CN109761830B - 一种左甲状腺素钠的制备方法 - Google Patents
一种左甲状腺素钠的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109761830B CN109761830B CN201910133772.5A CN201910133772A CN109761830B CN 109761830 B CN109761830 B CN 109761830B CN 201910133772 A CN201910133772 A CN 201910133772A CN 109761830 B CN109761830 B CN 109761830B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- diiodo
- tyrosine
- acetyl
- ethyl ester
- sodium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 229960003918 levothyroxine sodium Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 36
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- ZOKLABLCKDZYOP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=C(Cl)C=C1O ZOKLABLCKDZYOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- ZHSOTLOTTDYIIK-ZDUSSCGKSA-N (2S)-2-amino-3-[4-(4-hydroxyphenoxy)-3,5-diiodophenyl]propanoic acid Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C=C1 ZHSOTLOTTDYIIK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- NYPYHUZRZVSYKL-ZETCQYMHSA-N 3,5-diiodo-L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 NYPYHUZRZVSYKL-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CDXURJOCZAIXFK-VIFPVBQESA-N (2s)-2-acetamido-3-(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)propanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 CDXURJOCZAIXFK-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NHELIHXBJRANPL-UHFFFAOYSA-L copper;diperchlorate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O NHELIHXBJRANPL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- -1 ethyl N-acetyl-3, 5-diiodo-L-tyrosine Chemical compound 0.000 claims description 3
- 229940110748 iodine / sodium iodide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVPRDNCYNYWMNB-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydrate Chemical compound [OH-].CC[NH3+] AVPRDNCYNYWMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 37
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 12
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 abstract description 5
- 238000006964 Chan-Lam coupling reaction Methods 0.000 abstract description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 2
- CAHKINHBCWCHCF-JTQLQIEISA-N N-acetyl-L-tyrosine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CAHKINHBCWCHCF-JTQLQIEISA-N 0.000 abstract 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 229960001682 n-acetyltyrosine Drugs 0.000 abstract 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical group [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 4
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 2
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 2
- YWAGQOOMOOUEGY-KLXURFKVSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)propanoic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 YWAGQOOMOOUEGY-KLXURFKVSA-N 0.000 description 1
- FQHFOGCNEKGMQX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triiodo-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(I)=C(I)C(I)=C1 FQHFOGCNEKGMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-L Copper hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Cu+2] JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005750 Copper hydroxide Substances 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910001956 copper hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZKXWKVVCCTZOLD-UHFFFAOYSA-N copper;4-hydroxypent-3-en-2-one Chemical compound [Cu].CC(O)=CC(C)=O.CC(O)=CC(C)=O ZKXWKVVCCTZOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- SJSFXFJUJDOSND-VIFPVBQESA-N ethyl (2s)-2-acetamido-3-(4-hydroxy-3,5-dinitrophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CC1=CC([N+]([O-])=O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 SJSFXFJUJDOSND-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SBBWEQLNKVHYCX-JTQLQIEISA-N ethyl L-tyrosinate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SBBWEQLNKVHYCX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229940099596 manganese sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000011702 manganese sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000007079 manganese sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035924 thermogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- 229940035722 triiodothyronine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于医药合成领域，公开了一种左甲状腺素钠的制备方法，步骤如下：1）以3,5‑二碘‑L‑酪氨酸为原料首先在氨基上引入乙酰基保护制备N‑乙酰基‑L‑酪氨酸；2）然后在二氯亚砜作用下制备得到N‑乙酰基‑3,5‑二碘‑L‑酪氨酸乙酯；3）再经过铜催化发生Chan‑Lam反应制备N‑乙酰基‑O‑（4‑甲氧基苯基）‑3,5‑二碘‑L‑酪氨酸乙酯；4）在强酸性条件下脱去保护基得到O‑（4‑羟基苯基）‑3,5‑二碘‑L‑酪氨酸；5）再与碘反应并在氢氧化钠作用下制备O‑（4‑羟基‑3,5‑二碘苯基）‑3,5‑二碘‑L‑酪氨酸二钠盐；6）最后经过冰醋酸调节pH制备得到左甲状腺素钠。本发明对关键的Chan‑Lam反应及其他反应步骤进行了优化，能够极大地缩短反应时间，提高反应收率，且工艺简单，操作方便，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种左甲状腺素钠的制备方法。
背景技术
左甲状腺素钠是人工合成的LT4结晶品，属于甲状腺激素类药物，在体内转化为三碘甲状腺原氨酸而活性增强，临床上主要用于甲状腺激素缺乏的替代疗法，主要作用为：1）维持正常生长发育；2）促进代谢和增加产热；3）提高交感肾上腺系统的感受性。
Barger等在1927年报道了一条以甲氧基苯酚和3,4,5-三碘硝基苯为原料，经偶联、硝基还原、重氮化、腈基取代、腈基还原、环合等10步反应可化学合成甲状腺素的消旋体。由于反应产物DL-甲状腺素需要手性拆分，提纯成本较高，且路线过长，因此该路线不适合放大生产。
Hems等报道了以L-酪氨酸为手性源原料，依次经过硝化、酯化、乙酰化得到N-乙酰基-3,5-二硝基-L-酪氨酸乙酯，然后再与对羟基苯甲醚偶联并经过铁粉还原得到氨基化合物最后在依次经过Sandmeyer反应，碘代和盐酸水解得到左甲状腺素钠。该路线存在的主要问题是路线过长且收率较低，不适合放大生产。
Evans等报道了以L-酪氨酸为原料首先经过碘代得到3,5-二碘-L-酪氨酸，然后分别保护氨基和羧基，随后与对甲氧基苯硼酸偶联，最后经碘化和水解得到目标产物。该路线存在的主要问题是Chan-Lam偶联这一步反应时间过长，即使在加压条件下依然需要反应数十个小时，且收率偏低，不适合放大生产。
US2889363提供了一种以L-酪氨酸为原料经过碘化后，依次对氨基和羧基进行保护生成中间体N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯，该中间体在硫酸锰的催化下发生自身偶联，之后再脱去保护基即得到目标产物。该路线较短且操作方便，但关键的偶联步骤不仅收率偏低反应时间较长且需要在氧气环境中反应，而且不符合原子经济性，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，针对左甲状腺素钠生产中关键的Chan-Lam偶联反应（LT-2àLT-3）时间较慢，收率偏低的问题，筛选出了合适的催化剂，极大地缩短了反应时间，并对其他步骤进行可优化，提高了反应收率，操作简便，适合放大生产。
本发明的上述技术目的采用如下技术方案进行：
一种左甲状腺素钠的制备方法，包括如下步骤：
S1.3,5-二碘-L-酪氨酸与乙酸酐在碱存在下，以水作为溶剂得到N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸；
S2.将N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸加入乙醇溶液中，然后加入二氯亚砜，得到N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯；
S3.将步骤S2中所得N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯、对甲氧基苯硼酸、铜催化剂、二氯甲烷和DMF混合，加入碱反应，得到N-乙酰基-O-（4-甲氧基苯基）-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯；
S4.将N-乙酰基-O-（4-甲氧基苯基）-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯、冰醋酸和氢溴酸，反应后脱去乙酰基保护基得到O-（4-羟基苯基）-3,5-二碘-L-酪氨酸；
S5.在惰性气体保护下，将O-（4-羟基苯基）-3,5-二碘-L-酪氨酸和碘化钠加入水中，依次滴加70%乙胺水溶液和碘/碘化钠的水溶液，然后再与氢氧化钠反应制备O-（4-羟基-3,5-二碘苯基）-3,5-二碘-L-酪氨酸二钠盐；调节pH，得到所述左甲状腺素钠。
反应具体路线如下：
作为一种优选的技术方案，步骤S1中，所述乙酸酐与所述3,5-二碘-L-酪氨酸的摩尔比为2.5~4.5：1。
作为一种优选的技术方案，步骤S2中所述氯化亚砜与所述N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸的摩尔比为0.6~1.0：1。
作为一种优选的技术方案，步骤S3中所述铜催化剂为硫酸铜，五水硫酸铜，醋酸铜，溴化铜，氯化铜，氢氧化铜，高氯酸铜，六水合高氯酸铜或乙酰丙酮铜。
作为一种优选的技术方案，步骤S3中所述碱为吡啶，2,6-二甲基吡啶，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，碳酸钠，碳酸氢钠或碳酸钾。
作为一种优选的技术方案，步骤S3中所述碱与所述N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯的摩尔比为1.5-3.5：1。
作为一种优选的技术方案，步骤S3中所述铜催化剂为无水硫酸铜，无水硫酸铜的摩尔量是N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯摩尔量的0.5-1.5倍。
作为一种优选的技术方案，步骤S3中所述对甲氧基苯硼酸与所述N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯的摩尔比为2.0-4.0：1。
作为一种优选的技术方案，步骤S3中所述溶剂为二氯甲烷、甲醇，乙醇，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺和/或四氢呋喃。
作为一种优选的技术方案，步骤S5中所述碘与所述N-乙酰基-O-（4-羟基苯基）-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯的摩尔比为3.0-5.0：1；步骤S5中pH值为9~10。
进一步地，步骤S1中3,5-二碘-L-酪氨酸的浓度为0.1~0.5g/mL。
进一步地，步骤S1中反应的温度控制在15度以下。
进一步地，步骤S2中N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸在乙醇中的浓度为0.05~0.1g/mL。
进一步地，步骤S2中先将N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸加入乙醇中，室温下搅拌30~60分钟后，加入氯化亚砜。
进一步地，步骤S3中，加入碱后，在20~30℃条件下反应40~60小时。
进一步地，步骤S5中，O-（4-羟基苯基）-3,5-二碘-L-酪氨酸的浓度为0.05~0.1 g/mL。
更进一步地，步骤S5中，先加入70%乙胺水溶液并搅拌20~30分钟，然后在低于25℃条件下加入碘/碘化钠的水溶液进行反应。
相对于现有技术，本发明具有如下的优点及效果：
本发明提供的制备方法能够极大地缩短反应时间，提高反应收率，且工艺简单，操作方便，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体来进一步说明本发明，但并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，本发明所用试剂和材料均为市购。
实施例1：N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸LT-1的合成
向2L的反应瓶中加入35g氢氧化钠和450 mL水，冰水浴条件下冷却至0-5℃，加入100g 3,5-二碘-L-酪氨酸，然后向其中滴加93.5g乙酸酐，控制体系温度低于15℃，滴加完成后在该温度下搅拌反应，待原料LT-1反应完全后，滴加140mL氢氧化钠溶液（10N）调节pH至5，然后滴加300mL浓盐酸调节pH至1，室温搅拌1小时后，抽滤，滤饼用100mL水洗涤两次后在40℃下真空干燥24小时得白色固体93.2g，收率：92%，纯度98.50%。
1H NMR (d 6 DMSO, 400 MHz) δ 12.68 (br, 1H), 9.37 (br, 1H), 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 4.35-4.29 (m, 1H), 2.93-2.88 (m, 1H), 2.71-2.65(m, 1H), 1.79 (s, 3H);
实施例2 N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸LT-1的合成
向1L的反应瓶中加入70g 3,5-二碘-L-酪氨酸二水合物，24.5g氢氧化钠溶于300mL水中并冷却至0-5℃后加入到反应瓶中，冰水浴条件下搅拌至完全溶清，滴加60.6mL乙酸酐，控制温度低于15℃，滴加完成后在5-15℃下搅拌1.5小时，加入30mL氢氧化钠溶液（10N）调节pH至5，加入250mL水稀释反应体系，再滴加25mL氢氧化钠（10N）至反应液变澄清，冰水浴冷却至0-5℃后滴加浓盐酸调节pH至1，室温下搅拌1小时后抽滤，滤饼用100mL水洗涤2次后在40℃下真空干燥20小时得白色固体64.9g，收率92%，纯度98.45%。
实施例3 N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯LT-2的合成
向2L反应瓶中加入60g N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸和900mL无水乙醇，室温下搅拌30分钟后加入5.8mL氯化亚砜，然后升温至50℃，搅拌反应1小时，待反应完全后减压浓缩至干，所的粗品用500mL二氯甲烷溶解后加入300mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，所的粗品再用100mL二氯甲烷打浆后抽滤，并用10mL二氯甲烷淋洗，所得滤饼在40℃下真空干燥5小时得白色粉末状固体56.1g，收率88.3%，纯度98.52%。
1H NMR (d 6 DMSO, 400 MHz) δ 9.37 (br, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.59 (s, 2H), 4.37-4.31 (m, 1H), 4.11-3.99 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
实施例4 N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯LT-2的合成
向3L的反应瓶中加入178g N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸和2.1L乙醇，室温搅拌30分钟，加入9.83g氯化亚砜，升温至50℃搅拌反应1小时，待原料反应完全后减压浓缩至约100mL，加入2.2L二氯甲烷稀释后用饱和碳酸氢钠洗涤（500mL * 2），有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩至约350mL，室温打浆过夜后抽滤，滤饼用100mL冷二氯甲烷淋洗，所得滤饼在40℃下真空干燥5小时得白色粉末状固体156.1g，收率82.8%，纯度99.4%。
实施例5 N-乙酰基-O- (4-甲氧基苯基)-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯LT-3的合成
向500mL三口瓶中加入15g N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯，13.7g4-甲氧基苯硼酸4.3g无水硫酸铜和15mL二氯甲烷以及60mLDMF，室温条件下搅拌10分钟后加入7.2mL吡啶，继续搅拌反应50小时后停止反应，抽滤，滤饼用20mL二氯甲烷洗涤，滤液中加入200mL二氯甲烷稀释后用5%柠檬酸洗涤（120mL*2），有机相依次用100mL水和100mL饱和食盐水洗涤后经无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，所得粗品中加入50mL甲基叔丁基醚室温下打浆2小时，抽滤并用10mL甲基叔丁基醚淋洗，滤饼在40℃下真空干燥5小时，得类白色粉末状固体9.6g，收率53%，纯度97.5%。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.62 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.84-4.79 (m, 1H), 4.24-4.19(m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz,3H);
实施例6 N-乙酰基-O-（4-甲氧基苯基）-3,5-二碘-L-酪氨酸LT-3的合成
向250mL反应瓶中加入5g N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯，4.6g对甲氧基苯硼酸，3.71g六水合高氯酸铜和50mL二氯甲烷，25℃下搅拌反应10分钟，加入2.37g吡啶，25℃下搅拌反应3小时，待反应完全后加入50mL二氯甲烷稀释，抽滤，滤饼用20mL二氯甲烷洗涤，滤液依次用5%柠檬酸水溶液（100mL*2），饱和碳酸氢钠溶液（100mL）和饱和食盐水（100mL）洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，所得粗品加入25mL甲基叔丁基醚室温下打浆过夜，抽滤，滤饼用10mL甲基叔丁基醚淋洗，滤饼在40℃下真空干燥5小时得白色粉末状固体5.41g，收率89.7%，纯度98.85%。
实施例7 O-（4-羟基苯基）-3,5-二碘-L-酪氨酸LT-4的合成
向250mL反应瓶中依次加入10g N-乙酰基-O-（4-甲氧基苯基）-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯，100mL冰醋酸和50mL 48%氢溴酸，升温至回流，搅拌反应7小时，减压浓缩至干，向其中加入100mL氢氧化钠溶液（2mol/L），冰水浴下搅拌15分钟后滴加2mL浓盐酸调节pH至5~6，抽滤，滤饼用10mL水洗涤，然后在45℃下真空干燥24小时得类白色粉末状固体8.2g，收率95%，纯度96.86%。
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.78 (s, 2H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.50(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H);
实施例8 O-（4-羟基苯基）-3,5-二碘-L-酪氨酸LT-4的合成
向10mL反应瓶中加入305mg N-乙酰基-O-（4-甲氧基苯基）-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯，0.5mL冰醋酸和0.2mL 57%氢碘酸，升温至120℃下搅拌反应4小时，减压浓缩至干，加入3mL氢氧化钠溶液（2mol/L），冰水浴下搅拌15分钟后滴加浓盐酸调节pH至5~6，抽滤，滤饼用1mL水淋洗，滤饼在50℃下真空干燥过夜得棕色粉末状固体252mg，收率95.8%。
实施例9 O-（4-羟基-3,5-二碘苯基）-3,5-二碘-L-酪氨酸二钠盐LT-5的合成
氮气保护下，向250mL反应瓶中加入5g O-（4-羟基苯基）-3,5-二碘-L-酪氨酸，1.5g碘化钠和45mL水，室温下搅拌5分钟，缓慢滴加28g 70%乙胺水溶液，滴加完成后室温下搅拌30分钟。5.5g碘和6.5g碘化钠溶液25mL水中缓慢滴加到反应中控制温度低于25℃，0.5g亚硫酸钠和2.5g碳酸钠溶液3mL水中加入到反应体系中，室温下搅拌15分钟后升温至60℃，搅拌1小时，待反应完全后减压浓缩除去乙胺，滴加冰醋酸调节pH至11，10℃下搅拌1小时后抽滤，滤饼用4mL水和25mL乙醇混合溶剂淋洗，所得滤饼在40℃真空干燥过夜得类白色粉末状固体6.6g，收率84.4%，纯度：98.4%。
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.88 (s, 2H), 7.09 (s, 2H), 3.67-3.65 (m,1H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H);
实施例10 左甲状腺素钠LT-6的合成
向250mL反应瓶中加入5g O-（4-羟基-3,5-二碘苯基）-3,5-二碘-L-酪氨酸二钠盐和3mL氢氧化钠溶液（1mol/L）和60mL水，室温下搅拌至溶清，然后依次加入0.15g亚硫酸钠和0.1g活性炭，室温下搅拌30分钟后抽滤，滤液升温至50℃，4.78g碳酸钠溶液20mL水中加入到反应中，然后反应体系升温至80℃，搅拌30分钟，滴加冰醋酸调节pH至9-10，缓慢降温至15℃，并在此温度下静置1小时后抽滤，滤饼依次用10mL冷水和5mL冷乙醇淋洗，所得滤饼在50℃下真空干燥过夜得白色粉末转固体4.1g，收84%，纯度98.9%。
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.88 (s, 2H), 7.09 (s, 2H), 3.67-3.65 (m,1H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H);
以上所述仅为本发明的较佳而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的方法原则和精神之内，所作的任何修改、同等替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种左甲状腺素钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.3,5-二碘-L-酪氨酸与乙酸酐在碱存在下，以水作为溶剂得到N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸；
S2.将N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸加入乙醇溶液中，然后加入二氯亚砜，得到N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯；
S3.将步骤S2中所得N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯、对甲氧基苯硼酸、六水合高氯酸铜、二氯甲烷混合，加入碱反应，得到N-乙酰基-O-（4-甲氧基苯基）-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯；所述碱与所述N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯的摩尔比为1.5-3.5：1，所述对甲氧基苯硼酸与所述N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯的摩尔比为2.0-4.0：1；
S4.将N-乙酰基-O-（4-甲氧基苯基）-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯、冰醋酸和氢溴酸，反应后脱去乙酰基保护基得到O-（4-羟基苯基）-3,5-二碘-L-酪氨酸；
S5.在惰性气体保护下，将O-（4-羟基苯基）-3,5-二碘-L-酪氨酸和碘化钠加入水中，依次滴加70%乙胺水溶液和碘/碘化钠的水溶液，然后再与氢氧化钠反应制备O-（4-羟基-3,5-二碘苯基）-3,5-二碘-L-酪氨酸二钠盐；调节pH，得到所述左甲状腺素钠。
2.根据权利要求1所述左甲状腺素钠的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述乙酸酐与所述3,5-二碘-L-酪氨酸的摩尔比为2.5~4.5：1。
3.根据权利要求1所述左甲状腺素钠的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述氯化亚砜与所述N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸的摩尔比为0.6~1.0：1。
4.根据权利要求1所述左甲状腺素钠的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述碱为吡啶，2,6-二甲基吡啶，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，碳酸钠，碳酸氢钠或碳酸钾。
5.根据权利要求1所述左甲状腺素钠的制备方法，其特征在于，步骤S5中所述碘与所述N-乙酰基-O-（4-羟基苯基）-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯的摩尔比为3.0-5.0：1；步骤S5中pH值为9~10。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910133772.5A CN109761830B (zh) | 2019-02-22 | 2019-02-22 | 一种左甲状腺素钠的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910133772.5A CN109761830B (zh) | 2019-02-22 | 2019-02-22 | 一种左甲状腺素钠的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109761830A CN109761830A (zh) | 2019-05-17 |
| CN109761830B true CN109761830B (zh) | 2021-12-17 |
Family
ID=66457124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910133772.5A Expired - Fee Related CN109761830B (zh) | 2019-02-22 | 2019-02-22 | 一种左甲状腺素钠的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109761830B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110156625A (zh) * | 2019-06-11 | 2019-08-23 | 江苏省药物研究所有限公司 | 一种合成l-甲状腺素钠中间体的方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102199103A (zh) * | 2011-03-24 | 2011-09-28 | 常州工程职业技术学院 | 一种改进的合成l-甲状腺素钠的方法 |
| CN102781907A (zh) * | 2009-12-18 | 2012-11-14 | 伯拉考成像股份公司 | 甲状腺激素及其盐的制备方法 |
-
2019
- 2019-02-22 CN CN201910133772.5A patent/CN109761830B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102781907A (zh) * | 2009-12-18 | 2012-11-14 | 伯拉考成像股份公司 | 甲状腺激素及其盐的制备方法 |
| CN102199103A (zh) * | 2011-03-24 | 2011-09-28 | 常州工程职业技术学院 | 一种改进的合成l-甲状腺素钠的方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Synthesis of Diaryl Ethers through the Copper-Promoted Arylation of Phenols with Arylboronic Acids. An Expedient Synthesis of Thyroxine;David A. Evans等;《Tetrahedron Letters》;19981231;第39卷;第2937-2940页 * |
| Synthesis of thyroxine and related substances. V. A synthesis of L-thyroxine from L-tyrosine;Chalmers, J. R.等;《Journal of the Chemical Society》;19490101;第3424-33页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109761830A (zh) | 2019-05-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106749282B (zh) | 一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法 | |
| KR101077609B1 (ko) | 트리사이클릭 유도체의 제조방법 | |
| CN114805314A (zh) | 一种恩赛特韦的合成方法 | |
| CN109761830B (zh) | 一种左甲状腺素钠的制备方法 | |
| CN102964269A (zh) | 碘普罗胺的新制备方法 | |
| CN107445795A (zh) | 一种2‑溴‑1，1，2，2‑四氟乙基取代的芳基砌块的合成方法 | |
| CN100509766C (zh) | 羟基和氨基同时保护的手性非α-氨基酸衍生物的制备方法 | |
| CN102993257A (zh) | 一种氟维司群的新的制备方法 | |
| CN114920683A (zh) | 一种Boc-脯氨醛以及（R,E）-（1-甲基吡咯烷-2-基）丙烯酸的制备方法 | |
| CN111548356B (zh) | 叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯制法 | |
| CN109574860B (zh) | 一种制备维兰特罗的方法 | |
| CN111943870A (zh) | 一种l-2-(9h-芴-9-甲氧基羰基氨基)-3-碘丙酸甲酯的合成方法 | |
| CN101857575A (zh) | 2-氨基-5-甲基吡嗪的工业化制备方法 | |
| CN102391170B (zh) | 一种n,n-二烯丙基-5-甲氧基色胺盐酸盐的制备方法 | |
| JP2018039773A (ja) | 含窒素９員環アルキン | |
| CN111533752A (zh) | 一种叔丁基-7-溴-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸基酯的制备方法 | |
| CN102464663B (zh) | 1’-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4’-哌啶]-2-甲酸的合成方法 | |
| CN111499622A (zh) | 一种治疗胆管癌的药物的制备方法 | |
| CN114195684B (zh) | 一种氨基保护基n-取代手性氨基酸的合成方法 | |
| CN115557846B (zh) | 8-氨基辛酸的合成方法 | |
| CN110938015B (zh) | 一种叠氮基取代的水杨酸衍生物的制备方法 | |
| WO2021248764A1 (zh) | 一种一锅法制备辛酸拉尼米韦中间体的方法 | |
| CN110746471B (zh) | 一种磺达肝癸钠双糖中间体的制备方法 | |
| CN107629039A (zh) | 氘代丙烯酰胺的制备方法和中间体 | |
| CN112679429A (zh) | 一种制备异喹啉酮类化合物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230112 Address after: No. 206-9, Building 3, No. 859, Hongshun East Road, Huaming Hi-tech Industrial Zone, Dongli District, Tianjin, 300300 Patentee after: Houde Instrument (Tianjin) Technology Co.,Ltd. Address before: 300385 Room 403, 404 and 405, block E1, 100m northeast of the intersection of Xinghua Road and Xinghua third branch road, Xiqing Economic and Technological Development Zone, Xiqing District, Tianjin Patentee before: FAMAHE (TIANJIN) TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20211217 |