，所述的的甘氨酸衍生物包括(但不限于)：甘氨酸钠、甘氨酸甲酯，或其组合。

在另一优选例中，所述第一碱试剂包括氢氧化钠。

在另一优选例中，所述甘氨酸盐包括甘氨酸钠。

在另一优选例中，所述甘氨酸酯包括甘氨酸甲酯。

在本发明的另一优选例中，所述式1化合物通过以下方法制备：

其中x为Cl、Br或I。

在另一优选例中，所述步骤a)中，所述第二惰性溶剂包括(但不限于)：乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷中，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤b)中，所述甲基化试剂包括(但不限于)：三甲基硼、甲基硼酸、甲基硼酸异丙酯、甲基三氟硼酸钾，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤b)中，所述第二碱试剂包括(但不限于)：NaOH、KOH、LiOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、Na₃PO₄、K₃PO₄，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤b)中，所述钯催化剂包括(但不限于)：醋酸钯、二(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、三(苄亚基丙酮)二钯、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯、三苯基膦二氯化钯，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(a)中，反应的温度为室温。

中间体

本发明还提供一种异喹啉酮类化合物中间体，所述异喹啉酮类化合物中间体的结构如式2所示：

其中，R₁和R₂各自独立地为C1-C10烷基或C6-C10芳基。

在另一优选例中，所述异喹啉酮类化合物中间体为：

本发明还提供一种制备异喹啉酮类化合物中间体的方法，所述的方法包括步骤：

1)将式1化合物与酰氯反应得到式2化合物；

其中，R₁和R₂如上所定义。

本发明的主要优点包括：

1)本发明意外地采用“混合酸酐法”来构建异喹啉酮类化合物化学结构中的酰胺键，使式1化合物在缚酸剂的作用下与酰氯反应，得到式2化合物酸酐，然后再“一锅法”与甘氨酸或其衍生物胺解，之后可以使用碱水解分子结构中4位的酯基，从而非常方便地得到式3化合物，且避免使用如DCC、EDC等常规缩合剂，消除了反应中产生缩合剂副产物。

2)本发明中，由于将化合物2胺解制备化合物3的过程中使用的溶剂或试剂可与制备化合物2相同，不需要进行任何后处理，可以实现化合物1到异喹啉酮类化合物“一锅法”连投，这样大大缩短了生成周期，提高生产效率，更加利于工业化放大生产。

3)本发明的式3化合物的制备工艺相较于现有技术，制备过程简单，反应时间短，产率高，副产物少，纯度高，具有较好的工业化前景。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

实施例

在实施例1-6中，所有的反应均在常压(标准大气压)条件下进行，且室温指的是25±5℃。

实施例1

将4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(10g，33.87mmol)加入二氯甲烷中，降温至0-10℃之后，分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)固体(35.6mmol)，加完后升温至室温搅拌反应4-5小时，TLC板检测反应完成，浓缩至干，用乙腈打浆，过滤，得到4-羟基-1-溴-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯11.85g，收率93.9％。

将上述4-羟基-1-溴-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(7.0g，0.019mol)，四(三苯基膦)钯(0.05eq)，甲基硼酸(1.5eq)，磷酸钾(2.0eq)依次加入乙二醇甲醚140ml和水28ml，升温至90-100℃反应3h，TLC检测反应完成，冷却至 20-30℃，再加入纯水，加盐酸调节pH至2-3，过滤，用甲醇淋洗得4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸5.1g，收率91％。

实施例2

将4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(10g，33.87mmol)加入乙腈中，降温至0-10℃之后，分批加入N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)固体(71.2mmol)，加完后升温至室温搅拌反应3.5-4.5小时，TLC板检测反应完成，浓缩至干，用乙腈打浆，过滤，得到4-羟基-1-氯-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯10.4g，收率92％。

将上述4-羟基-1-氯-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(6.2g，0.019mol)，三苯基膦二氯化钯(0.05eq)，三甲基硼(1.5eq)，Na₃PO₄(2.0eq)依次加入乙二醇甲醚124ml和水24.8ml，升温至90-100℃反应4h，TLC检测反应完成，冷却至 20-30℃，再加入纯水，加盐酸调节pH至2-3，过滤，用甲醇淋洗得4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸4.9g，收率88％。

实施例3

将4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(10g，33.87mmol)加入乙腈100ml 和二氯甲烷100ml，降温至0-10℃之后，分批加入二碘海因(90mmol)，加完后升温至室温搅拌反应4-4.5小时，TLC板检测反应完成，浓缩至干，用乙腈打浆，过滤，得到4-羟基-1-碘-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯11.45g，收率90.7％。

将上述4-羟基-1-碘-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(7.0g，0.019mol)，三苯基膦二氯化钯(0.05eq)，甲基硼酸异丙酯(1.5eq)，K₂CO₃(2.0eq)依次加入乙二醇甲醚105ml和水35ml，升温至90-100℃反应4h，TLC检测反应完成，冷却至20-30℃，再加入纯水，加盐酸调节pH至2-3，过滤，用甲醇淋洗得4-羟基 -1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸5.3g，收率95.4％。

实施例4

将4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸(2.0g，6.77mmol)加入20ml四氢呋喃中，再加入N,N-二异丙基乙胺(3.0eq)，降温至0-10℃，缓慢加入三甲基乙酰氯(2.2eq)，加完升温至20-30℃反应2-3小时，TLC检测反应完成，得到含有新戊酸-4-新戊酰氧基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸酐的混合物，所得混合物直接进行下一步反应，其中取少量混合物浓缩过滤，取滤渣进行柱层析后得到式2a化合物：

式2a化合物MS m/z(ESI)：464(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.94 (dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),7.51(s,1H),7.50–7.40(m,3H),7.23(d,J＝7.4Hz,1H), 7.10(dd,J＝8.5,0.8Hz,2H),2.77(s,3H),1.52(s,9H),1.41(s,9H).

上述得到混合物降温至0-10℃，缓慢加入甘氨酸钠(2.0eq，以式1化合物计)，升温至20-30℃反应2-3h，TLC检测反应完成。然后加入NaOH(2eq，以式1化合物计)，室温搅拌反应2h。二氯甲烷和水萃取，水相用稀盐酸调pH至2-3，析出固体，过滤，并用丙酮淋洗，烘干即得式3化合物产品2.15g，收率90％。式3化合物MS m/z(ESI)：353(M+1)；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ13.07(d,J＝ 196.2Hz,2H),9.10(t,J＝5.9Hz,1H),8.30(d,J＝9.0Hz,1H),7.62(d,J＝2.3Hz, 1H),7.51(ddd,J＝15.9,8.6,5.0Hz,3H),7.26(t,J＝7.4Hz,1H),7.19(d,J＝7.7 Hz,2H),4.06(d,J＝6.1Hz,2H),2.71(s,3H).

实施例5

将4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸(2.0g，6.77mmol)加入15ml二氯甲烷中，再加入三乙胺(4.0eq)，降温至0-10℃，缓慢加入乙酰氯(3.2eq)，加完升温至20-30℃反应1.5-2.5小时，TLC检测反应完成，得到含有乙酸-4-乙酰氧基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸酐的混合物，所得混合物直接进行下一步反应，其中取少量混合物浓缩过滤，取滤渣进行柱层析后得到式2b化合物：：

式2b化合物MS m/z(ESI)：380(M+1)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.95 (dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.51–7.41(m,3H),7.24(d,J＝7.4Hz,1H), 7.11(dd,J＝8.5,0.8Hz,2H),2.77(s,3H),2.23(s,3H),2.19(s,3H).

上述得到混合物降温至0-10℃，缓慢加入甘氨酸甲酯(2.0eq，以式1化合物计)，升温至30℃反应3h，TLC检测反应完成。然后加入KOH(2eq，以式1 化合物计)，室温搅拌反应2h。二氯甲烷和水萃取，水相用稀盐酸调pH至2-3，析出固体，过滤，并用丙酮淋洗，烘干即得式3化合物产品2.19g，收率92％。式3化合物的分析数据与实施例4相同。

实施例6

将4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸(2.0g，6.77mmol)加入20ml甲苯中，再加入DBU(2.0eq)，降温至0-10℃，缓慢加入苯甲酰氯(2.8eq)，加完升温至20-30℃反应2.5-3.5小时，TLC检测反应完成，得到含有苯甲酸-4-苯甲酰氧基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸酐的混合物，所得混合物直接进行下一步反应，其中取少量混合物浓缩过滤，取滤渣进行柱层析后得到式2c化合物：

式2c化合物MS m/z(ESI)：504(M+1)；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.19(dd, J＝8.5,0.8Hz,4H),8.03(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),7.82–7.78(m,2H),7.73–7.67 (m,3H),7.63–7.59(m,2H),7.53–7.43(m,3H),7.21(d,J＝7.4Hz,1H),7.10 (dd,J＝8.5,0.8Hz,2H),2.78(s,3H).

上述得到混合物降温至0-10℃，缓慢加入甘氨酸(2.0eq，以式1化合物计)，升温至30℃反应3h，TLC检测反应完成。然后加入LiOH(3eq，以式1化合物计)，室温搅拌反应2h。二氯甲烷和水萃取，水相用稀盐酸调pH至2-3，析出固体，过滤，并用丙酮淋洗，烘干即得式3化合物产品2.24g，收率94％。式3化合物的分析数据与实施例4相同。

对比例

按照CN104024227公开了罗沙司他的合成方法，具体路线如下：

该路线的制备的罗沙司他总收率为49.2％，收率较低，在实际生产中应用受限制。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种制备式3化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

1)将式1化合物与酰氯反应得到式2化合物；

其中，所述酰氯选自下组：R₁C(O)Cl、R₂C(O)Cl，或其组合；

R₁和R₂各自独立地为C1-C10烷基或C6-C10芳基。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，

所述步骤1)中，式1化合物在缚酸剂的作用下和在第一惰性溶剂中与酰氯反应，得到式2化合物；和/或

所述步骤2)中，式2化合物先经胺解试剂胺解后，经过第一碱试剂水解得到式3化合物。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的方法包括选自下组的一种或多种特征：

所述步骤1)中，所述的缚酸剂选自下组：三乙胺(TEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶、N-甲基吗啉，或其组合；

所述步骤1)中所述第一惰性溶剂选自下组：四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯，或其组合；

所述步骤1)中，所述酰氯选自下组：乙酰氯、三甲基乙酰氯、苯甲酰氯，或其组合；

所述步骤1)中，所述酰氯和所述式1化合物的摩尔比为1-4：1，较佳地2-3.5:1；

所述步骤2)中，所述第一碱试剂选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，或其组合；

所述步骤2)中，甘氨酸衍生物包括甘氨酸盐或甘氨酸酯；

R₁和R₂各自独立地为甲基、乙基、正丙基、苯基、苄基、正丁基、异丁基或叔丁基；

所述步骤2)中，所述胺解试剂和所述式1化合物的摩尔比为1-3：1；

所述步骤1)中，所述的式1化合物与缚酸剂的摩尔比为1:1-6，较佳地1：2-4；和/或

所述步骤2)中，所述式2化合物与所述的第一碱试剂的摩尔比为1:1-6，较佳地1：2-3。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的的甘氨酸衍生物选自下组：甘氨酸钠、甘氨酸甲酯，或其组合；和/或

所述第一碱试剂包括氢氧化钠。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中得到的含式2化合物的混合物无需后处理即可按照所述步骤2)进行后续反应。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式1化合物通过以下方法制备：

(b)将式s2化合物在钯催化剂和第二碱试剂的存在下，在第三惰性溶剂中与甲基化试剂反应得到式1化合物；

其中x为Cl、Br或I。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的方法包括选自下组的一种或多种特征：

所述步骤a)中，所述第二惰性溶剂选自下组：乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷中，或其组合；

所述步骤a)中，所述卤代试剂选用下组：NCS、NBS、NIS、二氯海因、二溴海因、二碘海因、溴素、单质碘，或其组合；

所述步骤a)中，式s1化合物和卤代试剂的摩尔比为1：1-3；

所述步骤b)中，所述甲基化试剂选自下组：三甲基硼、甲基硼酸、甲基硼酸异丙酯、甲基三氟硼酸钾，或其组合；

所述步骤b)中，所述第二碱试剂选自下组：NaOH、KOH、LiOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、Na₃PO₄、K₃PO₄，或其组合；

所述步骤b)中，所述钯催化剂选自下组：醋酸钯、二(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、三(苄亚基丙酮)二钯、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯、三苯基膦二氯化钯，或其组合；和/或

所述步骤b)中，所述第三惰性溶剂包括乙二醇甲醚和水混合液。

8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的方法包括选自下组的一种或多种特征：

所述步骤a)中，所述卤代试剂选自下组：NBS、NCS、NIS、二碘海因，或其组合；

所述步骤a)中，化合物s1和卤代试剂的摩尔比为1：1.05-1.3；

所述步骤b)中，所述甲基化试剂选自下组：三甲基硼、甲基硼酸、甲基硼酸异丙酯，或其组合；

所述步骤b)中，所述的第二碱试剂包括K3PO4；和/或

所述步骤b)中，所述的钯催化剂包括二(三苯基膦)二氯化钯。

9.一种异喹啉酮类化合物中间体，其特征在于，所述异喹啉酮类化合物中间体的结构如式2所示：

其中，R₁和R₂各自独立地为C1-C10烷基或C6-C10芳基。

10.如权利要求9所述的异喹啉酮类化合物中间体，其特征在于，所述异喹啉酮类化合物中间体为：