CN103435530A - 一种高光学纯度的d-色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法 - Google Patents
一种高光学纯度的d-色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种高光学纯度的D-色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法,它包括(1)、使D-色氨酸与磺酸低级醇酯在溶剂中、温度25~100℃下反应生成D-色氨酸低级醇酯磺酸盐;(2)、将D-色氨酸低级醇酯磺酸盐溶解在水中,并用碱调节pH至碱性,使D-色氨酸酯磺酸盐转化成D-色氨酸低级醇酯,反应结束后,用有机溶剂萃取,加干燥剂脱水,得到含有D-色氨酸低级醇酯的萃取液;(3)、向含有D-色氨酸低级醇酯的萃取液中通入干燥的氯化氢气体进行反应,使生成D-色氨酸低级醇酯盐酸盐。本发明方法生产过程稳定,避免了色氨酸的分解和其它副反应,既提高了D-色氨酸低级醇酯盐酸盐产品的收率又提高了其光学纯度。
Description
技术领域
本发明涉及他达那非中间体的制备方法,具体涉及一种D-色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法。
背景技术
D-色氨酸低级醇(C1~C6)酯盐酸盐是合成他达那非(又名西力士)的极其重要的中间体,它的纯度尤其是光学纯度直接关系到他达那非的品质。
现有技术中,D-色氨酸低级醇酯盐酸盐通常采用常规的氨基酸酯盐酸盐的合成方法来制备,具体主要有酸催化直接酯化法和氯化亚砜法。由于色氨酸对酸比较敏感,在强酸性体系中易发生分解和消旋,采取常规方法所来制备D-色氨酸低级醇酯盐酸盐,不仅收率低且产品的光学纯度低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足,提供一种新的高光学纯度的D-色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法。
为解决以上技术问题,本发明采取如下技术方案:
一种D-色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法,它包括如下步骤:
(1)、使D-色氨酸(化合物1)与磺酸低级醇酯(化合物2)在溶剂中、温度25~100℃下反应生成D-色氨酸低级醇酯磺酸盐(化合物3),反应方程式如下:
(2)、将步骤(1)所得D-色氨酸低级醇酯磺酸盐溶解在水中,并用碱调节pH至碱性,使D-色氨酸酯磺酸盐转化成D-色氨酸低级醇酯(化合物4),反应方程式如下:
反应结束后,用有机溶剂萃取,加干燥剂脱水,得到含有D-色氨酸低级醇酯的萃取液,其中,所述碱为选自无机碱及有机碱中的一种或多种的组合;
(3)、向步骤(2)所得含有D-色氨酸低级醇酯的萃取液中通入干燥的氯化氢气体进行反应,使生成所述D-色氨酸低级醇酯盐酸盐(化合物5),反应方程式如下:
上述式中,R1代表任意烃基,R2代表C1~C6的烃基。
根据本发明的一个具体方面,R2代表甲基、乙基或丙基,所对应制备的D-色氨酸低级醇酯盐酸盐分别为D-色氨酸甲酯盐酸盐、D-色氨酸乙酯盐酸盐、D-色氨酸丙酯盐酸盐。
优选地,R1代表苯基、对甲苯基或甲基。
根据本发明,代表性的磺酸低级醇酯有苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯、对甲苯磺酸乙酯、苯磺酸丙酯、对甲苯磺酸丙酯、甲磺酸乙酯等。
根据一个具体且优选方面,步骤(1)中,所述的溶剂为四氢呋喃,反应温度为55℃~60℃。
进一步地,步骤(1)中,D-色氨酸与磺酸低级醇酯的投料摩尔比优选为1:1~3,更优选为1:1.1~1.3,最优选为1:1.2。
优选地,步骤(2)中,将pH调节至9~10。
步骤(2)中,所用的碱可以为选自碱金属的氧化物、碱金属的氢氧化物及碱金属的碳酸盐中的一种或多种的组合。根据一个具体且优选方面,所用的碱为氢氧化钠,且将其以5wt%~20wt%的水溶液形式使用。在一个具体的实施方式中,使10wt%氢氧化钠水溶液来调节pH至9~10。
步骤(2)中,萃取所用的有机溶剂优选为乙酸丁酯。干燥所用的干燥剂优选为分子筛A3。
进一步地,步骤(3)中,当体系pH为4~5时,停止通入氯化氢气体,蒸出大部分溶剂,冷却后析出大部分晶体,依次经过滤、真空干燥,得白色固体,即为光学纯度大于99.50%的D-色氨酸低级醇酯盐酸盐。
由于上述技术方案的采用,本发明与现有技术相比具有以下优点:
本发明方法生产过程稳定,避免了色氨酸的分解和其它副反应,大大提高了D-色氨酸低级醇酯盐酸盐产品的光学纯度(大于99.50%)和收率(大于80%)。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明,但本发明不限于以下实施例。
实施例1
本例提供一种D-色氨酸甲酯盐酸盐的制备方法,具体如下:
将1molD-色氨酸(204g)加入到400mL四氢呋喃中,搅拌,分批加入1.2mol苯磺酸甲酯206克,加热至60℃,反应8小时,蒸出四氢呋喃,加纯化水300mL,搅匀后用10wt%NaOH溶液调至pH9.5左右,用乙酸丁酯萃取(250mL*3),合并乙酸丁酯萃取液,用纯化水洗涤(150mL*2),乙酸丁酯萃取液用分子筛A3脱水过夜。滤除分子筛,将干燥的氯化氢气体通入到乙酸丁酯萃取液中,使pH至4.5左右,蒸出大部分乙酸丁酯,冷却后析出大部分晶体,过滤后晶体真空干燥,得白色固体228克,即为D-色氨酸甲酯盐酸盐,光学纯度99.61%(HPLC),计算收率为89.5%。
实施例2
本例提供一种D-色氨酸乙酯盐酸盐的制备方法,具体如下:
将1molD-色氨酸(204g)加入到400mL四氢呋喃中,搅拌,分批加入1.2mol苯磺酸乙酯223克,加热至60℃,反应8小时,蒸出四氢呋喃,加纯化水300mL,搅匀后用10wt%NaOH溶液调至pH9.0左右,用乙酸丁酯萃取(250mL*3),合并乙酸丁酯萃取液,用纯化水洗涤(150mL*2),乙酸丁酯萃取液用分子筛A3脱水过夜。滤除分子筛,将干燥的氯化氢气体通入到乙酸丁酯萃取液中,使pH至4.5左右,蒸出大部分乙酸丁酯,冷却后析出大部分晶体,过滤后晶体真空干燥,得白色固体236克,即为D-色氨酸乙酯盐酸盐,光学纯度99.56%(HPLC),计算收率为87.8%。
实施例3
本例提供一种D-色氨酸丙酯盐酸盐的制备方法,具体如下:
将1molD-色氨酸(204g)加入到400mL四氢呋喃中,搅拌,分批加入1.2mol苯磺酸丙酯240克,加热至60℃,反应8小时,蒸出四氢呋喃,加纯化水300mL,搅匀后用10wt%NaOH溶液调至pH10左右,用乙酸丁酯萃取(250mL*3),合并乙酸丁酯萃取液,用纯化水洗涤(150mL*2),乙酸丁酯萃取液用无水硫酸钠干燥,脱水过夜。滤除无水硫酸钠,将干燥的氯化氢气体通入到乙酸丁酯萃取液中,使pH至4.5左右,蒸出大部分乙酸丁酯,冷却后析出大部分晶体,过滤后晶体真空干燥,得白色固体245克,即为D-色氨酸丙酯盐酸盐,光学纯度99.53%(HPLC),计算收率为86.7%。
实施例4
本例提供一种D-色氨酸甲酯盐酸盐的制备方法,具体如下:
将1molD-色氨酸(204g)加入到400mL四氢呋喃中,搅拌,分批加入1.1mol对甲苯磺酸甲酯205克,加热至60℃,反应10小时,蒸出四氢呋喃,加纯化水300mL,搅匀后用10wt%NaOH溶液调至pH10左右,用乙酸乙酯萃取(250mL*3),合并乙酸乙酯萃取液,用纯化水洗涤(150mL*2),乙酸乙酯萃取液用分子筛A3脱水过夜。滤除分子筛,将干燥的氯化氢气体通入到乙酸乙酯萃取液中,使pH至4.5左右,蒸出大部分乙酸乙酯,冷却后析出大部分晶体,过滤后晶体真空干燥,得白色固体225克,即为D-色氨酸甲酯盐酸盐,光学纯度99.64%(HPLC),计算收率为88.3%。
实施例5
本例提供一种D-色氨酸乙酯盐酸盐的制备方法,具体如下:
将1molD-色氨酸(204g)加入到400mL四氢呋喃中,搅拌,分批加入1mol对甲苯磺酸乙酯200克,加热至60℃,反应8小时,蒸出四氢呋喃,加纯化水300mL,搅匀后用10wt%NaOH溶液调至pH9.0左右,用乙酸丁酯萃取(250mL*3),合并乙酸丁酯萃取液,用纯化水洗涤(150mL*2),乙酸丁酯萃取液用分子筛A3脱水过夜。滤除分子筛,将干燥的氯化氢气体通入到乙酸丁酯萃取液中,使pH至5左右,蒸出大部分乙酸丁酯,冷却后析出大部分晶体,过滤后晶体真空干燥,得白色固体238克,即为D-色氨酸乙酯盐酸盐,光学纯度99.55%(HPLC,计算收率为88.6%。
实施例6
本例提供一种D-色氨酸丙酯盐酸盐的制备方法,具体如下:
将1molD-色氨酸(204g)加入到400mL四氢呋喃中,搅拌,分批加入1mol对甲苯磺酸丙酯214克,加热至60℃,反应10小时,蒸出四氢呋喃,加纯化水300mL,搅匀后用10wt%NaOH溶液调至pH9.5左右,用乙酸乙酯萃取(250mL*3),合并乙酸乙酯萃取液,用纯化水洗涤(150mL*2),乙酸乙酯萃取液用分子筛A3脱水过夜。滤除分子筛,将干燥的氯化氢气体通入到乙酸乙酯萃取液中,使pH至4.5左右,蒸出大部分乙酸乙酯,冷却后析出大部分晶体,过滤后晶体真空干燥,得白色固体241克,即为D-色氨酸丙酯盐酸盐,光学纯度99.58%(HPLC),计算收率为85.2%。
实施例7
本例提供一种D-色氨酸甲酯盐酸盐的制备方法,具体如下:
将1molD-色氨酸(204g)加入到400mL四氢呋喃中,搅拌,分批加入1.2mol对甲磺酸甲酯132克,加热至60℃,反应8小时,蒸出四氢呋喃,加纯化水300mL,搅匀后用10wt%NaOH溶液调至pH9.5左右,用乙酸丁酯萃取(250mL*3),合并乙酸丁酯萃取液,用纯化水洗涤(150mL*2),乙酸丁酯萃取液用分子筛A3脱水过夜。滤除分子筛,将干燥的氯化氢气体通入到乙酸丁酯萃取液中,使pH至4.0左右,蒸出大部分乙酸丁酯,冷却后析出大部分晶体,过滤后晶体真空干燥,得白色固体208克,即为D-色氨酸甲酯盐酸盐,光学纯度99.62%(HPLC),计算收率为81.7%。
实施例8
本例提供一种D-色氨酸乙酯盐酸盐的制备方法,具体如下:
将1molD-色氨酸(204g)加入到400mL四氢呋喃中,搅拌,分批加入1.1mol甲磺酸乙酯200克,加热至60℃,反应10小时,蒸出四氢呋喃,加纯化水300mL,搅匀后用10wt%NaOH溶液调至pH10左右,用乙酸乙酯萃取(250mL*3),合并乙酸乙酯萃取液,用纯化水洗涤(150mL*2),乙酸乙酯萃取液用分子筛A3脱水过夜。滤除分子筛,将干燥的氯化氢气体通入到乙酸乙酯萃取液中,使pH至4.5左右,蒸出大部分乙酸乙酯,冷却后析出大部分晶体,过滤后晶体真空干燥,得白色固体219克,光学纯度99.52%(HPLC),计算收率为81.5%。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围,凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种D-色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法,其特征在于:它包括如下步骤:
(1)、使D-色氨酸(化合物1)与磺酸低级醇酯(化合物2)在溶剂中、温度25~100℃下反应生成D-色氨酸低级醇酯磺酸盐(化合物3),反应方程式如下:
(2)、将步骤(1)所得D-色氨酸低级醇酯磺酸盐溶解在水中,并用碱调节pH至碱性,使D-色氨酸酯磺酸盐转化成D-色氨酸低级醇酯(化合物4),反应方程式如下:
反应结束后,用有机溶剂萃取,加干燥剂脱水,得到含有D-色氨酸低级醇酯的萃取液,其中,所述碱为选自无机碱及有机碱中的一种或多种的组合;
(3)、向步骤(2)所得含有D-色氨酸低级醇酯的萃取液中通入干燥的氯化氢气体进行反应,使生成所述D-色氨酸低级醇酯盐酸盐(化合物5),反应方程式如下:
上述式中,R1代表任意烃基,R2代表C1~C6的烃基。
2.根据权利要求1所述的D-色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法,其特征在于:R2代表甲基、乙基或丙基。
3.根据权利要求1或2所述的D-色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法,其特征在于:R1代表苯基、对甲苯基或甲基。
4.根据权利要求1所述的D-色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述的溶剂为四氢呋喃,所述的反应温度为55℃~60℃。
5.根据权利要求1所述的D-色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,D-色氨酸与磺酸低级醇酯的投料摩尔比为1:1.1~1.3。
6.根据权利要求1所述的D-色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,将pH调节至9~10。
7.根据权利要求1或6所述的D-色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,所述的碱为选自碱金属的氧化物、碱金属的氢氧化物及碱金属的碳酸盐中的一种或多种的组合。
8.根据权利要求7所述的D-色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,所述的碱为氢氧化钠,且将其以5wt%~20wt%的水溶液形式使用。
9.根据权利要求1所述的D-色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,萃取所用的有机溶剂为乙酸丁酯,干燥所用的干燥剂为分子筛A3。
10.根据权利要求1所述的D-色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法,其特征在于:步骤(3)中,当体系pH为4~5时,停止通入氯化氢气体,蒸出大部分溶剂,冷却后析出大部分晶体,依次经过滤、真空干燥,得白色固体,即为光学纯度大于99.50%的D-色氨酸低级醇酯盐酸盐。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105037240A (zh) * | 2015-07-03 | 2015-11-11 | 马鞍山德鸿生物技术有限公司 | 色氨酸酯类盐酸盐的制备方法 |
CN113671048A (zh) * | 2020-05-13 | 2021-11-19 | 昆药集团股份有限公司 | 一种高哌嗪残留物中对甲苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸乙酯的检测方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010112365A1 (de) * | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Evonik Degussa Gmbh | Dipeptide als futtermitteladditive |
US20120135921A1 (en) * | 2009-06-19 | 2012-05-31 | Runtao Li | Tripetide boronic acid or boronic ester, preparative method and use thereof |
CN102746213A (zh) * | 2012-05-18 | 2012-10-24 | 潍坊博创国际生物医药研究院 | 肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用 |
CN103113367A (zh) * | 2013-03-16 | 2013-05-22 | 石家庄学院 | 一种全芳香性β-咔啉类化合物的制备方法 |
CN103224437A (zh) * | 2013-04-12 | 2013-07-31 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种关于氨基酸甲酯盐酸盐的制备 |
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- 2013-08-30 CN CN201310389262.7A patent/CN103435530B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010112365A1 (de) * | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Evonik Degussa Gmbh | Dipeptide als futtermitteladditive |
US20120135921A1 (en) * | 2009-06-19 | 2012-05-31 | Runtao Li | Tripetide boronic acid or boronic ester, preparative method and use thereof |
CN102746213A (zh) * | 2012-05-18 | 2012-10-24 | 潍坊博创国际生物医药研究院 | 肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用 |
CN103113367A (zh) * | 2013-03-16 | 2013-05-22 | 石家庄学院 | 一种全芳香性β-咔啉类化合物的制备方法 |
CN103224437A (zh) * | 2013-04-12 | 2013-07-31 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种关于氨基酸甲酯盐酸盐的制备 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
ANUPAM MATHUR,等: "Preparation and evaluation of a 99mTcN–PNP complex of sanazole analogue for detecting tumor hypoxia", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
C. BOLZATI,等: "The [99mTc(N)(PNP)]2+ Metal Fragment: A Technetium-Nitrido Synthon for Use with Biologically Active Molecules. The N-(2-Methoxyphenyl)piperazyl-cysteine Analogues as Examples", 《BIOCONJUGATE CHEMISTRY》 * |
NICOLAS GALY,等: "Toward waste-free peptide synthesis using ionic reagents and ionic liquids as solvents", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
要少波,等: "他达那非合成研究", 《精细化工中间体》 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105037240A (zh) * | 2015-07-03 | 2015-11-11 | 马鞍山德鸿生物技术有限公司 | 色氨酸酯类盐酸盐的制备方法 |
CN105037240B (zh) * | 2015-07-03 | 2018-03-13 | 马鞍山德鸿生物技术有限公司 | 色氨酸酯类盐酸盐的制备方法 |
CN113671048A (zh) * | 2020-05-13 | 2021-11-19 | 昆药集团股份有限公司 | 一种高哌嗪残留物中对甲苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸乙酯的检测方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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