CN114920683A - 一种Boc-脯氨醛以及（R,E）-（1-甲基吡咯烷-2-基）丙烯酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种Boc‑脯氨醛以及(R,E)‑(1‑甲基吡咯烷‑2‑基)丙烯酸的制备方法，以Boc‑脯氨醇为原料，以NCS/TEMPO为氧化体系，在碱性环境下进行氧化反应，得到所述Boc‑脯氨醛，由Boc‑脯氨醛制备得到(R,E)‑(1‑甲基吡咯烷‑2‑基)丙烯酸，应用这样的氧化体系可以保证稳定放大合成Boc‑脯氨醛，克服现有技术中Boc‑脯氨醛放大合成时，收率明显下降的缺陷，并且可以降低(R,E)‑(1‑甲基吡咯烷‑2‑基)丙烯酸的合成成本。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种Boc-脯氨醛以及(R,E)-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸的制备方法。
背景技术
喹唑啉或喹啉类抗癌药物衍生物在临床上的应用越来越广泛，因此其中间体的合成与创新也变得越来越重要。其中(R,E)-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸属于脯氨酸衍生物，是抗肿瘤创新药吡咯替尼(Pyrotinib)的一个关键中间体片段。结构式如下：
其主要合成路线有三条：
第一种是WO2017186140A1中公开的如下合成路线：
其在氧化得醛时使用PCC作为氧化剂，污染较大。
第二种是CN108314639B中公开的如下合成路线：
该路线中，Boc-脯氨醛得合成使用的是溴化钠/次氯酸钠/TEMPO体系，该体系对pH要求较严格，极易发生过度氧化，特别在放大时随着时间的延长过度氧化产物较难控制。
第三种CN111018767A中公开的如下合成路线：
其中甲基脯氨醛的合成使用的是催化氢化，对设备要求严格，不易放大。
因此，在本领域中，期望能够提供一种可以稳定放大合成Boc-脯氨醛的方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种Boc-脯氨醛以及(R,E)-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸的制备方法，该方法能够稳定放大合成Boc-脯氨醛，并且具有较高的产物收率。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种Boc-脯氨醛的制备方法，所述制备方法以Boc-脯氨醇为原料，以NCS(n-氯代丁二酰亚胺)/TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)为氧化体系，在碱性环境下进行氧化反应，得到所述Boc-脯氨醛。
在本发明中以NCS/TEMPO为氧化体系制备得到Boc-脯氨醛，应用这样的氧化体系可以保证稳定放大合成Boc-脯氨醛，克服现有技术中Boc-脯氨醛放大合成时，收率明显下降的缺陷，并且可以降低(R,E)-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸的合成成本。
优选地，所述NCS与Boc-脯氨醇的摩尔比为1-2:1，例如1:1、1.2:1、1.5:1、1.8:1或2:1。
优选地，所述TEMPO与Boc-脯氨醇的摩尔比为0.1-1:1，例如0.1:1、0.3:1、0.5:1、0.8:1或1:1。
优选地，所述碱性环境为在碱性物质存在下，所述碱性物质选自醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述氧化反应在相转移催化剂的存在下进行；
优选地，所述相转移催化剂为四丁基氯化铵和/或四丁基溴化铵；
优选地，所述相转移催化剂与Boc-脯氨醇的摩尔比为0.05-0.5:1，例如0.05:1、0.07:1、0.09:1、0.1:1、0.3:1或0.5:1。
优选地，所述氧化反应的溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述氧化反应的温度为室温。在本发明中，所述氧化反应可以在室温下进行，反应温度温和，更容易实现，并且无需特别的温度控制。本发明中所述室温指的是温度在20-30℃，例如20℃、22℃、24℃、26℃、28℃或30℃。
优选地，所述氧化反应的时间为0.5-5小时，例如0.5小时、0.8小时、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时或5小时。
另一方面，本发明提供了一种(R,E)-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)以Boc-脯氨醇为原料，以NCS/TEMPO为氧化体系，在碱性环境下进行氧化反应，得到所述Boc-脯氨醛；
(2)磷酰基乙酸三乙酯与Boc-脯氨醛反应，而后加入(R,E)-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯，反应得到(R,E)-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯；
(3)(R,E)-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯进行水解反应得到(R,E)-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸。
其中步骤(1)中所述反应中物质选择以及物质之间的用量关系以及反应条件等的限定均与上文相同，在此不再赘述。
优选地，步骤(2)所述磷酰基乙酸三乙酯与Boc-脯氨醛的摩尔比为1-1.5:1，例如1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1或1.5:1。
优选地，步骤(2)所述磷酰基乙酸三乙酯与Boc-脯氨醛反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质为碳酸钠和/或碳酸钾。
优选地，步骤(2)所述磷酰基乙酸三乙酯与Boc-脯氨醛反应的溶剂为DMF。
优选地，步骤(2)所述磷酰基乙酸三乙酯与Boc-脯氨醛反应的温度为15-30℃，例如15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、28℃或30℃。
优选地，步骤(2)所述磷酰基乙酸三乙酯与Boc-脯氨醛反应的时间为5-24小时，例如5小时、8小时、10小时、12小时、15小时、18小时、20小时、22小时或24小时。
优选地，步骤(2)所述(R,E)-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯与Boc-脯氨醛的摩尔比为1-1.6:1，例如1:1、1.2:1、1.4:1或1.6:1。
优选地，步骤(2)所述加入(R,E)-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯后的反应是在多聚甲醛的甲酸溶液中进行的。
优选地，步骤(2)所述多聚甲醛与(R,E)-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯的摩尔比为3-6:1，例如3:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1或6:1。
优选地，步骤(2)所述加入(R,E)-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯后的反应在回流状态下进行。
优选地，步骤(2)所述加入(R,E)-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯后的反应的时间为1-5小时，例如1小时、2小时、3小时、4小时或5小时。
优选地，步骤(3)所述水解反应在盐酸溶液中进行。
优选地，所述盐酸溶液的浓度为2-10％，例如2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。
优选地，步骤(3)所述水解反应的温度为65-75℃(例如65℃、68℃、70℃、73℃或75℃)，水解反应的时间为1-8小时(例如1小时、3小时、5小时或8小时)。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明中以Boc-脯氨醇为原料，以NCS/TEMPO为氧化体系，在碱性环境下进行氧化反应，得到所述Boc-脯氨醛，应用这样的氧化体系可以保证稳定放大合成Boc-脯氨醛，克服现有技术中Boc-脯氨醛放大合成时，收率明显下降的缺陷，并且可以降低(R,E)-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸的合成成本。
附图说明
图1为Boc-脯氨醛HPLC-MS谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1Boc-脯氨醛合成
NaOAc(61.1g，0.75mol，3.0eq)溶于水(750g，15P(以质量计算为Boc-脯氨醇的质量倍数的15倍))中。Boc-脯氨醇(50g，0.25mol，1.0eq)、DCM(500g，10P)、TEMPO(2.0g，0.013mol，0.05eq)和TBACl(6.9g，0.025mol，0.1eq)并加入到烧瓶。室温搅拌下加入NCS(41.1g，0.31mol，1.25eq)。室温搅拌反应2h。分层萃取，有机相加入到10％Na2SO3溶液(50mL，1V)中，搅拌20min。混合液分别用15％Na2CO3溶液(200mL，4V)和20％NaCl(150mL，3V)洗涤，40℃浓缩至无馏分，得到油状物49.8g。纯度86.4％(利用高效液相色谱面积归一法获得，安捷伦1260)，收率86.9％。
图1为制备得到的产物的HPLC-MS谱图，MS(EI,m/z):[M-BOC]＝100。
实施例2Boc-脯氨醛合成
NaHCO3(63.0g，0.75mol，3.0eq)溶于水(750g，15P)中。Boc-脯氨醇(50g，0.25mol，1.0eq)、TEMPO(2.0g，0.013mol，0.05eq)和TBACl(6.9g，0.025mol，0.1eq)并加入到烧瓶。室温搅拌下加入NCS(41.1g，0.31mol，1.25eq)。室温搅拌反应3h。分层萃取，有机相用15％Na2CO3溶液(200mL，4V)洗涤，无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液40℃浓缩至无馏分，得到油状物52.2g。纯度87.4％，收率92.2％。
实施例3Boc-脯氨醛合成
NaOAc(40.1g，0.50mol，2.0eq)溶于水(750g，15P)中。Boc-脯氨醇(50g，0.25mol，1.0eq)、DCM(500g，10P)、TEMPO(2.0g，0.013mol，0.05eq)和TBACl(6.9g，0.025mol，0.1eq)并加入到烧瓶。室温搅拌下加入NCS(41.1g，0.31mol，1.25eq)。室温搅拌反应5h，HPLC监测。分层萃取，有机相加入到10％Na2SO3溶液(50mL，1V)中，搅拌20min。混合液分别用15％Na2CO3溶液(200mL，4V)和20％NaCl(150mL，3V)洗涤，40℃浓缩至无馏分，得到油状物60.3g。纯度81.3％，收率99.0％。
实施例4
NaOAc(400g，5.0mol，2.0eq)溶于水(7500g，15P)中。Boc-脯氨醇(500g，2.5mol，1.0eq)、DCM(5000g，10P)、TEMPO(20g，0.13mol，0.05eq)和TBACl(70g，0.25mol，0.1eq)并加入到烧瓶。室温搅拌下加入NCS(410g，3.1mol，1.25eq)。室温搅拌反应5h，HPLC监测。分层萃取，有机相加入到10％Na2SO3溶液(500mL，1V)中，搅拌20min。混合液分别用15％Na2CO3溶液(2000mL，4V)和20％NaCl(1500mL，3V)洗涤，40℃浓缩至无馏分，得到油状物550g。纯度81.3％，收率90.3％。
实施例5(R,E)-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯的合成
磷酰基乙酸三乙酯(69.4g，311mmol，1.2eq)，K2CO3(71.5g，518mmol，2.0eq)，DMF(258mL，5V)加入到1L四口瓶中，氮气保护，机械搅拌，室温下搅拌30min。滴加Boc-脯氨醛(51.6g净重，259mmol，1.0eq.)的DMF(258mL，2V)，滴加完毕后，25℃搅拌14h。HPLC监测反应结束。控温不高于30度，加水(400ml，8V)和MTBE(200mL，4V)萃取分层，水相用MTBE(100mL*2，2V*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(150mL，3V)洗涤，浓缩至无馏分，得到粗品93g。
多聚甲醛(22.4g，745mmol，5.0eq.)，甲酸(200mL，5V)，加入到500mL四口瓶中，氮气保护，升温至微回流(内温80-90℃)滴加(R,E)-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯(40g，149mmol，1.0eq.)，滴毕保温搅拌2.5h(淡黄色悬浊液至橘红色溶液)。HPLC监测反应结束。浓缩至剩余2-3V，控温25℃加水(200mL，5V)，用6N盐酸调节pH＝1-2，用MTBE(100mL，2.5V)洗涤水相，控温25℃，水相用20％Na2CO3调节pH＝9，搅拌30min.，用EtOAc(100mL*3，2.5V*3)萃取，合并有机相，20％食盐水(160mL，4V)洗涤，有机相45℃浓缩至无馏分，得到24.7g产品(135mmol)。
实施例6(R,E)-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸的合成
反应瓶中加入005-M5(100g，546mmol，1.0eq.)和3M HCl溶液(546mL，1.6mol，3.0eq.)，控温70℃保温4h，HPLC监测反应结束。降温至室温，小于50℃浓缩至无馏分，将得到的粗品用丙酮(600g，6P)打浆，过滤，干燥，得产品100g，HPLC：99.4％。
(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸的核磁氢谱数据如下：1H NMR(500MHz,d6DMSO)δppm:1.86-1.92(1H,m),1.92-2.02(2H,m),2.21-2.28(1H,m),2.69(3H,s),3.05-3.07(1H,m),3.59(1H,s),3.98-4.0(1H,m),6.19-6.22(1H,d),6.90-6.95(1H,dd),11.55(1H,s),12.78(1H,s)。
MS(EI,m/z):202。
对比例1Boc-脯氨醛合成
NaHCO3(10.7g，0.13mol，1.5eq)溶于水(137g，8P)中。Boc-脯氨醇(17.1g，0.08mol，1.0eq)、TEMPO(0.27g，0.002mol，0.02eq)和TBACl(1.7g，0.1P)加入到烧瓶。降温至5℃，搅拌下滴加入16％的NaClO溶液(88.4g，0.19mol，2.2eq)。室温搅拌反应1h。分层萃取，有机相用15％Na2CO3溶液(70mL，4V)洗涤，无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液40℃浓缩至无馏分，得到油状物13.5g。纯度86.7％，收率67.1％。
对比例2Boc-脯氨醛合成
NaHCO3(32g，0.39mol，1.5eq)溶于水(400g，8P)中。Boc-脯氨醇(50.1g，0.25mol，1.0eq)、TEMPO(0.5g，0.005mol，0.02eq)和TBACl(5.0g，0.1P)加入到烧瓶。降温至5℃，搅拌下滴加入16％的NaClO溶液(265g，0.55mol，2.2eq)。室温搅拌反应1h。分层萃取，有机相用15％Na2CO3溶液(70mL，4V)洗涤，无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液40℃浓缩至无馏分，得到油状物26.2g。纯度72.3％，收率37.8％。
对比例2中应用对比例1的方法进行放大量的反应，然而导致收率明显下降，可见对比例1应用的制备方法不合适进行放大生产。
对比例3
NaOAc(40.1g，0.50mol，2.0eq)溶于水(750g，15P)中。Boc-脯氨醇(50g，0.25mol，1.0eq)、DCM(500g，10P)、TEMPO(2.0g，0.013mol，0.05eq)和TBACl(6.9g，0.025mol，0.1eq)并加入到烧瓶。室温搅拌下滴加入16％的NaClO溶液(265g，0.55mol，2.2eq)。室温搅拌反应5h，HPLC监测。分层萃取，有机相加入到10％Na2SO3溶液(50mL，1V)中，搅拌20min。混合液分别用15％Na2CO3溶液(200mL，4V)和20％NaCl(150mL，3V)洗涤，40℃浓缩至无馏分，得到油状物18.3g。纯度77.3％，收率28.6％。
该对比例与实施例1的差别仅在于，利用16％的NaClO溶液替代了实施例1中的NCS，并使得NaClO的摩尔量为2.2eq.，结果得到产物18.3g，纯度77.3％，收率28.6％。说明由于NCS的使用使得Boc-脯氨醛放大合成时，收率能够保持在较高的水平。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的工艺方法，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种Boc-脯氨醛的制备方法，其特征在于，所述制备方法以Boc-脯氨醇为原料，以NCS/TEMPO为氧化体系，在碱性环境下进行氧化反应，得到所述Boc-脯氨醛。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述NCS与Boc-脯氨醇的摩尔比为1-2:1。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述TEMPO与Boc-脯氨醇的摩尔比为0.1-1:1。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述碱性环境为在碱性物质存在下，所述碱性物质选自醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述氧化反应在相转移催化剂的存在下进行；
优选地，所述相转移催化剂为四丁基氯化铵和/或四丁基溴化铵；
优选地，所述相转移催化剂与Boc-脯氨醇的摩尔比为0.05-0.5:1；
优选地，所述氧化反应的溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述氧化反应的温度为室温；
优选地，所述氧化反应的时间为0.5-5小时。
5.一种(R,E)-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)以Boc-脯氨醇为原料，以NCS/TEMPO为氧化体系，在碱性环境下进行氧化反应，得到所述Boc-脯氨醛；
(2)磷酰基乙酸三乙酯与Boc-脯氨醛反应，而后加入(R,E)-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯，反应得到(R,E)-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯；
(3)(R,E)-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯进行水解反应得到(R,E)-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述磷酰基乙酸三乙酯与Boc-脯氨醛的摩尔比为1-1.5:1；
优选地，步骤(2)所述磷酰基乙酸三乙酯与Boc-脯氨醛反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质为碳酸钠和/或碳酸钾；
优选地，步骤(2)所述磷酰基乙酸三乙酯与Boc-脯氨醛反应的溶剂为DMF；
优选地，步骤(2)所述磷酰基乙酸三乙酯与Boc-脯氨醛反应的温度为15-30℃；
优选地，步骤(2)所述磷酰基乙酸三乙酯与Boc-脯氨醛反应的时间为5-24小时。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述(R,E)-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯与Boc-脯氨醛的摩尔比为1-1.6:1。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述加入(R,E)-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯后的反应是在多聚甲醛的甲酸溶液中进行的；
优选地，步骤(2)所述多聚甲醛与(R,E)-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯的摩尔比为3-6:1。
9.根据权利要求5-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述加入(R,E)-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯后的反应在回流状态下进行；
优选地，步骤(2)所述加入(R,E)-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯后的反应的时间为1-5小时。
10.根据权利要求5-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述水解反应在盐酸溶液中进行；
优选地，所述盐酸溶液的浓度为2-10％；
优选地，步骤(3)所述水解反应的温度为65-75℃，水解反应的时间为1-8小时。
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